CN1093536C

CN1093536C - 5－脂肪氧合酶抑制剂

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Publication number: CN1093536C
Application number: CN95195926A
Authority: CN
Inventors: 罗德尼·W·史蒂文斯; 真野高司; 中尾一成; 奥村祥征
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1994-10-18
Filing date: 1995-05-29
Publication date: 2002-10-30
Anticipated expiration: 2015-05-29
Also published as: FI971632A0; ES2153033T3; GR3035471T3; SI9500392A; DK0787127T3; LV11468A; SK128795A3; DE69519804T2; NO971773D0; NO314629B1; ATE198474T1; WO1996011911A1; CA2202057A1; JP3032579B2; MY114680A; HU221543B; IL115581A0; HUT77363A; TW411339B; LV11468B

Abstract

具有抑制5-脂肪氧合酶作用的式I新化合物及其可药用盐，其中Ar¹是杂环结构，选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，其通过环氮原子与X1相连并且可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷氨基和二(C_1-4)烷氨基；X¹是直连键或C_1-4亚烷基；Ar²是可被一或两个取代基取代或不取代的亚苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；X²是-A-X-或-X-A-，其中A是直连键或C_1-4亚烷基，并且X是氧、硫、亚磺酰基和磺酰基；Ar³是亚苯基，亚吡啶基，亚噻吩基，亚噁唑基或亚噻唑基，它们可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基C_1-4烷基等；R¹和R²各自是C_1-4烷基，或者它们一起形成式-D¹-Z-D²-的基团，该基团和其连接的碳原子一起形成一个3-8个原子的环，其中D¹和D²是C_1-4亚烷基，Z是直连键或氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或1，2-亚乙烯基，并且D¹和D²可被C_1-3烷基取代；且Y是CONR³R⁴、CN、C(R³)＝N-OR⁴、COOR³、COR³或CSNR³R⁴，其中R³和R⁴各自是氢或C_1-4烷基。这些化合物可用于治疗或缓解哺乳动物的炎症疾病、过敏和心血管疾病，并在治疗这些疾病的药物组合物中作为活性成分。

Description

5-脂肪氧合酶抑制剂

发明领域

本发明涉及新化合物。本发明的化合物抑制脂肪氧合酶的作用，用于治疗或缓解哺乳动物的炎症、过敏和心血管疾病。本发明还涉及含有此类化合物的药物组合物。

背景技术

花生四烯酸已知是数组生物活性内源性代谢物的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是其通过磷酸酯酶A2的作用由膜磷脂释放。然后，花生四烯酸或经环氧化酶代谢产生前列腺素(包括前列环素)和血栓烷，或通过脂肪氧合酶产生氢过氧化脂肪酸，该脂肪酸可进一步转化成白细胞三烯。

白细胞三烯是一种高效物质，通常在毫微摩尔至皮可摩尔的浓度范围就可表现出广泛生物学活性。肽白细胞三烯(LTC₄，LTD₄，LTE₄)是重要的支气管收缩剂和血管收缩剂，还可通过增加毛细管的渗透性引起血浆外渗。LTB4是一种强趋化性物质，可增强白细胞流入并诱导它们随后在发炎部位脱颗粒。白细胞三烯的病生理学作用涉及人类的许多种疾病，包括哮喘和有关的阻塞性呼吸道疾病、过敏性鼻炎、类风湿关节炎和痛风、牛皮癣和特应性皮炎、成年呼吸道窘迫综合症(ARDS)、肠炎(如节段性回肠炎)、内毒素休克、动脉粥样硬化和心血管疾病(如缺血诱发的心肌损伤)和肾小球肾炎。预期任何抑制脂肪氧合酶作用的药物对于急慢性炎症都具有重要的治疗价值。

有关脂肪氧合酶抑制剂的综述文章，参见H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.：药物化学年度报告，1989，24，第71-80(学术报告)。最近，还有一些脂肪氧合酶抑制剂的实例公开于EP 0462 380 A2，EP 0505 122 A1和EP 0540 165 A1。

发明概述

本发明提供了一种新的下式I化合物

和其可药用盐，其中

Ar¹是杂环结构，选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，其通过环氮原子与X¹相连并且可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷氨基和二(C_1-4)烷氨基；

X¹是直连键或C_1-4亚烷基；

Ar²是可被一或两个取代基取代或不取代的亚苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基和C_1-4卤代烷氧基；

X²是-A-X-或-X-A-，其中A是直连键或C_1-4亚烷基，并且X是氧、硫、亚磺酰基和磺酰基；

Ar³是亚苯基、亚吡啶基、亚噻吩基、亚噁唑基或亚噻唑基，它们可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷氨基和二(C_1-4)烷氨基；

R¹和R²各自是C_1-4烷基，或者它们一起形成式-D¹-Z-D²-的基团，该基团和其连接的碳原子一起形成一个3-8个原子的环，其中D¹和D²是C_1-4亚烷基，Z是直连键或氧、硫、亚磺酰基、磺酰基或1，2-亚乙烯基，并且D1和D2可被C1-3烷基取代；且

Y是CONR³R⁴、CN、C(R³)＝N-OR⁴、COOR³、COR³或CSNR³R⁴，其中R³和R⁴各自是氢或C_1-4烷基。

C_1-4卤代烷基的优选含义是三氟甲基，C_1-4卤代烷氧基的优选含义是三氟甲氧基。

本发明式I化合物的优选组中，Ar²是1，4-亚苯基，Ar³是1，3-亚苯基或5-氟-1，3-亚苯基。在该优选组中，特别优选的化合物是：

(1)其中Ar¹是2-烷基咪唑基；X¹是直连键；且Y是CONH₂的化合物；和

(2)其中Ar¹是吡咯基；X¹是CH₂；且Y是CONH₂的化合物。

这些化合物用于治疗或缓解哺乳动物的炎症、过敏和心血管疾病，在治疗这些疾病的药物组合物中作为活性成分。

本发明优选的几个化合物是：

4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(carboxamide)；

4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

(2SR，4RS)-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；和

4-甲氧基亚氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃。

发明详述

式I化合物或其可药用盐可采用各种方法进行制备。例如，按照反应方案I概括的反应制备。除非另有说明，反应方案及下述讨论中的Ar¹，X¹，Ar²，X²，Ar³，R¹，R²和Y如上述所定义。

反应方案1

在一个实施方案中，如反应方案1所述，优选在适宜的碱存在下，将Q是可取代基团的式II(或式V)化合物与式III(或式IV)化合物偶合。适宜的可置换基Q是，例如卤素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，它们都很易于用常规方法得到。对于偶合反应优选的碱是例如，碱金属或碱土金属氢氧化物，醇盐，碳酸盐或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾；或者胺类，如三乙胺、二异丙基乙基胺或二甲氨基吡啶。优选的反应惰性溶剂包括例如丙酮、乙氰、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷或四氢吡喃。反应温度优选在室温至溶剂回流温度范围，但如果需要，也可采用较低或较高的温度。反应时间通常是从数小时至数天。该反应可在适宜催化剂存在下方便地进行，所述催化剂是例如四(三苯基膦)-钯，二(三苯基膦)氯化钯(II)，氧化亚铜，碘化亚铜，溴化亚铜或氯化亚铜。

或者，Q是是羟基且A是C₁-C₄亚烷基(例如亚甲基)的式II(或式V)化合物在Mitsunobu型反应条件下与式III(或式IV)化合物偶合。适宜的缩合反应试剂是例如偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦，优选的反应惰性溶包括二氯甲烷、四氢吡喃和甲苯。反应温度优选在0至室温范围，但如果需要也可采用较高或较低的温度。反应时间通常是从数分钟至数小时。

反应方案2

在另一个实施方案(反应方案2)中，其中Q是可置换基团的式II(或式V)化合物优选在适宜碱的存在下与式VI(或式VII)化合物偶合，所述式VII中R⁵，R⁶和R⁷各自是适宜的烷基，如C_1-4烷基或芳基，例如苯基；并且M是硅或锡(IV)，优选是硅。适宜的可置换基团Q是例如卤素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，它们都易于为常规方法所接受。适宜的-MR⁵R⁶R⁷基团是例如三甲硅烷基，三异丙硅烷基，叔丁基二甲硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基，优选三异丙硅烷基或三丁锡烷基，它们都易于用常规方法得到。对于偶合反应优选的碱是例如碱金属或碱土金属醇盐或卤化物，例如乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氟化钠、氟化钾或氟化铯，或者季铵盐例如四丁基氟化铵。优选的反应惰性溶剂包括例如乙醇、乙氰、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷或四氢吡喃。反应温度优选在室温至溶剂回流温度范围内，但如果需要也可采用较高或较低的温度。反应时间通常在数分钟至数天。该反应可在适宜的催化剂，如四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)氯化钯(II)等的存在下方便地进行(如参见四面体通讯，1994，3225-3226)。

反应方案3

或者，在另一个实施方案中，X是硫的式I化合物可如反应方案3概述的那样制备。因此，式VIII化合物在硫脲和适宜催化剂及适宜还原剂的存在下与其中Q是可置换基团的式IX化合物偶合，所述催化剂是例如甲(三苯基膦)-钯或者就地生成的镍(O)催化剂，如二(三苯基膦)氯化镍；还原剂是如氰基氢硼化钠等(化学通讯，1986，1379-1380)。适宜的可置换基团Q是例如卤素或磺酰氧基，如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，它们都易于为常规方法所接受。优选的反应惰性溶剂包括例如乙醇、乙氰、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷或四氢吡喃。反应温度优选在室温至溶剂回流温度范围内，但如果需要也可采用较高或较低的温度。反应时间通常在数分钟至数天。

可采用常规的氧化方法制备这些其中X是亚磺酰基或磺酰基的式I化合物和其中X是硫的式I化合物。适宜的氧化剂是例如过氧化氢，过酸如间氯过苯甲酸或过乙酸，碱金属过硫化物如过一硫酸钾等。优选的反应惰性溶剂包括如丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢吡喃或水。反应温度优选在0℃至室温的范围内，但如果需要也可采用较高或较低的温度。反应时间通常为数分钟至数小时。

式II，III，IV，V，VI，VII，VIII和IX的原料可方便地通过本领域专业人员已知的常规方法获得。所附的非限定性实施例说明了这些原料的制备，它们仅供用于说明。或者，必要的原料也可通过本文所述的类似方法或其改进方法获得。

上述通用合成法中述及的和本文实施例中说明的产物可采用普通方法分离或者采用本领域技术人员已知的常规方法纯化，所述方法包括蒸馏、重结晶和色谱技术。

含有一个或多个非对称中心的本发明的化合物可以各种立体异构体形式存在。本发明包括其所有单体或混合物。各种异构体可通过标准方法获得。例如采用普通的拆分技术可将外消旋混合物分离为各个对映体。各个非对映异构体可通过立体选择性合成或者通过分馏结晶或色谱技术将混合物分离而获得。

本发明的大多数化合物可与无机酸或有机酸形成加成盐。将本发明的新化合物与所选择的无机或有机酸在含水溶剂或适宜的有机溶剂中接触可方便地制备所述化合物的可药用酸盐，所述有机溶剂是例如甲醇、乙醇、丙酮或乙醚或者它们的混合物。然后通过沉淀或小心地蒸发溶剂可获得目的固体盐。

可用于制备上述本发明化合物的可药用酸加成盐的酸是那些可形成无毒加成盐的酸，所述加成盐是如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐(pamoate)(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。

带有酸性基团的本发明化合物可与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐可采用常规技术制备。可用于制备本发明的可药用碱盐的化学碱试剂包括那些可形成无毒碱盐的碱。具体的无毒碱盐包括那些由该可药用的阳离子所生成的盐如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等。这些盐可通过用含有所需可药用阳离子的水溶液处理上述化合物，然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干而容易地制备。或者，它们也可以通过将这些酸性化合物的低级烷醇溶液与目的碱金属醇盐混合，然后以上述相同方法将所得溶液蒸发至干来制备。另外，为确保反应完全和目的产物的最高收率，优选使用化学计量的试剂。

本发明的化合物抑制5-脂肪氧合酶的活性。在使用大鼠腹腔(PRC)居留细胞(日本炎症杂志：1987，7，145-150)和使用人全血(HWB)肝素化的体外分析(英国药理学杂：1990，99，113-118)中证实了这种抑制作用，它们均测定了所述化合物对花生四烯酸的代谢影响。用上述分析方法试验所有下列实例，均显示出具有抑制脂肪氧合酶活性的功效。一些优选化合物的对脂肪氧合酶活性显示出较低的IC₅₀值，在0.01-1μM范围。

本发明化合物能抑制脂肪氧合酶，因此可用于控制哺乳动物体，尤其是人体的由花生四烯酸产生的内源性代谢物诱发的病症。因此，本发明化合物具有预防和治疗这类由花生四烯酸代谢物的积累而诱发的疾病，如过敏性支气管哮喘、皮肤病、类风湿关节炎和骨关节炎。

本发明的化合物及其可药用盐尤其可用于治疗和缓解人体的炎症。

为治疗上述各种适应症，人体可单独施用本发明的化合物和其可药用盐，或者优选按照常规药学实践，将本发明化合物和其可药用盐与可药用载体或稀释剂结合以药物组合物的形式给药。这些化合物可以常规方式经口服或非胃肠道给药。

对人体施用这些化合物来预防或治疗炎症时，口服日剂量范围是约0.1-10mg/kg患者体重，优选约0.1-4mg/kg，可单次或分次服用。如果需非胃肠道给药，则有效日剂量为0.05-5mg/kg患者体重。在某些情况下，使用剂量可能会超出该范围，这是由于剂量需根据年龄、体重和个体患者的反应、患者症状的严重程度及所施用的特定化合物的强度而有所变化。

对于口服，本发明的化合物可以例如片剂、粉末、锭剂、糖浆或胶囊或者以水溶液或悬浮液形式服用。在口服用的片剂中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。常用的润滑剂是如硬脂酸镁。在胶囊中，可采用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当需口服水性悬浮液时，应将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，可加入甜味剂和/或芳香剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉施用，通常需制备活性成分的无菌溶液，并应将该溶液的PH加以适当调整和缓冲。对于静脉施用，应控制溶质的浓度以制成等渗的制剂。

此外，具体用于哮喘治疗时，本发明的化合物可通过吸入的方式给药。为此，它们可按照常规以气雾剂或喷雾的形式施用。

实施例

本发明通过下列实施例进行说明。但应该理解本发明并不限于这些实施例的具体内容。除非另有说明，质子核磁共振谱在270MHz测定，峰值以由四甲基硅烷的低磁场的百万分之一(ppm)为单位表示。峰形表示如下：s-单峰，d-双峰，t-三重峰，m-多重峰，br-宽峰。

实施例11-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-甲酰胺A.1-(3-苄氧基-5-氟苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯

除用1，4-二溴丁烷代替二-(2-氯乙烷)醚外，参照制备4-(3-苄氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，由3-苄氧基-5-氟苯基乙酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.49-7.28(5H，m)，6.81-6.75(1H，m)，6.69(1H，ddd，J＝9.9，2.2，2.2Hz)，6.56(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.02(2H，s)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，2.67-2.52(2H，m)，1.93-1.60(6H，m)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz)。B.1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯

参照制备4-(5-氟苯基-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，由1-(3-苄氧基-5-氟苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.68-6.58(2H，m)，6.48(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，2.47-2.31(2H，m)，1.73-1.33(6H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)。C.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-羧酸乙酯(权利要求的化合物)

参照制备4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(实施例2)的方法，由1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.80-6.78(1H，m)，6.73(1H，ddd，J＝9.5，2.2，2.2Hz)，6.58(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.08(2H，s)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，2.64-2.55(2H，m)，2.38(3H，s)，1.93-1.68(6H，m)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-甲酰胺

参照制备4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例5)的方法，由1-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-羧酸乙酯制备所需化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，7.02(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，6.78(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.65(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.11(2H，br.s)，5.12(2H，s)，2.52-2.40(2H，m)，2.38(3H，s)，2.13-1.82(6H，m)。

实施例24-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯A.4-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲酸乙酯

在氮气氛下，将2-甲基咪唑(50g，0.6mol)，4-氟苯甲酸乙酯(100g，0.6mol)和碳酸钾(415g，3mol)在干燥DMSO(1.5L)中的混合物在120℃下加热66小时。待反应混合物冷却到室温后，倾入冰冷的水(1L)中，用Et₂O萃取(750ml×2)。有机相用水(500ml)和盐水(500ml)洗，经硫酸镁干燥并蒸发。残留固体在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得黄色针状标题化合物(47g，33％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.22-8.12(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)，7.10-6.99(m，2H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。B.4-(2-甲基咪唑-1-基)苄醇

在氮气氛下，在30分钟内往冷却到-75℃的4-(2-甲基咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(46g，0.2mol)的干燥CH₂Cl₂(1L)溶液中小心地加入二异丁基氢化铝(540ml，0.93M，己烷中)，然后使该混合物缓慢温热至室温。搅拌5小时后，将反应混合物在冰浴中冷却，并小心地加入甲醇(30ml)。然后加入30％的罗谢尔盐(500ml)水溶液，并在室温搅拌该混合物16小时。滤出不溶物(基本上是产物)，将有机相分离，用水洗(500ml)，干燥(MgSO₄)并蒸发。将合并的所得固体在乙醇中(约300ml)重结晶，得白色针状标题化合物(35.6g，95％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.50-7.33(4H，m)，7.25(1H， d，J＝1.1Hz)，6.90(1H，d，J＝1.1Hz)，5.33(1H，t，J＝6.0Hz)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，2.27(3H，s)。C.4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐

在室温下，将4-(2-甲基咪唑-1-基)苄醇(1.28g，6.8mmol)在SOCl₂(5ml)中搅拌30分钟，然后减压蒸馏除去挥发物。将所得粗产物用少量的干Et₂O洗并进行真空干燥，得白色固体状标题化合物(1.65g，定量产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.91(1H，d，J＝1.84Hz)，7.79(1H，d，J＝1.84Hz)，7.72(2H，d，J＝8.80Hz)，7.66(2H，d，J＝8.80Hz)，4.89(2H，s)，2.56(3H，s)。D.3-苄氧基-5-氟苯基丙二酸二乙酯

在氮气氛、0℃下，往搅拌的丙二酸二乙酯(110.2g，688mmol)的二噁烷(1L)溶液中分次加入氢化钠(17.5g，688mmol，60％分散在煤油中)。在0℃搅拌20分钟并在室温下搅拌80分钟后，加入溴化亚铜(98.7g，688mmol)和3-苄氧基-5-氟苯基溴(药物化学杂志，1992，35，2600)(96.7g，344mmol)的二噁烷(100ml)溶液，将所得悬浮液在回流下搅拌4.5小时。在0℃加入6N盐酸(120ml)使反应停止，用水(1L)稀释和正己烷萃取(3×700ml)。将合并的萃取液用水(2×500ml)、饱和碳酸氢钠(500ml)、水(500ml)和盐水(500ml)洗，硫酸镁干燥并真空浓缩，得147.5g琥珀色液态粗产物。通过柱色谱纯化(硅胶，1.7kg；乙酸乙酯的己烷溶液，乙酸乙酯的比例从5％增至20％)，得60.8g标题化合物与丙二酸二乙酯的1∶1混合物，呈无色液体。标题化合物的产率为34％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.46-7.31(5H，M)，6.85-6.81(1H，M)，6.76(1H，ddd，J＝1.82，2.20，9.16Hz)，6.66(1H，ddd，J＝2.20，2.56，10.62Hz)，5.04(2H，s)，4.54(1H，s)，4.30-4.16(4H，m)，1.32-1.22(6H，m)。E.3-苄氧基-5-氟苯基乙酸乙酯

将上述的3-苄氧基-5-氟苯基丙二酸二乙酯和丙二酸二乙酯(约1∶1.2，1.0g)的混合物与DMSO(10ml)、水(0.1ml)和LiCl(346mg)的混合物放在装有磁力搅拌器和冷凝器的50毫升园底烧瓶中。将该混合物加热回流5小时。将混合物倾入水(50ml)并用正己烷萃取(2×50ml)。将合并的有机相提取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，再经Na₂SO₄干燥。除去溶剂得283mg(57％)黄色油状的3-苄氧基-5-氟苯基乙酸乙酯。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.50-7.30(5H，m)，6.77-6.50(3H，m)，5.02(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.56(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7.3 Hz)。F.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯

室温下，往搅拌的3-(苄氧基)-5-氟苯基乙酸乙酯(17.5g，61mmol)和15-冠醚-5(1.32g，6mmol)的DMF(300ml)溶液中分次加入氢化钠(5.37g，134mmol，60％分散于煤油中)。在室温搅拌25分钟后，加入碘化钠(1.32g，6mmol)和二(2-氯乙基)醚(9.14g，61mmol)。一天后将该混合物用0.5N盐酸(500ml)稀释，用乙醚萃取(3×500ml)。将合并的萃取液用水(500ml)、饱和碳酸氢钠(500ml)、水(500ml)和盐水(500ml)洗，干燥(硫酸镁)并减压蒸发，得26.15g黄色液态粗产物。经色谱(硅胶，1kg；20％乙酸乙酯的己烷溶液)得无色液态的标题化合物(12.7g，58％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.45-7.31(5H，m)，6.81-6.78(1H，m)，6.70(1H，ddd，J＝1.83，2.20，10.25Hz)，6.59(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.25Hz)，5.03(2H，s)，4.14(2H，q，J＝6.96Hz)，3.92(2H，ddd，J＝3.29，4.03，11.72Hz)，3.54(2H，ddd，J＝2.20，11.35，11.72Hz)，2.50-2.40(2H，m)，1.92(2H，ddd，J＝4.03，11.35，13.55Hz)，1.19(3H，t，J＝6.96Hz)。G.4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯

4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(2.70g，7.5mmol)和10％钯碳(0.27g)在乙醇(100ml)中的混合物在氢气氛下搅拌3.25hr。过滤除去催化剂，蒸发滤液，得无色液态标题化合物(2.01g，定量产率)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.72-6.62(2H，m)，6.47(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.25Hz)，5.40(1H，br，s)，4.17(2H，q，J＝6.96Hz)，3.98-3.89(2H，m)，3.61-3.49(2H，m)，2.50-2.41(2H，m)，2.00-1.86(2H，s)，1.24(3H，t，J＝6.96Hz)。H.4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯

将4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(2.01g，7.5mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐(1.82g，7.5mmol)和碳酸钾(5.18g，37.5mmol)在DMF(30ml)中的混合物在100℃加热1.33hr。冷却至室温后，用乙酸乙酯和甲苯(2∶1，200ml)的混合物稀释该反应混合物，并用水(4×100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩，得3.38g琥珀色固体粗产物。经异丙醚(25ml)和乙酸乙酯(2ml)混合物重结晶，得标题化合物(2.22g，68％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.55(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.43Hz)，7.04(1H，d，J＝1.50Hz)，7.01(1H，d，J＝1.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.20，2.20Hz)，6.75(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.26Hz)，6.62(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.26Hz)，5.09(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.33Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.60-3.50(2H，m)，2.51-2.42(2H，m)，2.38(3H，s)，2.01-1.86(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.33Hz)。

实施例34-乙酰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

往搅拌的4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(1.54g，4.3mmol)的乙醚(150ml)溶液中分三次加入氢化铝锂(0.16g，4.3mmol)。将所得悬浮液在室温氮气氛下搅拌20分钟。加入饱和硫酸钠水溶液以破坏过量氢化物。将该混合物用10％硫酸水溶液(100ml)稀释，分离有机层。醚层用水(100ml)、饱和碳酸氢钠(100ml)水溶液和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干，得白色固体状标题化合物(1.28g，94％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.44-7.33(5H，m)，6.78-6.58(3H，m)，5.05(2H，s)，3.84-3.73(2H，m)，3.62-3.48(4H，m)，2.13-2.00(2H，m)，1.95-1.82(2H，m)，1.09(1H，t，J＝6.96Hz)。B.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

在室温氮气氛下，将四-正丙基过钌酸铵(70mg，0.2mmol)一次加到搅拌的4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-羟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.28g，4.0mmol)，(0.70g，6.0mmol)和粉末状3埃分子筛(2.0g)的混合物中。20分钟后，再加入四-正丙基过钌酸铵(30mg，0.085mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(0.30g，2.6mmol)并继续搅拌30分钟。将该混合物进行色谱(硅胶，110g；20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得无色液态标题化合物(1.08g，86％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.38(1H，s)，7.44-7.32(5H，M)，6.70-6.58(3H，m)，5.03(2H，s)，3.89(2H，ddd，J＝4.03，4.03，12.09Hz)，3.62-3.51(2H，m)，2.38-2.28(2H，m)，2.09-1.97(2H，m)。C.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-(1-羟乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

在室温氮气氛下，往搅拌的4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.08g，3.4mmol)的THF(16ml)溶液中滴加0.96M甲基溴化镁溶液(5.3ml.5.1mmol)。将该混合物搅拌过夜，用饱和氯化铵溶液稀释(40ml)并用二氯甲烷萃取(2×40ml)。将合并的有机相用水(40ml)和盐水(40ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。经柱色谱纯化(硅胶，150g，乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱剂，乙酸乙酯的含量由40％增至60％)得无色液态标题化合物(0.71g，63％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.47-7.32(5H，m)，6.73-6.70(1H，m)，6.67-6.60(2H，m)，5.05(2H，s)，3.85-3.75(2H，m)，3.64(1H，dt，J＝6.96，6.96Hz)，3.47-3.27(2H，m)，2.28-2.20(1H，m)，2.06-2.00(1H，m)，1.93-1.78(2H，m)，1.11(1H，d，J＝6.96Hz)，0.90(3H，d，J＝6.96Hz)。D.4-(5-氟-3-羟基苯基)-4-(1-羟乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

参照实施例2G所述的制备4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(1-羟乙基)-4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃制备该标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：9.70(1H，brs)，6.60-6.52(2H，m)，6.40(1H，ddd，J＝2.20，2.20，10.63Hz)，4.62(1H，brd，J＝4.76Hz)，3.77-3.61(2H，m)，3.54-3.41(1H，m)，3.30-3.12(2H，m)，2.11-2.00(1H，m)，1.95-1.72(3H，m)，0.70(3H，d，J＝6.23Hz)。E.4-乙酰基-4-(3-氟-5-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

参照实施例3B所述制备4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-4-甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃的方法，使用4-(5-氟-3-羟基苯基)-4-(1-羟乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃制备该标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.61(1H，d，J＝1.84，2.20，9.90Hz)，6.55-6.47(2H，m)，5.90(1H，br，s)，3.85(2H，ddd，J＝4.40，4.40，12.09Hz)，3.59(2H，ddd，J＝2.20，9.42，12.09Hz)，2.40-2.29(2H，m)，2.19-2.18(2H，m)，1.97(3H，s)。F.4-乙酰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

参照实施例2H所述制备4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(5-氟-3-羟基苯基)-4-(1-羟乙基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.54(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.43Hz)，7.05(1H，d，J＝1.47Hz)，7.02(1H，d，J＝1.47Hz)，6.72-6.61(3H，m)，5.08(2H，s)，3.84(2H，ddd，J＝4.40，4.40，12.09Hz)，3.58(2H，ddd，J＝2.57，9.52，12.09Hz)，2.38(3H，s)，2.41-2.31(2H，m)，2.20(2H，ddd，J＝4.40，9.52，14.29Hz)，1.95(3H，s)。

实施例44-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸

将4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(实施例2)(1.10g，25mmol)，氢氧化锂水溶液(0.13g，30mmol，5ml)，甲醇(15ml)和THF(15ml)的混合物回流24小时。将该反应混合物用1N盐酸中和。减压蒸发除去挥发物。将残留物悬浮于水(20ml)和磷酸缓冲液(PH＝7,5ml)的混合物中并加热回流30分钟。冷却至0℃后，固体经过滤收集，并用水洗，然后用乙醚洗并在真空80℃下干燥14小时至衡重，得白色固体状标题化合物(0.98g，96％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.62(2H，d，J＝8.43Hz)，7.48(2H，d，J＝8.43Hz)，7.30(1H，d，J＝1.10Hz)，6.92(1H，d，J＝1.10Hz)，6.90-6.76(3H，m)，5.19(2H，s)，3.84-3.75(2H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.36-2.27(2H，m)，2.29(3H，s)，1.88-1.75(2H，m)。

实施例54-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

在0℃氮气氛下，往搅拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(616mg，1.5mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液中加入草酰氯(419mg，3.3mmol)。将所得悬浮液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。将所得白色悬浮液浓缩至干，并将残余物加到搅拌的氨水溶液(26％，20ml)中。在室温搅拌70分钟后，将固体过滤收集，用水洗，并在真空80℃下干燥过夜至衡重，得标题化合物(337mg，54％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.61(2H，d，J＝8.43Hz)，7.48(2H，d，J＝8.43Hz)，7.30(1H，d，J＝1.08Hz)，7.24(1H，br，s)，7.08(1H，br，s)，6.92(1H，d，J＝1.08Hz)，6.89-6.82(2H，m)，6.80-6.75(1H，m)，5.18(2H，s)，3.66-3.57(2H，m)，3.51-3.40(2H，m)，2.44-2.35(2H，m)，2.29(3H，s)，1.84-1.72(2H，m)。

实施例6N，N-二甲基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

在0℃下，往搅拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(100mg，0.24mmol)，盐酸二甲胺(98mg，1.2mmol)和三乙胺(253mg，2.5mmol)在THF(50ml)中的悬浮液中加入氰基磷酸二乙酯(44mg，0.27mmol)。10分钟后，该反应用水稀释(50ml)，并用乙酸乙酯萃取(50ml)。萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行柱色谱纯化(硅胶，50g；以二氯甲烷-5％甲醇的二氯甲烷液梯度洗脱)，得117mg无色泡沫状粗产物。在异丙醚-乙酸乙酯(1∶1)的混合物中重结晶，得标题化合物(51mg，50％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.54(2H，d，J＝8.43Hz)，7.33(2H，d，J＝8.43Hz)，7.04(1H，d，J＝1.10Hz)，7.01(1H，d，J＝1.10Hz)，6.69-6.58(3H，m)，5.08(2H，s)，3.93-3.85(2H，m)，3.83-3.72(2H，m)，2.67(6H，br，s)，2.38(3H，s)，2.28-2.19(2H，m)，2.05-1.92(2H，m)。

实施例74-氨基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用(3-甲氧基苯基)乙氰代替4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例2F所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.34(2H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.02-6.98(2H，m)，6.93-6.84(1H，m)，4.19-3.75(4H，m)，3.84(3H，s)，2.22-1.98(4H，m)。B.4-氰基-4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替1-(3-氟-5-甲氧基苯基)环戊-3-烯-1-甲酸甲酯外，参照实施例20B所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.36-7.21(1H，m)，7.10-6.95(2H，m)，6.89-6.77(1H，m)，5.79(1H，s)，4.21-4.03(2H，m)，4.00-3.80(2H，m)，2.25-1.95(4H，m)。C.4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

参照实施例2H所述方法，将4-氰基-4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃与4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯反应，得到无色针状标题化合物，产率为38％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.29(3H，m)，7.19-6.93(5H，m)，5.15(2H，s)，4.16-3.81(4H，m)，2.38(3H，s)，2.22-2.00(4H，m)。IR(KBr)：n 1610，1585，1519，1489，1416，1391cm^-1。mp：153-154°。

实施例84-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺A.4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘

往搅拌的2-甲基咪唑(13.6mg，165mmol)的DMF(500ml)溶液中分次加入氢化钠(6.60g，165mmol，60％分散于煤油中)。将所得白色悬浮液在室温搅拌30分钟，然后加入4-氟碘代苯(33.3g，150mmol)并将该混合物于100℃加热。16小时后，蒸发除去大量DMF。将残留物分配到乙酸乙酯-甲苯(2∶1，500ml)和水(250ml)的混合液中。将有机相分离并用水(250ml)洗。用10％盐酸水溶液(2×200ml)萃取产物，用30％氢氧化钾水溶液中和合并的萃取水溶液。所得悬浮液用乙酸乙酯-甲苯(2∶1，3×250ml)混合液萃取，并将合并的有机萃取液用水(2×250ml)和盐水(250ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。残余物用甲苯重结晶，得非白色固体状的标题化合物(21.9g，51％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.65-7.61(2H，m)，7.32-7.26(2H，m)，7.33(1H，d，J＝1.47Hz，6.98(1H，d，J＝1.47Hz)，2.83(3H，s)。B.4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯

在室温下，往搅拌的3-溴苯乙酸乙酯(Guenther，O.等，Chem.Ber，1967，100，425)(41.3g，170mmol)和15-冠醚-5(3.47g，17mmol)的DMF(1L)溶液中分次加入氢化钠(14.8g，370mmol，60％分散于煤油中)。在室温搅拌40分钟后，加入碘化钠(25.5g，170mmol)和二(2-氯乙基)醚(30.4g，210mmol)。10.5hr后，减压除去发大量DMF。将残余物中加入乙酸乙酯和甲苯(1∶1，500ml)的混合液并用0.5N盐酸(500ml)洗。

将水层用乙酸乙酯和甲苯的混合液洗(1∶1，2×500ml)，再将合并的萃取液用水(250ml)，饱和碳酸氢钠(250ml)，水(2×250ml)和盐水(250ml)洗，干燥(硫酸镁)并减压浓缩，得56.8g橙色固体状粗产物。经柱色谱纯化(硅胶，700g；先用15％然后用20％的乙酸乙酯正己烷溶液)得黄色固体状标题化合物(36.5g，69％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.52(2H，dd，J＝1.83，1.83Hz)，7.40(1H，ddd，J＝1.83，1.83，7.70Hz)，7.31(1H，ddd，1.83，1.83，8.06Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.70，8.06Hz)，4.16(2H，q，J＝7.33Hz)，3.94(2H，ddd，J＝3.29，4.03，11.73Hz)，3.56(2H，ddd，J＝2.20，11.73，13.56Hz)，2.50(2H，ddd，J＝2.20，3.29，11.36Hz)，1.94(2H，ddd，J＝4.03，11.36，13.56Hz)，1.20(3H，t，J＝7.33Hz)。C.4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸

将搅拌的4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(36.5g，117mmol)，氢氧化锂水溶液(6.14g，146mmol，50ml)，甲醇(150ml)和THF(150ml)的混合物回流1天。将该反应混合物分配在乙醚(100ml)和10％氢氧化钾水溶液(300ml)中。将醚层分离，用10％氢氧化钾水溶液萃取(2×100ml)，然后弃去。用浓盐酸将合并的萃取水溶液酸化，并过滤收集所得白色沉淀，用水洗并在真空80℃下干燥至衡重，得白色固体状标题化合物(26.4g，79％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.55(1H，dd，J＝1.83，1.83Hz)，7.43(1H，ddd，J＝1.46，1.83，8.06Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.46，1.83，8.06Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.06，8.06Hz)，3.94(2H，ddd，J＝3.67，4.03，12.09Hz)，3.62(2H，ddd，J＝1.83，11.72，12.09Hz)，2.50(2H，m)，1.97(2H， ddd，J＝4.03，11.72，13.92Hz)。D.4-(3-甲基亚磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯

在-78℃、氮气氛下，往搅拌的4-(3-溴苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(19.1g，67mmol)的THF(650ml)溶液中加入正丁基锂溶液(1.60M，100ml，160mmol)。45分钟后，用30分钟缓慢地加入二甲基二硫化物(8.84g，94mmol)的THF(50ml)溶液。将该混合物在-78℃再搅拌70分钟后，然后在室温搅拌3小时。往所得悬浮液中加入2N盐酸(500ml)，将两层分离。水层用乙酸乙酯萃取(2×250ml)，将合并的有机层用水(4×100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。

将残余物(21.5g)溶解在甲醇(100ml)中，加入10％盐酸甲醇(100ml)，然后将该混合物加热回流搅拌13小时。加热另一份10％盐酸甲醇(100ml)并继续再加热7小时。蒸发除去挥发物，将残余物溶于乙酸乙酯(500ml)，并用水(2×250ml)、饱和碳酸氢钠(250ml)、水(250ml)和盐水(250ml)洗。将水层合并并用乙酸乙酯萃取(2×250ml)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩至干。

将产物(17.9g)溶于甲醇(200ml)并冷却到0℃。加入高碘酸钠(16.0g，75mmol)水溶液(200ml)并将所得悬浮液在0℃搅拌1小时。将该反应混合物用水(500ml)稀释，用二氯甲烷(200ml)和10％甲醇的二氯甲烷溶液(3×200ml)萃取。将合并的萃取液用盐水(200ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。经柱色谱纯化(硅胶，700g；乙酸乙酯)，得无色液态标题化合物(12.2g，64％)，该化合物在放置时固化。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.71-7.68(1H，m)，7.55-7.50(3H，m)，4.02-3.92(2H，m)，3.69(3H，s)，3.62-3.50(2H，m)，2.73(3H，s)，2.62-2.52(2H，m)，2.06-1.59(2H，m)。E.4-(3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯

将4-(3-甲基亚磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(12.2g，43mmol)溶于三氟乙酸酐(50ml)并加热回流30分钟。蒸发除去挥发物，将残余物溶于甲醇(100ml)。用5分钟加入三乙胺(100ml)并浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯(500mD，并用饱和氯化铵水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干，得粗的浅黑色液态标题化合物，该产物无需纯化即可使用。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.30-7.13(3H，m)，4.00-3.90(2H，m)，3.68(3H，s)，3.64-3.48(2H，m)，2.58-2.48(2H，m)，2.04-1.93(2H，m)。F.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(权利要求的化合物)

将4-(3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(1.04g，3.5mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(0.89g，3.5mmol)，叔丁醇钠(673mg，7mmol)和四(三苯基膦)钯(162mg，0.14mmol)在干燥乙醚(20ml)中的溶液在搅拌下加热回流过夜。蒸发除去挥发物，将残余物分配到乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中。水层用乙酸乙酯萃取(100ml)。将合并的有机相用盐水洗(100ml)，干燥(硫酸镁)并浓缩至干，得到1.09g棕色液态粗产物。经柱色谱纯化(硅胶，50g；甲醇的二氯甲烷溶液，甲醇比例由0％增至4％)，得标题化合物(0.90g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.51-6.98(10H，m)，4.15(2H，d，J＝6.96Hz)，3.98-3.88(2H，m)，3.61-3.50(3H，m)，2.55-2.45(2H，m)，2.37(3H，s)，2.01-1.90(2H，m)，1.18(3H，t，J＝6.96Hz)。G.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(权利要求的化合物)

往如上获得的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的四氢呋喃(20ml)和甲醇(20ml)的溶液中加入氢氧化锂水溶液(0.42g，10mmol)，并将该化合物在搅拌下加热回流11小时。减压除去挥发物。将残余物分配少乙醚(100ml)和水(100ml)中，醚层用1N氢氧化钾水溶液萃取(2×50ml)。将合并的水层用1N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液中和。过滤收集沉淀，用水洗并在80℃真空下干燥，得标题化合物(488mg，35％，以4-(3-甲基亚磺酰基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯计)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.49-7.37(7H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.30(1H，d，J＝1.10Hz)，6.91(1H，d，J＝1.10Hz)，3.90-3.78(2H，m)，3.49-3.36(2H，m)，2.38-2.28(2H，m)，2.28(3H，s)，1.88-1.76(2H，m)。H.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

在0℃下，往搅拌的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(217mg，0.55mmol)悬浮液中加入草酰氯(254mg，2.0mmol)。将所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌20分钟。然后蒸发除去挥发物。将残余物加到搅拌的氨水溶液(30ml)中并搅拌1小时。冷却至0℃后，经过滤收集沉淀，用水洗并在80℃真空下干燥至衡重，得标题化合物(207mg，96％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.49-7.26(10H，m)，7.10(1H，br s)，6.90(1H，d，J＝1.10Hz)，3.78-3.68(2H，m)，3.52-3.40(2H，m)，2.46-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，1.86-1.64(2H，m)。

实施例94-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺A.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯

参照实施例8F所述制备4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP488602A1)代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.38-7.34(1H，m)，7.28-7.18(5H，m)，7.04(2H，d，J＝8.43Hz)，6.68(2H，t，J＝2.20Hz)，6.19(2H，t，J＝2.20Hz)，5.05(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.33Hz)，3.96-3.86(2H，m)，3.59-3.49(2H，m)，2.50-2.42(2H，m)，1.99-1.85(2H，m)，1.16(3H，t，J＝7.33Hz)。B.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(权利要求的化合物)

参照实施例8G所述的制备4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的方法，使用4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯，制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.40-7.37(1H，m)，7.32-7.25(4H，m)，7.23-7.16(1H，m)，7.04(2H，d，J＝8.43Hz)，6.68(2H，t，J＝2.20Hz)，6.19(2H，t，J＝2.20Hz)，5.05(2H，s)，3.96-3.87(2H，m)，3.66-3.55(2H，m)，2.51-2.41(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)。C.4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

将4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(0.36g，0.93mmol)，碳酸氢铵(0.44g，5.58mmol)和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(0.28g，1.12mmol)的二氯甲烷(20ml)悬浮液在室温搅拌过夜。继续加入碳酸氢铵和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉直至酸被耗尽。将反应混合物用二氟甲烷(50ml)稀释并用水(50ml)洗。有机萃取液用冷的1N盐酸(50ml)，水(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，水(50ml)及盐水(50ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至干。残余物在乙酸乙酯中重结晶，得标题化合物(198mg，54％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.38-7.25(6H，m)，7.18-7.03(4H，m)，7.80(2H，t，J＝2.20Hz)，6.02(2H，t，J＝2.20Hz)，5.09(2H，s)，3.77-3.66(2H，m)，3.50-3.38(2H，m)，2.42-2.32(2H，m)，1.82-1.68(2H，m)。

实施例10N-甲基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用甲胺水溶液(40％)代替氨水外，参照实施例5所述的方法制备标题化合物。过量的甲胺在减压下除去，残余物用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶，得细白色固体状标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.69(1H，br s)，7.61(2H，d，J＝8.43Hz)，7.47(2H，d，J＝8.43Hz)，7.29(1H，d，J＝1.10Hz)，6.91(1H，d，J＝1.10Hz)，6.90-6.80(2H，m)，6.79-6.70(1H，m)，5.17(2H，s)，3.75-3.65(2H，m)，3.48-3.36(2H，m)，2.55(3H，s)，2.41-2.31(2H，m)，2.29(3H，s)，1.90-1.77(2H，m)。

实施例114-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺

往搅拌的4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例5)的THF(10ml)溶液中加入五硫化磷(236mg，0.53mmol)和碳酸氢钠(176mg，2.1mmol)。将所得混合物在40℃加热4小时。真空浓缩该混合物。将残余物加到水(100ml)中，并用二氯甲烷萃取(2×100ml)该混合物。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(Lichropprep-NH₂)，然后通过用二氯甲烷-甲醇(10∶1)进行p-TLC洗脱，得38mg白色固体状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.67-7.49(3H，m)，7.39-7.29(2H，m)，7.03(1H，d，J＝1.47Hz)，7.01(1H，d，J＝1.46Hz)，6.98-6.62(4H，m)，5.09(2H，s)，3.95-3.80(2H，m)，3.70-3.54(2H，m)，2.70-2.55(2H，m)，2.37(3H，s)，2.30-2.14(2H，m)。IR(KBr)υ：1620，1590，1520，1420，1140cm^-1mp：167-170℃。

实施例124-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺A.4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基碘

将2-甲基咪唑(0.66g，8.0mmol)，4-碘代苄基溴(美国化学会志，1949，71，3360)(2.38g，8.0mmol)和碳酸钾(2.21g，16mmol)在乙氰(100ml)中的混合物在回流下搅拌15小时。冷却后，滤出沉淀，并将滤液浓缩至干。将残余物分配到乙醚(100ml)和水(100ml)中。将醚层分离，用盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩。经柱色谱纯化(硅胶，50g；甲醇的二氯甲烷溶液，甲醇的比例由0％增至5％)得标题混合物(1.05g，44％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.67(2H，d，J＝8.42Hz)，6.96(1H，d，J＝1.10Hz)，6.82(1H，d，J＝1.10Hz)，6.79(2H，d，J＝8.42Hz)，4.99(2H，s)，2.32(3H，s)。B.4-[3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(权利要求的化合物)

参照实施例8F所述制备4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的方法，使用4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘，制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.40-6.82(10H，m)，5.27(2H，s)，4.13(2H，q，J＝6.96Hz)，3.96-3.86(2H，m)，3.61-3.47(2H，m)，2.52-2.42(2H，m)，2.33(3H，m)，1.99-1.87(2H，m)，1.25(3H，t，J＝6.96Hz)。C.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(权利要求的化合物)

参照实施例8G所述制备4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸的方法，使用4-[3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯，制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.56-7.52(1H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.36-7.23(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.42Hz)，6.95(1H，d，J＝1.46Hz)，6.91(2H，d，J＝8.42 Hz)，6.79(1H，d J＝1.46Hz)，4.98(2H，s)，3.96-3.86(2H，m)，3.74-3.62(2H，m)，2.57-2.47(2H，m)，2.31(3H，s)，1.97-1.83(2H，m)。D.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

参照实施例9C所述制备4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的方法，使用4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[3-[4-(吡咯-1-基甲基]苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸，制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.39-7.36(1H，m)，7.37-7.19(5H，m)，6.99(2H，d，J＝8.79Hz)，6.96(1H，d，J＝1.47Hz)，6.85(1H，d，J＝1.47 Hz)，5.20(2H，br s)，5.04(2H，s)，3.82-3.72(4H，m)，2.34(3H，s)，2.35-2.29(2H，m)，2.09-1.97(2H，m)。

实施例131-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环己烷-1-甲酰胺A.1-(3-苄氧基-5-氟苯基)环己烷-1-羧酸乙酯

除使用1，5-二溴戊烷代替二(2-氯乙基)醚外，参照实施例2F所述的方法，由3-苄氧基-5-氟苯乙酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.48-7.27(5H，m)，6.84-6.80(1H，m)，6.73(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，6.56(1H，ddd，J＝10，2.2，2.2Hz)，5.02(2H，s)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，2.49-2.32(2H，m)，1.77-1.35(8H，m)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz。B.1-(5-氟-3-羟基苯基)环己烷-1-羧酸乙酯

参照实施例2G所述方法，由1-(3-苄氧基-5-氟苯基)环己烷-1-羧酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.72-6.63(2H，m)，6.47(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10Hz)，4.13(2H，q，J＝7.0Hz)，2.48-2.33(2H，m)，1.75-1.35(8H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)。C.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环己烷-1-羧酸乙酯(权利要求的化合物)

参照实施例2H所述方法，由1-(5-氟-3-羟基苯基)环己烷-1-羧酸乙酯制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d J＝1.5Hz)，6.86-6.83(1H，m)，6.76(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.7Hz)，6.58(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10Hz)，5.08(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，2.49-2.38(2H，m)，2，38(3H，s)，1.79-1.58(6H，m)，1.53-1.32(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.0Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环己烷-1-甲酰胺

参照实施例5所述方法，由1-[3-氟-5-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环己烷-1-羧酸乙酯制备目的化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.08(1H，s)，6.96(1H，s)，6.95(1H，m)，6.83(1H，ddd，J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.56(1H，ddd J＝2.2，2.2，9.5Hz)，6.10(2H，br，s)，5.11(2H，s)，2.60-2.35(2H，m)，2.33(3H，s)，1.79-1.50(8H，m)。

实施例141-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊-3-烯-1-甲酰胺A.5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯

在室温下，往搅拌的5-氟-3-羟基苯乙酸甲酯(3.3g，15.7mmol)和碳酸钾(1.82g，50mmol)在DMF(30ml)中的混合物中加入甲基碘(1.82g，50mmol)，并将该反应混合物搅拌过夜。然后将混合物用水(50ml)稀释，并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO₂，150g；己烷/乙酸乙酯(10/1))，得495mg(55％)无色油状5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.64-6.57(2H，m)，6.53(1H，ddd，J＝2.2，2.2，11Hz)，3.79(3H，s)，3.71(3H，s)，3.57(2H，s)。B.1-(3-氟-3-甲氧基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯

在-30℃下，用0.25小时往搅拌的5-氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯(708mg，3.6mmol)的THF(10ml)溶液中加入1.0M叔丁醇钾溶液(4.0ml，4.0mmol)。在该温度下搅拌1小时后，滴加器-1，4-二氯丁-2-烯(256mg，4.0mmol)的THF(2ml)溶液，并用2小时的时间将反应混合物温热至室温。将该反应混合物冷却至-30℃，加入1.0M叔丁醇钾的THF溶液(4.0ml，4.0mmol)，将该混合物在室温搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗，MgSO₄干燥并真空浓缩。经柱色谱纯化(SiO₂，150g；己烷/乙酸乙酯(20/1))，得495mg(55％)无色油状1-(5-氟-3-甲氧基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.67-6.60(2H，m)，6.49(1H，ddd，J＝11，2.2，2.2Hz)，5.75(2H，s)，3.78(3H，s)，3.66(3H，s)，3.36(2H，d，J＝15Hz)，2.72(2H，d，J＝15Hz)。C.1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯

在-78℃下，往搅拌的1-(5-氟-3-甲氧基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯(495mg，2.0mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(10ml，10mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物1小时。加入水(20ml)使反应终止，并将所得混合物用1.0N盐酸水溶酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗，干燥并减压浓缩。将残余物溶于甲醇(5ml)和甲苯(15ml)的混合液，并在室温和搅拌下加入2.0M三甲硅烷基重氮甲烷的甲烷溶液(2ml，4mmol)。0.5小时后，将反应混合物分配到乙酸乙酯和水中，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗，MgSO₄干燥并真空浓缩。所得油经柱色谱纯化(SiO₂，150g；己烷/乙酸乙酯(4/1))，得407mg(87％)白色结晶状1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.64-6.57(2H，m)，6.46(1H，ddd，J＝9.9，2.2，2.2Hz)，7.57(2H，s)，5.68(1H，br.s)，3.67(3H，s)，3.35(2H，d，J＝15Hz)，2.71(2H，d J＝15Hz)。D.1-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊-3-烯-1-甲酰胺

参照制备4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例5)的方洗将1-(5-氟-3-羟基苯基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯转化为标题化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d J＝2.2Hz)，6.92-6.83(1H，m)，6.79-6.75(1H，m)，6.74-6.67(1H，m)，5.76(2H，s)，5.18(2H，s)，3.27(2H，d，J＝15Hz)，2.62(2H，d，J＝15Hz)，2.30(3H，s)。

实施例154-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺A.4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸

除使用4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(EP B462830 A2)代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例4所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.68-7.22(6H，m)，7.22-7.01(2H，m)，6.95-6.82(1H，m)，5.09(2H，s)，4.10-3.80(2H，m)，3.80-3.41(2H，m)，2.70-2.25(2H，m)，2.19-1.75(2H，m)。B.4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸外，参照实施例5所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.52-7.30(6H，m)，7.04-6.99(2H，m)，6.98-6.88(1H，m)，5.19(2H，br s)，5.07(2H，s)，3.91-3.74(4H，m)，2.43-2.31(2H，m)，2.19-2.02(2H，m)。C.4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-(3-苄氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺代替4-(3-苄氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例2G所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.40(1H，br s)，7.11(1H，t，J＝8.1Hz)，6.97(1H，s)，6.78(1H，d，J＝7.7Hz)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，3.68-3.82(2H，m)，3.58-3.40(2H，m)，2.44-2.27(2H，m)，0.82-0.68(2H，m)。D.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

参照实施例2H所述方法，将4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺与4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐反应，制得标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.60-7.57(2H，m)，7.41-7.32(3H，m)，7.09-7.00(4H，m)，6.98-6.91(1H，m)，5.36-5.22(2H，br s)，5.13(2H，s)，3.89-3.76(4H，m)，2.44-2.33(5H，m)，2.19-2.02(2H，m)。IR(KBr)ν：3400，3200，2900，1680，1520，1420，1380，1310，1250，1170，1100cm^-1。

实施例161-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-甲酰胺A.1-[3-苄氧基苯基]环戊烷-1-羧酸乙酯

除使用1，4-二溴丁烷代替二(2-氯乙基)醚和使用3-苄氧基苯基乙酸乙酯代替3-(苄氧基)-5-氟苯基乙酸乙酯外，参照实施例2F所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.52-7.30(5H，m)，7.30-7.20(1H，m)，7.09-6.94(2H，m)，6.91-6.82(1H，m)，5.05(2H，s)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，2.72-2.56(2H，m)，1.99-1.83(2H，m)，1.82-1.64(4H，m)，1.15(3H，t，J＝7.0Hz)。B.1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-羧酸

除使用1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-羧酸乙酯代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例4所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.56-7.21(6H，m)，7.09-7.00(2H，m)，6.88(1H，m)，5.03(2H，s)，2.71-2.53(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.87-1.66(4H，m)。C.1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺

除使用1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-羧酸代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)]]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸外，参照实施例5所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.50-7.22(6H，m)，6.92(2H，s)，6.88(1H，m)，5.48-5.10(2H，br s)，5.04(2H，s)，2.52-2.36(2H，m)，2.12-1.95(2H，m)，1.92-1.55(4H，m)。D.1-(3-羟基苯基)环戊烷-1-甲酰胺

除使用1-(3-苄氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺代替4-(3-苄氧基-5-氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例2G所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.84(1H，br s)，7.59(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，s)，7.3.0(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，3.06-2.88(4H，m)，2.30-2.00(4H，m)。E.1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环戊烷-1-甲酰胺

参照实施例2H所述方法，将1-(3-羟基苯基)环戊烷-1-甲酰胺与4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐反应，制得标题化合物。

mp：163.0-164.0°

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.31(3H，m)，7.18-6.99(4H，m)，6.97-6.88(1H，m)，5.45-5.20(2H，br s)，5.11(2H，s)，2.60-2.30(2H，m)，2.38(3H，s)，2.1 9-1.60(6H，m)。

IR(KBr)ν：3400，3200，2950，1670，1610，1580，1520，1420，1370，1310，1290，1260，1060cm^-1。

实施例174-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐

将4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(39mg，0.1mmol)溶于10％盐酸-甲醇(2ml)中。搅拌10分钟后，蒸发除去挥发物并将所得残余物用乙醇重结晶，得白色固体状标题化合物(24mg，57％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.87(1H，s)，7.78-7.63(5H，m)，7.25(1H，s)，7.08(1H，s)，6.88-6.74(3H，m)，5.23(2H，s)，3.80-3.66(2H，m)，3.60-3.42(2H，m)，2.54(3H，s)，2.50-2.33(2H，m)，1.88-1.69(2H，m)。

实施例184-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基]苯硫基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐

除使用4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基]苯硫基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺外，采用实施例17所述的方法。

mp：216-222℃(分解)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.86(1H，d，J＝2.20Hz)，7.75(1H，d，J＝2.20Hz)，7.59(1H，d，J＝8.79Hz)，7.53-7.50(1H，m)，7.49-7.33(3H，m)，7.41(1H，d，J＝8.79Hz)，7.32(1H，br s)，7.10(1H，br s)，3.78-3.69(2H，m)，3.51-3.43(2H，m)，2.51(3H，s)，2.48-2.37(2H，m)，1.88-1.74(2H，m)。

实施例194-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺半富马酸盐

将4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(39mg，0.1mmol)和富马酸(12mg，0.1mmol)溶于甲醇(3ml)中。搅拌10分钟后，蒸发除去挥发物并将所得残余物用2-丙醇重结晶，得白色固体状标题化合物(40mg，78％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：7.48-7.34(7H，m)，7.32-7.25(3H，m)，7.08(1H，s)，6.93(1H，s)，6.63-6.61(1H，m)，3.79-3.64(2H，m)，3.55-3.37(2H，m)，2.45-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，1.84-1.72(2H，m)。

实施例201-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环丁烷-1-甲酰胺A.1-氰基-1-(3-甲氧基苯基)环丁烷

室温下，往(3-甲氧基苯基)乙腈(3.0g，20.0mmol)的DMSO(120ml)溶液中加入3滴15-冠醚-5和氢化钠(60％ w/w分散在煤油中，1.6g)并将该反应混合物搅拌30分钟。将碘化钠(3.6g，24mmol)和1，3-二溴丙烷(8.0g，40mmol)加到混合物中并搅拌过夜。将2N盐酸(50ml)加到该混合物中，用乙醚萃取(2×100ml)。将合并的萃取液用水(100ml×2)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残余物经柱色谱(硅胶，300g；己烷/乙酸乙酯(20/1))得2.)无色油状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.32(1H，dd，J＝13.9，5.9Hz)，7.00(1H，m)，6.93(1H，J＝2.2，2.2Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.1，2.6Hz)，3.85(3H，s)，2.90-2.77(2H，m)，2.71-2.58(2H，m)，2.54-2.31(1H，m)，2.18-2.00(1H，m)。B.1-氰基-1-(3-羟基苯基)环丁烷

在0℃下，往搅拌的1-氰基-1-(3-甲氧基苯基)环丁烷(1.93g，10mmol)在干燥二氯甲烷(50ml)溶液中加入1.0M三溴化硼溶液(22ml，22mmol)，并在该温度下搅拌该混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。通过加入水(100ml)使反应停止，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。有机相用盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得1.70g(100％)澄清的棕色油状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.29(1H，d，J＝1.8Hz)，6.98(1H，m)，6.83(1H，m)，6.78(1H，br.s)，2.91-2.78(2H，m)，2.78-2.53(2H，m)，2.52-2.33(1H，m)，2.20-1.99(1H，m)。C.1-氰基-1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环丁烷(权利要求的化合物)

将1-氰基-1-(3-羟基苯基)环丁烷(1.76g，10mmol)，4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐(2.10g，10mmol)和碳酸钾(6.90g，50mmol)在DMF(80ml)中的混合物一起在80℃搅拌3小时。加入水(200ml)并将该混合物用乙酸乙酯/苯萃取(2/1，100ml×2)，并用水(100ml×2)，盐水(100ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO₂，150g，二氯甲烷/甲醇(20/1))得2.90g(84％)澄明的黄色油状的标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.30(3H，m)，7.13-6.88(5H，m)，5.18(2H，s)，2.93-2.78(2H，m)，2.73-2.58(2H，m)，2.52-2.30(4H，m)，2.20-2.00(1H，m)。D.1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苄基]环丁烷-1-甲酰胺

往冷却到0℃的1-氰基-1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苄基]环丁烷(2.90g，8.4mmol)的DMSO(5ml)溶液中加入30％ H₂O₂(2.0ml)和碳酸钾(0.4g)。使该混合物温热至室温并搅拌过夜，然后在60℃搅拌6小时。加入水(100ml)并用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。将合并的有机相用2NHCl(100ml×2)萃取，水相用乙酸乙酯洗(100ml×3)。酸性水层用5NNaOH(150ml)调pH＝9，再用乙酸乙酯萃取(100ml×3)。将合并的有机萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得白色固体状粗产物。用乙酸乙酯重结晶，得2.13g(70％)白色固体状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36-7.29(3H，m)，7.08-6.87(5H，m)，5.20(2H，br s)，5.12(2H，s)，2.91-2.78(2H，m)，2.56-2.42(2H，m)，2.38(3H，s)，2.28-2.10(1H，m)，1.98-1.82(1H，m)。

实施例211-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]环丙烷-1-甲酰胺

除使用1，2-二溴乙烷代替1，3-二溴丙烷(实施例20)外，参照制备1-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苄基]环丁烷-1-甲酰胺的方法，制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.56(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.28(3H，m)，7.12-7.07(2H，m)，7.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.95(1H，ddd，J＝8.1，1.8，0.7Hz)，5.80(1H，br s)，5.42(1H，br.s)，2.38(3H，s)，1.68-1.56(2H，m)，1.17-1.06(2H，m)。

实施例224-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺A.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸

除使用4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯代替4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例4所述的方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.49-7.29(5H，m)，6.87-6.80(1H，m)，6.74(1H，ddd，J＝1.8，2.2，9.9Hz)，6.62(1H，d，2.2，2.2，10.3Hz)，5.02(2H，s)，4.00-3.85(2H，m)，3.70-3.50(2H，m)，2.52-2.38(2H，m)，2.04-1.85(2H，m)。B.4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-[3-(苄氧基)-5-氟苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸代替4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸外，参照实施例5所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.48-7.31(5H，m)，6.82-6.76(1H，m)，6.71(1H，ddd，J＝1.8，1.8，9.9Hz)，6.65(1H，ddd，J＝2.2，2.2，10.3Hz)，5.23(2H，br s)，5.04(2H，s)，3.85-3.70(4H，m)，2.40-2.26(2H，m)，2.10-1.95(2H，m)。C.4-[5-氟-3-羟基苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-[5-氟-3-(苄氧基)苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺代替4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例2G所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：9.32(1H，br s)，6.75-6.45(3H，m)，6.13(1H，br s)，5.83(1H，br s)，3.90-3.58(4H，m)，2.47-2.30(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)。D.4-[5-氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

参照实施例2H所述方法，将4-(5-氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-甲酰胺与2-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐反应，制得白色粉末状标题化合物，产率为41％。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.63(1H，dd，J＝7.7，8.1Hz)，7.20-6.98(4H，m)，6.89-6.60(3H，m)，5.41(2H，br s)，5.14(2H，s)，3.90-3.70(4H，m)，2.46-2.28(5H，m)，2.14-1.98(2H，m)。

IR(KBr)ν 3310，3165，1687，1619，1590，1519，1456，1415。

实施例234-[2，5-二氟-3-[2-甲基咪唑-1-基]苄氧基]苯基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺A.邻叔丁基二甲硅烷基-2，5-二氟苯酚

冰冷却下，往搅拌的2，5-二氟苯酚(15.1g，116mmol)的DMF(100ml)溶液中加入氢化钠(60％ w/w分散于煤油中；5.13g，139mmol)。搅拌30分钟后，加入氯化叔丁基二甲硅烷(17.5g，0.116mmol)并再搅拌1小时。将该混合物倾入水(200ml)并用乙醚萃取(300ml)。将萃取液盐水(200ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂，得26.65g(94％)无色油状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.05-6.91(1H，m)，6.70-6.52(2H，m)，1.00(9H，s)，0.201(3H，s)，0.197(3H，s)。B.3-叔丁基二甲硅氧基-2，5-二氟苯甲醛

在-78℃下，将1.0M仲丁基锂溶液(21.5ml，21.5mmol)滴加到搅拌在叔丁基二甲硅烷基-2.5-二氟苯酚(5.0g，20mmol)的DMF(20ml)溶液中。0.5hr后，在温度保持在-70℃下，滴加DMF(1.9ml，24.6mmol)。往该混合物中加入3N HCl(30ml)并继续搅拌30分钟。将该混合物用乙醚萃取(100ml)，并用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物经柱色谱纯化(硅胶)，用正己烷洗脱，得3.56g，(64％)无色油状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：10.31(1H，d，J＝2.93Hz)，7.12(1H，ddd，J＝3.3，4.4，7.7Hz)，6.98(1H，ddd，J＝3.3，7.0，9.2Hz)，1.02(9H，s)，0.245(3H，s)，0.240(3H，s)。C.2，5-二氟-3-甲氧基苯甲醛

在室温下，将氟化钾(7.79g，134mmol)和碘甲烷(4.98ml，80mmol)加到搅拌的3-叔丁基二甲硅烷氧基-2，5-二氟苯甲醛(19.45g，67mmol)的DMF(100ml)溶液中。5小时后，将该化合物倾入水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取(200ml)，萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物经柱色谱(硅胶)纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1/10)洗脱，得8.58g(74％)白色固体状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：10.35(1H，d，J＝2.93Hz)，7.08(1H，ddd，J＝2.9，4.0，7.3Hz)，6.94(1H，ddd，J＝2.9，6.6，9.5Hz)，3.94(3H，s)。D.2，5-二氟-3-甲氧基苄醇

在室温下，将硼氢化钠(2.83g，74.7mmol)加到搅拌的2，5-二氟-3-甲氧基苯甲醛(8.57g，49.8mmol)的乙醇溶液中。30分钟后，将残余物用水(100ml)稀释，并顺序用水(300ml)，10％柠檬酸(200ml)，水(200ml)和盐水(200ml)洗，经硫酸镁干燥。除去溶剂，得8.26g(95％)白色固体状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.80-6.69(2H，m)，4.74(2H，s)，3.86(3H，s)，2.14(1H，br s)。E.2，5-二氟-3-甲氧基苯乙腈

往搅拌的2，5-二氟-3-甲氧基苄醇(8.26g，47.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(9.95g，52.2mmol)和三乙胺(7.30ml，52.2mmol)。3.5hr后，将该混合物倾入水(200ml)中，并用乙醚萃取(200ml)。将萃取液用盐水(200ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。往残余物中加入DMSO(200ml)和氰化钠(3.48g，71mmol)。将所得混合物倾入水(200ml)中，然后用乙醚萃取(300ml)。将萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗并经硫酸镁干燥。除去溶剂得5.91g(63％)红色油状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.80-6.65(2H，m)，3.89(3H，s)，3.76(2H，d，J＝0.74Hz)。F.2.5-二氟-3-苯乙酸甲酯

往搅拌的2，5-二氟-3-甲氧基苯乙腈(5.92g，30mmol)乙二醇(150ml)溶液中加入氢化钾(85％；3.0g，45mmol)。将该混合物在120℃加热1小时，然后将该混合物倾入水(100ml)中，然后用乙醚(100ml)洗。水层用6NHCl(10ml)酸化并用乙醚(200ml)萃取。萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物溶于甲醇(200ml)，并往该溶液中加入浓硫酸(2ml)。将所得混合物加热回流1小时，冷却并真空浓缩。再将残余物溶于乙醚(100ml)，用水(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗，并经硫酸镁干燥。除去溶剂得3.80g(59％)黄色油状标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.70-6.50(2H，m)，3.87(3H，s)，3.72(3H，s)，3.65(2H，d，1.84Hz)。G.4-(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢吡喃-4-羧酸甲酯

除使用2，5-二氟-3-甲氧基苯乙酸甲酯代替3-苄氧基-5-氟苯乙酸乙酯外，参照实施例2F所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.71-6.59(2H，m)，3.93-3.73(4H，m)，3.86(3H，s)，3.75(3H，s)，2.45-2.32(2H，m)，2.14-1.96(2H，m)。H.4-(2，5-二氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢吡喃-4-羧酸甲酯

除使用4-(2，5-二氟-3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯代替1-(3-氟-5-羟基)环戊-3-烯-1-羧酸甲酯外，参照实施例14C所述方法制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：6.80-6.50(2H，m)，3.96-3.68(7H，m)，2.49-2.32(2H，m)，2.16-1.95(2H，m)。I.4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(权利要求的化合物)

参照实施例2H所述方法，将4-(2，5-二氟-3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢吡喃-4-羧酸甲酯与4-(2-甲基咪唑-1-基)苄基氯盐酸盐反应，制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.90-6.45(2H，m)，5.13(2H，s)，3.95-3.62(7H，m)，2.50-2.30(5H，m)，2.16-1.94(2H，m)。J.4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-[2，5-二氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯代替4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸乙酯外，参照实施例4和5所述的方法，制备标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.56(2H，d，J＝8.43Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，d，J＝1.1Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.82-6.69(2H，m)，5.40(2H，brs)，5.15(2H，s)，4.00-3.70(4H，m)，2.50-2.30(5H，m)，2.22-2.02(2H，m)。

实施例244-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯磺酰基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

将4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例8；1.62g，4.00mmol)和过氧化氢(30％水溶液，5.0ml)在乙酸(12ml)中的混合物在室温搅拌12小时，然后在回流温度加热2小时。将该反应混合物倾入饱和NaHCO₃水溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗并干燥(MgSO₄)，真空浓缩。得1.68g(定量)浅黄色固体状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.10-8.01(3H，m)，7.88(1H，d，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.0，7.0Hz)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，5.42(2H，br.s)，3.91-3.70(4H，m)，2.39(3H，s)，2.48-2.38(2H，m)，2.12-1.99(2H，m)。

实施例254-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

在10分钟内，往3，5-二氟苯乙氰(24.2g，0.158mmol)的DMSO(240ml)溶液中分批加入氢化钠(60％ w/w分散于煤油中，13.3g，0.332mmol)。将该反应混合物在室温搅拌40分钟，然后缓慢加入二-(2-氯乙基)醚(24.9g，0.174mmol)并再搅拌1小时。将该反应混合物倾入水(500ml)中，并用乙酸乙酯/甲苯混合物萃取(2∶1 v/v；400ml×3)。合并的萃取液用2N HCl水溶液(300ml)，水(300ml)和盐水(300ml)洗，干燥(硫酸镁)并浓缩至100ml。将沉淀的固体收集并用冷Et₂O(50ml)洗，得26.3g(71％)灰白色固体状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.15-7.00(2H，m)，6.89-6.78(1H，m)，4.20-4.05(2H，m)，3.98-3.80(2H，m)，2.20-1.96(4H，m)。B.4-氰基-4-(5-氟-3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

将甲硫醇吹入搅拌的氢化钠(65％ w/w分散于煤油中，273mg，7.4mmol)在DMF(10ml)中的悬浮液中直至获得澄清溶液。加入4-氰基-4-(3，5-二氟)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1,65g，7,4mmol)，然后将所得混合物在100℃加热22小时，冷却并倾入水(100ml)中。用乙醚(100ml)萃取该混合物并将萃取液用水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(MgSO₄)。除去溶剂得1.87g(定量)棕色油状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.20-7.12(1H，m)，6.96-6.85(2H，m)，4.16-4.04(2H，m)，3.79-3.81(2H，m)，2.51(3H，s)，2.20-1.98(4H，m)。C.4-氰基-4-(5-氟-3-甲基亚磺酰苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用4-氰基-4-(5-氟-3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-甲硫基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例8D所述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.60-7.54(1H，m)，7.41-7.30(2H，m)，4.20-4.15(2H，m)，3.98-3.81(2H，m)，2.78(3H，s)，2.25-2.01(4H，m)。D.4-氰基-4-(5-氟-3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用4-氰基-4-(5-氟-3-甲基亚磺酰苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-甲基亚磺酰苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例8E所述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.46-6.89(3H，m)，4.18-4.00(2H，m)，3.96-3.78(2H，m)，2.20-1.92(4H，m)。E.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2--1-)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用4-氰基-4-(5-氟-3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-(3-巯基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例8F所述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.75-6.89(9H，m)，4.15-4.04(2H，m)，3.96-3.81(2H，m)，2.40(3H，s)，2.18-1.98(4H，m)。

实施例264-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

往4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(实施例25；1.71g，4.36mmol)的叔丁醇(20ml)溶液中加入粉末状氢氧化钠(85％；860mg，13mmol)。将所得混合物在回流温度下加热4小时，冷却并真空浓缩。加入水(50ml)，过滤收集沉淀，并将沉淀用50ml乙酸乙酯洗。真空干燥后，得560mg(31％)黄色粉末状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.50(4H，s)，7.32(2H，s)，7.21(1H，s)，7.20-6.98(3H，m)，6.92(1H，s)，3.80-3.62(2H，m)，3.52-3.26(2H，m)，2.47-2.20(5H，m)，1.88-1.67(2H，m)。

实施例274-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-(2-甲基吡咯-1-基)苯基碘

以类似于制备4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP 488 602 A1)的方法，由2-甲基吡咯(有机化学杂志，1956，21，918)制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，6.72(1H，d，J＝1.8Hz)，6.19(1H，d，J＝1.8Hz)，6.04(1H，s)，2.20(3H，s)。B.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用4-(2-甲基吡咯-1-基)苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘外，参照实施例25E所述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05-6.99(1H，m)，6.95-6.87(2H，m)，6.79-6.77(1H，m)，6.23-6.20(1H，m)，5.30(1H，s)，4.11-4.05(4H，m)，3.93-3.82(4H，m)，2.25(3H，s)。

实施例284-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基-1H-吡咯-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.47(4H，dd，J＝17.7，8.4Hz)，7.30(1H，s)，7.18-6.96(4H，m)，6.88(1H，t，J＝2.8Hz)，6.12-6.08(1H，m)，5.99(1H，s)，3.73-3.68(2H，m)，3.48-3.29(2H，m)，2.39-2.33(2H，m)，2.19(3H，s)，1.77-1.72(2H，m)。

实施例29(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃和(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.1-碘代-2-(2-碘乙氧基)丙烷

在2-[2-(对甲苯磺酰氧基)乙氧基]丙基对甲苯磺酸酯(化学会志，Perkin Trans 1 1979，1029；5.7g，13mmol)和碘化钠(12g，80mmol)在丙酮(100ml)中的混合物加热回流24小时。将该混合物冷却，真空浓缩并加入水(200ml)。将该混合物用Et₂O(300ml)萃取，用盐水(200ml)洗并干燥(MgSO₄)。除去溶剂得4.3g(95％)黄色油状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.87-3.42(3H，m)，3.32-3.10(4H，m)，1.30(3H，d，J＝5.9Hz).B.(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃和(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用3-碘代苯乙腈的1-碘-2-(2-碘乙氧基)丙烷代替3，5-二氟苯乙腈和二-(2-氯乙基)醚外，参照实施例25A所述的方法制备标题化合物。该非对映异构体通过硅胶柱色谱分离，得1.46g(38％)较弱极性的异构体，(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃；和1.31g(34％)较强极性的异构体，(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃。(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.80(1H，br.s)，7.74-7.64(1H，m)，7.52-7.39(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，4.20-4.08(1H，m)，4.03-3.84(2H，m)，2.16-1.97(3H，m)，1.69(1H，dd，J＝13.6，11.0Hz)，1.28(3H，d，J＝6.2Hz)。(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.90-7.40(2H，m)，7.67-7.40(1H，m)，7.32-7.12(1H，m)，4.06-3.88(1H，m)，3.69-3.42(2H，m)，2.62-2.30(3H，m)，2.23-2.00(1H，m)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)。C.(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

在氮气氛下，往搅拌的三异丙基硅硫烷(silanethiol)(四面体通讯，1994，35，3221；68mg，3.6mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入氢化钠(60％分散于煤油中，144mg，3.6mmol)。搅拌15分钟后，将所得溶液加到(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.07g，3.27mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(114mg，0.1mmol)在甲苯(20ml)中的混合物中，并将该混合物在80℃加热1小时。将所得混合物冷却，倾入水(50ml)中并用Et₂O(100ml)萃取。有机萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并浓缩。经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱，得1.23g(96％)红色油状的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.80-7.25(4H，m)，3.97-3.82(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，2.56-2.38(3H，m)，2.15-2.00(1H，m)，1.36-1.00(24H，m)。D.(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用(2SR，4SR)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照上述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.80-7.20(4H，m)，4.19-3.85(3H，m)，2.12-1.95(3H，m)，1.77-1.60(1H，m)，1.37-1.00(24H，m)。E.(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(权利要求的化合物)

在氮气氛下，往搅拌的4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(1.21g，3.1mmol)和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(795mg，2.8mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(215mg，0.2mmol)和叔丁醇钾(383mg，3.4mmol)。将所得的混合物加热回流15.5h，然后冷却并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水洗(2×100ml)，盐水洗(100ml)，干燥(MgSO₄)并浓缩。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(25∶1)洗脱，得1.01g(93％)黄色胶状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.75-7.20(8H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.1Hz)，3.97-3.84(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，2.52-2.30(6H，m)，2.08(1H，dd，J＝14.2，10.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.2Hz)。F.(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(权利要求的化合物)

除使用(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照上述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.74-7.18(8H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00(1H，d，J＝1.5Hz)，4.20-3.85(3H，m)，2.37(3H，s)，2.15-1.98(3H，m)，1.82-1.64(1H，m)，1.27(3H，dd，J＝6.2Hz)。

实施例30(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替-4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述的方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.50-7.20(8H，m)，7.04(1H，d，J＝1.1Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，5.18(2H，br.s)，3.98-3.84(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，2.40-2.18(5H，m)，1.99(1H，dd，J＝13.9，11.4Hz)，1.18(3H，d，J＝5.9Hz)。

实施例31(2SR，4SR)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用(2SR，4SR)-4-氰基-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替-4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述的方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.53-7.18(8H，m)，7.02(1H，d，J＝1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.1Hz)，5.37(2H，br.s)，4.07-3.95(1H，m)，3.87-3.70(3H，m)，2.48-2.25(5H，m)，1.92(1H，dd，J＝12.8，12.8，4.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)。

实施例32(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氧-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例30)的手性分离

将(2SR，4RS)-2-甲基-4-(3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)硫代]苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例30，100mg)经手性制备柱色谱(柱：Daicel Chemical Industries LTD；CHIRALPAK AS2×25cm，洗脱剂：己烷/乙醇(v/v，8/2)，流速：6ml/min，温度：60℃)分离，得38mg(+)-对映体(第1馏分，(+)[α]_D＝+21°，(C0.1，甲醇))44mg(-)-对映体(第2馏分)。

实施例334-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基]硫代苯基]-3，4，5，6-2H-吡喃

A.4-氰基-4-(3-碘代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

将3-碘代苯乙腈(2.43g，10mmol)，二-(2-氯乙基)醚(1.57g，11mmol)，十六烷基三丁基溴化膦(250mg，0.5mmol)和50％氢氧化钠水溶液(20ml)的混合物在室温剧烈搅拌1小时。将该混合物用6N HCl水溶液中和，然后转移到分液漏斗中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并的萃取液用2NHCl水溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。收集的残余物固体用冷Et₂(30ml)洗，得2.38g(76％)白色固体状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.83-7.80(1H，m)，7.73-7.67(1H，m)，7.50-7.44(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.1，7.7Hz)，4.14-4.02(2H，m)，3.98-3.81(2H，m)，2.20-1.99(2H，m)。B.4-氰基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

使用4-氰基-4-(3-碘代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃，参照实施例29C制备(2SR，4RS)-4-氰基-4-(3-碘代苯基)-2-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃的方法，制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.62(1H，t，J＝1.5Hz)，7.48(1H，dt，J＝7.0，1.5Hz)，7.34(1H，dt，J＝7.0，1.5Hz)，7.28(1H，t，J＝7.0Hz)，4.13-4.02(2H，m)，3.96-3.83(2H，m)，2.18-1.97(4H，m)，1.33-1.16(3H，m)，1.07(18H，t，d，J＝6.6Hz)。C.4-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

分别使用4-(三唑-4-基)苯基碘和4-氰基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃，参照实施例29E所述制备(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃的方法，制备标题化合物。MS(EI)：m/z 362(M+)

下面描述必需的4-(三唑-4-基)苯基碘的制备。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.45(2H，s)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)。

实施例344-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用4-氰基-4-[3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述的方法，制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.12(2H，s)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.36(5H，m)，7.28(1H，br.s)，7.26-7.21(1H，m)，7.08(1H，br.s)，3.78-3.68(2H，m)，3.51-3.40(2H，m)，2.47-2.37(2H，m)，1.86-1.73(2H，m)。

实施例354-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基]硫代苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基碘

除使用3，5-二甲基吡唑代替2-甲基咪唑外，参照实施例8A所述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.76(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，7.19(2H，dd，J＝6.6，2.2Hz)，6.00(1H，s)，2.30(3H，d，J＝0.7Hz)，2.28(3H，s)。B.4-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

分别使用4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基碘和4-氰基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘和(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-(3-三异丙基硅烷基硫代苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃，参照实施例29E所述制备(2SR，4RS)-4-氰基-2-甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃的方法，制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.71-7.23(8H，m)，6.01(1H，s)，4.11-4.05(2H，m)，3.94-3.83(2H，m)，2.33(3H，s)，2.29(3H，s)，2.14-2.00(4H，m)。

实施例364-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-氰基-4-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26的方法制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.51-7.21(9H，m)，7.07(1H，s)，6.07(1H，s)，3.78-3.67(2H，m)，3.52-3.38(2H，m)，2.42-2.37(2H，m)，2.30(3H，s)，2.16(3H，s)，1.83-1.71(2H，m)。

实施例374-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用3-甲氧基苯乙腈代替3-碘代苯乙腈(80％)外，参照实施例25A所述的方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.09-7.02(2H，m)，6.88(1H，ddd，J＝8，3，1.5Hz)，4.11-4.06(2H，m)，3.95-3.84(2H，m)，3.84(3H，s)，2.15-2.04(4H，m)。B.4-氰基-4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

用10分钟时间，往冷却到0℃的4-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(2.32g，10.35mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加三溴化硼(3.15ml，33.3mmol)。除去冰浴并将反应混合物在室温搅拌19小时，然后回流4小时。将反应混合物冷却并倾入水(150ml)中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。将合并的有机萃取液用盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。粗品用异丙醚结晶，得灰色固体状的标题化合物(1.43g，66％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.04(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.98(1H，dd，J＝4，2Hz)，6.83(1H，dd，J＝8，4Hz)，5.14(1H，br.s)，4.09(2H，dd，J＝10，2Hz)，3.90(2H，dt，J＝12，2Hz)，2.14-2.01(4H，m)。C.4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

将4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(1.28g，4.5mmol)、4-氰基-4-(3-羟基苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.20g，5.9mmol)和K₂CO₃(4.15g，30mmol)在吡啶(50ml)中的混合物在130℃加热，加入氧化铜(636mg，8.0mmol)并将该反应混合物加热回流2天。将反应混合物冷却并滤过硅藻土板，固体用乙酸乙酯(100ml)洗。滤液真空浓缩，所得残余物用水(100ml)稀释，再用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。

合并的有机萃取液用1N NaOH水溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化{LiChroprep NH₂(Merck)，100g；用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱}，得620mg(38％)黄色油状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.44(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，7.33-7.21(4H，m)，7.12-6.98(5H，m)，4.15-4.04(2H，m)，3.99-3.82(2H，m)，2.37(3H，s)，2.22-2.00(4H，m)。

实施例384-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-氰基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述的方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.40(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，7.29-7.13(4H，m)，7.09-6.95(5H，m)，5.32(2H，br.s)，3.89-3.70(4H，m)，2.43-2.32(2H，m)，2.40(3H，s)，2.16-2.02(2H，m)。

实施例394-甲氧基亚氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧甲醛

在-78℃和氩气氛下，往搅拌的4-氰基-4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(3.3.g，10.5mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)的溶液中滴加DIBAL溶液(10.7ml，10.5mmol)。滴加完毕后，将该混合物在相同温度下搅拌3小时。往该混合物中小心地加入1毫升乙醇，然后加入10毫升1NHCl，并将该混合物搅拌0.5小时。用二氯甲烷萃取(20ml×3)该含水混合物，将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物经色谱纯化{SiO₂，150g；己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱}，得2.61g(79％)无色油状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.40(1H，s)，7.65(1H，ddd，J＝7.7，1.8，1.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.8，1.5Hz)，7.26(1H，ddd，J＝8.1，1.5，1.1Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，3.95-3.82(2H，m)，3.61-3.49(2H，m)，2.43-2.28(2H，m)，2.12-1.99(2H，m)。B.4-(3-碘苯基)-4-甲氧基亚氨甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

将4-(3-碘苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲醛(1.5g，4.7mmol)和邻甲基羟胺盐酸盐(1.0g，12mmol)溶于甲醇(8ml)和吡啶(2ml)的混合液中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将所得残余物用1N HCl(50ml)稀释，再用二氯甲烷(20ml×3)萃取。合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化{SiO₂，100g；用己烷/乙酸乙酯(5/1)洗脱}，得1.35g(83％)亮黄色油状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.64(1H，dd，J＝1.8，1.8Hz)，7.59(1H，ddd，J＝7.7，1.8，1.1Hz)，7.34(1H，s)，7.30(1H，ddd，J＝8.1，1.8，1.1Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，3.88(3H，s)，3.87-3.72(4H，m)，2.21-2.02(4H，m)。C.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-4-甲氧基亚氨甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

在30ml两颈烧瓶上安装瓶塞、氮气通入口和一磁力搅拌棒。在该烧瓶中装入氰基硼氢化钠(13mg，0.2mmol)并用氮气冲洗(将该过程重复两次)。然后加入二(三乙基膦)氯化镍(II)(41mg，0.1mmol)，4-(3-碘苯基)-4-甲氧基亚氨甲基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃(1.2g，2.6mmol)和硫脲(286mg，3.8mmol)，并将该烧瓶用氮气冲洗三次。加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并将该混合物在60℃下加热4小时。冷却至室温后，加入氧化钙(210mg，3.8mmol)和DMF(4ml)。将所得混合物在室温、氮气氛下搅拌1.5小时，然后加入4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘(780mg，2.8mmol)，二(三乙基膦)氯化镊(II)(41mg，0.1mmol)和氰基硼氢化钠(13mg，0.2mmol)的混合物。将所得红色混合物在60℃、氮气氛下加热4小时，然后冷却至室温。把所得深红色混合物分配到水(50ml)和二氯甲烷(50ml)中并分离有机相。将有机相用二氯甲烷萃取(20ml×2)。合并的萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化{Licorprep NH₂(Merck)，50g；用乙酸乙酯洗脱}，得388mg(37％)无色油状的目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.48-7.16(9H，m)，7.02(1H，dd，J＝1.1Hz)，6.98(1H，dd，J＝1.1Hz)，3.90-3.69(4H，m)，3.85(3H，s)，2.36(3H，s)，2.22-2.01(4H，m)。

实施例404-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯

将4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(1.0g，2.5mmol)溶于大大过量的HCl-甲醇(10ml)中，并将该溶液回流过夜。减压除去挥发物，将残余物分配到0.5N NaOH水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。合并的萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩，得360mg(35％)标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.47-7.18(8H，m)，7.07-6.06(2H，m)，4.00-3.87(2H，m)，3.68(3H，s)，3.60-3.49(2H，m)，2.55-2.44(2H，m)，2.35(3H，s)，2.00-1.83(2H，m)。

实施例414-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲醛A.[4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基]甲醇

在0℃下，往搅拌的4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(359mg，0.9mmol)溶液中加入LAH(80mg，2.0mmol)。添加完毕后，使该混合物温热至室温。往该反应混合物中小心地加入水(1ml)，并将所得固体溶于1N HCl水溶液，然后将该水溶液用1N NaOH碱化。将该含水混合物用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并的萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化{Licorprep NH₂(Merck)，50g；用乙酸乙酯洗脱}，得231mg(69％)白色固体状目的化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.45-7.29(6H，m)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝1.5Hz)，6.98(1H，d，J＝1.5Hz)，3.86-3.70(2H，m)，3.64(2H，s)，3.62-3.48(2H，m)，2.35(3H，s)，2.18-2.05(2H，m)，2.00-1.87(2H，m)，1.67(1H，br.s)。B.4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧甲醛

在-78℃、氩气份下，将[4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基]甲醇(230mg，0.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到Swern试剂[1.2mmol，2当量，通过在-78℃将DMSO(143mg)的二氯甲烷(5ml)溶液加到草酰氯(155mg，1.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中制备]中。将该反应混合物在-78℃搅拌0.5h。然后在2小时内温热到-20℃。往该反应混合物中加入三乙胺(1ml)并将所得溶液在0℃搅拌0.5h。将该混合物分配到饱和NH₄Cl水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(20ml×2)。合并的有机萃取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余油经柱色谱纯化{SiO₂，100g；用二氯甲烷/乙醇(20/1)洗脱}，得178mg(77％)白色固体状标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.43(1H，s)，7.46-7.31(5H，m)，7.27-7.18(3H，m)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.5Hz)，3.97-3.83(2H，m)，3.65-3.51(2H，m)，2.45-2.28(2H，m)，2.37(3H，s)，2.15-1.98(2H，m)。

实施例424-羟基亚氨甲基-4-[3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

将4-[3-[4-(2-甲基咪唑-l-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-羧甲醛(178mg，0.47mmol)和盐酸羟胺(210mg，3mmol)溶于甲醇(4ml)和吡啶(1ml)的混合液中，并将该反应混合物在室温搅拌5小时。真空下除去挥发物并将所得残余物用0.1N NaOH水溶液(20ml)稀释，再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯重结晶，得130mg(70％)白色固体状标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.80(1H，s)，7.48-7.25(10H，m)，6.91(1H，s)，3.73-3.51(4H，m)，2.28(3H，s)，2.22-2.10(2H，m)，2.00-1.88(2H，m)。

实施例434-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃A.4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯基碘

以合成4-(吡咯-1-基甲基)苯基碘(EP 488602 A1)的类似方法，由2-甲基吡咯制备标题化合物(有机化学杂志，1956，21，918)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz)，6.61-6.59(1H，m)，6.12-6.10(1H，m)，5.94-5.92(1H，m)，4.96(2H，s)，2.11(3H，d，J＝0.7Hz)。B.4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃

除使用4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯基碘代替4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基碘外，参照实施例25E所述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00-6.95(1H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.64(1H，t，J＝2.2Hz)，6.12-6.10(1H，m)，5.95(1H，br.s)，5.05(2H，s)，4.10-4.04(2H，m)，3.91-3.81(2H，m)，2.14(3H，s)，2.05-1.99(4H，m)。

实施例444-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

除使用4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基吡咯-1-基甲基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃代替4-氰基-4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苯硫基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃外，参照实施例26所述方法制备标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，s)，7.11-7.04(3H，m)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，6.81-6.74(2H，m)，5.93(1H，t，J＝2.9Hz)，5.82-5.79(1H，m)，5.11(2H，s)，3.72-3.67(2H，m)，3.47-3.39(2H，m)，2.36-2.30(2H，m)，2.05(3H，s)，1.79-1.68(2H，m)。

Claims

1.下式I的化合物或其可药用盐，

其中

Ar¹是杂环结构，选自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基、吲唑基和苯并咪唑基，其均通过环氮原子与X¹相连并且被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

X¹是直连键或亚甲基；

Ar²是亚苯基，其被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

X²是-A-X-或-X-A-，其中A是直连键或C_1-4亚烷基，并且X是氧、硫和磺酰基；

Ar³是亚苯基或亚吡啶基，它们可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R¹和R²各自是C_1-4烷基，或者它们一起形成式-D¹-Z-D²-的基团，该基团和其连接的碳原子一起形成一个3-8个原子的环，其中D¹和D²是C_1-4亚烷基，Z是直连键或氧、硫或1，2-亚乙烯基，并且D¹和D²为未取代或被C_1-3烷基取代；且

Y是CONR³R⁴，CN，C(R³)＝N-OR⁴，COOR³，COR³或CSNR³R⁴，其中R³和R⁴各自是氢或C_1-4烷基。

2.权利要求1的化合物，其中Ar²是1，4-亚苯基，其被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；且Ar³是1，3-亚苯基，它们可被一或两个取代基取代或不取代，所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

3.权利要求2的化合物，其中X¹是直连键。

4.权利要求3的化合物，其中X¹是亚甲基。

5.权利要求1的化合物，其中Ar³是亚苯基，其被一个或两个选自卤素的取代基取代。

6.权利要求2的化合物，其中Ar²是未取代或氟取代的1，4-亚苯基，且Ar³是1，3-亚苯基或5-氟-1，3-亚苯基。

7.权利要求6的化合物，其中Ar¹是2-烷基咪唑基且X¹是直连键。

8.权利要求7的化合物，其中Y是CONH₂，CN或CH＝N-OCH₃。

9.权利要求8的化合物，其中R¹和R²是D¹-Z-D²，其中D¹和D²各自是亚乙基且Z是O。

10.权利要求9的化合物，其中Ar¹是2-甲基咪唑基且X²是CH₂O。

11.权利要求9的化合物，其中Ar¹是2-甲基咪唑基且X²是S。

12.权利要求6的化合物，其中Ar¹是吡咯基，X¹是CH₂，X²是S且Y是CONH₂。

13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

4-[5-氟-3-[4-(2-甲基咪唑-1-基)苄氧基]苯基]-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

14.一种治疗哺乳动物过敏或炎症的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。

15.权利要求1-13的任一项的化合物在制备用于治疗需用5-脂肪氧合酶抑制剂的疾病的药物中的应用。

16.权利要求15的应用，其中的疾病是过敏或炎症。