TW411339B - 5-lipoxygenase inhibitors - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（丨） 技術領域 本發明係關於新穎的化合物。本發明之化合物可抑制 脂肪氧合酶的作用且可用於治療或減輕哺乳類動物之炎症 疾病，過敏症及心血管疾病。本發明亦關於包含此類化合 物的藥學組成物β 先前技藝 花生四烯酸已知爲數組具生物活性之內生代謝物的生 物學先質。花生四烯酸之代謝作用的第一步係爲其透過磷 脂酶Α 2 作用而自膜磷脂中釋出。然後藉由環氧合酶使 花生四烯酸新陳代謝而產生前列腺素，包括前列環素及前 列凝素，或是藉由脂肪氧合酶使其新陳代謝而產生氫過氧 脂肪酸，這些氫過氧脂肪酸可進一步轉化成白三烯素。 白三烯素是極有影響力的物質|其可引出多種的生物 效果，通常在毫微莫耳至微微莫耳濃度的範圍內即會產生 影響。肽白'三烯素（ltc4 ，ltd4 ，：lte4 )是 重要的枝氣管緊縮劑和血管緊縮劑，而且也會因增加微血 管滲透性而引起血漿外摻。L T B 4是有效的向化性劑， 可以增強白血球的注入並在炎症患處誘發隨後的白血球去 粒化作用。白三烯素在病理學上的角色牽涉到許多人類疾 病狀況，包括氣喘與相關的閉塞性通氣道疾病，過敏性鼻 炎’風濕性關節炎與痛風，乾癖與遺傳性過敏皮膚炎，成 人呼吸困難症候群（ARD S )，炎症性腸疾（如 Crohn’ s氏病），內毒素休克，動脈硬化與心血管疾病（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着) 丨 ^ 裝 訂 、- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 -

41133S A7 ____B7_.__ 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如局部貧血所誘發之心肌損害）以及血管球性腎炎。任何 能抑制脂肪氧合酶作用的藥劑，均被預期會在治療急性及 慢性炎症病況方面具有顯著的醫療價值。 有關脂肪氧合酶抑制劑的先前文獻，請參見Η. M a s a m u n e 與 L. S. M e 1 ν i η，S r .的 A n n u a 1 R e ρ 〇 r t s in Medicinal Chemistry, 1989 1 24 1 71—80 頁（Acad emi c )。最近，脂肪氧合酶抑制劑的進一步實 例則已揭示於EP 〇 462 830 A2， E P 〇 5 0 5 1 2 2 A 1 E P 〇 5 4 0 1 6 5 A 1中。 本發明之簡述 本發明提供下式Ϊ之新穎化合物及其藥學上可接受之 鹽類：

Y

Ar1 — X1 — At2 — χ2 — Αχ3--R1 \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R2 I 其中 ’ A r 1爲選自下列的雜環部分：咪唑基，吡咯基，吡 唑基，1 ，2 ，3 —三唑基，1 ，2 ，4 —三哇基，，晬 基，蚓唑基，苯並咪唑基，其係以環上氮原子與X1鍵結 本紙張""尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉

41133S A7 B7 -------------------—--- 五、發明説明（3 ) ，且可隨意地爲一或二個選自下列的取代基所取代：鹵素 ’經基，氨基’胺基，C；!—*院基，Ci_4院氧基’

Ci-4烷硫基，Ci-4經齒素取代之烷基，Ci-4經鹵素 取代之烷氧基，CP4烷胺基及二（)烷胺基； X1爲單鍵或Ci-4伸烷基； A r2爲伸苯基且係隨意地經一或二個選自下列取代 基所取代：鹵素，羥基，氰基，胺基，Ci 烷基，

Ch 4烷氧基，Cjl-4烷硫基’ CP4經鹵素取代之烷基 及C 1_4經_素取代之院氧基； X2 A — X —或一 X»A —其中A爲單鍵或 伸烷基且X爲氧基，硫基，亞磺醯基或磺醯基； A r 3爲伸苯基，伸吡啶基，伸噻嗯基，伸呋喃基， 伸噁唑基或伸_唑基，且這些基團係隨意地經一或二個選 自下列的取代基所取代：鹵素，羥基，氰基，胺基，

Ci —4烷基，烷氧基，Ci—4烷硫基，Ci— 4經鹵 素取代之烷基，Ci-4經鹵素取代之烷氧基，Ci-4烷胺 基及二（Ci-4)烷胺基；

Ri與R2各爲Cl_4烷基’或它們共同形成通式爲 —D1 — Z — D2 _的基團，此基團與其所連接的碳原子 共同形成具3至8個原子的環，其中D1與D2爲（：1-4 伸烷基且Z爲單鍵或氧基，硫基，亞磺醯基，磺醯基，或 伸乙烯基，且D1與D2可爲Cb3烷基所取代；以及 Y 爲 C〇NR3R4 ，CN，COOR3 ( c 〇 R 3 或c SNR3R4 ,其中尺3與尺4各爲Η或Cl_4院基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ο X 297公釐一、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

鯉濟部中夬榡率局貝工消費合作社印裝 411338 A7 B7 五、發明説明（4 ) C 1-4經鹵素取代之烷基的較佳定義爲三氟甲基，而 C 1-4經鹵素取代之烷氧基的較佳定義爲三氟甲氧基。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳的本發明化合物包括在式Ϊ中A r2爲1 ，4 一 伸苯基且Ar3爲1 ，3 -伸苯基或5 -氟—1 ，3 —伸 苯基的化合物。在這組較佳化合物中，特別理想的化合物 爲 * (1) 其中Ar1爲2 —烷基咪唑基；X1爲單鍵； 且Y爲CONH2的化合物；及 (2) 其中Ar1爲吡咯基；X1爲CH2 :且Y爲 CONH2的化合物。 這些化合物可用於治療或減輕晡乳類動物的炎症疾病 ，過敏症及心血管疾病，並作爲治療此類病況之藥學組成 物中的活性成份。 本發明之詳細說明 式I化合物或其藥學上可接受之鹽類可以多種程序製 備。例如，·可依下示圖表中的反應製備式I化合物。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7 -

411S3S A7 B7 五、發明説明（5 )

v 圖表1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一 ί系中.，於適合的鹼存在下，將其中Q爲可置換 基團的式π化合物與式in化合物偶合。在第二種體系中， 於鹼存在下，將其中Q爲可置換基團的式V化合物與式 I V化合物偶合。適合的可置換基團Q爲鹵素或磺醯氧基 ，例如，氟，氯，溴，碘，三氟甲磺醯氧基，甲磺醯氧基 或對-甲苯磺醯氧基，這些基團均可輕易地由習知方法而 得》用於偶合反應之較佳的鹼爲，例如，鹼金屬或鹼土金 屬的氫氧化物，醇鹽，碳酸鹽或氫化物’，諸如氫氧化鈉， 氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，第三丁醇鉀，碳酸鈉，碳酸 鉀，氫化鈉或氫化鉀，或爲胺，諸如三乙胺，二^丙基· 乙基胺或二甲胺基吡啶。較佳的反應-惰性溶劑包括，舉 例而言’丙酮，乙睛，二氯甲烷，N，N—二甲基乙醯胺 ’ N ’ N —二甲基甲醯胺，二甲基亞碉*二噁烷或四氫呋 喃。反應溫度較佳爲在室溫至溶劑回流溫度之間的範圍內 ’但若需要也可使用較低或較高的溫度。反應時間通常爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐_) _ 8 — 411338 A 7 B7 五、發明説明（6 ) 數小時至數日。反應亦可便利地在合適的觸媒存在下進行 ’例如在四（三苯基膦）鈀，雙（三苯基膦）•氯化鈀（ π ) '氧化亞銅，碘化亞銅，溴化亞銅或氯化亞銅存在下 進行。 另一種方式則爲在Mitsunobu型反應條件下，將其 中Q爲羥基且A爲Ci_C4伸烷基（例如伸甲基）的式 Π (或式V)化合物，與式Π (或式I V)化合物偶合》 適合的縮合試劑爲，例如，偶氮甲酸二乙酯及三苯基膦， 而較佳的反應_惰性溶劑則包括二氯甲烷，四氫呋喃及甲 苯。反應溫度較佳爲〇°C至室溫之間，但若需要也可使用 較低或較高的溫度。反應時間通常爲數分鐘至數小時。 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 爲了製備其中X爲亞磺醯基或磺醯基的式I化合物， 可以習知方法氧化其中X爲硫基的式I化合物。適合的氧 化劑爲過氧化氫，迥酸諸如間-氯過氧苯甲酸或過氧乙酸 ，高碘酸鈉或鹼金屬的過硫酸鹽諸如過一硫酸鉀。較佳的 .反應-惰性溶劑包括丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃或 水。反應溫度較佳爲0°c至室溫之間，但若需要也可使用 較低或較高的溫度。反應時間通常爲數分鐘至數小時。 式π，m，nr及乂的起始物質可極爲便利地由熟於此 技藝者所知的習知程序而製得。已知的化合物可藉已公開 的方法製備，而已知化合物的類似物則可藉類似的方法製 備。 式I ，e，m，iv及v的化合物可藉由標準方法予以 離析，並可經由熟於此技藝者所知的方式達到純化的目的 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 〇 X 297公釐）

41133S A7 經濟部甲夬標箏局—工消費合作社印裝 B7 五、發明説明（7 ) ，諸如蒸餾，再結晶及色層分析技術。 含有一或多個不對稱中心的本發明化合物可以各種立 體異構形式存在。所有的此類各別形式及它們的混合物均 包括在本發明的範圍中。各種異構物可藉標準方法獲得。 例如，可藉由標準拆開技術將消旋混合物分離成各別的對 映異構物。各別的非對映異構物則可藉立體選擇性合成法 而製得，或是經由分步結晶或色層分析技術分離混合物而 得。 只要本發明化合物是呈基本化合物形態，則它們均可 與各種無機和有機酸形成多種的酸加成鹽。本發明新穎化 合物的酸加成鹽可極爲便利地藉由在含水溶劑介質或適合 的有機溶劑（諸如甲醇或乙醇）中，使化合物與所選擇的 無機或有機酸接觸而製得。然後經由沈澱或小心地蒸發溶 劑便可獲得所企求的固體鹽。 用以製備前述本發明化合物之藥學上可接受之酸加成 鹽的酸類，是那些可形成諸如下列的無毒性酸加成鹽者： 鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽， 硫酸鹽，_乙酸 鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，丁二酸鹽，馬來酸鹽，葡糖酸 鹽，糖二酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對一甲 苯礦酸鹽及帕末酸鹽（pamoate ，即1 ，1’ 一伸甲基 —雙一（2 —羥基—3 —菜甲酸鹽））。 同時也具有酸性基團的本發明化合物，也能與各種藥 學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此類鹽的實例包括鹼金屬 或鹼土金屬鹽，尤其是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽類均由習知技 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2【0X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂 —10 — 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝

4 益 33S 五、發明説明（8 ) 術製備。用以製備本發明之藥學上可接受之鹼鹽的化學鹼 是那些會形成無毒性的鹼鹽者。這些特別的無毒性驗鹽包 括由藥學上可接受之陽離子諸如鈉，鉀，鈣及鎂等所製得 者。這些鹽類極易由下述方法製得，即以含有所企求之藥 學上可接受之陽離子的水溶液處理前述化合物，然後將所 產生的溶液蒸發至乾燥，較佳爲在減壓下進行蒸發。另一 種製備方式則係將前述酸性化合物的低級烷酸溶液與所企 求之鹼金屬醇鹽相混合，然後以上述相同方式將所產生的 溶液蒸發至乾燥。在上述兩種方法中，較佳爲以化學計算 數量來使用各試劑，以確保反應完全以及所企求之最終產 物的最高產率。 本發明化合物可抑制5 —脂肪氧合酶的活性。這種抑 制作用可以使用老鼠腹膜腔（RP C)住在細胞（ Japanese Journal of Inflammation ; 1 9 8 7 * 7 · 1 4 5 — 1 5 0頁）及加入了肝磷脂以阻止凝固的人全血 (H W B ) ( Br. J. of Pharmacol. : 1 9 9 0 ， 9 9 ，1 1 3 - 1 1 8頁）所作的試管分析來加以證明，這兩 種試驗分析均可測定本發明化合物對花生四烯酸的作用。 所有經過上述分析試驗的後敘實例化合物均顯示出具有抑 制脂肪氧合酶活性的功效。某些較佳化合物甚至對脂肪氧 合酶活性顯示出0. 0 1至1 的低I C5。值。 本發.明化合物抑制脂肪氧合酶的作用使它們可用於控 制哺乳類動物（尤其是人類）病患中，因花生四烯酸產生 之內生代謝物而誘發的症狀。這些化合物因此在預防及治 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（2〗0X29·?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•I 裝_ 訂 1}^ . -11 — A7 A7 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 B7 五、發明説明（9 ) 療肇因於花生四烯酸代謝物之累積的病況方面極具價值； 這些病況的例子有：過敏性支氣管氣喘，皮膚病，風濕性 關節炎及骨關節炎β 本發明化合物及其藥學上可接受之鹽類尤其可用於治 療或減輕人類病患的炎症疾病。 爲了治療前述各種病況，可將本發明化合物及其藥學 上可接受之鹽類以單獨投服的方式，或較佳爲依標準藥學 實務以和藥學上可接受之載體或稀釋劑組合成藥學組成物 的方式，投服於人類病患。這些化合物可以口服或以習知 方式非經^地投服。 當這些化合物係投服於人類病患以預防或治療炎症疾 病時，口服劑量對每個待治療病患的體重而言爲每天約 0. 1至10mg/kg，較佳爲每天約〇. 1至4mg /k g，可以單劑或分份投服若希望以非經腸方式投服， 則對每個待治療病患的體重而言，有效劑量爲每天約 0. 05至5mg/kg。在某些情況中可能需要使用上 述範圍之外的劑量，這是因爲使用的劑量必然會依各別病 患的年齡，重量和反應以及病患症狀的嚴重性和所投服之 特定化合物的效力而有所改變。 若用於口服，則本發明.化合物及其藥學上可接受之鹽 類可以例如下述的形式投服：錠劑，藥粉，菱形片劑，糖 漿或膠囊，或成水溶液或含水懸浮液的形式。在口服錠劑 的情況中，常用的載體包括乳糖及玉米澱粉。此外也常加 入潤滑劑諸如硬脂酸鎂。在膠囊的情況中，有用的稀釋劑 &張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-12 - 41133 A7 B7 經濟部中央標準局負工消*C合作社印製 五、發明説明（〗0 ) 爲乳糖及經乾燥之玉米澱粉。若需以含水懸浮液的形式口 服，則可將活性成份與乳化劑及懸浮劑混合。若情況需要 ，可加入某些甜料及/或調味劑。如果用於肌.肉內，腹膜 內’皮下及靜脈內投服，則通常製備活性成份的無菌溶液 ’且該溶液之P Η值應予適當調整及緩衝，用於靜脈內投 服時’溶質的總濃度應予控制以使製劑等滲。 此外，特別是在氣喘的治療中，本發明的式I化合物 可藉吸入方式投服於人類病患。對此目的而言，它們係依 標準實務以噴劑或霧劑形式投服。 實施例 本發明現以下述實施例闡釋。但應先予了解的是本發 明並不受限於這些實施例的特定細節。質子核磁共振光譜 (N M R )除非另有指明否則均係在2 7 Ο Μ Η ζ下測量 ’而峰位則係以四甲基甲矽烷下方每一百萬份的份數（ ppm)表示。峰的形狀表示如下：s —單峰，d -雙峰 ，t —三峰，m —多峰以及br —寬峰》 實施例1 1 一〔5 —氩一 3 —〔4 — f 甲某味唑一1—基〕苯 基〕環戊烷一 1 _甲醯胺 A . 1— (3_苯甲氧基一5-氟苯基）環戊烷_1_甲 酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝- -訂 __、J. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS y A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（u ) 依照4 — (3_苯甲氧基_5_氟苯基）_3 ，4 ， 5 ，6 —四氫化_2H —吡喃一4 —甲酸乙酯之製備方法 ，但以1 ，4 —二溴丁烷替代雙一（2 —氯乙基）醚，而 由3 —苯甲氧基一5 —氟苯基乙酸乙酯製得標題化合物。 1 H NMR (CDCJ2s ) 5 : 7. 4 9 - 7. 28 (5H，m) ，6. 81 — 6. 75 (1 Η > m ) ，6. 69(lH，ddd，J=9. 9, 2. 2，2. 2 Η ζ ) ，6. 56(lH，ddd，J = 10，2. 2，2. 2 Η ζ ) ，5. 0 2 ( 2 Η * s )， 4 . 07 C2H> q > J=7. 0 Η ζ ) ，2. 6 7- 2. 5 2 ( 2 Η > m ) ，1. 93 — 1. 6 0 ( 6 Η > m )，1. 16(3H，t，J=7.0Hz)。 Β . 1_(5 —氟_3 —羥苯基〕環戊烷~1—甲酸乙酯 依照4- (5 —氟-3 —羥苯基）-3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一2H —吡喃一4 —甲酸乙酯之製法，而由1 一 (3 —苯甲氧基一 5 _氟苯基）環戊烷_ 1 —甲酸乙酯製 得標題化合物。 1 H NMR (CDC^3 ) δ 6. 6 8 - 6. 58(2H，m)， 6 . 48(lH，ddd*J = 10，2. 2，2. 2 Η ζ ) ，4. 12(2H，q，J = 7. 0 Η ζ )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐} ί丨^-----_ΐ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 14 - 411339 A7 __B7__ 五、發明説明（12 ) 2. 4 7-2. 31(2H，m) - 1 . 73-1. 33 (6 Η * m ) > 1 . 19(lH，t*J=7. Ο Η z ) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο C. 1—〔5 —氟一 3 —〔4一（2-甲基咪唑一1-基 )苯甲氧基〕苯基〕環戊烷-1 -甲酸乙.酯 依照4 —〔5 —氟一3 —〔4— (2 —甲基咪唑_1 —基）苯甲氧基〕苯基〕一 3 ，4，5 ，6_四氫化一 2H_吡喃一4 一甲酸乙酯（實施例2)之製法，而由1 —(5 —氟-.3-羥苯基）環戊烷-1 —甲酸乙酯製得標 題化合物。 1H NMR(CDCJ?3)<5: 7. 55(2H>d> J = 8. 4 Η z ) ，7. 33( 2H，d，J = 8. 4 H z ) > 7 . 04(lH，d，J =1. 5 Hz)，7. 01(lH，d，J=l. 5 H z

)，6. 8 0 - 6. 7 8 ( 1 H > m )，6. 7 3 ( 1 H 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 ，ddd，J=9. 5，2. 2，2. 2 H z )， 6. 58(lH，ddd，J = 10，2. 2 · 2 . 2

Hz) > 5 . 08(2H，s) > 4 . 0 9 ( 2 H > q > J = 7 . 0 H z ) ，2. 64 — 2. 5 5 ( 2 H > m )， 2. 3 8 ( 3 H > s ) ，1. 9 3 - 1. 68(6H，m )-1 . 17(3H，t，J=7. 0 H z )。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS } A4規格（210X四7公釐） 15 - 411339 A7 B7 五、發明説明（13 D 1 _ C 5 _ 氟 3 一 C 4 _ ( 2 — 甲 基 咪 哩 _ 1 _ 基 ) 苯 甲 氧 基 苯 基 J 環 戊 烷 ― 1 一 甲 醯 胺 依 照 4 ― C 5 ― 氟 ― 3 ― 〔4 ― ( 2 ― 甲 基 咪 唑 ― 1 ― 基 ) 苯 甲 氧 基 ] 萃 :基 ― 3 9 4 5 > 6 ― 四 氫 化 ― 2 Η ― 吡 喃 ― 4 ― 甲 醯 胺 ( 實 施 例 5 ) 之 製 法 > 而 由 1 ― C 3 ― 氟 ― 5 ― C 4 ― ( 2 ― 甲 基 咪 唑 ― 1 ― 基 ) -fffr 2JS： 甲 氧 基 ) 苯 基 ) 環 戊 烷 ― 1 ― 甲 酸 乙 酯 製 得 所 企 求 之 化 合 物 a 1 Η N M R (c D C 3 、 丨5 7 5 6 ( 2 Η .> d ) j 8 1 Η ζ ) ·> 7 3 4 ( 2 Η 9 d 7 J = 8 1 Η Ζ ) I 7 0 4 ( 1 Η ϊ S ) > 7 0 2 ( 1 Η i S ) 5 6 9 3 ( 1 Η 5 d d 3 J = 2 2 9 2 2 Η Z ) > 6 7 8 ( 1 Η > d d d j J = 2 2 J 2 2 1 9 5 Η Ζ ) » 6 • 6 5 ( 1 Η d d d > J = 2 2 j 2 2 S 9 5 Η ζ ) > 6 1 1 ( 2 Η b S s ) j 5 1 2 ( 2 Η ί s ) t 2 5 2 一 2 4 0 ( 2 Η > m ) > 3 8 C 3 Η 9 s ) > 2 1 3 1 8 2 ( 6 Η * τη ) 〇 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 —.； ^·$-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 4 — ί 5-氟—〔4- (2-甲基咪唑一1—基）苯 甲氣基]苯基]—3 ，4，5 ，6-四氫化一2Η —吡喃 —4 _甲醯胺 私紙張尺度適用中國國家榇準( CNS ) Α4規格（.210X297公釐）

41133S A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明説明（14 ) A. 4— (2 —甲基咪唑一 將2 —甲基咪唑（50 苯甲酸乙酯（100g，0 4l5g ，3moj?)在無 混合物，於氮氣環境及1 2 至室溫後，將反應混合物倒 E t 2〇 ( 7 5 0 m β X 2 ) )和鹽水（500mj?)清 之並予蒸發^由乙酸乙酯一 得黃色針狀之標題化合物（ 1 H NMR (CDCj?3 ： 8 . 2 2-8. 1 2 ( m - 7 . 3 3 ( m > 2 Η ) ，7 )，4. 42(q，J=7 (t，J=7. 0Hz，3 B. 4— (2 —甲基咪唑一 於3 0分鐘之間將氫化 己烷中之0 . 9 3 Μ )小心 °(：之4 — (2 —甲基咪唑— ，0. 2mo又）的無水C 後讓此混合物自行緩溫至周 冰浴中冷卻該反應混合物並 1 - 基 ) 苯 甲 酸 乙 酯 g ， 0 6 m 0 J? ) ，4 — 氟 .6 m 0 ) 與 碳 酸 鉀 ( 水D Μ S 0 ( 1 - 5 il : 丨中 的 0 °C 下 加 熱 6 6 小 時 。在冷 卻 入冰 冷 水 ( 1 9. ) 中 ，並以 萃取之 •以水 (500 m i? 洗有 機 相 9 用 Μ S S 〇 4 乾 燥 己烷 中 再 結 晶 殘 存 的 固體， 而 4 7 g > 3 3 % ) D δ 2 Η ) 7 4 3 — .1 0 — 6 9 9 ( m 1 -2. Η .0 Η Ζ 2 Η ) ， 1 . 4 3 Η ) 0 1 — 基 ) 苯 甲 醇 二異 丁 基 鋁 ( 5 4 0 m j?， 在 地加 入 經 氮 氣 下 冷 卻 至- -7 5 1 - 基 ) 苯 甲 酸 乙 酯 (4 6 g H 2 C ϋ ! 2 ( 1 S. ) 溶 液中， 然 溫。 接 著 在 攪 拌 5 小 時後， 於 小心地加入甲醇（3 0 m文） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•I 裝· -訂 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（：Π0Χ297公釐> -17 - A7 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 ______B7_____五、發明説明（15 ) 。然後再加入Roche 1 le氏鹽的30%水溶液（500 m 9.)，並在周溫下攪拌此混合物16小時。接著濾除不 溶物（基本上就是產物〕並分離有機相，再以水（5 0 0 mj?)清洗之，以Mg S 04乾燥，並予蒸發。將所有產 生的固體集合起來，在乙醇（約3 0 Omi?)中予以再結 晶，而得白色針狀之標題化合物（35. 6g，95%) 1 H NMR (DMSO~de ) <5 : 7 . 5 0 - 7. 3 3 ( 4 H > m ) ，7

J 1 . 1 H z )

9 0 ( 1 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hz) ，5. 3 3 ( 1 H 4 . 5 6 ( 2 H，d，J 3 H ， s ) »

0 H 2 5 ( 1 H d > J = 1 0 H z ) >2.27 C· 4 — (2 —甲基咪唑一1—基）苯甲基氯鹽酸鹽 於周溫下攪拌在SOCJ?2(5m芡）中的4_ (2 —甲基咪唑一 1-基）苯甲醇（1. 28g，6. 8 mm ο ί ) 3 0小時，然後在減壓下移除揮發物。以最少 量的E t 2◦清洗所產生的粗產物，並在抽真空中乾燥之 ’而得白色固體之標題化合物Cl. 65g，測定量）。 H NMR (DMSO-d <5 訂 1)^ - 7 9 1 ( 1 Η d

J 8 4 Η 7 7 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41133S A7 __B7__________ 五、發明説明（16 ) lH，d，J = l. 8 4 H z ) ，7. 7 2 (2H，d， J = 8 - 8 0 H z ) ，7. 6 6 ( 2 H - d > J = 8. 8 0 H z ) ，4. 8 9 ( 2 H > s ) ，2. 56( 3 H，s )。 D. 3 —苯甲氧基一5 —氟苯基丙二酸二乙酯 將氫化納（27. 5g，688mmoj?，60% 礦 油分散液）分份加入氮氣下〇°c之丙二酸二乙酯（ 110. 2g ，688mmo；(2)的二噁烷（1 芡）攪拌 溶液中。接著在〇°C下攪拌2 0分鐘並在室溫下攪拌8 0 分鐘，隨後加入溴化亞銅（98. 7 g 1 688mmoi? )以及3 —苯甲氧基一 5 -氟苯基溴（J. Med，Chem.， 1992，35，2600) ( 9 6. 7 g > 3 4 4 mmoi?)的二噁烷（1 OOmj?)溶液，然後回流加熱 並攪拌所產生的懸浮液4 . 5小時。接著加入0 °C的6 N 鹽酸（1 2 0 m )使反應驟止，以水（1 )稀釋並以 正己烷（3x700mi2)萃取之。以水（2x500 m又），飽和碳酸氫鈉（500mJZ)，水（500mi? )及鹽水（5 0 OmP )清洗所收集的萃出物，以硫酸鎂 乾燥之並在減壓下加以濃縮，而得147. 5g呈琥珀色 液體狀之粗產物》利用柱型色層分析法（矽膠，1. 7 k g ;正己烷中的乙酸乙酯，將乙酸乙酯的比例由5%增 加至20%)進行純化，而得60. 8g之標題化合物與 丙二酸二乙酯的無色液狀1:1混合物。標題化合物之產 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) ·_ 裝·

、tT 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 - 411339 A7 ___B7_ 五、發明説明（17 ) 率爲3 4 %。 1 H NMR (CDCj^a ) 5 : 7 . .4 6 — 7 . 3 1 ( 5 Η ' Μ ) ’6. 85 — 6. 8 1 (1 Η · Μ ) ，6· 76 (1Η> ddd > J = l. 8 2 ，2. 20，9. 1 6 Η ζ ) ，6. 66(lH，ddd ，J=2. 20，2.56，1〇.62Ηζ)， 5. 0 4 ( 2 Η > s ) · 4 . 5 4 ( 1 Η > s )， 4 . 3 0-4. 16 ( 4 Η > m ) ，1. 32 — 1. 22 (6 Η - m )。- E . 3 —苯甲氧基一 5 —氟苯基乙酸乙酯 將上述3 —苯甲氧基_ 5 _氟苯基丙二酸二乙酯與丙 二酸二乙酯的混合物（約1 : 1. 2，1. 0g)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) DMSO (lOrnJ?)，水（0 - lmi?)，及 LiC 又 (3 4 6mg )置於備有磁性攪拌棒並裝有冷凝器之5 〇 mJ2圓底燒瓶中。回流加熱此混合物5小時。將混合物倒 入水（50m芡）中並以正己烷（2x50mj?)萃取之 。以水（5 OmJ?)及鹽水（5 OmJ?)清洗所收集之有 機萃出物’並以N a2S 04乾燥之。移除溶劑後可得 28 3mg (57%)黃色油狀之3_苯甲氧基一5_氟 苯基乙酸乙酯。 -20 - 五、發明説明（18 ) A7 B7 經濟部中夬標率局員工消費合作社印31 7 * 5 0 一 7 3 0 ( 5 Η > m ) 6 7 7 _ 6 • 5 0 (. 3 Η 1 m ) » 5 • 0 2 ( 2 Η > S ) 9 4 1 6 ( 2 Η ) q J = 7 - 3 Η Z ) 3 • 5 6 ( 2 Η y S ) > 1 2 6 ( 3 Η t 9 J = 7 3 Η Ζ ) 〇 F • 4 — C 3 — ( 苯 甲 氧 基 ) — 5 — 氟. 苯 基 ] — 3 9 4 » 5 ) 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲 酸 乙 酯 將 氫 化 鈉 < 5 • 3 7 g > 1 3 4 m m 0 ) f 6 0 % 礦 油 分 散 液 ) 分 份 加 入 室 溫 下 3 — ( 苯 甲 氧 基 ) — 5 — 氟 苯 基 乙 酸 乙 酯 ( 1 7 - 5 g 6 1 m m 0 9. ) 與 1 5 — 冠 狀 醚 — 5 — ( 1 3 2 S > 6 m m 0 ) 的 D Μ F ( 3 0 0 m 9. ) 攪 拌 溶 液 中 〇 於 室 溫 下 攪 拌 2 5 分 鐘 後 9 加 入 撫 化 鈉 ( 1 3 2 g » 6 m m 0 ) 及 雜 ( 2 — 氯 乙 基 ) 醚 ( 9 1 4 S 5 6 1 m m 0 ) 〇 -. 天 後 > 以 0 - 5 N 鹽 酸 ( 5 0 0 m ) 稀 釋 此 混 合 物 並 以 乙 醚 C 3 X 5 0 0 m i? ) 萃 取 之 0 以 水 ( 5 0 0 m ) » 飽 和 碳 酸 Μ 鈉 ( 5 0 0 m ) 水 ( 5 0 0 m il ) 及 鹽 水 ( 5 0 0 m ) 清 洗 所 收 集 之 萃 出 物 > 以 硫 酸 鐘 乾 燥 ΖΡιχ 之 並 於 減 壓 下 加 以 濃 縮 » 而 得 2 6 1 5 g 黃 色 液 體 狀 之 粗 產 物 ύ 利 用 柱 型 色 層 分 析 法 ( 矽 膠 9 1 k g > 正 己 院 中 之 2 0 96 乙 酸 乙 酯 ) 得 出 Anr 色 液 體 狀 之 標 題 化 合 物 ( 1 2 7 g * 5 8 % )。 1 H NMR(CDC^3)5： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 21 ^11339 A7 B7 五、發明説明（19 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 7 4 5 _ 7 3 1 ( 5 Η > m ) > 6 8 1 ― 6 7 8 ( 1 Η > m ) 6 7 0 ( 1 Η » d d d » J = 1 8 3 ) 2 2 0 5 1 0 2 5 Η ζ ) > 6 5 9 ( 1 Η t d d d > ] = 2 2 0 3 2 2 0 i 1 0 2 5 Η ζ ) ΐ 5 0 3 ( 2 Η 3 S ) Ϊ 4 1 4 ( 2 Η y Q 5 J = 6 9 6 Η ζ ) ) 3 9 2 ( 2 Η d d d 9 J = 3 2 9 4 0 3 S 1 1 7 2 Η ζ ) j 3 5 4 ( 2 Η j d d d ) J = 2 2 0 ϊ 1 1 3 5 1 1 7 2 Η ζ ) ， 2 5 0 2 4 0 ( 2 Η > m ) i 1 9 2 ( 2 Η j d d d 5 J = 4 0 3 j 1 1 3 5 9 1 3 5 5 Η ζ ) 7 1 1 9 ( 3 Η ， t j J = 6 9 6 Η ζ ) 〇 G 4 — ( 5 ― 氟 ― 3 ― 羥 苯 基 ) ― 3 j 4 ) 5 ϊ 6 — 四 氫 化 ― 2 H - 吡 喃 ― 4 ― 甲 酸 乙 酯 將 乙 醇 ( 1 0 0 m 义 ) 中 之 4 ― C 3 ― ( 苯 甲 氧 基 ) 5 ― 氟 苯 基 ] ― 3 » 4 ί 5 » 6 ― 四 氫 化 ― 2 Η ― 吡 喃 ― 4 ― 甲 酸 乙 酯 ( 2 7 0 S ) 7 5 m m 0 2 ) 與 活 性 碳 上 之 1 0 % 鈀 ( 0 2 7 g ) 所 成 之 混 合 物 > 於 氫 氣 下 攪 拌 3 2 5 小 時 〇 接 著 濾 除 觸 媒 並 蒸 發 濾 液 Τ 而 得 >frrr· 挑 色 液 體 狀 之 標 題 化 合 物 ( 產 量 2 0 1 g ) 〇 1 H NMR (CDCj?3 ) 5 ： 6 . 7 2-6. 62(2H，m) d d d ' J = 2 . 20， 2. 20 6 . 4 7 ( 1 H 10. 2 5 H z • _ — _ - ^^1 -_: 士-0^. 1 - -- -I» — HI 1 ~ί (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 22 Λ7 _B7 五、發明説明（20 ) 5 4 0 ( 1 Η I b r s ： ) ，4 . 17 (： 2 Η， 1 Q ，j 6 9 6 Η Ζ ) » 3 9 8 一 3 8 9 ( 2 Η I m ) > 3 6 1 — 3 4 9 ( 2 Η j m ) j 2 5 0 — 2 4 1 ( 2 Η » m ) 2 0 0 — 1 8 6 ( 2 Η > m ) t 1 2 4 ( 3 Η ϊ t S J = 6 9 6 Η Z ) 〇 Η 4 — ( 5 — 氣 — 3 — C 4 — ( 2 — 甲 基 咪 唑 — 1 — 基 ) 苯 甲 氧 基 〕 苯 基 — 3 j 4 5 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲 酸 乙 酯 將 4 — ( 5 — 氣 — 3 — 羥 苯 基 ) — 3 j 4 I 5 9 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲 酸 乙 酯 ( 2 0 1 g * 7 5 m m 0 ) τ 4 — ( 2 — 甲 基 咪 哩 — 1 — 基 ) 苯 甲 基 氯 鹽 酸 鹽 ( 1 8 2 g > 7 5 m m 0 ίί ) 與 碳 酸 鉀 ( 5 1 8 g ί 3 7 5 m m 0 SI ) 在 D Μ F ( 3 0 m J? ) 中 之 攪 拌 混 合 物 於 1 0 0 °C 下 加 熱 1 3 3 小 時 ο 待 此 混 物 冷 卻 至 室 溫 後 以 乙 酸 乙 酯 與 甲 苯 的 混 物 ( 2 1 » 2 0 0 m ίί ) 將 其 稀 釋 j 並 以 水 ( 4 X 1 0 0 τη il ) 及 鹽 水 ( 1 0 0 m 9. ) 清 洗 之 > 以 硫 酸 鎂 乾 燥 並 予 濃 縮 ♦ 而 得 3 3 8 g Μ 珀 色 固 體 狀 之 粗 產 物 〇 以 異 丙 醚 c 2 5 m ) 與 乙 酸 乙 酯 ( 2 m ίί ) 之 混 合 物 再 結 晶 之 > 便 得 出 標 題 化 合 物 ( 2 2 2 g 6 8 % ) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H NMR (CDC^a ) (5 : 7 . 55(2H-d-J=8. 4 3 Η z )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -23 - 1339 A7 B7 五、發明説明（21 ) 7. 34(2H-d>J = 8. 43Hz) 7. 04( 1 Η - d - J = 1 . 5 0 H z ) ，7. 01 (lH，d， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J = 1 . 0 H z ) ，6. 82(lH，dd，J = 2 . 20，2. 2 0 H z ) > 6 . 75(lH，ddd， J = 2 . 20，2. 20，10. 2 6 H z ) ，6. 62 (lH，ddd，卜 2. 20，2. 2 0 > 1 0 . 26

Hz) > 5 . 09 ( 2 H - s ) · 4 . 16(2H，q， J = 7. 33Hz) ，3. 9 8 - 3. 88(2H，m) ，3. 6 0 - 3. 5 0 ( 2 H - m ) - 2 . 51- 2. 42(2H，m) > 2 . 38(3H，s) ， 2 . 01 - 1. 8 6 ( 2 H > m ) ，1. 21(3H，t ，J = 7. 33Hz)。 實施例3 4 —乙醯基一 4 —〔 5-氩一3 — ί 4- (2-甲基咪唑 —1_基）苯甲氣某1苯基〕_3 ，4，5 ，6 —四氤化 —2 Η — Π比喃 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A . 4 -〔 3 - ( 苯甲氧基 )- 5 — 氟苯基 ) _ 4 -羥 甲 3 ，4 ，5 1 6 — 四氫 化- 2 Η —H比喃 將氫化鋁鋰 ( 0 16 S ， 4 3mm 0 il ) 分3 份 加入 4 -〔 3 - ( 苯甲氧基 )- 5 — 氟苯基 — 3 ，4 ， 5， 6 一四 氫化 一 2 Η —Π比喃— 4 — 甲酸乙 酯 ( 1 .5 4 g 1 4 .3 τη m 0 9. ) 的乙 醚（ 1 5 0 m j? ) 攪拌溶液中 各紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） -24 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 41133d A7 ^_B7_ 五、發明説明（22 ) 。在氮氣及室溫下將所產生之懸浮液攪拌2 0分鐘。接著 加入飽和之含水硫酸鈉以抵銷過量的氫化物。以1 0%含 水硫酸（1 0 OmJ?)稀釋此混合物I並分離有機層。以 水（lOOmJ?)，飽和之含水碳酸氫鈉（lOOmJ?) 及鹽水（1 0 Omp )清洗該乙醚層，以硫酸鎂乾燥之並 予濃縮至乾燥，而得白色固體狀之標題化合物（1. 2 8 g，9 4 % )。

1 H NMR (CDC^3 ) S 7. 4 4 - 7. 33 (5H，m) ，6· 78-6. 58 (3H，m) ，5. 0 5 ( 2 H » s ) ，3. 8 4-3. 7 3 ( 2 H m ) · 3 . 62 — 3. 48 (4H，m )，2. 13-2. 00(2H，m) ，1. 95- 1 . 82(2H，m) ，1. 09(lH，t，J = 6.96Hz)。 B . 4_〔3_(苯甲氧基）一5 —氟苯基〕一4 —甲醯 基一3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一2H —吡喃 將過釕酸四正丙基敍（7〇mg ，0 2mmoJ?) 一次加入在氮氣及室溫下之4 —〔3 —(苯甲氧基〕—5 —氟苯基〕一4 —羥甲基_3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一 2H —社喃（1. 28g，4. 0 m m 〇 j? ) ，N — 氧化 N -甲基嗎啉（〇. 70g，6. Ommoj?)與粉末狀 3A分 子篩（2. 〇g)的攪拌混合物中。20分鐘後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X25»7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -25 -

4113SS A7 B7 0 8 5 3 0 g 五、發明説明（ 再加入過釕酸四正丙基銨（3 0mg，◦ 〇又）及N-氧化N —甲基嗎咐（〇 2 6mm〇j2)並再繼續攪拌30分鐘。對此混合物作 色層分析（矽膠，1 1 0 g ;正己烷中之'2 5%乙酸乙酯 )’而得無色液體狀之標題化合物（1. 0 8g，86% H NMR (CDC^s ) δ ： .3 8 ( 1 Η > s ) ，7· 4 4 - 7. 3 2 ( 5 Η > m ’6. 7 0 - 6. 5 8 ( 3 Η - m ) > 5 . 0 3 ( 2 Η 89(2H，ddd，J=4. 03 m.......- ^^1 In ·_··- - ^^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.03 2 0 9 Η ζ ) 3 6 2 3.51 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2 Η . m ) »2. 38 — 2. 2 8 ( 2 Η > m ) 2 · 09-1. 97(2H，m) 。 C. 4 — 〔3 -(苯甲氧基）-5 —氟苯基〕一4-( —趣乙基）一3 ，4，5 ’ 6」四氨化一2H—Dtfc喃 將溴化甲基鎂的0. 96M水溶液（5. 3 m J2 > 5 1 mm 〇又）滴入在氮氣及室溫下且經攪拌之4 — 3 —(苯甲氧基）一5_氟苯基〕一4_甲醯基一 3 ， 5，6 —四氫化一2H-吡喃（1. 08g，3 mmop)的THF (16mj?)溶液中。將此混合物攪 拌整夜，再以飽和的含水氯化銨（40 mi?)加以稀釋並 以二氯甲烷（2x4〇mi2)萃取之》以水（4〇mj?) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U!0X297公釐） 26 411338 A7 B7 五、發明説明（24 ) 及鹽水（4 OmJ?)清洗所收集之有機餍’以硫酸鎂加以 乾燥並予濃縮至乾燥。以柱型色.層分析法（矽膠，1 5 0 g ’以在正己烷中之乙酸乙酯爲洗提液，並將乙酸乙酯的 量由4 0%增加至6 0%)進行純化’而得無色液體狀之 標題化合物（0· 71g，63%)。 1H NMR(CDC53)5： 7 . 4 7 - 7. 3 2 ( 5 Η - m ) ’6. 73 — 6.70 (lH，m) ，6. 67 - 6. 6 0 ( 2 Η · m ) ’ 5. 0 5 ( 2 Η > s ) ，3. 85-3. 75 (2H’m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Hz 3 6 4 ( 1 Η d t 6 9 6 6 9 6 3 4 7 - 3. 2 7 ( 2 H > m ) 2.28 訂 經濟部中央搮筚局員工消費合作社印焚

D 2. 2 0 ( 1 H > m ) ，2. 0 6 - 2. 00 (lH’m

)，1. 93 — 1. 78(2H’m) ’1. 1 1 ( 1 H ，d，j=6. 9 6 H z ) ’0 90(3H，d’J = 6 · 9 6 H z )… (5 —氣一3—經苯基）一4_ (1-經乙基） —3，4，5，6 —四氫化—2H —吡喃 依照實施例2 G中所述之4 _〔5 —氟一 3 _經苯基 〕一3 ，4，5 ，6 —四氫化—2H — 0比喃一 4_甲酸乙 酯的製法，而由4 一（1 一羥乙基）—4 —〔3_ (苯甲 氧基）一 5 —氣苯基〕 -吡喃製得標題化合物。 6 —四氨化一2 Η 本紙倀尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐 27 97 _

Alisas A7 B7 五、發明説明（25 ) 1 H NMR (DMSO-de ) 5 ： 9 . 7 0 ( 1 Η - b r s ) - 6 . 6 0 - 6 . 52( 2H，m) ，6. 40(lH，ddd，J=2. 20, 2 . 20，10. 6 3 H z ) > 4 . 62(lH，br d J = 4 . 7 6 H z ) ，3. 7 7-3. 61 ( 2 H > m ) ，3. 54-3. 41(lH，m) > 3 . 3 0 - 3 . 12 ( 2 H > m ) ，2. 11 — 2. 0 0 ( 1 H > ra

)，1. 9 5 - 1. 7 2 ( 3 H > m ) ，0. 7 0 ( 3 H ，d，J = 6. 2 3 H z )。 E. 4-乙醯基-4- (5-氟-3-羥 苯基）-3， 4，5，6-四氫化- 2H-吡喃 依照實施例3B中所述之4 一〔 3—(苯甲氧基）_ 5 —氟苯基〕一4_甲醯基一3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一 2H—吡喃的製法，而由4— (5 —氟_3_羥苯基）一 4- (1-羥乙基）—3 ，4，5 ，6-四氫化一2H — 吡喃製得標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事頃再填寫本頁} 1 H NMR (CDCj?3 ) 5 : .6. 61(lH，d，J = l. 84，2. 20， 9 . 9 0 Η z ) ，6. 5 5 - 6. 4 7 ( 2 Η > m )， 5. 9〇（lH，br s ) ，3. 8 5 ( 2 H > d d d * J = 4 . 40，4. 40，12. 0 9 H z )， 3. 59(2H，ddd ，J=2. 20，9. 42， 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 - A7 B7 411333 五、發明説明（26 ) 12. 09Hz) · 2 . 40 — 2. 29 (. 2H，m)， 2. 19-2. 18 ( 2 Η > m ) ，1. 97(3H，s F. 4 —乙酿基—4—〔5_ 氣一3 — 〔4 — (2~ 甲基 咪唑一1一·基）苯甲氧基〕苯基〕一 3 ，4，5 ，6_四 氣化—2 Η — 0比喃 依照實施例2Η中所述之4 —〔5 —氟一3 —〔4_ (2_甲基咪唑_1—基）苯甲氧基〕苯基〕_3 ，4 ， 5 ，6 —四氫化一2Η —吡喃_4_甲酸乙酯的製法，利 用4_ (5_氟一 3-羥苯基）一4— (1—羥乙基）一 3，4 ，5 ，6-四氫化—2Η —吡喃而非4 - (5 —氟 —3 —羥苯基）-3 ，4，5，6-四氫化一2Η—吡喃 _4_甲酸乙酯，而製得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1 Η N M R ( C D C j? δ : 7 5 4 c 2 H > d ) J = 8 4 3 H z ) > 7 3 4 ( 2 Η * d » J = 8 4 3 H 2 ) 7 0 5 ( 1 H > d J = 1 4 7 H z ) > 7 0 2 ( 1 H 1 d 1 J = 1 4 7 Η Z ) t 6 7 2 — 6 - 6 1 ( 3 H j m ) } 5 0 8 ( 2 H 1 s ) » 3 8 4 C 2 H j d d d ϊ J = 4 4 0 ) 4 4 0 » 1 2 0 9 H z ) » 3 5 8 ( 2 Η > d d d > J = 2 5 7 > 9 5 2 1 2 0 9 Η ζ ) 2 3 8 ( 3 H 9 s ) > 2 4 1 — 2 3 1 ( 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公麓） 29 - 五、發明説明（27 ) 2 Η，m 9.52 2 4 41133^ Λ7 B7 20 (2H> ddd > 3=4. 40 2 9Hz) ，i. 95 ( 3 H > s ) 實施例4 4 ~ 〔5 —氣一3— i 4 ~ ( 甲某睐唑一 T —基）苯 甲氧碁〕苯基〕一 3 ’ 4，5_二6 —四氤化—2 Η —吡喃 4 -甲酸 將4 — 〔5 —氟一3 —〔4 — (2 —甲基咪唑一1 一 基）苯甲氧基〕 —D比喃一4 —甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m m 〇 i? m m o J? m )的 該反應混 於水（2 的混合物 濾收集固 及 8 0 °C 標題化合 )，氫 ，5 m 攪拌混 合物》 0 m ; 中，並 體，以 下乾燥 物（0 苯基〕 酸乙酯 氧化鋰又）， 合物回 在減壓 )與磷 回流加 水清洗 1 4小 .9 8

—3，4，5，6 — 四氫化一2H (實施例2 ) ( 1 . 水溶液（〇 . 1 3 g 甲醇（1 5 m i?)與 流加熱2 4小時。以 下蒸發去除揮發物。 酸鹽緩衝液（ΡΗ = 熱30分鐘。在冷卻 之，再以乙醚清洗， 時至重量不變，而得 g ，9 6 % )。 1 0 g，2 5 ，3 0 T H F ( 1 5 1 N鹽酸中和 將殘留物懸浮 7，5 m 又） 至0 °C後，過 然後在抽真空 白色固體狀之 1 H NMR (DMSO-de 7. 6 2 ( 2 Η > d · J = 8 2H，d，J=8. 4 3 H z 6 : 4 3 H z ) -7.30 7.48( 1 H ， d ， 1 0 H z )

6 . 9 2 ( 1 H d (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張又度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公鼇） 30 經濟部中央標準局員工消費合作社外製 4ilS3SA7 —_ B7 五、發明説明（28 ) 1 . 1 0 Η Ζ ) j 6 • 9 0 —6 7 6 ( 3 H 1 m )， 5 . 1 9 ( 2 Η j s ) y 3 .8 4 — 3 7 5 ( 2 H ，m )， 3 - 5 0 — 3 4 0 C 2 H j m ) 2 - 3 6 一 2 . 2 7 ( 2 Η y m ) s 2 .2 9 ( 3 H > s ) 9 1 . 8 8 1 7 5 ( 2 H ，m ) 9 實施例5 4 — ΓΡ； —氟一3 —〔4一（2 -甲某咪哔一1-基）苯 甲Μ甚Ί苯基〕一3 ，4，5 ，6 —四氣化一2 Η —吡喃 —4 —甲醯胺_ 將乙二醯氯（419mg，3. 3mmo又）加入在 氮氣及0°C下且經攪拌之4 一〔 5 —氟一3_〔4 — (2 —甲基咪唑一1—基）苯甲氧基〕苯基〕-3 ，4，5， 6 —.四氫化—2H — D比喃一4 —甲酸（6 1 6mg， 1 . 5mm〇5)的二氯甲烷（20mJ?)懸浮液中。將 所得之懸浮液在0°C下攪拌3 0分鐘，接著在室溫下攪拌 1小時。將所產生之白色懸浮液濃縮至乾燥並將殘留物加 至經攪拌的氨水（2 6%，2 Omi )中《於室溫下攪拌 7 0分鐘後，過濾收集固體，以水清洗之並在抽真空及 8 0°C下乾燥整夜至重量不變，而得標題化合物（3 3 7 m g * 5 4 % )- 1H NMR (DMSO-d0 ) (5 ： 7 · 6 1( 2 H · d · J = 8 - 4 3 H z ) ，7 _ 48( 本紙張尺度適用中酬家椟準（CNS〉A4規格（2!QX297公康） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-31 A7 B7 五、發明説明（29 ) 2H，d，J = 8. 4 3 Η z ) ，7. 3 Ο ( 1 Η > d > J = 1.08Hz)，7.24(lH，br s)，

7 . Ο 8 ( 1 Η > b r s)，6.92(lH，d，J =1. 0 8 H z ) ，6. 8 9 - 6. 82(2H，m)， 6 . 80 — 6. 75 (lH，m) ，5. 1 8 ( 2 H > s )，3. 66-3. 57 (2H，m) ，3. 51- 3. 4 0 ( 2 H - m ) ，2. 4 4 - 2. 35(2H，m

)> 2 . 29(3H，s) ，1. 84-1. 7 2 ( 2 H ’ m )。 實施例6 N_，N —二甲基一4 - Γ5 —氩一3 — 〔4 — (2 —甲基 咪唑一1—基）苯甲氣基〕苯基〕_3 ，4，5 ，fi —四 氫化一2 Η —吡喃一 4 _甲醯胺 將氰基膦酸二乙酯（4 4mg ，_ 〇 . 2 7mm 〇 J?) 加入0°C下且經攪拌之4 一〔5 -氟一 3 — 〔4_ (2 - 甲基咪唑—1—基）苯甲氧基〕苯基〕_3 ，4 ，5 ，6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —四氫化-2H-吡喃一4 —甲酸（1 0 Omg ， 0. 2 4 m m 〇 )，二甲胺化鹽酸（98mg，l. 2 mmo 殳）與三乙胺（253mg，2. 5mm〇i?)的 THF (50mJ?)懸浮液中。10分鐘後，以水（50 mj?)稀釋反應物並以乙酸乙酯（5 Omj?)萃取之。以 水（50m$)及鹽水（50m$)清洗萃出物，以硫酸 鎂乾燥之並予濃縮。以柱型色層分析法（矽膠，5 0 g ; 衣紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210 X 297公釐） -32 -

4il33S A7 ______B7 五、發明説明（30 ) 洗提液之梯度極性係由二氯甲烷至在二氯甲烷中的5 %甲 醇）進行殘留物之純化’而得無色泡沫狀之i 1 7m. g粗 產物。以異丙醚-乙酸乙酯混合物（1 : 1 )作再結晶， 而得標題化合物（5 Img，5 0%)。 1 H NMR(CDC 芡3)5: 7. 54(2H，d，J = 8. 4 3 Η z ) > 7 . 33( 2H’d，J=8. 4 3 Η z ) ，7. 04(lH，d， J = l· 1 0 H z ) ’7. 01(lH，d，J = 1 l〇Hz) ，6. 69-6. 5 8 ( 3 H * m )， 5. 〇 8 ( 2 H > s ) ’3. 9 3 - 3. 85(2H，m

)，3. 83 — 3. 7 2 ( 2 H > m ) * 2 . 6 7 ( 6 H ’br s)，2.38(3H，s)，2.28~ 2 . 19 ( 2 H > m ) > 2 . 0 5 - 1. 92(2H，m 實施例7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —氨基一4 —〔 3 —「4一（2 —甲某眯唑一1 —其Ί 苯甲氧基〕苯某〕一3 ，4，！5，6 —四氤化一2H —吡 A. 4 —氰基一 4 — (3 — 甲氧苯基）.一3，4，5 ，6 _四氫化一2 Η _吡喃 依照實施例2 F中所述之程序製備標題化合物，但以 (3 —甲氧苯基）乙腈取代其中的4 一〔 3 -(苯甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（31 ) )—5 —氟苯基〕一3 ，4，5 ，6-四氫化一2H — II比 喃_ 4 —甲酸乙酯。 1 H NMR (CDCi?3 ) <5 : 7. 34(lH，dd，J=8. 1，8. 1 Η z )， 7. 0 2 - 6. 9 8 ( 2 Η · m ) ，6. 93 — 6. 84 (1 Η - m ) ，4. 19-3. 75 ( 4 Η > m )， 3 . 84(3H，s) ，2. 2 2 - 1. 9 8 ( 4 Η > m )° Β, 4-氰基-4 - (3-羥苯基）一3，4，5，6-四氫化一 2 Η —吡喃 依照實施例2 0 Β中所述之程序製備標題化合物，但 以4 —氰基一 4 — (3_甲氧苯基）_3 ，4 ’ 5 ，6 — 四氫化_2Η_吡喃取代其中的1— (3_氟一5_甲氧 苯基）環戊—3 —烯一1—甲酸甲酯。 1 H NMR (CDCi?3 ) δ ： 7 . 36 — 7. 2 1 ( 1 Η * m ) - 7 . 1 0 - 6 . 95 (2 Η m ) ，6. 8 9 - 6. 7 7 ( 1 Η - m )， 5. 79(lH，s) ，4. 2 1-4. 03(2H，m )，4. 00-3. 8 0 ( 2 Η > m ) ，2· 25 — 1 . 9 5 ( 4 Η ，m )。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 34 - 411333 A7 B7 五、發明説明（32 C 4 — 氰 基 — 4 一 c 3 — C 4 _ ( 2 — 甲 基 咪 唑 _ 1 _ 基 ) 苯 甲 氧 基 苯 基 ) — 3 Τ 4 I 5 ， 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 依 照 實 施 例 2 Η 中 所 述 之 程 序 1 使 4 — 氰 基 — 4 — ( 3 — 羥 苯 基 ) — 3 j 4 5 > 6 — 四 Μ 化 — 2 Η — 吡 喃 與 4 — ( 2 — 甲 基 咪 哩 — 1 — 基 ) 苯 甲 基 氯 反 應 S 而 得 產 率 3 8 % 無 τττΐ 色 針 狀 的 標 題 化 合 物 〇 1 Η NMR (CDCi?a ;) δ 7 5 7 ( 2 Η » d J = 8 4 Η Ζ ) > 7 4 2 — 7 2 9 ( 3 Η > m ) 7 1 9 — 6 9 3 ( 5 Η > m ) 9 5 1 5 ( 2 Η > S ) 7 4 1 6 — 3 8 1 ( 4 Η ♦ m ) > 2 3 8 ( 3 Η * S ) y 2 2 2 — 2 0 0 ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局J工消費合作社印製 4 4 Η，m )。 IR(KBr) :nl610，1585，1519， 1489，1416，1391cm-l。 熔點：153-154 °C。 實施例8 4_〔 3_ ί4_ (2_甲基咪唑_1_基）苯硫基〕苯 6-四氣化一2H-D比喃一4 -甲醯 A. 4_(2—甲基咪唑_1一基）苯基碘 將氫化鈉（6. 60g，165mmo父，60%礦 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） 35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（33 ) 油分散液）分份加入經攪拌之2 -甲基 ’ 165mm〇i?)的 DMF (500 室溫下將所得之白色懸浮液攪拌3 0.分 苯（33. 3g，150_mmo 义）並 此混合物。1 6小時後，蒸發去除大部 在乙酸乙酯一甲苯混合物（2 : 1 ，5 2 5 Omi?)之間分配殘留物。接著分 25 Om$)清洗之。以1 〇%鹽酸水 mj?)萃取該產物，並以3 0%氫氧化 集之含水萃出物。將所產生之懸浮液以 合物（2 : 1 ，3x250mJ?)萃取 250m艾）及鹽水（250 m又）清 出物’以硫酸鎂乾燥之並予濃縮至乾燥 留物’而得米白色固髖狀之標題化合物 5 1%)。 咪唑（ 鐘，加 於1 0 份的D 0 0m 離有機 溶液（ 鉀水溶 乙酸乙 之，並 洗所收 。以甲 (21 1 〇 - Ό g 溶液中。在 入4 一氟碘 〇 °c下加熱 M F。然後 义）與水（ 層並以水（ 2X200 液中和所收 酯一甲苯混 以水（2 X 集之有機萃 苯再結晶殘 9 s ， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝' 訂 -2-, 1 H NMR (CDCJ?3 ) δ 7 65-7. 6 1 ( 2 Η * m ) > 7 . 32 (2H，m) , 7 . 33 (lH，d，J = l )'6 · 98(lH，d，J = l- 4 7 Η z 2· 83 (3H，s)。 7.26 4 7 Η z Β 4 3 —溴苯基）—3，4 ’ 5.，6 —四氫化一 —啦喃~4_甲酸乙醋 木紙張尺度ϋ财ϋ时操準（_CNS) A4規格（21GX297公釐） -36 -

41133S Λ7 B7 五、發明説明（34 ) ，37〇mmoJ? ， 60% 礦 經攪拌之3 —溴苯基乙酸乙酯 e m. B e r. , 1 9 6 7 * 1 0 0 17〇mmoJ2)與 15 — 冠 7mm〇i2)的 DMF ( 1 i? 0分鐘後，加入碘化鈉（ 友）及雙（2 —氯乙基）醚（ 又）。10. 5小時後，在減 將乙酸乙酯與甲苯的混合物（ 殘留物上，並以0. 5N鹽酸 乙酸乙酯—甲苯混合物（1 : 水層，並以水（2 5 0 m芡） H )，水（2x250mi2) 所收集之萃出物，以硫酸鎂乾 而得56. 8g橙色液體狀之 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 氫 化 納 ( 1 4 8 g 油 分 散 液 ) 分 份 加 入 室 溫 下 ( Gu en t h e ；Γ, 0 . 等 人 9 Ch > 4 2 5 ) ( 4 1 3 g 狀 醚 — 5 ( 3 • 7 4 g 1 ) 溶 液 中 〇 於 室 溫 下 攪 拌 4 2 5 * 5 g 9 1 7 0 m m 0 3 0 • 4 S ) 2 1 0 m m 0 壓 下 移 除 大 部 份 的 D Μ F o 1 1 > 5 0 0 m ) 倒 在 ( 5 0 0 m ) 清 洗 之 o 以 1 9 2 X 5 0 0 m 又 ) 萃 取 飽 和 碳 酸 氫 鈉 ( 2 5 0 m 及 鹽 水 ( 2 5 0 m 2 ) 清 洗 燥 之 並 在 減 壓 下 予 以 濃 縮 粗 產 物 〇 以 柱 型 色 層 分 析 法 之 1 5 % 乙 酸 乙 酯 繼 之 以 液 體 tuz. 狀 之 標 題 化 合 物 ( 3 6 1 Η N M R 1 C C D C ί 1 3 ) 7 5 2 ( 1 Η 1 d d 9 J t 7 4 0 ( 1 Η 1 d d d 7 7 0 Η Ζ ) > 7 3 1 1 8 3 1 8 0 6 Η ζ ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐〉 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) (矽膠，700g ;正己烷中 2 0 % )進行純化，而得黃色 .5 g，6 9 % )。 δ : =1 . 83，1. 8 3 Η ζ ) ，J = 1. 83，1. 83， (lH，ddd，l. 83, -7 . 22(lH，dd，j 一 37 — 經濟部中夬標準局貝工消費合作杜印製 117mm〇i?)，氫氧 146mmoi? 1 50m THF (150mi?)的 l〇0mi?)與 10% 氫 間分配該反應混合物。分 水溶液（2xl00mJ? 酸酸化所收集之含水萃出 沈澱物 > 以水清洗之且於 量不變，而得白色固體狀 7 9%)。 A7 B7 五、發明説明（35 ) = 7 - 7 0 > 8 0 6 H z ) 1 4 1 6 ( 2 H 9 Q = 7 . 3 3 H z ) » 3 - 9 4 ( 2 H > d d d y J = 3 - 2 9 » 4 0 3 9 1 1 7 3 H 2 ) » 3 5 6 2 Η > d d d ， J = 2 • 2 0 1 1 - 7 3 1 3 Η ζ ) j 2 • 5 0 ( 2 H 9 d d d » J =： 2 2 0 j 3 2 9 » 1 1 3 6 H z ) 9 1 9 4 ( 2 H y d • J = 4 . 03 >11. 36，13. 5 6 H z )， 1. 20(3H，t，J=7. 3 3 Η z )。 C , 4一（3 —漠苯基）—3，4，5，6 —四氫化— 2H —吡喃一4_甲酸 將經攪拌之4_ (3 —溴苯基）_3，4，5，6_ 四氫化一2H —吡喃-4 —甲酸乙酯（36. 5g， 化鋰水溶液（6. 1 4 g > J2 )，甲醇（150m芡）與 混合物回流加熱1天。在乙醚（ 氧化鉀水溶液（300m52)之 離乙醚層，在以1 0%氫氧化鉀 )加以萃取後予以丟棄。以濃鹽 物，並過濾收集由此而得之白色 抽真空及8 0°C下將其乾燥至重 之標題化合物（26. 4 g . 私紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 38 - A7 B7 五、發明説明（36 ) 經濟部十央標準局員工消費合作社印製 1 Η N M ： R ( C ： DC ‘ (2 3 .； 、δ 7 5 5 ( 1 H j d d > J = 1 - 8 3 9 1 8 3 Η Ζ ) > 7 4 3 c 1 H d d d J = 1 4 6 ? 1 8 3 i 8 0 6 Η z ) ♦ 7 • 3 5 ( 1 Η ) d d d j J = 1 瞧 4 6 9 1 - 8 3 y 8 • 0 6 Η z ) 7 2 4 ( 1 Η > d d > J 8 - 0 6 9 8 • 0 6 Η z ) > 3 - 9 4 ( 2 Η d d d > J = 3 6 7 f 4 • 0 3 » 1 2 0 9 Η Ζ ) » 3 6 2 ( 2 H > d d d 9 J = 1 8 3 9 1 1 - 7 2 > 1 2 • 0 9 H z ) 9 2 • 5 0 ( 2 Η > m ) 1 9 7 ( 2 Η j d d d y J = 4 • 0 3 » 1 1 7 2 > 1 3 9 2 H z ) D , 4 — ( 3 — 甲 基 亞 礎 醯 苯 基 ) — 3 > 4 ， 5 $ 6 — 四 氫 化 — 2 H — 吡 喃 — 4 — 甲 酸 甲 酯 將 正 丁 基 鋰 溶 液 ( 1 6 0 Μ 正 己 烷 溶 液 ， 1 0 0 m 2 I 1 6 0 m m 0 ) 加 入 在 氮 氣 及 — 7 8 °C 下 且 經 攪 拌 之 4 — ( 3 — 溴 苯 基 ) — 3 4 f 5 1 6 — 四 氫 化 — 2 Η 一 D比 喃 — 4 — 甲 酸 ( 1 9 1 g > 6 7 m m 〇 ) 的 T Η F ( 6 5 0 m ) 溶 液 中 〇 4 5 分 鐘 後 j 將 甲 硫 醚 ( 8 8 4 g i 9 4 m m 0 ) 的 Τ Η F ( 5 0 m ) 溶 液 於 3 0 分 .Λ/* 鍾 之 間 緩 慢 加 入 i 再 於 一 7 8 °C 下 攪 拌 此 混 合 物 7 0分鐘，接著在周溫下攪拌3小時。將2 N鹽酸（ 5 0 Omp )加入所產生之懸浮液中，並分離各層。以乙 酸乙酯（2 X2 5 Omi?)萃取含水層並以水（4x 本紙張尺度適用中國國家裙準（CNs ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（37 ) lOOmiZ)及鹽水（l〇〇mJ2)清洗所收集之有機層 ，以硫酸鎂乾燥之並予濃縮至乾燥。 將殘留物（21. 5g)溶解於甲醇（lOOmj?) 中，並加入10%甲醇鹽酸鹽’接著將此 混合物回流加熱13小時同時加以攪拌。然後加入另一份 1 0%甲醇鹽酸鹽（1 〇〇mj?)並再加熱7小時。蒸發 去除揮發物並將殘留物溶解於乙酸乙酯（5 0 Om β )中 ，且以水（2x250mj?)，飽和碳酸氫鈉水溶液（ 2 5 0 m )，水（250m5)及鹽水（25 0 mJ?) 清洗之•集合含水層並以乙酸乙酯（2x2 5 Omj?)萃 取之。隨後集合有機層並以硫酸鎂乾燥且予濃縮至乾燥。 將該產物（17. 9g)溶於甲醇（200mJ?)中 並冷卻至0X。加入高碘酸鈉（16. 0 g - 7 5 mmoj?)的水（2 00mJ?)溶液，並於Ot下攪拌由 此所得之懸浮液1小時。以水（5 0 0 m J?)稀釋反應混 合物並以二氯甲烷（2 0 Omi?)及二氯甲.烷中的1 〇% 甲醇（3 X 2 0 Omi?)萃取之。將萃出物集合起來以鹽 水（2 0 0 m $〕清洗之，再經硫酸鎂乾燥並予濃縮至乾 。以柱型色層分析法（矽膠，700g ;乙酸乙酯）進 行純化，而得無色液體狀之標題化合物（12. 2g， 64%)，其在靜置後固化。

1 H NMR (CDCi23 ) S 7. 7 1-7. 68 ( 1 Η * τη ) ，7. 55 — 7. 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 -40 - \ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 411339 _B7 五、發明説明（38 ) C3H’m) ，4· 02-3 - 92 (2 H，m)， 3. 6 9 ( 3 Η > s ) ’3. 6 2 - 3. 50(2H，m )’2. 7 3 ( 3 H > s )，2. 6 2 - 2. 5 2 C 2 H ，m) ，2. 0 6 - 1. 5 9 C 2 H > m )。 E. 4_ (3_氫硫基苯基）—3，4，5，6_四氫化 — 2H —吡喃_4 —甲酸甲酯. 將4_ (3 -甲基亞磺醯苯基）一3 ，4，5，6 — 四氫化一2H —吡喃一4-甲酸甲酯（12. 2 g > 4 3 mmoj?)溶於三氟乙酸酐（5〇mJ?)中，並回流加熱 3 ◦分鐘。蒸發去除揮發物並將殘留物溶於甲醇（1 〇 〇 mi?)中。在5分鐘之間加入三乙胺（1 〇 )並將 此混合物濃縮至乾燥。將殘留物溶於乙酸乙酯（5 0 0 m义）中，以飽和氯化銨水溶液（2 0 0 m j?)及鹽水（ 2 0 Omj?)清洗之，以硫酸鎂乾燥並予濃縮至乾燥，.而 得淡黑色液體狀之標題化合物的粗產物，其係以此形式使 用而未予進一步純化。 1 H NMR (CDC53 ) S 7 . 3 0-7. 13(3H，m) ，4 - 00-3. 90 (2H，m) ，3. 68(3H，s) > 3 . 64- 3. 4 8 ( 2 H * m )，2. 5 8 - 2. 48 C2H’m )，2. 04—1. 93(2H’m)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 -J. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公麓） 41

V A7

五、發明説明（39) •F 4 一〔3 —〔4 — (2 -甲基咪唑一1 一基）苯硫基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〕苯基〕一3 ，4，5 ，6 —四氫化一2H —吡喃一4~ 甲酸乙酯 將 4 一 ( 3 一 氫 硫 基 苯 基 ) — 3 ) 4 ) 5 ) 6 — 四 氫 化 — 2 H — 吡 喃 — 4 — 甲 酸 甲 酯 c 1 • 0 4 S T 3 5 m m 0 2 ) > 4 一 ( 2 — 甲 基 咪 唑 — 1 '— 基 ) 苯 基 确 ( 0 8 9 S 9 .3 5 m τη 0 ) ) 正 丁 醇 鈉 ( 6 7 3 m S » 7 m m 0 J? ) 及 四 ( 三 苯 基 膦 ) 鈀 C 1 6 2 m g t 0 1 4 m m 0 32 .) 的 ίήττ； 水 乙 醇 ( 2 0 m ) 溶 液 ί 回 流 加 熱 及 攪 拌 整 夜 〇 蒸 發 去 除 揮 發 物 並 將 殘 留 物 分 配 於 乙 酸 乙 酯 ( 1 0 0 m SI ) 與 水 ( 1 0 0 m ) 之 間 〇 以 乙 酸 乙 酯 ( 1 0 0 m 及 ) 萃 取 含 水 層 Q 將 有 機 層 集 合 起 來 以 趟 水 ( 1 0 0 m' ) 清 洗 之 ) 以 硫 酸 鎂 加 以 乾 燥 並 予 濃 縮 至 乾 燥 > 而 得 1 0 9 g 棕 色 液 體 狀 之 粗 產 物 〇 以 柱 型 色 層 .分 析 法 ( 矽 膠 > 5 0 g * 二 氯 甲 烷 中 之 甲 醇 > 甲 醇 比 例 由 0 % 增 加 至 4 % ) 進 行 純 化 » 而 得 標 題 化 合 物 ( 0 9 0 g ) 〇 1 H N M R { ：C D C i? 3 ) <5 : 7 5 1 — 6 9 8 ( 1 0 Η S m ) > 4 1 5 ( 2 Η d i J = 6 醫 9 6 Η Z ) ， 3 * 9 8 — 3 • 8 8 ( 2 Η 1 m ) 3 6 1 — 3 - 5 0 ( 3 Η ， m ) » 2 5 5 — 2 4 5 ( 2 Η t m ) 2 3 7 ( 3 Η > S ) ， 2 0 1 一 1 9 0 ( 2 Η 9 m ) 1 1 8 C 3 Η t * J =: 6 9 6 Η z ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 i4 -42 - 4iisas A7 B7 五、發明説明（40 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 G . 4 -〔3 -〔4一（2 〕苯基〕-3，4，5，6 甲酸 將氫氧化鋰水溶液（〇 入上述所得之4_〔 3_〔 )苯硫基〕苯基〕—3，4 喃一4-甲酸乙酯在四氫呋 mi?)混合物中所成之溶液 熱及攪拌11小時β然後於 分配於乙醚（lOOmj?) 以1 N氫氧化鉀水溶液（2 含水層集合起來以1N鹽酸 中和之。過濾收集沈澱物， °C下加以乾燥，而得標題化 —(3 —甲基亞磺醯苯基） 氫吡喃_4一甲酸甲酯的3 1 H NMR(CDC 芡 3) 7 . 4 9 - 7. 3 7 ( 7 Η (1 Η 1 m ) - 7 . 3 0 ( )，6. 91(lH，d，

3 . 9 0 - 3. 7 8 ( 2 H (2 H · m ) ，2. 3 8- 2 . 2 8 ( 3 H - s ) ，1

:尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X —甲基咪唑一1_基）苯硫基 —四.氫化一2 Η — B比喃_ 4 — .42g ， 10mm〇 父）加 4 一（2_甲基咪唑一1_基 ’ 5 ’ 6—四氫化一2H —妣 喃（2〇mJ?)與甲醇（2〇 中，並將此反應混合物回流加 減壓下移除揮發物。將殘留物 與水（lOOmp)之間，並 X 5 Omi?)萃取乙醚層。將 水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液 以水清洗之並於抽真空及8 0 合物（4 8 8mg，產率爲4 —3 ，4 ，5 ，6 — 2H -四 5 % )。 δ : > m ) » 7 3 4 — 7 2 9 1 Η 5 d ， J = 1 1 0 Η Ζ J 二 1 看 1 0 Η Ζ ) t » m ) ♦ 3 4 9 — 3 3 6 2 2 8 ( 2 Η 1 m ) » 8 8 — 1 7 6 ( 2 Η y m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

411S3S A7 B7 五、發明説明（41 ) Η 4 — C 3 - C 4 — ( 2 —甲基 咪 唑 — 1 — 基 ) 苯 硫 基 ) 苯 基 — 3， 4 5 ) 6 -E 3氫 化 — 2 Η —1 吡 喃 — 4 — 甲 醯 胺 將 乙 二 醯氯 ( 2 5 4 m g ，2 0 m m 0 ) 加 入 0 V 下 且 經 攪 拌之 4 — C 3 一 〔4 — ( 2 — 甲 基 咪 唑 — 1 — 基 ) 苯 硫 基 〕苯 基 — 3 ， 4 ，5 V 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲酸 ( 2 1 7 m g ，0 * 5 5 m m 0 ) 的 懸 浮 液 中 〇 將 所得 之 溶 液 於 0 °C下攪 拌 3 0 分 鐘 9 然 後 在 室 溫 下 攪 拌 2 0分 鐘 σ 接 著 蒸 發移除 揮 發 物 將 殘 留 物 加 入 經 攪 拌 之 氨 水溶 液 ( 3 0 m 9.〕 丨中 並 攪 拌 1 小 時 〇 將 其 冷 卻 至 0 °C 後 ，過 濾 收 集 沈 澱 物， ，以 水 清 洗 之 並 於 抽 真 空 及 8 0 °C 下 予 以乾 燥 至 重 量 不 變 '而 得 標 題 化 物 ( 2 0 7 m S ，9 6 % ) 〇 1 Η N M R ( E 丨Μ $ ；C 1 - -d ί β )<5 : 7 4 9 — 7 . 2 6 ( 1 0 Η ! 1 τη ) 7 1 0 ( 1 Η 9 b r s I ) » 6 . S 1 0 | ( ：1 .Η， d 5 -J =] 1 . ] L C )Η z ) > 3 7 8 —3 • 6 8 ( 2 Η ' 1 m ) > 3 - 5 2 — 3 4 0 ( 2 Η > m ) 3 2 .4 6 — 2 3 6 C 2 Η * m ) V 2 2 8 ( 3 Η j S ) * ] L . 8 6 — 1 6 4 ( 2 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

*tT 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 ί Ο X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 411339 kl ___B7_ 五、發明説明（42 ) 實施例9 4_〔 3_ Γ4_ (IE咯_1_某甲基）苯硫某]苯某] —3 ，4 ，5 ，6 —四氤化一2H —吡喃一4 —甲醯胺 A. 4_〔3_〔4_(吡咯一1一基甲基）苯硫基〕苯 基〕一3 ，4 ，5 ，6—四氫化一2H-吡喃一4 -甲酸 乙酯 依照實施例8F中所述之4 —〔3_〔4_ (2 —甲 基咪唑—1—基）苯硫基〕苯基〕—3 ，4，5 ，6 —四 氫化-2 H —吡喃- 4 一甲酸乙酯的製備程序製得標題化 合物，但以4_ (吡咯_1_基甲基）苯基碘（EP 4 8 8 6 0 2 A1)取代其中的4-(2-甲基咪唑一 1 一基）苯基碘。 1 H NMR (CDCJ?3 ) δ ' 7 . 3 8 - 7. 3 4 ( 1 Η > m ) ，7· 28-7. 18 (5H，m) ，7. 04 (1Η，d，J=8. 4 3 H z )，6. 68 (2H> t - J=2. 2 Ο H z )， 6. 19(2H，t，J=2. 2 0 H z ) ，5. 05( 2H，s) > 4 . 12(2H，q，J=7. 3 3 H z ) ，3. 96 — 3. 8 6 ( 2 H ' m ) ，3. 5 9- 3. 4 9 ( 2 H > m ) - 2 . 5 0 - 2. 42 (2H，m

)，1. 99-1. 8 5 ( 2 H · m ) > 1 . 1 6 ( 3 H ，t，J = 7. 3 3 H z )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫太.頁) 訂 \IJ^r 一 45 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

411S3S . A7 B7 五、發明説明（43 ) B . 4 -〔3-〔4—(吡咯一 1—基甲基）苯硫基〕苯 基〕一3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一2H-吡喃一 4-甲酸 依照實施例8G中所述之4_〔3_〔4 一（2 —甲 基咪唑—1—基）苯硫基〕苯基〕，4，5 ，6 —四 氫化一 2 Η -吡喃一 4 ™甲酸的製備程序製得標題化合物 ，但以4 —〔3 -〔4 -(吡咯-1-基甲基）苯硫基〕 苯基〕一3 ，4，5 ，6 —四氫化-2H —吡喃一4 —甲 酸乙酯取代其中的4_〔3_〔4_ (2 —甲基咪唑_1 —基）苯硫基〕苯基〕_3 ，4，5 ，6 —四氫化一2H —吡喃一4_甲酸乙酯。 1 H NMR (CDC^a ) 5 · 7. 4 0 - 7. 3 7 ( 1 Η > m ) > 7 . 32- 7. 2 5 ( 4 Η > m ) ，7. 2 3 - T . 16 ( 1 H > m )，7. 04(2H，d，J = 8. 43Hz)， 6. 68(2H>t>J=2.. 2 0 H z ) > 6 . 19( 2H，t，J=2. 2 0 H z ) ，5. 0 5 ( 2 H > s ) ，3. 9 6 - 3. 8 7 ( 2 H > m ) ，3. 66 — 3. 5 5 ( 2 H - m ) ，2. 51-2. 4 1 ( 2 H > m )，2. 0 0 - 1. 8 8 ( 2 H - m )。 C. 4_〔3_〔4_(吡咯—1一基甲基）苯硫基〕苯 基〕一3 ，4 ，5 ，6 —四氫化_2H —吡喃一 4 —甲醯 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _«裝 訂丨一, ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -46 -

411S3S A7 _____B7_^__ 五、發明説明（44 ) 將4_〔3_〔4_ (吡咯_1_基甲基）苯硫基〕 苯基〕一3 ，4 ，5 ，6 —四氫化—2H —吡喃一4 —甲 酸（0. 36g，〇. 9 3 m m 〇 i?)，碳酸氫銨（ 0 44g，5. 58mm〇i?)及 2 — 乙氧基一1-乙 氧羰基一 1，2-二氫喹啉（〇. 28g，l. 12 mmo {)在二氯甲烷（2 OmJ?)中所成之懸浮液於室 溫下攪拌整夜。加入碳酸氫銨及2 -乙氧基_ 1 _乙氧羰 基-1 ，2 —二氫晻啉直到該酸被消耗完全。以二氯甲烷 (50mj?〕稀釋該反應混合物，並以水（50mi2)清 洗之。以冷的1N鹽酸（50m又），水（5〇m^)與 飽和碳酸氫鈉水溶液（5 m i?)，水（5 0 m i?)及鹽水 (5 0 in J2 )清洗有機萃出物，以硫酸鎂乾燥之並予濃縮 至乾燥。以乙酸乙酯再結晶殘留物而得標題化合物（ 198mg ， 54%)。 J ^ 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H NMR (DMSO-de ) <5 : 7 .3 8 _ 7 2 5 c 6 H * m ) ，7 .1 8 一 7 • 0 3 ( 4 Η > τη ) 7 8 0 ( 2 H > t > J = 2 2 0 H z ) ，6 0 2 ( 2 Η t J = 2 .2 OH z ) 9 5 .0 9 ( 2 Η t S ) f 3 7 7 -3 .6 6 ( 2 H t m ) ，3 5 0 — 3 - 3 8 ( 2 H m ) ，2 • 4 2 — 2 .3 2 ( 2 Η 9 m ) y 1 8 2 丨· 1 6 8 ( 2 H m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公痠） -47 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

^1133S A7 _________B7 五、發明説明（45 ) 實施例1 ο Ν — 甲 Μ — 4 一 ( 5 rr.r, 3 Γ 4 ._ ( __ 甲 蒂 咪 哗 丄 _ 華 ) 苹 甲 氧 棊 ) 1 3 4 9 5 y β 氣 化 2 Η — 肶 喃 — 4 — 甲 依 照 實 施 例 5 中 所述 之 程 序 製 備 標 題 化 合 物 > 但 以 甲 胺 水 溶 液 C 4 0 % ) 取代 其 中 的 氣 水 於 減 壓 下 移 除 •?ja m 量 的 甲 胺 y 以 水 ( 1 0 0 m 9. ) 稀 釋 殘 留 物 並 以 二 氯 甲 院 ( 2 X 1 0 0 m Si ) 萃 取之 ο 將 萃 出 物 集 合 起 來 以 硫 酸 鎂 乾 燥 之 並 予 濃 縮 〇 以 乙 酸乙 酯 再 結 晶 殘 留 物 ， 而 得 白 色 細 碎 固 體 tin- 狀 之 標 題 化 合 物 〇 1 Η N M R (D M S 0 - 一( i 6 ) <5 : 7 6 9 ( 1 Η > b ^ S〕 1 > 7 . 6 ： L (2 Η ' ► d ， j 「 = 8 4 3 Η Ζ ) 1 7 . 4 7 ( 2 Η J d > J 8 4 3 Η ζ ) 7 2 9 ( 1 Η 1 d j J ΞΤ： 1 1 0 Η Z ) ， 6 9 1 ( 1 Η > d ，J = 1 1 0 Η Z ) j 6 - 9 0 — 6 . 8 0 ( 2 Η 1 m )， 6 - 7 9 6 7 0 ( 1 Η » m ) ·> 5 1 7 ( 2 Η * s ) y 3 7 5 — 3 6 5 ( 2 Η ♦ m ) > 3 - 4 8 — 3 . 3 6 ( 2 Η > m ) 2 5 5 ( 3 Η » S ) 9 2 4 1 - 2 - 3 1 ( 2 Η τη ) 7 2 2 9 ( 3 Η » s )， 1 9 0 — 1 7 7 ( 2 Η m 1——^ βΐ— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 實施例1 1 __ L尺度適用中國國家標串（CNS ) Α4規格（210X297公楚）

411S3S A7 B7 五、發明説明（46 ) 4 —「H —贏—3 —〔4 — (2 皇基1苤某1 3 4 5 —甲基咪啤一 1 _基〕茉 6 —四氣仆.一 2 Η — UK喃 _一 4 —硫代甲醯胺 將五硫化二磷（2 3 6mg 碳酸氫鈉（176mg，2. 1 —氟一3_〔4 - (2 —甲基咪唑_1 本基〕一3 1 4 ，5 ，6—四氯化一2 *0. 53mm oj?)及 mmoj?)加入 4 — 〔5 —基）苯甲氧基〕 Η —吡喃一4 —甲 醯胺（實施例5)的THF (l〇mj? 所得之混合物於4 0 °C下加熱4小時。 縮該混合物。將水（1 0 0 m j?)加入 甲烷（2x1 0 OmiZ)萃取此混合物 合起來以硫酸鈉乾燥之，並在抽真空下 色層分析法（Lichropprep— N Η 2 ) 以使用二氯甲烷一甲醇（10 : 1)洗 化，而得3 8mg白色固體狀之標題化 )攪拌溶液 接著在抽真 殘留物中並 。將有機萃 予以濃縮。 純化殘留物 提的P — T 合物。 中。將 空下濃 以二氯 出物集 以柱型 ，然後 L C純 ---：-----_裝！ (請先閲請背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1H-NMR (CDCJ23 ) 6 j g γ _ γ 4 9 ( 3 Η * m ) ，7· 3 9 — 7. 29 (2H，m)，7· 〇3(lH，d，J = l. 47Ηζ )，7. 〇l(lH’d’J = l. 46Ηζ) ’ 6 9 8 - 6. 6 2 ( 4 Η « m )，5. 09(2H’s ),3 . 95-3. 8 0 ( 2 Η · m )，3· 7 0- 3 . 5 4 ( 2 Η 2 . 7 m ) ，2 . 7 0 - 2 . 5 5 C 2 Η ，m Η ， s ) > 2 - 3 0- 2 . 1 4 (2 Η 泰紙張尺度適用巾國國家標學（CNS)A4規格（210X297么着）-49 - 41133¾ A7 B7 y:1620，1590 ’1520 五·、發明说明（47 ，m )。 I R ( K B r 1420 ' 1140cm-l 熔點：167 —170 °C。 實施例1 2 4_ - 〔4_ (2 —田某咪唑一 1 一基甲某）苯硫基 1苯基Ί — 3 ，4 ，5 ，6 —四氣化一2Η — 11比喃一4二_ 甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Α. 4 — (〔2 —甲基咪唑一 1 — 經濟部_央標隼局員工消资合#社印製 將2 — 4 _碘苯甲 -3 3 6 0 (2.21 所成之混合 除沈澱物並 1 0 0 m j? 鹽水（1 0 柱型色層分 醇比例由0 1 . 0 5 g 甲基咪唑（〇. 66s 基溴（J. Am. Chem. )(2. 3 8 g，8 . g ， 16mmoj?)在 物於回流加熱下攪拌1 將濾液濃縮至乾燥。將 )與水（1 ◦ 0 m义） 0 m j?)清洗之，以硫 析法（矽膠，5 0 g ; %增至5%)進行純化 '44%) ° 基〕甲基〕苯基碘 ，8 · 0 m m 〇 J2 )，

Soc, 1949 J 71 Ommoi)及碳酸鉀 乙腈（lOOmj?)中 5小時。待冷卻後，濾 殘留物分配於乙醚（ 之間。分離乙醚層，以 酸鎂乾燥並予濃縮。以 二氯甲烷中之甲醇，甲 ，而得標題化合物（ δ 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -50 -

41133S A7 B7 五、發明説明（48

7. 67(2H，d，J=8. 4 2 H z ) ，6. 96( lH，d，J = l. 1 0 H z ) > 6 . 82ClH，d， J - 1 . 1 0 H z ) ，6. 7 9 ( 1 H d - J - 8. 4 2 H z ) 4 . 99(2H，s) ，2. 3 2 ( 3 H B. 4 —〔3 —〔4 —〔 （2 —甲基咪唑一1_基）甲基 〕苯硫基〕苯基〕_3 * 4，5，6 —四氫化_2H —吡 喃一4_甲酸乙酯 依照實施例8F中所述之4_〔3_〔4_ (2 —甲 基咪唑-1 一基）苯硫基〕苯基〕 3 4 - 5 6 -四 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝_ 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 氫化- 2 Η -吡喃-4 -甲酸乙酯的製備程序製得標題化 合物，但以4 一〔 （2 —甲基咪唑一 1_基）甲基〕苯基 碘取代其中的4 — ( 2 _甲基咪唑_ 1 _基）苯基碘。 1H.NMR (CDCJ?3 ) δ 7. 4 0 - 6. 8 2 ( 1 0 Η > m ) > 5 . 27(2H， s ) > 4 . 13(2H，q，J = 6. 9 6 H z )，

9 6 - 3. 8 6 ( 2 H m 3 . 6 1-3. 47 (2 H > m ) > 2 . 52 — 2. 4 2 ( 2 H > m )， 2 . 33(3H，m) - 1 . 9 9 - 1. 87(2H，m

2 5 ( 3 H

J 6 . 9 6 H z

、1T C. 4-〔3_〔4-(2 —甲基咪唑_1_基甲基）苯 本纸張尺度適用中國國家標i_(_CNS__) A4規格（210X297公釐） -51 A7 B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 硫基 ) 苯 基 — 3 5 4 ， 5 j 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 - 甲 酸 依 照 實 施 :例 8 G 中 所 述 之 4 — 3 — C 4 — ( 2 — 甲 基咪 嗖 — 1 — 基 ) 苯 硫 基 苯 基 ] — 3 5 4 t 5 6 — 四 氫化 — 2 Η — 0比 喃 — 4 — 甲 酸 的 製 備 程 序 製 得 標 題 化 合 物 ，但 以 4 — C 3 — C 4 — C ( 2 — 甲 基 咪 唑 — 1 — 基 ) 甲 基〕 苯 硫 基 ] 苯 基 — 3 1 4 > 5 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡喃 — 4 — 甲 酸 乙 酯 取 代 其 中 的 4 — C 3 — C 4 — ( 2 — 甲基 咪 哩 — 1 — 基 ) 苯 硫 基 苯 基 ] — 3 ) 4 > 5 » 6 — 四氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲 酸 乙 酯 〇 1 Η N M R (C D C i? 3 ) δ 7 . 5 6 — 7 5 2 ( 1 Η y m ) ) 7 4 5 — 7 4 0 ¢1 Η » m ) 7 3 6 — 7 2 3 ( 2 Η > m ) ， 7 . 1 9 c 2 Η 1 d 5 J = 8 4 2 Η Z ) 6 9 5 ( 1 Η τ d ， J = 1 4 6 Η Ζ ) » 6 9 1 ( 2 Η j d » J = 8 4 2 Η Ζ ) » 6 7 9 ( 1 Η » d 9 J = 1 . 4 6 Η Ζ ) » 4 9 8 ( 2 Η j s ) » 3 9 6 — 3 . 8 6 ( 2 Η m ) ) 3 7 4 — 3 6 2 ( 2 Η ϊ m )， 2 5 7 — 2 4 7 ( 2 Η > m ) ) 2 3 1 ( 3 Η ，s ) ， 1 9 7 — 1 8 3 ( 2 Η > ΠΊ ) 〇 D . 4 — C 3 — C 4 — ( 2 — 甲 基 咪 唑 — 1 — 基 甲 基 ) 苯 硫基 ] 苯 基 — 3 ) 4 > 5 1 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 —' (CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -52 -

411S3S A7 B7 經濟部申央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5〇 ) 4 —甲醯胺 依照實施例9C中所述之.4—〔3 -〔4 -〔（吡咯 _1_基）甲基〕苯硫基〕苯基〕_3 ，4 ，5 ，6 —四 氫化_ 2 H-吡喃-4 -甲醯胺的製備程序製得標題化合 物，但以4_〔3 —〔4_ (2 —甲基咪唑_1_基甲基 )苯硫基〕苯基〕_3 ，4 ，5 ，6_四氫化-2H—吡 喃一 4 —甲酸取代其中的4 —〔3-〔4-(吡咯一1一 基甲基）苯硫基〕苯基〕_3 ，4 ，5 ，6_四氫化_ 2H—吡喃一4-甲酸。 1 H NMR (CDCi^a ) 5 ： 7 . 3 9 - 7. 3 6 ( 1 Η > m )，7. 37-7. 19 (5 H > m ) > 6 . 99(2H，d，J=8. 7 9 H z )，6. 96(lH，d，J = l. 4 7 H z )， 6. 85(lH，d，J = l. 4 7 H z ) ，5. 20( 2H，br s ) > 5 . 0 4 ( 2 H > s ) ，3. 8 2- 3. 7 2 ( 4 H - m ) ，2. 3 4 ( 3 H > s )，

2. 3 5 - 2. 29 (2H，m) ，2. 09-1. 9 T (2 H，m )。 實施例1 3 1- 〔5 —氟一 3 - 〔4一 （2-甲基咪唑一1—基〕苯 甲氧基〕苯基〕環己烷_ 1 -甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） tl. .1- I. - — HI— I HI - II: n I - - I - -- : . - - Hi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53 -

41133S A7 B7 五、發明説明（51 ) A. 1_(3_苯甲氧基_5_氟苯基）環己烷_1_甲 酸乙酯 依照實施例2 F中所述之程序，由3 _苯甲氧基_ 5 -氟苯基乙酸乙酯製得標題化合物，但以1 ，5 -二溴戊 烷取代其中的雙（2 -氯乙基）醚。 1 H NMR (CDCi?3 ) 5 ： 7. 4 8 - 7. 2 7 ( 5 Η * m ) ，6· 84-6. 80 (lH，m) ，6. 73(lH，ddd，J = 10， 2 . 2，2. 2 Η ζ ) ，6. 56(lH，ddd，J = 10，2· 2，2. 2 Η ζ ) ，5. 0 2 ( 2 Η · s ) > 4. 11(2H，q，J = 7. 0 Η ζ ) ，2. 4 9- 2 . 3 2 ( 2 Η > m ) ，1. 7 7 - 1. 3 5 ( 8 Η > m )，1. 18(3H，t，J=7. ΟΗζ) 。 Β. 1_(5_氟一3_羥苯基）環己烷一1_甲酸乙酯 依照實施例2G中所述之程序，由1— (3 —苯甲氧 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 基_ 5 _氟苯基）環己烷-1 _甲酸乙酯製得標題化合物 〇 1 H NMR(CDCj23)5: 6 7 2 - 6 .6 3 ( 2 H » m ) ，6 . 4 7 ( 1 H d d d ，J = 2 . 2 » 2 . 2 ，1 0 Η z ) > 4 .1 3 ( 2 Η τ q ， J ύ 0 Hz ) ，2 .4 8 _ 2 3 3 ( 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 54 -

41133S A7 B7 五、發明説明（52 ) 2 Η - m ) ，1. 7 5 - 1. 3 5 ( 8 Η > m )， 1.20(2H，t，J=7.0Hz)。 C. 1—〔5 -氟—3_.〔4 — (2 — 甲基咪唑-1-基 )苯甲氧基〕’苯基〕苯基〕環己烷一 1 一甲酸乙酯 依照實施例2H中所述之程序，由1_ (5-氟—3 _羥苯基）環己烷-1 _甲酸乙酯製得標題化合物。 1 H NMR(CDC^3)(5:

7. 55(2H，d，J = 8. 4 Η z ) ，7. 33( 2H，d，J = 8. 4Hz) ，7. 04(lH，d，J -1 . 5 Η ζ ) ，7. 〇l(lH，d，J = l. 5 Η ζ )，6 . 8 6 - 6. 8 3 ( 1 Η * m ) ，6· 7 6 ( 1 Η ，ddd，J=2. 2，2. 2，9. 7 Η ζ )， 6. 58(lH，ddd，J = 2. 2，2. 2，10

Hz) ，5. 08(2H，s) ，4· 12(2H，q， J = 7. 0Hz) > 2 . 4 9 - 2. 38 (2H，m)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 2. 3 8 ( 3 Η > s ) ，1. 79-1. 5 8 ( 6 Η > m )，1.53_1.32(2H，m)，1.19(3H ，t ' J = 7 . 0 Η z ) ° D . 1— 〔5 —氟 3 - 〔4 - (2 — 甲基咪唑-1 一基） 苯甲氧基〕苯基〕環己烷一1 -甲醯胺 依照實施例5中所述之程序，由1—〔3-氟一 5_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[ 0 X 2g>7公煃） 55 - 411338 A7 B7 五、發明説明（53 ) 〔4 — ( 2-甲基咪唑一1 —基）苯甲氧基〕苯基〕環己 烷- 1 -甲酸乙酯製得所企求之化合物。 1 H NMR (CDCi?3 ) <5 : 7. 53(2H，d，J=8. 1 Η z ) ’7. 22( 2H，d，J = 8. 1Hz) ，7. 0 8 ( 1 H s )， 6. 96(lH，s) ，6. 9 5 ( 1 H - m )， 6 . 83(lH，ddd，J = 2. 2 - 2 . 2，9. 5

Hz) > 6 . 56(lH，ddd，J = 2. 2，2. 2 > 9 . 5 H z ) > 6 . 10(2H，br s )， 5. 11 ( 2 H > s ) ，2. 60-2. 35(2H，m

)> 2 . 3 3 ( 3 H > s ) ' 1 . 79-1. 5 0 ( 8 H ，m )。 實施例1 4 1— i5-氟一 3 —「4一 （2-甲基咪唑一 1—基）苯 甲氣基1苯基]環戊一 3 —烯一 1—甲醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α. 5_氟_3—甲氧基苯基乙酸甲酯 於室溫下將甲基碘（1. 82g ，50mm〇i)加 入5-氟一3 —羥基苯基乙酸甲酯¢3. 3g，15. 7 mmoj?)與破酸鉀（1. 82g ，5〇mmoJ?)在 DMF ( 3 Omj?)中所成之經攪拌混合物中，並將此反 應混合物攪拌整夜。然後以水（5 OmJ?)稀釋此混合物 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -56 - 41133d ' A7 B7 五、發明説明（54 ) 並以乙醚萃取之β將萃出物集合起來以水和鹽水清洗之， 以Mg S.0 4乾燥並在抽真空下 予以濃縮。以柱型色層 分析法（S i 02 ，1 50g ;己烷/乙酸乙酯（1〇/ 1))純化殘留物，而得495mg (55%)無色油狀 之5 —氟一 3 —甲氧基苯基乙酸甲酯。 1 H NMR (CDCJ23 ) 5 ： 6. 6 4 - 6. 57 (2H，m) ，6. 53 ( 1 Η > d d d > J = 2 . 2，2. 2 1 1 1 H z ) > 3 . 79( 3H，s) ，3‘ 71(3H，s) ，3. 5 7 ( 2 H > s ) 8 . B. 1_(5 —氟一3 —甲氧基苯基）環戊一3 —烯_1 —甲酸甲酯 在0 . 2 5小時之間於一 3 0 °C下將特丁醇鉀的 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 — I!-----•裝—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 0M THF 溶液（4〇m. J?，4. Ommoj?)加 入經攪拌之5 _氟一 3 —甲氧基苯基乙酸甲酯（7 0 8 mg ，3. 6mm〇5Z)的 THF (ΙΟιηβ)溶液中。 在相同溫度下攪拌1小時後，滴入順式—1，4一二氯丁 —2 —烯（526mg ，4. Ommoj?)的 THF (2 mj?)溶液，並在2小時期間內將此反應混合物加溫至室 溫。將此反應混合物冷卻至_30°C，加入特丁醇鉀的 1. 0 M THF 溶液（4. 〇m 又，4. Omm ◦又） ，並在室溫下攪拌此混合物整夜。加入飽和氯化銨水溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格297公釐） " ' _ 57 -

41133S A7 B7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 〔55 ) 1 I 使 反 應 驟 止 並 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 之 〇 將 萃 出 物 集 合 起 來 以 鹽 i 1 水 清 洗 之 j 以 Μ g S 0 乾 燥 並 在 抽 真 空 下 予 以 濃 縮 ΰ 以 1 I 柱 型 色 層 分 析 法 c S 1 0 2 » 1 5 0 g 己 院 / 乙 酸 乙 酯 請 t 1 5 先 ( 2 0 / 1 ) ) 進 行 純 化 * 而 得 4 9 5 m g .( 5 % ^frn* 閱 讀 1 I 色 油 狀 之 1 — ( 5 — 氣 — 3 一 甲 氧 基 苯 基 ) 環 戊 — 3 — 烯 背 © 1 酯 注 | — 1 一 甲 酸 甲 0 意 盡 I 項 | 再 $ 響 1 Η N M R (C D C S? 3 ) <5 馬 本 裝 頁 1 6 - 6 7 — 6 6 0 ( 2 Η > m ) 6 4 9 ( 1 Η I I d d d > J 1 1 2 2 2 2 Η Z ) 5 - 7 5 ( 1 1 I 2 Η ) S ) 3 7 8 ( 3 Η S ) 3 6 6 ( 3 Η > 1 1 訂 S ) 1 3 - 3 6 ( 2 Η d J = 1 5 Η Z ) 2 - 7 2 1 ( 2 Η d J = 1 5 Η z ) 〇 ! 1 [ C ♦ 1 一 ( 5 — 氟 — 3 — 羥 苯 基 ) 環 戊 — 3 — 烯 — 1 _. 甲 I 1 ) 酸 甲 酯 1 I 於 7 8 °C 下 將 二 溴 化 硼 的 1 - 0 Μ 二 氯 甲 院 溶 液 ( 1 I I 1 0 m > 1 0 m m 〇 9. ) 加 入 經 攪 拌 之 1 — ( 5 — 氣 — 1 I 3 一 甲 氧 基 苯 基 ) 環 戊 — 3 — 烯 — 1 — 甲 酸 甲 酯 ( 4 9 5 1 ! m S 2 0 m τη 0 il ) 的 ^nr. 挪 水 二 氯 甲 院 ( 1 0 m ) 溶 J 液 中 並 在 相 同 溫 度 下 攪 拌 此 混 合 物 1 小 時 〇 加 入 水 ( 1 2 0 m ) 使 反 應 混 合 物 驟 冷 9 並 將 所 得 之 混 合 物 以 I 1 1 0 N 鹽 酸 水 溶 液 酸 化 接 著 以 乙 酸 乙 酯 萃 取 之 〇 以 m Ιττί. 1 1 I 水 清 洗 有 機 相 ， 加 以 乾 燥 並 於 減 壓 下 濃 縮 之 〇 將 殘 留 物 溶 ! 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） —58 - .4 !_ i 3 3 S a7 B7 五、發明説明（56 ) 於甲醇（)與甲苯（1 5m j?)的混合物中，並於 周溫下加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷的2. 0M己烷溶液 (2mi，4mmoj?)且加以攪拌。〇. 5小時後，將 此反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，分離有機相並以 乙酸乙酯萃取含水相。將有機相集合起來以鹽水清洗之， 以Mg S 04乾燥並在抽真空下予以濃縮。將所得之油以 柱型色層分析法（Si02 ，150g;己烷/乙酸乙酯 (4/1))純化，而得407mg (87%)白色結晶 之1 _( 5 —氣一3 —翔苯基）環戊—3 —嫌一1 —甲酸 甲酯。 .. 1 H NMR (CDC^a ) <5 : 6. 6 4 — 6. 5 7 ( 2 Η - m ) ，6. 4 6 ( 1 Η > ddd，J = 9. 9*2. 2，2. 2 Hz) > 5 7 5 (2H，s)，5. 6 8 ( 1 H > b r . s)，3. 6 7 (3 H · s ) > 3 . 35( 2 H，d，J = 1 5 H z )， 2 . 71(2H，d，J = 15Hz) » 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨 ;-----Φ裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) D. l-〔5 —氟一3 —〔4 — (2 —甲基咪唑一1-基 )苯甲氧基〕苯基〕環戊一 3 _嫌一1 _甲酸胺 如4 —〔5 —氟一3 —〔4 — (2 —甲基咪唑一1 — 基）苯甲氧基〕苯基]-3 ，4，5 ，6 —四氫化一2H -吡喃-4 —甲醯胺（實施例5 )之製備程序所述之方式 ’將1一（5 —氟一 3 -羥苯基）環戊—3_烯一1—甲 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐 411 d3S α7 Β7 五、發明説明（57 ) 酸甲酯轉化爲標題化合物。 1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7 . 62(2H，d，J=8. 4 Η z ) ，7. 48(

2H，d，J = 8. 4 H z ) ，7. 3〇(lH，d，J =2 . 2 H z ) ，6. 92(lH，d，J = 2. 2 H z )，6. 92-6. 8 3(lH，m)，6. 7 9- 6. 75(lH，m) ，6. 7 4 - 6. 6 7 ( 1 H - m )，5. 76(2H，s) ，5. 18 ( 2 H > s )， 3. 27(2H'd-J = 15Hz) ，2. 6 2 ( 2 H * d > J = 1 5 H z ) ，2. 3 0 ( 3 H > s )。 實施例1 5 4 —〔3 —〔4 一（2_甲某咪唑一 1 一基）苯甲氧基〕 苯某]-3 ，4，5 ，6-四氤化一 2H —吡喃一4 —甲 醯胺 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 •I 裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A . 4 — (3 —苯甲氧基苯基）-3 ，4 ，5 ，6 -四氫 化一2H —吡喃一4 一甲酸 依照實施例4中所述之程序製備標題化合物，但以4 —(3_苯甲氧基苯基）_3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一 2H—吡喃一4-甲酸乙酯（EP 4 6 2 8 3 0 A 2 ) 取代其中的4 — 〔5 —氟一3_〔4_ (2 —甲基咪唑一 1-基）苯甲氧基〕苯基〕—3 ，4，5 ，6 —四氫化一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2【〇Χ 297公釐） 一 60 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41133S a? B7 五、發明説明（58 ) 2H—吡喃一4_甲酸乙酯。 1H-NMR (CDCj?a ) δ 7 . 6 8 - 7. 2 2 ( 6 Η m ) ，Ί . 22-7. .01 (2H，m) ，6. 95-6. 8 2 ( 1 H > m )， 5. 09 (2H，s) ，4. 10-3. 80 ( 2 H > m )，3. 8 0-3. 41(2H，m) ，2. T 0 - 2. 25(2H，m) ，2. 19-1. 75 ( 2 H * m )° B . 4 — (3_苯甲氧基苯基）一3 ，4，5 ，6—四氫 化一2 Η _吡喃_ 4 —甲醯胺 依照實施例5中所述之程序製備標題化合物，但以4 —(3_苯甲氧基苯基）一3 ，4 ，5 ，6_四氫化_ 2Η —吡喃一 4 一甲酸取代其中的4-〔5 —氟一 3 -〔 4 一（2 —甲基咪唑一1 一基）苯甲氧基〕苯基〕一3 ， 4 ，5 ，6 —四氫化一2Η —吡喃一4 一甲酸。 1H-NMR (CDC^a ) δ 7 . 5 2 - 7. 3 0 ( 6 Η > m ) * 7 . 04-6. 99 (2H，m) ，6. 98 — 6. 8 8 ( 1 H > m )， 5 . 19 ( 2 H > b r s)，5.07(2H，s)， 3. 9 1-3. 74 ( 4 H > m ) ，2. 43-2. 31 (2H，m) > 2 . 19-2. 02 ( 2 H > m )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） I;-丨^·衣 — I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（59 ) 經濟部中央#準局負工消費合作社印製 C 4 一 ( 3 — 羥 苯 基 ) — 3 1 4 Τ 5 9 6 _ 四 氫 化 _ 2 Η — 吡 喃 - 4 — 甲 醯 胺 依 照 實 施 例 2 G 中 所 述 之 程 序 製 備 標 題 化 合 物 ί 但 以 4 — ( 3 — 苯 甲 氧 基 苯 基 ) — 3 > 4 ， 5 Τ 6 — 四 氣 化 ~h 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲 醯 胺 取 代 其 中 的 4 — ( 3 — 苯 甲 氧 基 5 — 氟 苯 基 ) — 3 9 4 j 5 > 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 4 — 甲 酸 乙 酯 0 1 Η — Ν Μ R ( C D C SI 3 ) δ 9 4 0 ( 1 Η ϊ b r s〕 1 ，7 . 1 1 (] L Η . > 1 : [ 8 1 Η Z ) i 6 9 7 ( 1 Η S ) » 6 7 8 ( 1 Η » d ♦ J == 7 7 Η Ζ ) > 6 6 2 ( 1 Η j d j J 8 4 Η Z ) > 3 6 8 — 3 8 2 ( 2 Η m ) 3 5 8 — 3 4 〇 ( 2 Η > m ) 9 2 4 4 — 2 2 7 ( 2 Η ΐ m ) * 0 8 2 — 0 6 8 ( 2 Η > m ) 〇 D 4 一 C 3 — C 4 — ( 2 — 甲 基 咪 唑 — 1 — 基 ) 苯 甲 氧 基 苯 基 一 3 » 4 j 5 > 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲 Μ 胺 依 照 實 施 例 2 Η 中 所 述 之 程 序 使 4 — ( 3 — 羥 苯 基 ) — 3 4 1 5 ί 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲 醯 胺 與 4 — ( 2 — 甲 基 咪 唑 1 — 基 ) 苯 甲 基 氯 鹽 酸 鹽 反 應 j 而 得 標 題 化 合 物 〇 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（60 ) 熔點：183.0 — 186.0 °C 1H-NMR (CDC 芡 3 ) 5 : 7. 6 0 - 7. 5 7 ( 2 Η - m ) ，7. 41 — 7. 3 2 (3 Η > m ) ，7. 09 — 7. 0 0 ( 4 Η - m )， 6. 9 8-6. 91 ( 1 Η * m ) ，5. 36-5. 2 2 (2H，br s)，5.13(2H，s)，3.89 —3. 7 6 ( 4 Η - m ) ，2· 44 — 2. 3 3 ( 5 Η * m ) ，2. 19-2. 02(2H，m)。 IR(KBr) v :3400，3200，2900， 1680，1520，1420 -1380，1310, 1250 ， 1170 '1100cm-1 。 實施例1 6 1—〔3 -〔4_ (2 —甲某咪哔—1—某）苯甲氧基〕 苯基]環戊烷一1一甲醯胺 A . 1_〔 3 —苯甲氧基苯基〕環戊烷_1 一甲酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 依照實施例2 F中所述之程序製備標題化合物，但以 1 ，4_二溴丁烷取代其中的雙（2 —氯乙基）醚，且以 3 -苯甲氧基苯基乙酸乙酯取代其中的3 - （苯甲氧基） 一 5 _氟苯基乙酸乙酯。 1H-NMR (CDC^a ) δ 7 . 5 2 - 7. 3 0 ( 5 Η - τη ) ，7. 30-7. 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格ΐ 210 X 297公釐） 63 - A7 ____B7__ 五、發明説明（61 ) (1 Η - m ) ，7. 0 9 - 6. 94 (2 H，m)， 6. 91-6. 82 (ΙΗ-m) ，5. 05 ( 2 Η > s )，4. 06(2H-q-J = 7. 0 H z ) ，2. 7 2 -2. 6 ( 2 H > m ) ，1. 9 9 - 1. 8 3 ( 2 H > m

)，1. 8 2 - 1. 6 4 ( 4 H > m ) ，1.. 1 5 ( 3 H > t 1 J = 7 . 0 H z )。 B. 1-〔3 —苯甲氧基苯基〕環戊烷一1 一甲酸 依照實施例4中所述之程序製備標題化合物，但以1 一〔3 —苯甲氧基苯基〕環戊烷一1 _甲酸乙酯取代其中 的4 —〔5_氟-3 — 〔4 - (2 —甲基咪唑-1—基） 苯甲氧基〕苯基〕_3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一2H —吡 喃一4 一甲酸乙酯。 1H-NMR (CDC 芡 3 ) 5 : 7 . 5 6-7. 21(6H，m) ，Ί . 09-7. 00

(2H，m) ，6. 88(lH，m) ，5. 0 3 ( 2 H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，s) ，2. 7 1-2. 53 ( 2 H > m ) ，2. 00 -1. 8 8 C 2 H m ) ，1. 8 7 - 1. 66(4H，m )° C . 1一〔 3 —苯甲氧基苯基〕環戊烷_1—甲醯胺 依照實施例5中所述之程序製備標題化合物，但以1 _〔 3 —苯甲氧基苯基〕環戊烷—1 _甲酸取代其中的4 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 64 - A7 B7

41IS3S 五、發明説明（62 ) -〔5_氟—3_〔4 一（2 —甲基咪唑_1 一基）苯甲 氧基〕苯基〕一3 ，4 ，5，6 —四氫化一2H —吡喃一 4 —甲酸。 1H-NMR (CDCJ?3 ) <5 : 7 . 5 0 - 7. 2 2 ( 6 Η * m ) ，6. 92 ( 2 Η > s )-6 . 8 8 ( 1 Η > m ) ，5. 48 — 5. 1 0 ( 2 Η > b r s)，5.04(2H，s)，2.52 — 2 . 3 6 ( 2 Η * m ) ，2. 12-1. 9 5 ( 2 H > m )，1.92- 1.55(4H，in)。 D. 1_〔3 —羥苯基〕環戊烷—1—甲醯胺 依照實施例2 G中所述之程序製備標題化合物，但以 1 —〔 3 _苯甲氧基苯基〕環戊烷一 1 -甲醯胺取代其中 的4- (3 —苯甲氧基一5-氟苯基）一3 ，4 ，5 ，6 _四氫化- 2H —吡喃一4 —甲酸乙酯。 1H-NMR (CDCJ?3 ) δ

9 . 8 4 ( 1 Η > b r s)，.7.59(lH，t，J =7 . 7 Η z ) ，7 4 5 ( 1 H ，s ) ，7 .3 0 ( 1 Η， s ) y 7 .1 0 ( 1 H * d * J = 8 . 4 H z )， 3 . 0 6 — 2 8 8 ( 4 H > m ) ，2 . 3 0 —2 . 0 0 (4 H ，m )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ··裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63 ) E . 1—〔3 —〔4 — (2 -甲基咪唑一1—基）苯甲氧 基〕苯基〕環戊烷一 1—甲醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照實施例2H中所述之程序，使1 一（ 3 —羥苯基 )環戊烷一 1 一甲醯胺與4_ (2~甲基咪唑_1_基） 苯甲基氯鹽酸鹽反應，而得標題化合物。

熔點：163. 0-164. 0 °C 1H-NMR(CDCJ23 ) (5 : 7. 56(2H，d，J = 8. 0Hz) ，7. 5 0 - 7 . 31(3H，.m) ，7. 18 — 6. 9 9 ( 4 H - m )，6. 97 — 6. 8 8 ( 1 H > m ) ，5. 4 5- 5 . 2 0 ( 2 H » b r s ) - 5 . 1 1 ( 2 H > s ) > 2. 6 0 - 2. 3 0 ( 2 H - m ) > 2 . 38(3H，s )' 2 . 19-1. 60(6H，m)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IR(KBr) y:3400，3200 >2950， 1670，1610，1580，1520，1420， 1370-1310，1290，1260，1060 cm-1 ° 實施例1 7 4 — Γ5_氩一 3_〔4 一（2_甲基咪唑一 1_某）苯 甲氣基1苯基]—3 ，4，5 ，6-四氤化-2H-吡喃 一 4 —甲醯胺鹽酸鹽 將4-〔5-氟一 3_〔4 — C2-甲基咪唑一1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 4^.133¾ A7 __B7_ 五、發明説明（64 )

基）苯甲氧基〕苯基〕—3 ，4，5，6_四氫化一2H -D比喃一4 -甲醯胺（39mg ，〇. ImmoJ?)溶解 於10%鹽酸_甲醇中。攪拌10分鐘後，蒸 發移除揮發物，並以乙醇再結晶其殘留物，而得白色固體 狀之標題化合物（24mg，57%)。 1H-NMR (DMSO-de ) δ 7 . 8 7 ( 1 Η > s ) ，7. 78 — 7. 63(5H，m )，7 25(lH，s) ，7. 0 8 ( 1 H > s )， 6. 88 — 6. 74(3H，m) > 5 . 23(2H，s )，3. 8 0 - 3. 6 6 ( 2 H - m ) ，3, 6 0 - 3. 4 2 ( 2 H · m )，2. 5 4 ( 3 H > s )， 2. 5 0 - 2. 3 3 ( 2 H > m ) ，1. 88-1. 69 (2 H * m )。 實施例1 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一〔 3 — C 4 一 ( 2 —甲基味哩—1—基）苯基]硫苯 基1 3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一2H —吡喃一 4一甲醯胺 鹽酸鹽 使用與實施例17中所述相同的程序製備標題化合物 ，但以4一〔3 —〔4_ (2_甲基咪唑—1-基）苯基 〕硫苯基〕-3 ，4，5 ，6—四氫化-2H —吡喃一 4 -甲醯胺取代其中的4 — 〔 5 —氟一3- 〔4 一 （2 —甲 基咪唑一 1_基）苯甲氧基]苯基〕一 3 ，4 ，5 ，6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4-33S at __B7五、發明説明（65 ) 四氫化—2 Η _吡喃一4 _甲醯胺。 6 一—_ 2 »rp 0CO latv； 熔 解 分 /IN 0C 2 2 2 5 7 7 Nly z : H 5 o \1/ 2 6 -d 2 I II o J s ， M d D ， (H R 1 Me N 6 一 8 H i—- 7 z H o 2 2 d H ϊ—I /tv 9 5 7 m H 1 IX H ( i—I i—_ ( 4 0 . 5 7 7 ) 1 m 3 ， 5 H . 3 7 ( ， 3 x—y 3 z H 7 9 - 7 9 . 4 8 =71—J , H ， 8 1 H 7 ( 2 2 ( 3 3 3 4 7 s ， 3 X—y Γ I z b 1 H ， 5 Q^_ T -13 ( » 8 - o ) 一一 1 m J , 1 * 7 H d ， 2 s 9 6 Γ b . 3 m (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝· Η 2 ✓{ν' ， 4 7 s ， rH Η I 3 8 ( 8 1 L〇 IX 2 ) 2 m H 2 rv 7 3 2 - 8 4 m -* 9 1 31 例' 施 實4 唑 咪 基 甲 I 2 苯 /—^ 基 硫 苯 基 i. 基 31 51 61 醯 甲 ί 4 I 喃 妣 - Η 2 - 化 氫 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 鹽 酸 馬 富 半 胺 基 4 基 將苯 3 3 4 胺 醯’ 甲 g 一 m

9 3 /IV 4 5 硫 4 苯 一 5 喃 基吡 I I 1 Η I 2 唑| 咪北 基氫 甲四 - i 2 6 )m nx 3 0 ( S 醇 m甲 1 於 .溶 ο ) ， ΛΧ gοm m 2 1 拌 '^攪 酸。 馬中 富 及 nx 殘% 其 00 晶 7 結’ 再g 醇m 丙 ο - 4 2 ( 以物 並合 ’ 化 物題 發標 揮之 除體 移狀 發固 蒸色 ， 白 後得 鐘而 分， ο 物 1 留 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 68 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

411S3S 五、發明説明（66 ) 熔 點 1 8 3 5 _ 1 8 4 9 °c 1 Η — N Μ R ( D M s 〇 — d 6 ) <5 7 4 8 — 7 3 4 ( 7 H » m ) 7 3 2 — 7 2 5 ( 3 Η > m ) > 7 0 8 ( 1 H I s ) ， 6 9 3 ( 1 H S ) > 6 6 3 — 6 6 1 ( 1 H » m ) > 3 7 9 — 3 6 4 ( 2 H > m ) 3 5 5 — 3 3 7 ( 2 H > m ) j 2 4 5 — 2 3 6 ( 2 H s m ) 9 2 2 8 ( 3 H j S ) j 1 8 4 — 1 7 2 ( 2 H ， m ) O I R ( K Β r ) V 3 4 0 0 » 3 2 0 0 5 2 9 5 0 I 1 6 7 0 1 6 1 0 » 1 5 8 0 » 1 5 2 0 j 1 4 2 0 j 1 3 7 0 > 1 3 1 0 1 2 9 0 > 1 2 6 0 > 1 0 6 0 cm™1 ^ 實施例2 Ο 1一 Γ3_〔4一（2 —甲基咪唑一]_基）苯甲氣基] 苯基]環丁烷一1 一甲醯胺 Α..1 -氰基一 1_ (3 —甲氧基苯基）環丁烷 於室溫下將3滴1 5_冠狀醚_5及氫化鈉（6 0% W/W礦油分散液，1 . 6 g)加入（3_甲氧基苯基） 乙腈（3. 0g，20. OmmoiZ)的 DMSO( 1 20 mi?)溶液中，並攪拌此反應混合物30分鐘。加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

-69 - A7 B7 五、發明説明（67 ) 入碘化鈉（3 - 6g’24mm〇j^)及1’3 —二溴两 烷（8. 〇g ’ 40mmo$)並攪拌此混合物整夜。加 入 2N HCi? (50mi?)並以乙醚（100mJ2x2 )萃取此混合物°將萃出物收集起來以水（1 〇 〇m$ x 2)及鹽水（1 0 〇m$)清洗之’以Mg s〇4乾燥並 在抽真空下予以濃縮。以柱型色層分析法（S i 〇2 ’ 300g ;己烷/乙酸乙酯（20/1))將殘留物純化 ，而得2. 1 0 g ( 5 6%)無色油狀之標題化合物。 H NMR (CDCi?3 δ 7 . 3 2 ( 1 Η， d d y J = 1 3 - 9 ，5 * 9 H z )， 7 . 0 0 ( 1 Η， m ) j 6 9 3 ( 1 H， J = 2 • 2， 2 . 2 Η z ) ，6 * 8 5 ( 1 H d d ，J = 8 • 1 j 2 · 6 Η z ) ，3 8 5 C 3 H » s ) ，2 9 0 — 2 . 7 7 ( 2 Η ， m ) » 2 . 7 1 — 2 .5 8 ( 2 H » ir 2 . 8 2. 54 — 2. 3 1 ( 1 Η 2 〇 〇 ( 1 Η ’ m )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Β. 1—氰基一 1— (3 —羥苯基）環丁烷 於〇 下將三溴化硼的1. 0M二氯甲烷溶液（22 m戈，22mm〇i2)加入1-氰基一1— (3 —甲氧基 苯基）環丁烷（1. 93g，10mmQj?)的無水二氯 甲烷（5 Om j?)經攪拌溶液中，並在相同溫度下攪拌此 混合物3 0分鐘’然後在室溫下攪拌整夜。加入水（ 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 70 A7 B7 五、發明説明（68 ) 1 0 0mi2 )使此反應混合物驟冷，並以二氯甲烷（5 0 mj?x2)萃取之。以鹽水（5〇mJ?)清洗有機相’以 MgS04乾燥之並在抽真空下予以濃縮，而得1. 7◦ g ( 1 0 0%)澄清棕色油狀之標題化合物。 1 H NMR (CDCj?3 ) ' 7 . 29(lH，d，J = l. 8 Η z ) ，6. 9 8 ( 1 H - m ) 6 . 8 3 ( 1 H > m ) ，6. 7 8 ( 1 H - b r . s ) ，2. 9 1-2. 78(2H，m)， 2. 78-2. 53 (2H，m) ，2. 52 — 2. 33 (lH，m) ，2. 2 0 - 1. 9 9 ( 1 H - m )。 C . 1 一氰基一1-〔 3-〔4— (2 —甲基咪唑一1- 基）苯甲氧基〕苯基〕環丁烷 於80°C將1_氰基一1_ (3_羥苯基）環丁烷（ 1. 76g，10mmo 芡），4一 （2 —甲基咪唑一1 —基）苯甲基氯鹽酸鹽（2. 10g，10mmo又）及 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 碳酸鉀（6. 90g ，50mmoi?)在 DMF (80 m又）中所成之混合物，共同攪拌3小時》加入水（ 200m又）並以乙酸乙酯/苯（2/1 ，lOOm^x 2)萃取此混合物，以水（1 0 〇mj?x2 )及鹽水（ 100m5)清洗之，以MgS04加以乾燥並在抽真空 下予以濃縮。以柱型色層分析法（Si〇2 ，15〇g ; 二氯甲烷/甲醇（2 0/1))純化殘留物，而得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -71 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41 3 3 S Α7 _ Β7 五、發明説明（69 ) 2 - 9 0 g ( 8 4%)澄清黃色油狀之標題化合物。 1 H NMR (CDCiZs ) ¢5 : 7 - 6〇(2H*d-J=8. 2Hz) >7. 44- 7. 3 0 ( 3 Η > m ) ，7. 13-6. 88 ( 5 Η m )，5. 18(2H，s) * 2 . 93-2. 7 8 ( 2 Η ，m) ，2· 7 3 - 2. 5 8 ( 2 Η - m ) ，2. 52 - 2 - 3 0 ( 4 Η > m )，2· 20 — 2. 0 0 ( 1 Η > m )> D - 1— 〔3 — 〔4 — (2 —甲基咪唑_1 一基）苯甲氧 基〕苯基〕環丁烷—1 -甲醯胺 將 30%Η2Ο2(2· 0mj2)及碳酸鉀（0 - )加入經冷卻至0°C之1 —氣基一1 —〔 3.—〔 4 — ( 2 —甲基咪唑一1 —基）苯甲氧基〕苯基〕環丁烷（ 2. 9 〇 g > 8 . 4mmoi?)的 DMSO(5m$)溶 液中。待此混合物自行升溫至室溫，並予攪拌整夜，然後

I 在6 〇°c下攪拌6小時。加入水（1 0 並以乙酸 乙酯（1 0 Omj? X 3 )萃取此混合物。將有機層集合起 來以2N HCi? (l〇〇m义X2)萃取之，且以乙酸 乙酯（100mSx3)清洗含水層。以5N N a Ο Η (150mj?)將含水酸性層鹼化至ρΗ=9 ，並以乙酸 乙酯（1 0 Omi? X 3 )萃取之。將有機萃出物集合起來 以水（100m又）及鹽水（l〇〇m又）清洗之，以Μ g S 04乾燥並在抽真空下予以濃縮，而得白色固體狀之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a -72 - A7 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 _B7__ 五、發明説明（7〇 ) ' 粗產物。以乙酸乙酯再結晶之，而得2 . 1 3 -g (70% )白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR (CDC^s ) ^ : 7 . 56(2H，d，J=8. 4 Η z ) > 7 . 3 6-7. 2 9 ( 3 Η > m ) ，7. 0 8 - 6. 87(5H，m )，5. 2 0 ( 2 H > b r . s ) ，5. 12(2H，s )，2. 91 — 2. 7 8 ( 2 H > m ) ，2. 56 - 2. 42(2H，m) > 2 . 38(3H，s) ， 2 . 2 8-2. 10 ( 1 H > m ) ，1. 98-1. 82 (1 H，m )。 實施例2 1 ]-[3——〔4 — (2 —甲基咪唑_1—基）苯甲氣基〕 苯基]環丙烷一 1 -甲醯胺 依照實施例20中所述之1-〔3 —〔4_ (2 —甲 咪唑一 1 一基）苯甲氧基〕苯基〕環丁烷—1 _甲醯胺的 製備程序而製得標題化合物，但以1 ，2 -二溴乙烷取代 其中的1 ，3_二溴丙烷。 1 H NMR (CDCi3 ) δ ： 7. 56(2H，d，J=8. 4 Η ζ ) ，7. 3 7- 7. 2 8 ( 3 Η - m ) ，7. 12 — 7. 0 7 ( 2 Η * m )，7. 〇4(lH，d，J=l. 5 Η ζ ) ，7. 01 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2! 0 X 297公釐） (請先閎馈背面之注意事項再填寫本頁) ·裝. 訂 一 -73 - 經濟部中央樣.準局員工消費合作杜印^ A7 B7 五、發明説明（71 ) (lH，d，J = l. 5 Η z ) ，6. 9 5 C 1 Η > ddd，J=8. 1，1. 8，0. 7 H z ) ，5. 80 (lH，br s)，5.42(lH，br s ) * 2 . 38(3H，s) ，1. 68-1. 56(2H，m )，1. 17-1. 06(2H，m)。 實施例2 2 4 -「5 —氩一3 - [2 —氟-4 — (2 —甲基咪唑一 1 -某）苯甲氣基]苯某1 — 3 ，4，5 ，6 —四氤化_ 2H -吡喃一4 —甲醯胺 A . 4 —〔3 —(苯甲氧基）—5 -氟苯基〕—3 ，4， 5 ，6_四氫化_2H_吡喃一4_甲酸 依照實施例4中所述之程序製備標題化合物，但以4 —〔3—(苯甲氧基）一5 —氟苯基〕-3，4，5 ，6 —四氫化一2H —肶喃一4 —甲酸乙酯取代其中的4 _ 〔 5 —氟_3—〔4_ (2 —甲基咪唑一1—基）苯甲氧基 〕苯基〕一3 ，4 ，5 ，6 —四氫化一2Η-Π比喃一4一 甲酸乙酯。 •裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n m 1' IT------J--------,-------- -74 - A7 B7 五、 發明説明（ 72 ) 2 2，1 0 . 3 Η z ) ，5 . 0 2 (2 Η，s ) ’ 4 .00- 3 . 8 5 ( 2 Η > m ) · ί 3 . 7 0 — 3 . 5 0 (2H，m) ，2. 5 2 - 2. 3 8 ( 2 H * m )， 2. 0 4 - 1. 8 5 ( 2 H > m )。 B . 4 —〔3 —（苯甲氧基）_5 —氟苯基〕一3，4， 5 ，6 —四氫化一2H —吡喃一4 —甲醯脍 依照實施例5中所述之程序製備標題化合物，但以4 一〔3 —（苯甲氧基）一5 —氟苯基〕-3 ，4，5 ，6 _四氫化_2H_吡喃一4_甲酸取代其中的4 —〔5 — 氟一3_ 〔4_ (2 —甲基咪唑一1_基）苯甲氧基〕苯 基〕一3 ，4 ，5 ，6-四氫化一2H -吡喃一4 —甲酸 〇 1 H NMR (CDCj?3 ) δ : 7 . 4 8-7. 31 ( 5 Η - m ) ，6. 82-6. 76 (1 Η > m ) ，6. 71 (ΙΗ- ddd > J = l. 8, 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1. 8，9. 9 H z ) ，6. 65(lH，ddd，J = 2. 2，2. 2，10. 3 H z ) ，5. 2 3 ( 2 H > b r s) - 5. 04(2H>s) - 3. 85- 3 . 7 0 ( 4 H > m ) - 2 . 4 0 - 2. 2 6 ( 2 H > m )-2 . 10-1. 95 ( 2 H - m )。 C. 4-〔5 —氟-3 —羥苯基〕-3 ，4，5 ，6 -四 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -75 - 41133¾ A7 _B7____ 五、發明説明（73 ) 氫化一 2 Η —瓧喃一4 _甲醯胺 依照實施例2 G中所述之程序製備標題化合物，但以 4 —〔5 —氟一 3 —(苯甲氧基）苯基〕—3 ，4，5 ， 6 —四氫化一 2Η —吡喃一4 一甲醯胺取代其中的4 —( 5_氟一 3 —苯甲氧基苯基）’ 4： ’ 5 ’ 6 —四氫化 -2Η — Dtt喃一4 —甲酸乙酯。 1 H NMR (CDCi^a ) (5 : 9 . 32(lH，br s ) ，6. 75-6.45( 3H，m) ，6: 13ClH，br s ) > 5 . 83( 1 H > b r s ) ，3. 9 0 — 3 - 58(4H，m)， 2 . 4 7 - 2. 3 0 ( 2 H > m )，2. 1 〇 - 1 . 90 (2 H，m )- D. 4 —〔 5 —氣一3_〔 2 —氟一 4 — (2 —甲基味嗤 _1—基）苯甲氧基〕苯基〕_3，4，5 ，6_四氫化 —2 Η —吡喃_4 一甲醯胺 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製 — ^--.1-----·裝II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依照實施例2Η中所述之程序，使4 一（5_氟一3 —經苯基）—3 ’ 4，5 ，6 —四氫化—2Η — [1比喃—4 —甲醯胺與2 —氟_4 一 C2 —甲基咪唑~1~基）苯甲 基氯鹽酸鹽反應，而得產率4 1 %白色粉末狀之標題化合 物。 1 η NMR (CDCJ?3 ) <5 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2?7公釐） -76 - 五、發明説明（74 ) 7- 63(lH'dd'J=7. 7'8. 1Hz) * 7. 2 0 — 6 9 8 ( 4 Η > m ) ’β· 89 — 6. 60 (3H，xn) ’5 - 4 1 ( 2 Η > b r s) ，_5. 1 4 (2H，s) ，3. 90 — 3- 7〇(4H’m) ’ 2 46 — 2- 2 8 ( 5 H - m ) ，2. 14-1. 98 (2、'H，m )。 I R ( K B r ) v 3310 ’3165，1687， 1619，1590，1519，1456 ’ 1415 ° 實施例2 3 4 — Γ 2 ，P5 —二氟一3 - 「4 — (2 —甲基咪唑一1_ 甚）苯甲氧某1苯某〕一3，4，5 ’ 6 —四氫化一2H —毗喃一4 一甲醯脸· A.鄰—特丁基•二甲基甲矽烷基_2 ，5 —二氟苯酚 將氫化鈉（60%W/W礦油分散液；5. 1 3 g 1 3 9mmo β )加入經攪拌之2，5 —二氟苯酚（ 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15. lg ， 116ninioj2)的 DMF (lOOmj?) 溶液中，並施以冰冷卻。攪拌3 0分鐘後，加入特丁基· 二甲基甲矽烷基氯tl7. 5g，116mm〇5)，並 再攪拌1小時。將此混合物倒入水（2 0 Οιηβ )中並以 乙醚（300τηί)萃取之。以鹽水（200m$ )清洗 萃出物’以硫酸鈉乾燥並蒸發去除溶劑，而得26. 65 g ( 9 4%)無色油狀之標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2|〇x297公釐） -77 -

41133S A7 B7 五、發明説明（75 ) 1 H NMR (CDCj?3 ) .5 ： 7. 05 — 6. 91 ( 1 Η * m (2Η，χη) ，1. 0 0 ( 9 Η 3 Η - s ) ，〇· 19 7 ( 3 Η 6 7 0-6 2 s s 0.20 Β . 醛 特丁基•二甲基甲矽烷氧基—2，5 —二氟苯甲 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .於~7 8°C下將另丁基鋰的1. 〇Μ水溶液（ 21. 5mm〇J?)滴入經攪拌之鄰一特 丁基•二甲基甲矽烷基一2，5 —二氟苯酚（5. 0g， 2〇mmoJ?)的 THF(20m5)溶液中。0. 5 小 時後，將 DMF(. 1. 9mj?，24. 6mm〇i2)滴入 ，同時將溫度保持在_7 0°C以下。3 0分鐘後，於3 0 分鐘之間使該混合物自行升溫至室溫。將3N H C 5 ( 3 OmJ?)加入該混合物中並再攪拌3 0分鐘。以乙醚（ 1 0 Omi )萃取此混合物並以水（1 0 Omj?)及鹽水 (1 0 Omi?)清洗萃出物，以硫酸鈉乾燥並予蒸發。對 殘留物施以柱型色層分析法（矽膠）以正己烷洗提，而得 3. 56g (64%)無色油狀之標題化合物。 H NMR(CDC 又 3 0 . 3 1 ( 1 Η，d，J 1 Η，d d d，J = 3 . .8 9 ( 1 H ， d d d ， <5 2 . 9 3 H z ) > 7 . 1,2 > 4 . 4，7. 7 H z )， =3 . 3，7. 0 9 . 2 衣紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i.---^-----·#-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -78

41133S A7 B7 五、發明説明（76 )

Hz) *1. 02(9H-s) *〇. 2 40(3H>s )，◦ - 2 4 0 ( 3 Η - s )。 C. 2 ，5_二氟_3 —甲氧基苯甲醛 於室溫下將氟化鉀（7. 79g，134mm〇e〕 及碘甲烷（4. 98mj，80mmoi2)加入經攪拌之 3 —特丁基•二甲基甲矽烷氧基_2，5-二氟苯甲醛（ 19. 45g，67mm〇i?)的 DMF(l〇0ni5) 溶液中。5小時後，將此混合物倒入水（1 0 0 m β )中 並以乙酸乙酯（200m$)萃取之。以水（lQOm芡 )及鹽水〔1 0 Omj )清洗萃出物，以硫酸鎂加以乾燥 並予蒸發。以柱型色層分析法（矽膠，以乙酸乙酯/正己 烷（1 / 1 0 )洗提）純化殘留物，而得8 . 5 8 g ( 74%)白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR (CDCi^a ) δ : 10. 35(lH>d>J = 2, 9 3 Η z ) ，7. 08 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (lH，ddd，J=2. 9，4. 0，7. 3 Η ζ )， 6. 94(lH-ddd>J-2. 9，6. 6*9. 5

Hz) ，3. 94(3H，s)。 D. 2 ，5_二氟_3_甲氧基苯甲醇 於室溫下將氫硼化鈉（2. 8 3 g > 7 4 . 7 mmoj?)加入經攪拌之2 ，5_二氟一 3_甲氧基苯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -79 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

41133S A7 _____B7_________ 五、發明説明（77 ) 酷（8. 57g，49· 8mmo 又）的乙醇（100 mJZ)溶液中。30分鐘後，濃縮此混合物，以乙醚（ 300mJ?)稀釋殘留物並繼而以水（200mj)， 10%檸檬酸（2〇0mJ2)，水（2〇〇m芡）及鹽水 (2 0 0 m iT)清洗之，且以硫酸鎂加以乾燥。移除溶劑 後便得8. 2 6g (9 5%)白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR (CDCJ?3 ) δ ： 6. 8 0 - 6. 6 9 ( 2 Η » m ) ，4. 74(2H，s )，3.86(3H，s)，2.14(lH，br s )0 E. 2 ，5—二氟-3-甲氧基苯基乙睛 於室溫下將對甲苯磺醯氯（9. 95g，52. 2 mmoj?)及三乙胺（7. 3 0 m ^ > 5 2. 2 m m o )加入經攪拌之2 ，5 —二氟一3 —甲氧基苯甲醇（ 8. 26g，47. 4mm〇i?)的二氯甲烷（100 )溶液中》3 . 5小時後*將此混合物倒入水（ 200mJZ)中並以乙醚（200mj?)萃取之。以鹽水 (2 0 Omj?)清洗萃出物，以硫酸鎂加以乾燥並予蒸發 。將DMS〇(2〇0me〕及氰化鈉C3. 48g， 7 Immo 5 )加入 殘留物中。將所得之混合物攪拌2 小時，然後倒入水（200miZ)中並以乙醚（3 00 mi^)萃取之。以水（1 OOmj?)及鹽水（1 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（21 〇 X：297公釐） , -80 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411332 a? B7 五'發明説明（78 ) )清洗萃出物並以硫酸鎂乾燥之。移除溶劑後便得 5 · 9 lg (63%)紅色油狀之標題化合物。 1H NMR(CDCJ?3)5： ^ 6 . 8 0 - 6. 65 ( 2 H，m) ，3. 89 ( 3 Η - s )，3· 76 (2H*d> J = 0. 7 4 H z )。 F. 2 ，5 —二氟一3 —甲氧基苯基乙酸甲酯 將氫氧化鉀（85%; 3. 0g，45mmoJ2)加 入經攪拌；^2 ，5-二氟一3-甲氧基苯基乙睛（ 5. 92g，30mm〇i?)的乙二醇（150m 爻）溶 液中。在1 2 0 °C下加熱此混合物1小時，然後將其倒入 水（ΙΟΟπιβ)中並以乙醚（lOOmj?)清洗之。以 6 N HCJZ (l〇m及）酸化含水餍並以乙醚（200 m义）萃取之。以水（5〇mj?)及鹽水（50mj?)清 洗萃出物，以硫酸鎂加以乾燥並予蒸發 將殘留的固體溶 於甲醇（20 〇m$)中，並將濃硫酸（2m5)加入此 溶液中。將所得之混合物回流加熱1小時，加以冷卻並在 抽真空下濃縮之。將殘留物水溶於乙醚（1 0 OmJ?)中 ，以水（lOOmJ?)，飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mj?)及鹽水（1 0 Omi )清洗之，並以硫酸鎂加以乾 燥。移除溶劑後便得3. 80g(59%)黃色油狀之標 題化合物》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本買) ·裝. 訂 A7 B7

41133S 五、發明説明（79 ) 1 H NMR (CDCJ?3 ) (5 ： 6. 70 — 6. 5 0 ( 2 Η - m ) - 3 . 8 7 ( 3 Η > s (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) )，3. 7 2 ( 3 H > s ) ，3. 65(2H，d，J = 1 . 8 4 H z )。 G. 4 — (2 ，5-二氟一3_ 甲氧基苯基）一3 ，4， 5 ，6-四氫D比喃—4-甲酸甲酯 依照實施例2 F中所述之程序製備標題化合物，但以 2，5_二氟一3 —甲氧基苯基乙酸甲酯取代其中的3 — 苯甲氧基一 5 —氟苯基乙酸乙酯。 1H NMR(CDCi?3)(5： 6.71-6. 59 ( 2 Η > m ) ，3. 93-3. 73

(4H，m) ，3. 8 6 ( 3 H > s ) ，3. 7 5 ( 3 H ，s) ，2. 4 5 - 2. 3 2 ( 2 H > m ) ，2. 14 — 1 . 9 6 ( 2 H，m )。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 H. 4— (2，5 —二氟一 3-羥苯基）-3，4，5， 6-四氫吡喃_4_甲酸甲酯 依照實施例1 4 C中所述之程序製備標題化合物，但 以4- (2，5-二氟-3 —甲氧基苯基）一3 ，4，5 ，6 -四氫化一 2 H‘_吡喃一4 -甲酸甲酯取代其中的1 —(5-氟-3—甲氧基苯基）環戊一 3 —烯-1-甲酸 甲酯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -82 -

411S3S A7 B7 五、發明説明（80 ) 1 H NMR (CDCJ?3 ) ^ : 6. 80 — 6. 5 0 ( 2 Η > m ) ，3. 96-3. 68 (7 Η · m ) ，2. 4 9 - 2. 3 2 ( 2 Η > m )， 2 . 16 — 1. 9 5 ( 2 Η > m )。 1. 4 —〔2 ，5~ 二氟一3-〔4 — (2-甲基咪唑一 —基）苯甲氧基〕苯基〕一 3 ，4，5 ，6 —四氫化一 2Η —吡喃一 4_甲酸甲酯 依照實施例2Η中所述之程序，使4 — (2，5_二 氟—3__苯基）_3 ，4，5 ，6 —四氫吡喃一 4 —甲 酸甲酯與4_ ( 2 _甲基咪唑一1 一基）苯甲基氯鹽酸鹽 反應，而得產率4 9 %黃色油狀之標題I合物。 1 H NMR (CDC^3 ) (5 ： 7. 57(2H>d>J-8. 4 H z ) ，7. 34(

2H，d，J=8. 4 H z ) 7 . 05(lH，d，J =1. 5 H z ) ，7. 01(lH，d，J = l. 5 H z 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

)，6. 9 0 - 6. 4 5 ( 2 H > m ) ，5. 1 3 ( 2 H ，s) ，3 - 9 5 - 3. 6 2 ( 7 H > m ) ，2. 5 0 - 2. 3 0 ( 5 H > m ) ，2. 16-1. 94 ( 2 H > m )0 J. 4-〔2 ，5 —二氟一3 —〔4 — (2 —甲基咪唑― —基）苯甲氧基〕苯基〕一3 ，4，5 ，6 —四氫化一 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83 -

4ii33S 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 __B7 五、發明説明（81 ) 2 Η 一 吡 喃 — 4 一 甲 醯 胺 依 照 實 施 :例 4 及 實 施 例 5 中 所 述 之 程 序 製 備 標 題 化 合 物 j 但 以 4 — C 2 5 — 二 氟 — 3 — C 4 — ( 2 — 甲 基 咪 哗 — 1 — 基 ) 苯 甲 氧 基 苯 基 3 — 3 J 4 J 5 Ϊ 6 — 四 氫 化 — 2 Η — D比 .喃 — 4 一 甲 酸 甲 酯 取 代 實 施 例 4 中 的 4 一 C 5 — 氟 — 3 — C 4 — ( .2 — 甲 基 咪 唑 — Γ — 基 ) 苯 甲 氧 基 ] 苯 基 — 3 1 4 S 5 > 6 — 四 氫 化 — 2 Η — 吡 喃 — 4 — 甲 酸 乙 酯 〇 1 Η N M R C C D C ! 3 ) δ 7 5 6 ( 2 Η d » J 8 4 3 Η Z ) » 7 3 4 ( 2 Η 5 d ， J = 8 4 Η Ζ ) > 7 0 4 ( 1 Η > d j J 1 1 Η Z ) Y 0 1 ( 1 Η d > J - 1 5 Η Ζ ) t 6 8 2 — 6 6 9 ( 2 Η S m ) 5 4 0 ( 2 Η 5 b r S ) ，5 ] L 5 ( ：2 ：Η : ，S ) y 4 . C )C )- 3 7 0 ( 4 Η 1 m ) 1 2 5 0 — 2 3 0 ( 5 Η ί m ) j 2 2 2 _ 2 0 2 ( 2 Η * m ) 9 - - n^mwK 士iii. I - ! - .....I— ... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -84 -

41133S 附件三A:第84109522號專利申請案中文補充資秤. , ； · 八十八年硿'月呈 1 / F 比蛟案之實施例12丨 1 本發明之寅施例5 : 在雄性 Spraque-Dawley 鼠中之生物可利用性 (%) 68 |在雄性小獵犬中1 之生物可利用性 (%) 9 100 在雄性 cyncraolgijs .猶中之生物可利用 性(％) 12 100 在雌性 Sprague-Dawley 鼠中之一個月眼部毒 〇/7(第2週）： (V7(第2週） 性 7/7(第3週） [V7可顯著目視得到 2/7(第3週） V7(第4週） 可顯著目視得到*] 2/7(第 4 週）. 7/7(第 5 週)！. 3/7(第5週) [4/7可顯著目視得到 .[1/3只在右眼] #可顧著目視得到意指可由肉眼看到

41133S ί試驗方法：此一個月之探究性眼部毒性試驗係依下述方法 進行》雌的Sprague-Dawley鼠[Crl:CD(SD)BR]藉著使用以電 腦爲主之隨機化步驟，被分成三個被治療之組（每組七隻）， 每組有相似之重量分佈》每組中之動物每天以口餵器 (imi/100g )餵食一次化合物，劑量爲250mg/kg/天，持續最 多38天。每天記錄臨床觀察結果。在試驗之前及在第2、3、 4及5週以檢目鏡做檢査。在以上之表中，例如“0/7”表示在7 隻鼠中有0隻鼠之眼部遭到毒性侵犯。] 如上表中所示，所試驗之2種化合物在以下方面顯著 不同： 1 )·在動物中之口服生物可利用性：本案實施例5之化合 物（其中“Y”爲CONH2 )在與比較案之實施例12之化合物 (其中“Y”爲甲氧基）比較下，顯出在所有試驗動物中之 優良生物可利用性。 2)其在鼠眼部造成白內障之能力：於第3週時，觀察到比 較案實施例12之化合物在所有動物中造成白內障。第5 週時，被感染之動物有超過半數（4/7)發展其白內障至 可被目視到之程度。反之，服食本案實施例5化合物之動 物只有2隻於第3週時有白內障，而另一隻動物於第5週 時有感染（只在右眼），而且在這些被治療之動物中，只 經檢目鏡做檢查能觀察到白內障。 因此，證明本案具有甲醯胺基之化合物，在與具有甲 氧基之相對應化合物比較下，顯出實質上改進之生物可利 •411339 用性及顯著降低之眼部毒性。相信此結果支持本案在4-四氫吡喃環之位置處具有4-甲醯胺基或類似基（而非甲氧 基）之化合物具有進步性。

Claims (1)

1. 中文申請專利範圍修正本 民國8 9年4月修正 1 一種具有下示化學通式之化合物及其藥學上可接 受之鹽類： Y — χ1 — Αχ2 — X2 — Αχ3--R1 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) #-11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印i衣 其中 A r 1爲選自下列的雜環部分：未經取代或可經 Ci_4烷基取代之咪唑基或吡咯基，或者爲1 * 2，3—. 三唑基或1 ，2，4_三唑基，其係以環上氮嗥子與X1 鍵結， X1爲單鍵或伸烷基； A r2及A r 3各爲未經取代或可經鹵素單或雙取代 之伸苯基； X2爲一A — X —或一X — A —其中A爲單鍵或 Ci 伸烷基且X爲氧基，硫基，或磺醯基； R1與R2共同形成通式爲—D1 —Z_D2 —的基 團，此基團與其所連接的碳原子共同.形成具3至8個原子 J^T· I — — 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1

   中文申請專利範圍修正本 民國8 9年4月修正 1 一種具有下示化學通式之化合物及其藥學上可接 受之鹽類： Y — χ1 — Αχ2 — X2 — Αχ3--R1 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) #-11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印i衣 其中 A r 1爲選自下列的雜環部分：未經取代或可經 Ci_4烷基取代之咪唑基或吡咯基，或者爲1 * 2，3—. 三唑基或1 ，2，4_三唑基，其係以環上氮嗥子與X1 鍵結， X1爲單鍵或伸烷基； A r2及A r 3各爲未經取代或可經鹵素單或雙取代 之伸苯基； X2爲一A — X —或一X — A —其中A爲單鍵或 Ci 伸烷基且X爲氧基，硫基，或磺醯基； R1與R2共同形成通式爲—D1 —Z_D2 —的基 團，此基團與其所連接的碳原子共同.形成具3至8個原子 J^T· I — — 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 AS 41133S § 、申請專利範圍 的環，其中D1與D2爲（：1_4伸烷基且Z爲單鍵或氧基 或伸乙烯基；以及 Y 爲 C〇NR3R4 ，CN，COOR3 ，Ci_4伸烷 基羰基，或CSNR3R4 ，.其中R3與R4各爲Η或 C j 烷基。_ 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar3爲 經取代的伸苯基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中A r2爲 1 ，4 一伸苯基且Ar3爲1 ，3 —伸苯基或5_氟一1 ，.3 _伸苯基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Ar1爲 2—烷基咪唑基且X1爲單鍵。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Y爲 C Ο N Η 2 。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1與 R2爲—D1 _Z — D2—，其中D1與D2各爲伸乙基 且Ζ爲氧基。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ar1爲 2_甲基咪唑基且X2爲CH20。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ar1爲 2 _甲基咪唑基且X2离硫基° 9 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中A r 1爲 吡咯基，X1爲CH2 ，X2爲硫基且Y爲CONH2 。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀臂面之注意事項再填寫本頁) ---------訂----- 線 〜2 - 41133S b L/〇 D8 t、申請專利範圍 物係選自4 —〔5_氟_3_〔4~ (2_甲基咪唑_1 一基）苄氧基〕苯基〕—3，4，5 ，6_四氫化—2H -吡喃—4 —甲醯胺； 4 —〔3_〔4 — (2 —甲基咪唑—1_基）苯基硫基〕 苯基〕一3 ，4 ，5 ，6 —四氫化—2Ή — U比喃一4 一甲 醯胺；及 · 4_〔3 —〔4_ (吡咯-1—基甲基）苯基硫基〕苯基 〕一3 ，4 ，5 * 6 -四氫化一2H —吡喃一4一甲醢胺 〇 .11. 一種用於治療晡乳類動物病患的過敏或炎症病 況之藥學組成物，其包含治療上有效量之如申請專利範圍 第1項所述之化合物爲活性成份，以及藥學上可接受之載 體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 -