SI9500392A - 5-lipoxygenase inhibitors. - Google Patents

Description

in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je Ar¹ heterociklični delež, ki je izbrana izmed imidazolila, pirolila, pirazolila, 1, 2, 3-triazolila, indolila indazolila, benzimidazolila, ki je vezan na X¹ preko obročastega dušikovega atoma, in ki bi bil opcijsko lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, Cm alkil. Cm alkitio, Cm halo-substituiran alkil, C1-4 halosubstituiran alkoksi, C1-4 alkilamino in di(Ci_4 alkilamino; X1 direktna vez ali Cm alkilen; Ar2 fenilen opcionalno substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, C1-4 alkil, C1-4 alkoksi, C1-4 alkitio, C1-4 halosubstituiran alkil in C1-4 halo-substituiran alkoksi; X² - A-Χ ali -Χ-A-, pri čemer je A direktna vez ali C1-4 alkilen in je X oksi, tio, sulfinil ali sulfonil; Ar³ fenilen, piridilen, tienilen, furilen, oksazolilen ali tiazolilen opcionalno nadomeščen z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, Cm alkil, C1.4 alkoksi, C1-4 halo-substituiran alkil, C1-4 halo-substituiran alkoksi, Ci-4alkilamino in di (Ci-4)alkilamino; R¹ in R² vsak C1-4 alkil, ali skupaj oblikujeta skupino s formulo -D¹-Z-D²-, ki skupaj z ogljikovim atomom na katerega je vezana tvori obroč s 3 do 8 atomi, pri čemer sta D¹ in D² C1.4 alkilen in je z direktna vez ali oksi, tio, sulfinil, sulfonil, ali vinilen, in sta lahko D¹ in D² substituirana s C1-3 alkilom, in Y je CONR³R⁴, CN, COOR³, COR³ ali CSNR³R⁴, kjer sta R³ in R⁴ vsak H ali C1-4 alkil. Te spojine so uporabne pri zdravljenju ali lajšanju vnetij, alergij in kardiovaskularnih bolezni pri sesalcij in kot aktivna sestavina farmacevtskih zmesi za zdravljenje takih stanj.

PFIZER INC., 1/650

235 East 42nd Street NEW YORK, NY 10017-5755 USA

INHIBITORJI 5-LIPOKSIGENAZE

Tehnično področje

Ta izum se nanaša na nove spojine. Spojine pričujočega izuma inhibirajo delovanje encima lipoksigenaze in so uporabne pri zdravljenju ali lajšanju vnetij, alergij in kardiovaskularnih bolezni pri sesalcih. Ta izum se nanaša tudi na farmacevtske zmesi, ki vsebujejo te spojine.

Ozadje izuma

Arahidonska kislina je poznana kot biološki predhodnik večih skupin biološko aktivnih endogenih metabolitov.

Prvi korak v presnovi arahidonske kisline je njena sprostitev iz membranskih fosfolipidov, preko delovanja fosfolipaze A2. Arahidonsko kislino potem presnavlja ali ciklooksigenaza, da nastanejo prostaglandini vključno s prostaciklinom in tromboksani, ali lipoksigenaza, da se generirajo hidroperoksi maščobne kisline, ki so nadalje lahko konvertirane v levkotriene.

Levkotrieni so izredno učinkovite substance, ki sprožajo širok spekter bioloških efektov, mnogokrat v nanomolarnem do pikomolarnem koncentracijskem območju.

Peptidolevkotrieni (LTC₄,LTD₄,LTE₄) so pomembni bronhokonstriktorji in vazokonstriktorji, in tudi povzročajo ekstravazacijo plazine s povečanjem kapilarne permeabilnosti. LTB₄ je močan kemotaktičen agent, ki povečuje dovod levkocitov in inducira njihovo posledično degranulacijo pri položaju inflamacije. Patopsihološka vloga za levkotrine je bila implicirana v številnih stanjih človeških bolezni vključno z astmo in sorodnimi obstruktivnimi boleznimi dihalnih poti, alergijskim rinitisom, revmatoidnim artritisom in protinom, psoriazo in atopičnim dermatitisom, odraslim sindromom respiratorne nevarnosti (ARDS), vnetji črevesja (npr. Chronovo boleznijo), endotoksinskim šokom, aterosklerozo in kardiovaskularnimi motnjami (npr. z iskemijo sprožena miokardialna poškodba) in glomerularnim nefritisom. Od kateregakoli agenta, ki zadržuje delovanje lipoksigenaz se pričakuje, da ima precejšnjo terapevtsko vrednost za zdravljenje akutnih in kroničnih vnetnih stanj.

Za pregledni članek o lipoksigenaznih inhibitorjih glej H. Masamune in L.S. Melvin, Sr.: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1989, 24, pp 71-80 (Akademic). Bolj nedavno so se pojavili nadaljni primeri lipoksigenaznih inhibitorjev v EP 0 462 830 A2, EP 0 505 122 Al in EP 0 540 165 Al.

Kratek opis izuma

Pričujoči izum zagotavlja nove kemične spojine s formulo I:

Ar¹

X¹

Ar

Ar

R¹ in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je Ar¹ heterociklični delež, ki je izbran izmed imidazolila, pirolila, pirazolila, 1, 2, 3-triazolila, indolila indazolila, benzimidazolila, ki je vezan na X¹ skozi obročast dušikov atom in ki bi bil opcijsko lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, Cx-4 alkil, Ci-4 alkitio, Cx_4 hal o-substituiran alkil, Cx-4 halosubstituiran alkoksi, Cx-4 alkilamino in di (Cx-4) alkilamino; X¹ direktna vez ali Cx-₄ alkilen; Ar² fenilen opcionalno substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, C_x.₄ alkil, C_x_₄ alkoksi, C_x_₄ alkitio, C_x.₄ halo-substituiran alkil in C_x-₄ halo-substituiran alkoksi;

X² -A-Χ- ali -X-A-,pri čemer je A direktna vez ali C_x_₄ alkilen in je X oksi, tio, sulfinil ali sulfonil;

Ar³ fenilen, piridilen, tienilen, furilen, oksazolilen ali tiazolilen opcionalno substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, C_x-₄ alkil, C_x-₄ alkoksi, C_x-₄ halo-substituiran alkil, C_x_₄ halo-substituiran alkoksi, C_x_₄ alkilamino in di (C_x-₄) alkilamino;

R¹ in R² vsak Cx-4 alkil, ali skupaj oblikujeta skupino s formulo -D¹-Z-D²-, ki skupaj z ogljikovim atomom na katerega je vezana tvori obroč s 3 do 8 atomi, pri čemer sta D¹ in D² Cx-₄ alkilan in je Z direktna vez ali oksi, tio, sulfinil, sulfonil, ali vinilen, in sta lahko D¹ in D² nadomeščena s Cl-3 alkilom, in

Y je CONR³R⁴, CN, COOR³ ,COR³ ali CSNR³R⁴ ,kjer sta R³ in

R⁴ vsak H ali C_x-₄ alkil.

Prednostni pomen za C_x-₄ halo-substituran alkil je trifluorometil, in prednostni pomen za C_r4 halosubstituiran alkoksi je trifluorometoksi.

Prednostna skupina spojin tega izuma je sestavljena iz spojin formule 1, pri čemer je Ar² 1,4 fenilen in je Ar³ 1,3 fenilen ali 5-fluoro-l,3-fenilen. Znotraj te prednostne skupine so posebej prednostne spojine:

(1) tiste spojine v katerih je Ari 2-alkilimidazolil; XI je direktna vez in Y je C0NH2; in (2) tiste spojine v katerih je Al pirolil; XI je CH2 ; in je Y C0NH2 .

Te spojine so uporabne pri zdravljenju ali lajšanju vnetij, alergij in kardiovaskularnih bolezni pri sesalcih in kot aktivni sestavni del v farmacevtskih zmeseh za zdravljenje takih stanj.

Podroben opis izuma

Spojina s formulo 1, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, je lahko pripravljena na različne načine. Na primer, spojina formule 1 je pripravljena v skladu z reakcijami prikazanimi na Shemi 1.

Ar¹ — X¹ — Ar² —A —Q + H —X —Ar³

Ar¹ — X¹ — Ar² —A —Q + H —A —Ar³

Shema 1

V eni upodobitvi je spojina s formulo II, pri čemer je Q zamenljiva skupina, združena s spojino formule III v prisotnosti primerne baze. V drugi upodobitvi je spojina s formulo V, pri čemer je Q zamenljiva skupina, združena s spojino formule IV v prisotnosti baze. Primerna zamenljiva skupina Q je halo ali sulfoniloksi skupina, na primer, fluoro, kloro, bramo jodo, trifluorometanesulfoniloksi, metanesulfoniloksi ali ptoluensulfoniloksi skupina, vse dosegljive s konvencionalnimi metodami. Sprejemljivejša baza za združitveno reakcijo je, na primer, alkalijski ali alkaličen zemeljski kovinski hidroksid, alkoksid, karbonat ali hidrid kot sodium hidroksid, kalijev hidroksid, sodium metoksid, sodium etoksid, kalijev tertbutoksid, sodium karbonat, kalijev karbonet, sodium hidrid ali kalijev hidrid, ali amin kot trietilamin, diisopropiletilamin ali dimetilaminopiridin. Sprejemljivejša reakcijska inertna topila vključujejo, na primer, aceton, acetonitril, diklorometan, N,Ndimetilacetamid, ALtf-dimetil-fornamid, dimetil sulfoksid, dioksan ali tetrahidrofuran. Reakcijske temperature so sprejemljivejše v območju sobne temperature do temperature refluksa topila, toda če je potrebno, se lahko uporabi višjo ali nižjo temperaturo. Reakcijski čas je v splošnem od nekaj ura do več dni. Primerno je lahko reakcija vodena v prisotnosti ustreznega katalizatorja, naprimer tetrakis(trifenilfosfin)paladija, bis(trifenilfosfin)paladijevega(II) klorida, bakrenega oksida, bakrenega jodida, bakrenega bromida ali bakrenega klorida.

Alternativno, je spojina formule II (ali formule V), pri

Čemer je Q hidroksilna skupina in je A C1-C4 alkilen, na primer metilen, spojena s spojino s formulo III (ali s formulo IV) pod pogoji reakcije tipa Mitsunobu. Ustrezni reagenti kondenzacije so, na primer, dietil azodikarboksilat in trifenilfosfin in sprejemljivejša reakcijska inertna topila vključujejo diklorometan, tetrahidrofuran in toluen. Reakcijske temperature so sprejemljivejše v območju od 0°C do sobne temperature, toda če je potrebno, se lahko uporabi nižja ali višja temperatura. Reakcijski čas je v splošnem od več minut do več ur.

Za pripravo teh spojin formule I, pri čemer je X sulfinil ali sulfonol skupina, je lahko spojina formule I, pri čemer je X tio oksidirana s konvencionalnimi metodami. Ustrezni agent oksidacije so vodikov hidroksid, perkislina kot m-kloroperoksibenzoična ali peroksiacetna kislina, natrijev perjodat ali bazičen kovinski peroksisulfat kot kalijev peroksimonosulfat.

Sprejemljivejša reakcijska inertna topila vključujejo aceton, diklorometan, kloroform, tetrahidro-furan ali vodo. Reakcijske temperature so sprejemljivejše v območju od 0°C do sobne temperature, toda če je potrebno, se lahko uporabi tudi nižje ali višje temperature. reakcijski čas je v splošnem od nekaj minut do več ur.

Začetni materiali formul II, III, IV in V so primerno lahko pridobljeni s konvencionalnimi postopki poznanimi tistim, ki so izurjeni v tej stroki. Znane spojine se lahko pripravi po objavljenih metodah, medtem ko so lahko analogije znanih spojin pripravljene po analognih metodah.

Spojine formul I, II, III, IV in V se lahko izolira po standardnih metodah, očišenje se lahko doseže s konvencionalnimi sredstvi poznanimi tistim, ki so izurjeni v tej panogi, kot destilacijskimi, rekristalizacijskimi in kromatografskimi tehnikami.

Spojine pričujočega izuma, ki vsebujejo enega ali več asimetričnih središč lahko obstajajo v vrsti stereoizomeričnih oblik. Vse take samostojne oblike in njih zmesi so vkjučene znotraj dogleda tega izuma. Številne izomere se lahko pridobi s standardnimi metodami. Na primer, racemske zmesi se lahko ločijo v samostojne enantiomere s standardnimi resolucijskimi tehnikami. Posamezne diastomere se da pridobiti s stereoselektivno sintezo, ali s separacijo zmesi z delno kristalizacijskimi ali kromatografskimi tehnikami.

V toliko kolikor so spojine pričujočega izuma osnovne spojine, so sposobne tvorjenja širokega spektra kislinsko adicijskih soli z različnimi anorganskimi in organskimi kislinami. Kislinsko adicijske soli nove spojine izuma so že pripravljene z kontaktirajočo prej omenjeno spojino z izbranim mineralom ali organsko kislino v vodnem topnem mediju ali v ustreznem organskem topilu, kot metanol ali etanol. Željeno trdno sol se potem lahko pridobi s precipitacijo ali s skrbnim izparevanjem topila.

Kisline uporabljene za pripravo farmacevtsko sprejemljivih kislinsko adicijskih soli prej omenjenih spojin tega izuma so tiste, ki tvorijo netoksične kislinsko adicijske soli, kot hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat acetat, fumarat, tartrat, sucinat, maleat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat in pamoat (t.j. 1,1 x -metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.

Spojine izuma, ki tudi vsebujejo kislinske skupine, so sposobne tvorbe baznih soli z različnimi farmacevtsko sprejemljivimi kationi. Primeri takih soli vključujejo alkalijsko kovinske ali alkalično kovinske zemeljske soli in še posebaj, sodium in kalijeve soli. Te soli so vse pripravljene s konvencionalnimi tehnikami. Kemične baze, ki so uporabljene kot reagenti za pripravo farmacevtsko sprejemljivih baznih soli tega izuma, so tiste, ki tvorijo netoksične bazne soli. Te posebno netoksične baze vključujejo tiste pridobljene iz takih farmacevtsko sprejemljivih kationov kot sodium, kalij, kalcij in magnezij itn. Te soli se z lahkoto pripravi s tretiranjem prej omenjenih spojin z vodno raztopino vsebujočo želen farmacevtsko sprejemljiv kation, in nato evaporacijo rezultirajoče spojine do suhosti, sprejemljivejše pod zmanjšanim tlakom. Alternativno so lahko pripravljene z mešanjem nižjih alkanoičnih raztopin kislinskih spojin in želenega alkalijsko kovinskega alkoksida skupaj, in nato izparevanjem rezultirajoče raztopine do suhosti na isti način kot prej. V obeh primerih so stohiometrične količine sprejemljivejše uporabljene na način, ki zagotavlja celovitost reakcije in maksimalno produkcijo deleža želenega končnega produkta.

Spojine pričujočega izuma ustavljajo delovanje 5lipoksigenaznega encima. Ta inhibicija je lahko demonstrirana in vitro v analizah z uporabo rezidenčnih celic podganje peritonealne votline (RPC) (Japne&e Journal of Iiiflaanaatiou: 1987, 7, 145-150) in heparinizirane človeške celotne krvi (HWB) (Br. J. of Pharmacol.: 1990, 99, 113-118), ki oboje določajo efekt omenjenih spojin na presnovo arahidonske kisline. Za vse sledeče primere testirani v prej omenjenih analizah je bilo pokazano, da vsebujejo učinkovitost ustavljanja lipoksigenazne aktivnosti. Nekatere sprejemljivejše spojine so kazale nizke vrednosti IC50, v območju od 0.01 do ΙμΜ, glede na lipoksigenazno aktivnost.

Sposobnost spojin pričujočega izuma za ustavitev lipoksigenaznega encima jih naredi uporabne za nadzor simptomov, ki jih sprožajo endogeni metaboliti izvirajoči iz arahi donske kisline v sesalskem subjektu, še posebej v človeškem subjektu. Spojine so zato vredne pre preventivi in zdravljenju bolezenskih stanj, pri katerih je akumulacija arahidonsko kislinskih metabolitov kavzalni faktor; npr. alergijska bronhialna astma, kožne nepravilnosti, revmatoidni artritis in osteoartritis.

Spojine pričujočega izuma in njihove farmacevtsko sprejemljive soli so še posebaj uporabne pri zdravljenju ali lajšanju vnetij pri človeških subjektih.

Za zdravljenje različnih stanj opisanih zgoraj, so lahko spojine in njihove farmacevtsko sprejemljive soli predpisane človeku, samostojno ali prednostno v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci ali diluenti v farmacevtski zmesi glede na standardno farmacevtsko prakso. Spojine so lahko predpisane oralno ali parenteralno na primeren način.

Ko bodo spojine predpisane (dane) človeškemu subjektu za preventivo ali zdravljenje vnetja, bo velikost oralne doze od približno 0.1 do 10 mg/kg telesne teže subjekta,ki naj bi bila tretirana na dan, sprejemljiveje od približno 0.1 do 4 mg/kg na dan v enem ali večih odmerkih. Če bo zaželen parenteralni ADM. potem bo efektivna doza med 0.05 in 5 mg/kg telesne teže subjekta, ki naj bi bila tretirana na dan. V nekaterih trenutkih je lahko potrebna uporaba odmerkov izven teh meja, saj bodo odmerki varirali glede na starost, težo in reakcijo posameznega pacienta kot tudi resnost pacientovih simptomov, ter učinkovitost predpisane spojine.

Za oralno uporabo se spojine izuma in njihove farmacevtsko sprejemljive soli lahko predpiše, na primer v obliki tablet, praškov, pastil, sirupov ali kapsul ali kot vodna raztopina ali suspenzija. V primeru tablet za oralno uporabo, nosilci, ki so splošno uporabljani, vključujejo laktozo in koruzni škrob. Nadaljni mazalni agenti kot magnezijev stearat so na splošno dodajani, v primeru kapsul sta uporabna diluenta laktoza in posušen koruzni škrob. Kadar se zahteva za oralno uporabo vodne suspenzije, je aktivna sestavina kombinirana z emulziorajočimi in suspendirajočimi agenti. Če je zaželeno, se lahko doda določena sladila ali vonje (okuse). Za intramuskularno, intraperitonealno, subkutano in intravenozno uporabo, so ponavadi pripravljene sterilne raztopine aktivne sestavine in pH vrednost raztopin pa mora biti ustrezno naravnana in ublažena. Za intravenozno uporabo naj bo kontrolirana celotna koncentracija raztopine, da je pripravek izotoničen.

Nadalje, še posebno za zdravljenje astme, se lahko spojine formule I tega izuma da človeškemu subjektu z inhalacijo.

PRIMERI

Pričujoči izum je ilustriran z naslednjimi primeri. Vendar je potrebno razumeti, da izum ni omejen na specifične podrobnosti teh primerov. Protonski nuklearni magnetno resonančni spektri (NMR) so bili merjeni na 270 Mhz razen, če je drugače navedeno in ekstremi so izraženi v delih na milijon (ppm - parts per milion; Op.prev.) navzdol od tetrametilzilana. Oblike ekstremov so označene kot sledi:

s - enojen, d - dvojen, t - trojen, m - večkraten in br širok.

Primer 1 l-[3-Fluoro-5-[4- (2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]ciklopentan-l-karboksamid

A. Etil 1-(3-benziloksi-5-fluorofenil) ciklopentan-1karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena iz etila 3benziloksi-5-fluorofenilacetata z ozirom na pripravo etila 4-(3-benziloksi-5-fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboksilata razen substitucije 1,4dibromobutana za bis-(2-kloroetil)etra.

IH NMR (CDC13) 5: 7.49-7.28(5 H, m), 6.81-6.75(1 H, m), 6.69(1 H, ddd, J = 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 6.56(1 H, ddd, J = 10, 2.2, 2.2 Hz), 5.02(2 H, s), 4.07(2 H, q, J - 7.0 Hz), 2.67-2.52 (2H, m), 1.93-1.60 (6 H, m) , 1.16(3 H, t, J = 7.0 Hz).

B. Etil 1-[5-fluoro-3-hidroksifenil)ciklopentan-1karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena iz etila l—(3— benziloksi-5-fluorofenil)-ciklopentan-l-karboksilata glede na pripravo etila 4-(5-fluoro-3-hidroksifenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata.

IH NMR (CDC13) δ: 6.68-6.58(2 H, m), 6.48 (1 H, ddd, J= 10, 2.2, 2.2 Hz), 4.12 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.47-2.31 (2H, m) , 1.73-1.33(6 H, m) , 1.19(3 H, t, J = 7.0 Hz).

C. Etil l-[5-fluoro-3-[2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]ciklopentan-l-karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena iz etila l-(5fluoro-3-hidroksifenil)-ciklopentan-l-karboksilata z ozirom na pripravo etila 4-[5-£luoro-3-[4-(2metilimidazol-l-il)benziloksi] fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboksilata (Primer 2).

IH NMR (CDC13) δ: 7.55(2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.04(1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (IH, d, J =1.5 Hz), 6.80-6.78(1 H, m) , 6.73(1 H, ddd, J = 9.5, 2.2, 2.2 Hz), 6.58(1 H, ddd, J= 10, 2.2, 2.2 Hz), 5.08(2 H, s) , 4.09(2 H, q, J= 7.0 Hz), 2.64-2.55(2 H, m) , 2.38(3 H, s), 1.93-1.68(6 H, m) , 1.17(3 H, t, J= 7.0 Hz).

D. l-[5-fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-lil) benziloksi]fenil]ciklopentan-l-karboksamid

Željena spojina je bila pripravljena iz etila l—(3— fluoro-5-[4-metilimidazol-l-il) benziloksi] fenil]ciklopentan-l-karboksilata z ozirom na pripravo etila 4[5-fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksiJfenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida (Primer 5).

IH NMR (CDC13) δ: 7.56(2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2 H16 (2 H, q, J = 7.33 Hz), 7.04(1 H, s), 7.02 (IH, s),

6.93(1 H, dd, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.78(1 H, ddd, J = 2.2,

2.2, 9.5 Hz), 6.65(1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.5 Hz),

6.11(2 H, br., s), 5.12(2 H, s), 2.52-2.40(2 H, m),

2.38(3 H, s), 2.13-1.82(6 H, m).

Primer 2

Etil 4-[5-Pluoro-3-|4- (2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilat

A. Etil 4-(2-metilimidazol-l-il)benzoat

Zmes 2- metilimidazola (50 g, 0.6 mol), etil 4fluorobenzoata (100 g, 0.6 mol) in kalijevega karbonata (415 g, 3 mol) v suhem DMSO (1.5 1) je bila ogrevana pri 100°C 66 ur pod dušikovo atmosfero. Po ohladitvi na sobno temperaturo, je bila reakcijska zmes zlita v ledeno mrzlo vodo (1 1 ) , in ekstrahirana z Et₂O ( 750 ml x 2 ). Organska faza je bila sprana z vodo ( 500 ml ) in slanico (500 ml ), sušena preko MgSO₄ in izparjena. Preostala trdna snov je bila rekristalizirana iz etil acetathaksana, da bi dobili naslovno spojino ( 47 g, 33% ) v obliki rumenih iglic.

IH NMR (CDC13) δ: 8.22-8.12 (m, 2 H), 7.43-7.33 (m, 2 H), 7.10-6.99(m, 2 H), 4.42 ( q, J = 7.0 Hz, 2 H), 1.43( t,

J = 7.0 Hz, 3 H).

B. 4-(2-Metilimidazol-l-il)benzil alkohol

Raztopini etil 4-( 2- metilimidazol-l-il)benzoata (46 g, 0.2 mol) , v suhem CH₂C1₂ (1 1) ohlajeni na -75°C pod dušikovo atmosfero je bil previdno dodajan diizobutilaluminijev hidrid ( 540 ml, 0.93 M v heksanu ) v 30 minutah, potem pa je bila mešanici dovoljena ohladitev na temperaturo ambienta. Po peturnem mešanju, je bila reakcijska mešanica ohlajena v ledeno kopeli in metanol (30 ml ) je bil previdno dodan. Nato je bila dodana 30% vodna raztopina Rochellske soli ( 500 ml ), zmes pa je bila mešana na temperaturi ambienta 16 ur. Neraztopne snovi (esencialno produkt ) so bile odstranjene s filtracijo in organska faza je bila ločena in sprana z vodo ( 500 ml ) , sušena (MgSO₄) in izparjena. Kombinirane nastale trdne snovi so bile rekristalizirane iz etanola, da bi dobili naslovno spojino ( 35.6 g, 95% ) v obliki belih iglic.

IH NMR (DMSO-d 6) δ: 7.50-7.33(4 H, m),7.25 (1 H,d , J = 1.1 Hz) , 6.90(1 H, d, J = 1.1 Hz), 5.33 (1 H, t, J = 6.0

Hz), 4.56(2H, d, J = 6.0 Hz), 2.27(3 H, s).

C. 4-(2-Metilimidazol-l-il)benzil klorid hidroklorid

4-( 2- Metilimidazol-l~il)benzil alkohol (1.28 g, 6.8 mmol) v SOC12 (5 ml) je bil mešan pri temperaturi airibienta 30 minut, potem pa so bile neobstojne (hlapljive) snovi odstranjene pod zreduciranim tlakam. Nastal trden produkt je bil spran z minimalno suhim Et2Oin sušen v vakuumu, da se je dobila naslovna spojina (1.65 g, kvant.) kot bela trdna snov.

IH NMR (DMSO-d 6) 5: 7.91(1 H, d, J = 8.80 Hz),7.79 (1 H,d , J = 1.84 Hz), 7.72(2 H, d, J = 8.80 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.80 Hz), 4.89(2H, s), 2.56(3 H, s).

D. Dietil 3-benziloksi-5-fluorofenilmalonat Premešani raztopini dietil malonata (110.2 g, 688 mmol) v dioksanu (1 1) pri 0°C pod dušikovo atmosfero je bil dodajan po porcijah natrijev hidrid ( 27.5 g, 688 mmol, 60% disperzija v mineralnem olju ). Po 20 min mešanju pri 0°C in 80 min pri sobni temperaturi, sta bila dodana bakrov bromid (98.7 g, 688 mmol) in raztopina 3benziloksi-5-fluorofenilbromid (J. Med, Chem., 1992, 35, 2600.) (96.7 g, 344 mmol) v dioksanu in rezultirajoča suspenzija je bila greta na refluksu z mešanjem 4.4 h. Reakcija je bila ustavljena z dodajanjem 6N vodikovega klorida (120 ml) pri 0°C,razredčena z vodo (1 1) in ekstrahirana z n-heksanom (3X 700 ml). Kombinirani ekstrakti so bili sprani z vodo (2 x 500 ml), nasičenim natrijavim bikarbonatom (500 ml)_r vodo (500 ml ) in slanico (500 ml),posušeni (magnezijev sulfat) in koncentrirani pri reduciranem tlaku, da se je dobilo 147.5 g trdnega produkta kot jantarno tekočino. Očiščenje

LjsCoa.H«. A je bilo izvedeno s stolpeno kromatografijo (silika gel, 1.7 kg; etil acetat v n-heksanu, višanje razmerja etilnega acetata od 5% do 20%), da bi dobili 60.8 g zmesi naslovne spojine in dietilnega malonata v razmerju 1:1 kot brezbarvno tekočino. Produkt naslovne spojine je bil 34%.

IH NMR (CDCl 3) δ: 7.46-7.31(5 H, M),6.85-6.81 (1 H,M) , 6.76(1 H, ddd, J= 1.82, 2.20, 9.16 Hz), 6.66 (1 H, ddd, J= 2.20, 2.56, 10.62 Hz), 5.04(2H, s), 4.54(1 H, s), 4.30-4.16 (4 H, m), 1.32-1.22(6 H, m).

Etil 3-benziloksi-5-fluorofenilacetat

Zgornja zmes dietil 3-benziloksi-5-fluorofenilmalonata in dietil malonata (ca. 1:1:2, 1.0 g), DMSO (10 ml), vode (0.1 ml) in LiCl (346 mg) je bila dana v 50 ml posodo z okroglim dnom opremljeno z magnetnim mešalcem in zatesnjeno s kondenzatorjem. Mešanica je bila ogrevana s povratnim tokom 5 ur. Zmes je bila zlita v vodo (50 ml), celota je bila ekstrahirana z n-heksanom (2x50 ml). Kombinirani organski ekstrakti so bili sprani z vodo (50 ml), slanico (50 ml) in sušeni preko Na2SO4. Odstranitev topila je dala 283 mg (57%)etil 3-benziloksi-5fluorofenilacetata v obliki rumenega olja.

IH NMR (CDC13) δ: 7.50-7.30(5 H, m),6.77-6.50 (3 H,m) , 5.02(2 H, s), 4.16 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, s),

1.26 (3 H, t, J = 7.3 Hz).

F. Etil 4-[3-(benziloksi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6tetrahidro-2 H-piran-4-karboksilat

Premešani raztopini etil 3-(benziloksi)-5fluorofenilacetata (17.5 g, 61 rrmol) in 15-CROTCN-5 (1.32 g, 6 mmol) v DMF (300 ml) pri sobni temperaturi je bil dodan natrijev hidrid (5.37 g, 134 mmol, 60% disperzija v mineralnem olju) v porcijah. Po mešanju pri sobni temperaturi 25 min sta bila dodana natrijev jodid (1.32 g, 6 mmol) in bis (2-kloroetil)eter (9.14 g, 61 irmol). Po enem dnevu je bila zmes raztopljena z 0.5 N vodikovim kloridom (500 ml ) in ekstrahirana z etrom (3x500 ml). Kombinirani ekstrakti so bili sprani z vodo (500 ml), nasičenim natrijevim bikarbonatom (500 ml) , vodo (500 ml) in slanico (500 ml), osušeni (magnezijev sulfat) in koncentrirani pri reduciranem tlaku, da bi dobili 26.15 g trdnega produkta kot rumene tekočine. Kolonska kromatografija (silika gel, 1 kg; 20% etil acetata v nheksanu) je dala naslovno spojino v obliki brezbarvne tekočine (12.7 g, 58%).

IH NMR (CDC1 3) δ: 7.45-7.31(5 H, m),6.81-6.78 (1 H,m) , 6.70(1 H, ddd, j = 1.83, 2.20, 10.25 Hz), 6.59 (1 H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.25 Hz), 5.03(2H, s), 4.14(2 H, q, J =

6.96 Hz), 3.92 (2 H, ddd, J = 3.29, 4.03, 11.72 Hz), 3.54 (2 H, ddd, J= 2.20, 11.35, 11.72 Hz), 2.50-2.40 (2 H, m), 1.92 (2 H, ddd, J= 4.03, 11.35, 13.55 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 6.96 Hz).

G. Etil 4-(5-fluoro-3-hidroksifenilJ-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboksilat

Zmes etil 4-[3-(benziloksi)-5-fluorofenil]-3,4,5,6tetrahidro-2h-piran-4-karboksilata (2.70 g, 7.5 mmol)in

10% paladija na aktiviranem ogljiku (0.27 g) v etanolu (100 ml) je bila mešana pod vodikovo atmosfero 3.25 h.

Katalizator je bil odstranjen s filtracijo in evaporacija filtrata je dala naslovno spojino v obliki brezbarvne tekočine (2.01 g, izkoristka).

IH NMR (CDC1 3) δ: 6.72-6.62(2 H, m),6.47(1 H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.25 Hz),5.40 (1 H, br s), 4.17 (2 H, q, J =

6.96 Hz), 3.98-3.89 (2H, m), 3.61-3.49(2 H, m), 2.50-2.41 (2 H, m) ,2.00-1.86 (2 H, m) , 1.24 (3 H, t, J = 6.96 Hz).

H. Etil 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazollil)benziloksi|fenil|-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilat

Premešana mešanica etil 4-(5-fluoro-3-hidroksifenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (2.01 g, 7.5 mmol), 4-(2-metilimidazol-l-zl)benzil klorida hidroklorida (1.82 g, 7.5 ruaol) in kalijevega karbonata (5.18 g, 37.5 mmol) v DMF (30 ml) je bila ogrevana pri 100°C 1.33h. Po ohladitvi na sobno temperaturo je bila mešanica razredčena z mešanico etil acetata in toluena (2:1, 200 ml) in sprana z vodo (4x100 ml) in slanico (100 ml), osušena (magnezijev sulfat) in koncentrirana, da bi dobili 3.38 g trdnega produkta v obliki jantarnih trdnih snovi. Rekristalizacija iz zmesi izopropil etra (25 ml) in etil acetata (2 ml) je dala naslovno spojino (2.22 g, 68«) .

IH NMR (CDC1 3) δ: 7.55(2 H, d, J = 8.43 Hz),7.34(2 H, d, J = 8.43 Hz),7.04 (1 H, d, J = 1.50 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 1.0 Hz), 6.82 (IH, dd, J - 2.20, 2.20 Hz), 6.75(1 H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.26 Hz), 6.62 (1 H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.26 Hz),5.09 (2 H, s), 4.

Primer 3

A. Acetil 4-[5-fluoro-3-[4-(ž-metilimidazolli^benziloksiJfenilJ-S ,4,5,6-tetrahidro-2H~piran

Premešani raztopini etil 4—[3—(benziloksi)-5-flurofenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (1.54 g, 4.3 nmol) v etru (150 ml) je bil dodan litij aluminijev hidrid (0.16 g, 4.3 nmol) v treh porcijah. Nastala suspenzija je bila mešana pri sobni temperaturi pod dušikovo atmosfero 20 min. Presežek hidrida je bil uničen z dodajanjem nasičenega vodnega natrijevega sulfata. Zmes je bila razredčena z 10% vodno žvepleno kislino (100 ml) in organska plast je bila ločena. Eterična plast je bila sprana z vodo (100 ml), nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom (100 ml) in slanico (100 ml), osušena (magnezijev sulfat) in koncentrirana do suhosti, da bi dobili naslovno spojino v obliki bele trdne snovi (1.28 g, 94%).

IH NMR (CDC1 3) 6: 7.44-7.33(5 H, m) , 6.78-6.58 (3 H, m), 5.05 (2 H, s), 3.84-3.73 (2H, m), 3.84-3.73 (2H, m), 3.62-3.48 (4H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.95-1.82 (2H, m),

1.09 (IH, t, J = 6.96 Hz).

B. 4-[3- (Benziloksi) -5-fluorofenil]-4-formil-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran

Tetra-n-propilamoniak perrutenat (70 mg, 0.2 nmol) je bil dodan v eni porciji premešani zmesi 4-[3(benziloksi) -5-fluorofenil]-4-hidroksimetil-3,4,5,6tetrahidro -2H-pirana (1.28 g, 4.0 mmol), N-metilmorfolin N-oksida (0.70g, 6.0 mmol) in 3 A molekularna sita v prahu (2.0 g) pri sobni tenperaturi pod dušikovo atmosfero. Po 20 min sta bila dodana tetra-nV propilamoniak perrutenat (30 mg, 0.085 nmol) in

N-metilmorfolin Ν'-oksid (0.30 g, 2.6 iranol) in mešanje se je nadaljevalo 30 min. Zmes je bila kromatografirana (silika gel, 110 g:25% etil acetat v n-heksanu), da bi dobili naslovno spojino v obliki brezbarvne tekočine (1.08 g, 86%).

IH NMR (CDC13) δ: 9.38(1 H, s) , 7.44-7.32 (5 H, m), 5.03 (2 H, s), 3.89 (2H, ddd, J =4.03, 4.03, 12.09 Hz), 3.623.51 (2H, m), 2.38-2.28 (2H, m), 2.09-1.97 (2H, m).

C. 4—[3— (Benziloksi) -5-fluorofenil]-4- (1-hidroksietil) 3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran

Premešani raztopini 4-[3-(benziloksi)-5-fluorofenil]~4formil-3,4,5,6-tetrahidro -2H-pirana (1.08 g, 3.4 mmol) v THF(16 ml) pri sobni temperaturi pod dušikovo atmosfero je bila po kapljicah dodana 0.96 M raztopina metil magnezijevega bromida (5.3 ml, 5.1 mmol). Zmes je bila čez noč mešana, raztopljena z nasičenim vodnim amonijakovim kloridom(40 ml) in ekstrahirana z diklorometanom(2X40 ml). Kombinirane organske plasti so bile sprane z vodo(40 ml) in slanico(40 ml), posušene (magnezijev sulfat) in koncentrirane do suhosti.

Očiščenje s kolonsko kromatografijo (silika gel, 150 g, etil acetat v n-heksanu kot eluent povečujoč količino etil acetata od 40% do 60%) je dalo naslovno spojino v obliki brezbarvne tekočine(0.71 g, 63%).

IH NMR (CDC13) δ: 7.47-7.32 (5 H, m), 6.73-6.70 (1 H, m), 6.67-6.60 (2 H, m), 5.05 (2 H, s), 3.85-3.75 (2 H, m), 3.64 (IH, dt, J = 6.96, 6.96 Hz), 3.47-3.27(2 H, m), 2.28-2.20 (1 H, m), 2.06-2.00 (1 H, m), 1.93-1.78 (2H, m) , 1.11 (IH, d, J = 6.96 Hz) , 0.90 (3 H, d, J = 6.96 Hz) .

D. 4-[5-Fluoro-3-hidroksifenil]-4- (1-Hidroksietil) 3.4.5.6- tetrahidro-2H-piran

Naslovna spojina je bila pridobljena s proceduro opisano v Primeru 2G za pripravo etil 4-[5fluoro-3-hidroksifenil ]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilata z uporabo 4- [3-(benziloksi)-5-fluorofenil ]3.4.5.6- tetrahidro -2H- pirana.

IH NMR (DMSO-d6)δ:9.70 (1 H, brs) , 6.60-6.52 (2 H, m), 6.40 (1 H, ddd, J = 2.20, 2.20, 10.63 Hz), 4.62 (1 H, br d, j = 4.76 Hz), 3.77-3.61 (2 H, m), 3.54-3.41 (1 H, m), 3.30-3.12 (2 H, m), 2.11-2.00 (1 H, m), 1.95-1.72 83 H, m) , 0.70 (3 H, d, J = 6.23 Hz).

E. 4-Acetil-4-[3-fluoro-5-hidroksifenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran

Naslovna spojina je bila pridobljena s proceduro opisano v Primeru 3B za pripravo 4-[3-(benziloksi)-5fluorofenil ]-4-formil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirana z uporabo 4-(5-fluoro-3-hidroksifenil )-4-(1-hidroksietil)3,4,5,6-tetrahidro -2H- pirana.

IH NMR (CDC1 3)δ: 6.61 (1 H, d, J = 1.84, 2.20, 9.90 Hz), 6.55-6.47 (2 H, m), 5.90 (1 H, br s), 3.85 (2 H, ddd, J= 4.40, 4.40, 12.09 Hz), 3.59 (2 H, ddd, J = 2.20, 9.42, 12.09 Hz), 2.40-2.29 (2 H, m), 2.19-2.18(2 H, m), 1.97 (3 H, s).

F. 4-Acetil-4-[5-fluoro-3-[4- (2 .metilimidazol-1il)benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran

Naslovna spojina je bila pridobljena s proceduro opisano v Primeru 2H za pripravo etil 4-(5-fluoro-3-l4-(2metilimidazol-l-il)benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboksilata z uporabo 4-(5-fluoro-321 hidroksifenil )-4-(1-hidroksietil)-3,4,5,6-tetrahidro 2H- pirana namesto etil 4-(5-fluoro-3-hidroksifenil)3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata.

IH NMR (CDC1 3)δ: 7.54 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.34 (2 H, d, J - 8.43 Hz) , 7.05 (1 H, d, J = 1.47 Hz) , 7.02 ( 1 H,d

, J =	1.47	Hz), 6.72-6.61 (3	H, m), 5.08 (2 H, s), 3.84
(2 H,	ddd,	J ® 4.40, 4.40, 12	.09 Hz), 3.58 (2 H, ddd, J
2.57,	9.52,	12.09 Hz ), 2.38	(3 H, s), 2.41-2.31 (2 H,
m) , 2,	.20 (2	H, ddd, J = 4.40,	9.52, 14.29 Hz ), 1.95 (3
H, s) ,

Primer 4

A. 4-[5-Fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-lil) benziloksi]f enil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4 karboksilna kislina

Premešana zmes etil 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-lil) benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilata (Primer 2) (1.10g, 25 mmol), vodne raztopine litijevega hidroksida (0.13g,30 mmol, 5ml), metanola (15ml) in THF (15ml) je bila greta s povratnim tokom 24 h. Reakcijska zmes je bila nevtralizirana z IN vodikovim kloridom. Hlapljive (nestabilne) snovi so bile odstranjene z evaporacijo pod reduciranim tlakom.

Oborina je bila suspenzirana v zmes vode (2Oml) in fosfatnega blažilca (pH = 7.5ml) in segrevana do refluksa 30min, Po ohladitvi na 0°C so bile trdne snovi zbrane s filtracijo, sprane z vodo in potem z etrom in posušene do konstantne teše pod vakuumom pri 80°C 14h, da bi dobili naslovno spojino v obliki bele trdne snovi (0.98g, 96%). IH NMR (DMSO-d6)8: 7.62(2 H, d, J = 8.43 Hz ), 7.43 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.30 (IH, d, J « 1.10 Hz), 6.92 (1 H,d,

J =1.10 Hz), 6.90-6.76 (3 H, m), 5.19 (2 H, s), 3.84-3.75 (2 H, m)3.50-3.40 (2 H, m), 2.36-2.27 (2 H, m), 2.29 (3 H, s), 1.88-1.75 (2 H, m) .

Primer 5

4-[5-Fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksi]fenilJ3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid

Premešani suspenziji 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-lil) benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/i-pirankarboksilne kisline (616 mg, 1.5 mmol) v diklorometanu (20 ml) pri 0°C pod dušikovo atmosfero je bil dodan oksalilni klorid (419 mg, 3.3 mmol) . Nastala suspenzija je bila mešana pri 0°C 30 min in potem pri sobni temperaturi lh. Nastala bela suspenzija je bila koncentrirana do suhosti in ostanek dodan mešani vodni amoniakovi raztopini (26%, 20 ml) . Po mešanju pri sobni temperaturi 70 min. so bile trdne snovi zbrane s filtracijo, sprane z vodo in osušene do konstantne teže pod vakuumom pri 80°C čez noč, da bi dobili naslovno spojino (337 mg, 54%) .

IH NMR (DMSO-d6)5: 7.61 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.48 (2 H, d, J = 8.53 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 1.08 Hz), 7.24 (1 H,br s), 7.08 81 H, br s), 6.92 (1 H, d, J = 1.08 Hz), 6.89-

6.82	(2	H,	m) ,	6.80-6,75	d h,	m) , 5.18(2 H,	s) , 3.66
3.57	(2	H,	m) ,	3.51-3.40	(2 H,	m) ,2.44-2.35	(2 H, m) ,
2.29	(3	H,	s) ,	1.84.-1.72	(2 H	, m) .

Primer 6 i/_zii-Dimetil-4[5-fluoro-3-f4- (metilimidazol-1il)benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamid

Premešani suspenziji 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol1-il) benziloksi ]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilne kisline (lOOmg, 0.24nmol), dimetilaminhidroklorida (98rog, 1.2mmol) in trietilamina (253 mg, 2.5 mmol v THF) 50 ml pri 0°c je bil dodan dietil cianofosfonat (44 mg, 0.27 nmol) po 10 minutah je bila reakcija razredčena z vodo (50 ml) in ekstrahirana z etil acetatom (50ml). Ekstrakt je bil spran z vodo (50ml) in slanico (50ml), posušen preko magnezijevega sulfata in koncentriran. Očiščenje oborine je bilo opravljeno s stolpčno kromatografijo (silika gel, 50g; stopnja polarnosti eluanta od diklorometana do 5% metanola v diklorornetanu), da bi dobili 117 mg trdega produkta v obliki brezbarvne pene. Rekristalizacija iz zmesi izopropileter-etil acetata (1:1), da bi dobili naslovno spojino (51mg, 50%).

IH NMR (CDC1 3)δ: 7.54 (2 H, d, J - 8.43 Hz), 7.33 ( 2H, d, J = 8.43 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 7.01 (1 H, d, J -1.10 Hz), 6.69-6.58(3 H, m) , 5.08(2 H, s), 3.933.85 (2 H, m), 3.83-3.72 (2 H,m) ,2.67( 6 H, br s) ,2.38(3 H, s),2.28-2.19(2 H, m),2.05-1.92 (2 H, m).

Primer 7

4-Ciano~4[3-[4- (2-metilmidazol-l-il)benziloksi]fenil]3,4,5,6tetrahidro-2H-piran

A. 4-Ciano-4- (3-metoksifenil) -3,4,5,6-tetrahidro-2/i-piran

Naslovna spojina je bila pripravljena po proceduri opisani v Primeru 2F, rasen da je bil namesto etil 4-[3(benziloksi) -5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Ji-piran-4karboksilata uporabljen (3-metoksifenil)acetonitril.

IH NMR (CDC1 3)δ: 7.34(1 H, dd, J = 8.1, 8.1 Hz),7.026.98 (2 h, m), 6.93-6.84 (1 H, m9, 4.19-3.75 (4 H, m), 3.84(3 H, s), 2.22-1.98 (4 H, m).

B. 4-Ciano-4-(3-hidoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran

Naslovna spojina je bila pripravljena po proceduri opisani v primeru 20B, razen da je bil namesto metil 1(3-fluoro-5-metoksifenil)ciklopent-3-ene-l-karboksilata uporabljen 4-ciano-4-(3-metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran.

IH NMR (CDC1 3)δ: 7.36-7.211 (1 H, m), 7.10-6.95 ( 2 H, m),6.89-6.77 (1 H, m), 5.79(1 H,s), 4.2i_, 03 (2 h, m), 4.00-3.80 (2 H, m), °. 25-1.95 (4 H, m).

C. 4-Cianc 4 —[3—[4 — (2-metilimidazol-l-il)benziloksi]fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran

4-Ciano-4-(3-hidroksifenil)-3,4,5,6-tertahidro-2H-piran je reagiral z 4-(2-metilimidazol-l-il)benzilkloridom, da bi dobili naslovno spojino v 38% produkta v obliki brezbarvnih iglic glede na proceduro opisano v Primeru 2H.

IH NMR (CDC1 3)δ: 7.57 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.29 (3 H, m), 7.19-6.93 (5 H, m), 5.15 (2 H, s), 4.16-3.81 (4 H, m), 2.38 83 H, s), 2.22-2.00(4 H, m).

IR(KBr): n 1610, 1585, 1519, 1489, 1416, 1391 cm-1. np :153-154°C

Primer 8 —[3—[4 — (2-Metilimidazol-l-il) feniltio]fenil]-3,4,5,6tetrahidro -2 H-piran - 4 -karboksamid

A. 4-(2-metilimidazol-l-il)feniljodid

Premešani raztopini 2-metilimidazola (13.6g, 165mmol) v DMF (500ml) je bil dodan natrijev hidrid (6,60g, 165mmol, 60% disperzije v mineralnem olju) po porcijah. Nastala bela suspenzija je bila mešana pri sobni temperaturi, dodan je bil 4-fluoroiodobenzen (33.3g, 150nmol in mešanica je bila ogrevana pri 100°C.Po 16h je bila prostornina DMF je bila odstranjena z evaporacijo.

Ostanek je bil potem razdeljen med zmesjo etil acetattoluena (2:1,500 ml) in vode (250ml). Organska plast je bila separirana in sprana z vodo (250ml). Produkt je bil ekstrahiran z 10% vodnim vodikovim kloridom (2X 200ml) in kombinirani vodni ekstrakti nevtralizirani z 30% vodnim kalijevim hidroksidom. Nastala suspenzija je bila ekstrahirana z mešanico etil acetat-toluena (2:1, 3X 250ml) in kombinirani organski ekstrakti sprani z vodo (2X 250ml) , slanico (250ml), osušeni (magnezijev sulfat) in koncentrirani do suhosti. Oborina je bila rekristalizirana iz toluena, da bi dobili naslovno spojino v obliki sivo-bele trdne snovi (21.9g, 51%).

IH NMR(CDC1 3)δ: 7.65-7.61 ( 2 H, m), 7.32-7.26 ( 2 H , m), 7.33 (1 H, d, J = 1.47 Hz), 6.98 (1 H, d, J = 1.47 Hz), 2.83 (3 H, s).

B. Etil 4-(3-bromofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2ff-piran-4karboksilat

Premešani raztopini etil 3-bromofenil acetata (Guenther, 0. et al, Chem. Ber., 1967, 100, 425) (41.3g, 170mmol) in 15-CR0WN-5 (3.47g , 17iranol ) v DMF (IL) pri sobni temperaturi je bil dodan natrijev hidrid (14.8g, 370mmol, 60% disperzije v mineralnem olju ) v porcijah. Po mešanju pri sobni temperaturi 40 min sta bila dodana natrijev jodid (25.5g, 170mmol) in bis(2-kloroetil)eter (30.4g, 210mmol). Po 10.5h je bila prostornina DMF odstranjena pri reduciranem tlaku. Oborina je bila prekrita z zmesjo etil acetata in toluena (l:l,500ml) in sprana z 0.5N vodikovim kloridom (500ml). Vodna plast je bila ekstrahirana z zmesjo etil acetat-toluena (1:1,2X 500ml) in kombinirani ekstrakti so bili sprani z vodo (250ml), nasičenim natrijevim bikarbonatom (250ml) , vodo (2X 250ml), slanico(250ml), osušeni (magnezijev sulfat) in koncentrirani pri reduciranem tlaku, da bi dobili 56.8g trdega produkta v obliki oranžne tekočine. Očiščenje s kromatografijo na stolpcu (silika gel, 700g; 15% potem 20% etil acetata v n-heksanu) je dalo naslovno spojino v obliki rumene tekočine (36.5g, 69%).

IH NMR (CDC1 3)δ: 7.52 (1 H, dd, J = 1.83, 1.83 Hz), 7.40 (1 H, ddd, J= 1.83, 1.83, 7.70 Hz), 7.31 (1 H, ddd,

1.83, 1,83, 8.06 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 7.70, 8.06 Hz),

4.16 (2 H, q, J = 7.33 Hz), 3.94 8 2 H, ddd, J = 3.29, 4.03 ,11.73 Hz), 3.56 (2 H, ddd, J =2.20, 11.73, 13.56 Hz), 2.50 ( 2 H, dd, J = 2.20, 3.29, 11.36 Hz) , 1.94 ( 2 H, ddd, J = 4.03, 11.36, 13.56 Hz), 1.20( 3 H, t, J =

7.33 Hz) .

C. 4-(3-Bromofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilna kislina

Premešana zmes etil 4-(3-bromofenil)~

3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (36.5 g, 117 mmol), vodne raztopine litijevega hidroksida (6.14 g, 146 irrmol, 50 ml) , metanola (150 ml) in THF (150 ml) je bila refluksirana 1 dan. Reakcijska mešanica je bila razdeljena med eter (100 ml) in 10% vodno kalij hidroksidno raztopino (300 ml). Eterična plast je bila ločena, ekstrahirana z 10% vodno kalij hidroksidno raztopino (2 X 100 ml) in diskardirana. Kombinirani vodni ekstrakti so bili okisani s koncentriranim vodikovim kloridom in nastali beli precipitati so bili zbrani s filtracijo, sprani z vodo in posušeni do konstantne teše pod vakuumom pri 80°C, da bi dobili naslovno spojino vobliki bele trdne snovi (26.4 g, 79%).

IH NMR (CDC1 3 )δ:7.55 (1 H, dd, J = 1.83, 1.83 Hz), 7.43 (1 H, ddd, J = 1.46, 1.83, 8.06 Hz), 7.35 (IH, ddd, J= 1.46, 1.83, 8.06 Hz), 7.24 (1 H, dd, J= 8.06, 8.06 Hz),3.94 (2 H, ddd, J = 3.67, 4.03, 12.09 Hz), 3.62 (2 H, ddd, J= 1.83, 11.72, 12.09 Hz), 2.50 (2 H, m), 1.97 (2 H, ddd, J= 4.03, 11.72, 13.92 Hz).

D. Metil 4-(3-metilsulfinilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksilat

Premešani raztopini 4-(3-bromofenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboksilne kisline (19.1 g, 67 rtmol) v THF (650 ml) pri -78°C pod dušikovo atmosfero je bila dodana raztopina n-butil litija (1.60 M v n-heksanski raztopini, 100 ml, 160 mmol). Po 45 min je bila počasi dodajana raztopina dimetil disulfida (8.84 g, 94 mmol) v THF (50 ml) v 30 min in zmes je bila mešana pri -78°C nadaljnih 70 min in potem pri temperaturi arribienta 3h. Nastali suspenziji je bil dodan 2N vodikov klorid (500 ml) in plasti so bile ločene. Vodna plast je bila ekstrahirana z etil acetatom (2 X 250 ml) in kombinirane organske plasti sprane z vodo (4 X 100 ml) in slanico (100 ml), osušene (magnezijev sulfat) in koncentrirane do suhosti.

Oborina (21.5 g) je bila raztopljena v metanolu (100 ml) in 10% metanolski vodikov klorid (100 ml) je bil dodan, zmes pa je bila ogrevana pri upadanju med mešan jem 13 h. Še ena porcija 10% metanolskega vodikovega klorida (100 ml) je bila dodana in ogrevanje se je nadaljevalo nadaljnih 7 h. Nestabilne (hlapljive) snovi so bile odstranjene z evaporacijo in oborina je bila raztopljena v etil acatatu (500 ml) in sprana z vodo (2 X 250 ml), nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom (250 ml) , vodo (250 ml) in slanico (250 ml). Vodne plasti so bile kombinirane in ekstrahirane z etil acetatom (2 X 250 ml) . Kombinirane organske plasti so bile posušene (magnezijev sulfat) in koncentrirane do suhega.

Ta produkt (17.9 g) je bil raztopljen v metanolu (200 ml) in ohlajen na 0°C. Raztopina natrijevega perjodata (16.0 g, 75 mmol) v vodi (200 ml) je bila dodana in nastala suspenzija je bila mešana pri 0°C 1 h. Reakcijska zmes je bila razredčena z vodo (500 ml) in ekstrahirana z diklorometanom (200 ml) in 10%metanolom v diklorometanu (3 X 20 ml). Kombinirani ekstrakti so bili sprani z slanico (200 ml), posušeni (magnezijev sulfat) in koncentrirani do suhosti. Očiščenje s kolonsko kromatografijo (silika gel, 7000 g; etil acetat) je dalo naslovno spojino v obliki brezbarvne tekočine (12.2 g, 64%), ki se je ne mestu strdila.

IH NMR (CDC13)6: 7.71-7.68 (1 H, m), 7.55-7.50 (3 H, m), 4.02-3.92 (2 H, m), 3.69 (3 H, s), 3.62-3.50 (2 H, m), 2.73 (3 H, s), 2.62-2.52 (2 H, m), 2.06-1.59 (2 H, m).

E. Metil 4-(3-merkaptofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran4-karboksilat

Metil 4-(3-metilsulfinilfenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksilat (12.2 g, 43 nrnol) je bil raztopljen v trifluoroacetičnem anihidridu (50 ml) in ogrevan pri upadanju 30 min. Nestabilne (hlapljive) snovi so bile odstranjene z evaporacijo in oborina je bila raztopljena v metilnem alkoholu (100 ml). Trietilamin (100 ml)je bil dodajan 5 min in zmes koncentrirana do suhosti. Oborina je bila raztopljena v etil acetatu (500 ml), sprana z nasičenim vodnim amoniakovim kloridom (200 ml) in slanico (200 ml), posušena (magnezijev sulfat) in koncentrirana do suhost, da bi dobili trdo naslovno spojino v obliki bledo črne tekočine, ki je bila uporabljena kot taka brez nadaljnega čiščenja.

IH NMR (CDC13)6: 7.30-7.13 (3H, m), 4.00-3.90 (2 H, m), 3.68 (3 H, s), 3.64-3.48 (2 H, m), 2.58-2.48 (2 H, m), 2.04-1.93 (2 H, m) .

F. Etil 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il) feniltio]fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat

Raztopina metil 4-(3-merkaptofenil)-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboksilata (1.04 g, 3.5 mmol), 4—(2— metilimidazol-l-il)feniljodida (0.89 g, 3.5 nrool), natrijevega t-butoksida (673 mg, 7 mmol) in tetrakis(trifenilfosfin)paladija (162 mg, 0.14 mmol) v suhem etanolu (200 ml) je bila ogrevana pri upadanju z mešanjem čez noč. Nestabilne (hlapljive) snovi so bile odstranjene z evaporacijo in ostanek je bil razdeljena med etil acetat (100 ml) in vodo (100 ml). Vodna plast je bila ekstrahirana z etil acetatom (100 ml). Kombinirane organske plasti so bile sprane s slanico (100 ml), posušene (magnezijev sulfat) in koncentrirane do suhosti, da bi dobili 1.09 g trdega produkta v obliki rjave tekočine. Očiščenje s stolpčno kromatografijo (silika gel, 50 g; metanol v diklorometanu, povečujoč razmerje metanola od 0% do 4%) je dalo naslovno spojino (0.90 g).

IH NMR (CDC13)S: 7.51-6.98 (10 H, m), 4.15 (2 H, d, J =

6.96 Hz), 3.98-3.88 (2 H, m), 3.61-3.50 (3 H, m), 2.552.45 (2 H, m), 2.37 (3 H, s), 2.01-1.90 (2 H, m), 1.18 (3

H, t, J = 6.96 Hz).

G. 4-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il) fenil tio]fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kislina

Raztopini etil 4-[3-[4-(2-metilimidazol-l-il) feniltio] fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata dobljeni kot zgoraj v zmesi tetrahidrofurana (20 ml) in metanola (20 ml) je bila dodana vodna raztopina litijevega hidroksida (0.42 g, 10 mmol) in zmes ogrevana pri upadanju z mešanjem 11 h. Nestabilne (hlapljive) snovi so bile nato odstranjene pri reduciranem tlaku. Oborina je bila razdeljena med eter (100 ml) in vodo (100 ml) in eterična plast je bila ekstrahirana z IN vodnim kalijevim hidroksidom (2 X 50 ml). Kombinirane vodne plasti so bile nevtralizirane z IN vodnim vodikovim kloridom in nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom. Precipitati so bili zbrani s filtracijo, sprani z vodo in posušeni pod vakuumom pri 80°C, da bi dobili naslovno spojino (488 mg, 35« iz metil4-(3-metilsulfinilfenil)-3,4,5,6-2Htetrahidropiran-4-karboksilata).

IH NMR(CDCL3)5: 7.49-7.37 (7H,m) , 7.34-7.29 (IH, m), 7.30 (IH, d ,J = 1.10 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 3.903.78 (2 H, m), 2.38-2.28 (2 H, m), 2.28 (3 H, s), 1.88I. 76 (2 H, m) .

H. 4-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il) feru ltio]fenil]-3,4,5,6tetrahidro 2H-piran-4-karboksamid

Premešani suspenziji 4-[3-[4-(2metilimidazol-l-il)fenil tiojf enil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksilne kisline (217 mg, 0.55 rrenol) pri 0°C je bil dodan oksalilni klorid (254 mg, 2.0 rranol). Nastala raztopina je bila mešana pri 0°C 30 min in potem pri sobni temperaturi 20 min. Nestabilne (hlapljive) snovi so bile potem odstranjene z evaporacijo. Oborina je bila dodana premešani vodni amoniakovi raztopini (30 ml) in mešana lh. Po ohladitvi na 0°C so bili precipitat! zbrani s filtracijo, sprani z vodo in posušeni do konstantne teže pod vakuumom pri 80°C, da bi dobili naslovno spojino (207 mg, 96%)

IH NMR (DMSO-d6) δ: 7.49-7.26 (10 H, m), 7.10 (1 H, br s), 6.90 (1 H, d , J = 1.10 Hz), 3.78-3.68 (2 H, m), 3.52-3.40 (2 H, m), 2.46-2.36 (2 H, m), 2.28 (3 H, s),

1.86-1.64 (2H,m) .

Primer 9

4-[3-[4- (Pirol-l-ilmetil)feniltio]fenill-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid

A. Etil 4-[3—[4-(pirol-l-ilmetil)feniltio]fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat

Naslovna spojina je bila pridobljena s postopkom opisanim v Primeru 8F za pripravo etil 4-[3-[4~(2metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksilata z uporabo 4-(pirol-lilmetil) fenil j odi da (EP 488 602 Al) namesto 4-(2metilimidazol-l-il)feniljodida.

IH NMR(CDCL3)	δ: 7.38-7.34 (1	H,	m) , 7.28-7.18	(5	H, m) ,
7.04 (2 H, d,	J = 8.43 Hz), 6	.68	(2 H, t, J = 2	.20	Hz) ,
6.19 (2 H, t,	J = 2.20 Hz), 5	.05	(2 H, s) , 4.12	(2	H, q,
J = 7.33 Hz),	3.96-3.86 (2 H,	m)	, 3.59-3.49 (2	H,	m) ,
2.50-2.42 (2	H, m) , 1.99-1.85	(2	H, m) , 1.16 (3	H,	t, J =
7.33 Hz).

Β. 4-[3-[4- (Pirol-1-ilmetil) feniltio]fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kislina

Naslovna spojina je bila pridobljena s postopkom opisanim v Primeru 8G za pripravo 4-[3-[4-(2metilimidazol-l-il) fenil tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksilne kisline z uporabo etil 4-[3-[4-(pirol 1-ilmetil) fenil tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilata namesto etil 4—[3—[4— (2-metilimidazol-lil) fenil tio]f enil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilata.

IH	NMR (CDCL3) δ: 7.	,40-7.37	d H, m) ,	7.32-7.25 (4 H,	m) ,
7	23-7.16 (1 H, m) ,	7.04 (2	H, d, J	= 8.43 Hz), 6.68	(2
H,	t, J - 2.20 Hz) ,	6.19 (2	H, t, J =	2.20 Hz), 5.05	(2
H,	s), 3.96-3.87 (2	H, m) , 3	.66-3.55	(2 H, m) , 2.51-2	.41
<2	H, m) , 2.00-1.88	(2 H, m)

C. 4-[3-[4- (Pirol-l-ilmetil) feniltio]fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid

Suspenzija 4-[3—[4- (2-metilimidazol-l-il) feniltio]fenil]~

3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kisline (0.36 g, 0.93 mmol), amoniakovega bikarbonata (0.44g, 5.58 mmol) in 2-etoksi-l-etoksikarbonil-l,2-dihidrokinolina (0.28 g, 1.12 mmol) v diklorometanu (20 ml) je bila mešana pri sobni temperaturi čez noč. Amoniakov bikarbonat in 2-etoksi-l-etoksikarbonil-l, 2-di.hidroklorin sta bila dodajana dokler kislina ni bila porabljena. Reakcijska zmes je bila razredčena z diklorometanom (50 ml) in sprana z vodo (50 ml). Organski ekstrakt je bil spran s hladno IN HC1 (50 ml), vodo (50 ml) in nasičeno *

vodno raytopino natrijevega bikarbonata (5 ml) , vodo (50 ml) in slanico (50 ml), posušen (magnezijev sulfat) in koncentriran do suhosti. Rekristalizacija oborine etil acetata je dala naslovno spojino (198 g, 54%).

IH NMR (DMSO-d6) δ: 7.38-7.25 (6 H, m), 7.18-7.03 (4 H, m), 7.80 (2 H, t, J = 2.20 Hz), 6.02 (2 H, t, J = 2.20 Hz), 5.09 (2 H, s), 3.77-3.66 (2 H, m), 3.50-3.38 (2 H, m), 2.42-2.32 (2 H, m), 1.82-1.68 (2 H, m).

Primer 10

N-Metil-4-[5-fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena po postopku opisanem v Primeru 5, razen da je bil namesto vodnega amoniaka uporabljen vodni metilamin (40%). Presežek metilamina je bil odstranjen pri reduciranem tlaku, oborina je bila razredčena z vodo (100 ml) in ekstrahirana z diklorometanom (2 x 100 ml). Kombinirani ekstrakti so bili posušeni (magnezijev sulfat) in koncentrirani. Oborina je bila rekristalizirana iz etil acetata, da bi dobili naslovno spojino v obliki fine bele trdne snovi.

H NMR (DMSO-d6) δ: 7.69 (1 H, br, s), 7.61 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.47 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.29 (1 H, d, J =

10 HZ),	6.91 (1 H, d, J	=	1.10	Hz), 6.90	-6.	80	(2	H,
79-6.70	(1 H, m) , 5.17	(2	H, s)	, 3.75-3.	65	(2	h,	m)
48-3.26	(2 H, m) , 2.55	(3	H, S)	, 2.41-2.	31	(2	H,	m)
29 (3 H,	s), 1.90-1.77	(2	H, m)

Primer 11

4-[5-Fluoro-3~l4- (2-metilimidazol~l-il)benziloksi]fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-tiokarboksamid

Premešani raztopini 4-[5-fluoro-3“[4-(2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenilj-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamida (Primer 5) v THF (10 ml) sta bila dodana fosforni pentasulfid (236 mg, 0.53 nmol)in natrijev bikarbonat (176 mg, 2.1 nmol). Nastala zmes je bila ogrevana pri 40°C 4h. Zmes je bila koncentrirana v vakuumu. Oborini je bila dodana voda (100 ml) in zmes je bila ekstrahirana z diklorometanom (2 x 100 ml). Kombinirani organski ekstrakti so bili posušeni preko natrujevega sulfata in koncentrirani v vakuumu. Oborina je bila očiščena s kromatografijo na stolpcu (LiChropprep -NH2) in potem z p-TLC eluacijo z diklorometanolom (10:1), da bi dobili 38 mg naslovne spojine v obliki bele trdne snovi.

-NMR (CD	C13)	δ: 7.67-7.49	(3	H,	m) , 7.39-7	.29	(2	H, m) ,
03 (1 H,	d, J	' = 1.47 Hz) ,	7.	01	(1 H, d, J =	= 1.	.46	Hz) ,
98-6.62	(4 H,	m) , 5.09 (2	H,	S)	, 3.95-3.80	(2	H,m) ,
70-3.54	(2 H,	m) , 2.70-2.	55	(2	H, m) , 2.37	(3	H,	s) ,
30-2.14	(2 H,	m) .

IR (Kbr) v: 1620, 1590, 1520, 1420, 1140 cm-1 mp : 167-170 °C.

Primer 12

4-[3-[4- (2-Metilimidazol-l-il) feniltio]fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid

A. 4-[ (2-Metilimidazol-l-ilmetil]feniljodid

Zmes 2-metilimidazola (0.66 g, 8.0 mmol), 4-jodobenzil bromida (j. Am. Chem. soc, 1949, 71, 3360) (2.38 g, 8.0 irmol) in kalijevega karbonata (2.21 g, 16 mmol) v acetonitrilu (100 ml) je bila mešana pri upadanju 15 ur. Po ohladitvi so bili precipitati odfiltrirani, filtrat je bil koncentriran do suhosti. Oborina je bila razdeljena med eter (100 ml) in vodo (100 ml), eterična plast je bila ločena, sprana s slanico (100 ml), posušena (magnezijev sulfat) in koncentrirana. Očiščenje s kromatografijo na stolpcu (silika gel, 50 g; metanol v diklorometanu, povečujoč razmerje metanola od 0% do 5%) je dalo naslovno spojino (1.05 g, 44%).

IH NMR (CDC13) δ: 7.67 (2 H, d, J = 8.42 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 1.10 Hz), 6.79 (2 H, d, J = 8.42 Hz), 4.99 (2 H, s), 2.32 (3 H, s).

B. 4-[3-[4-[2-metilimidazol-1-il)metiljfeniltiojfenilj3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat

Naslovna spojina je bila pridobljena s postopkom opisanim v primeru 8F za pripravo etil 4-[3-[4-(2metilimidazol-l-il)feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksilata z uporabo 4-(pirol-l56 ilmetil)feniljodida namesto 4-(2-metilimidazol-lil)feniljodida.

IH NMR (CDC13) δ: 7.40-6.82 (10 H, m), 5.27 (2 H, s),

4.13 (2 H, q, J = 6.96 Hz), 3.96-3.86 (2 H, m), 3.61-3.47 (2 H, m), 2.52-2.42 (2 H, m), 2.33 (3 H, m), 1.99-1.87 (2 H, m), 1.25 (3 H, t, J = 6.96 Hz).

C. 4-(3-(4- (2-Metilimidazol-l-ilmetil) feniltio]fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat

Naslovna spojina je bila pridobljena s postopkom opisanim v Primeru 8G za pripravo 4-[3-|4-(2-metilimidazol-lil)feniltiojf enil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilne kisline z uporabo etil 4-(3-(4-((2metilimidazol-l-il) metiljf eniltiojf enil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata namesto etil 4-(3-(4(2-metilimidazol-l-il) feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboksilata.

IH NMR (CDC13)	δ: 7.	.56-7.	52	d	H, m) , 7.45-7.40	d	H,	m) ,
7.36-7.23	(2 H,	m) ,	7.19	(2	H,	d, J = 8.42 Hz),	6.	95	d
H, d, J =	1.46	Hz) ,	6.91	(2	H,	d, J = 8.42 Hz) ,	6.	79	d
H, d, J =	1.46	Hz) ,	4.98	(2	H,	s), 3.96-3.86 (2	H,	m)	r
3.74-3.62	(2 H,	m) ,	2.57-	-2.	47	(2 H, m) , 2.31 (3	H,	s)	t
1.97-1.83	(2 H,	, m) .

D. 4-(3-(4- (2-Metilimidazol-l-ilmetil) fenil tiojfenilj3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid

Naslovna spojina je bila pridobljena s postopkom opisanim v Primeru 9C za pripravo 4-[3-(4-[pirol-lil)metil]feniltio] fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamida z uporabo etil 4-(3-(4-( (2-metilimidazol-137 il) metil]fenil-tio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2ff-piran-4karboksilne kisline namesto etil 4—[3—[4—(piro-1ilmetil) feniltio]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilne kisline.

IH NMR (CDC13) δ: 7.39-7.36 (1 H, m), 7.37-7.19 (5 H, m) , 6.99 (2 H, d, J = 8.79 Hz), 6.96 (IH, d, J = 1.47 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 1.47 Hz), 5.20 (2 H, br s), 5.04 (2 H, s), 3.82-3.72 (4 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.35-2.29 (2 H, m) , 2.09-1.97 (2 H, m) .

Primer 13 l-[5-Fluoro-3-[4- (2-roetilimidazol-lil)benziloksi]fenil]cikloheksan-l-karboksamid

A. Etil 1-(3-benziloksi-5-fluorofenil)cikloheksan-1karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena iz etil 3-benziloksi-5-fluorofenilacetata s postopkom opisanim v Primeru 2F, le da je bil 1,5 dibromopentan uporabljen namesto bis(2-kloroetil)etra.

IH NMR (CDC13) δ: 7.48-7.27 (5 H, m), 6.84-6.80 (1 H, m), 6.73 (IH, ddd, J = 10, 2.2, 2.2 Hz), 6.56 (IH, ddd, J = 10, 2.2, 2.2 Hz), 5.02 (2 H, s), 4.11 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.49-2.32 (2 H, m), 1.77-1.35 (8 H, m), 1.18 (3 H, t, J = 7.0 Hz).

B. Etil 1-(5-fluoro-3-hidroksifenil)cikloheksan-1karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena iz etil (3benziloksi-5-fluorofenil)-cikloheksan-l-karboksilata s postopkom opisanim v Primeru 2G.

IH NMR (CDC13) δ: 6.72-6.63 (2 H, m), 6.47 (1 H, ddd, J =

2.2, 2.2, 10 Hz), 4.13 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.48-2.33 (2

H, m), 1.75-1.35 (8 H, m) , 1.20 (3 H, t, J = 7.0 Hz).

C. Etil l-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]cikloheksan-l-karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena iz etil l-(5fluoro-3-hidroksifenil)-cikloheksan-l-karboksi2 ata s postopkom opisanim v Primeru 2H.

IH NMR (CDC13) δ: 7.55 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2 H, d, J = 8.4 Hz) , 7.04 (1 H, d, J — 1.5 Hz) , 7.01 (1 H, d,

J = 1.5 Hz), 6.86-6.83 (1 H, m), 6.76 (1 H, ddd, J = 2.2,

2.2, 9.7 Hz), 6.58 (IH, ddd, J = 2.2, 2.2, 10 Hz), 5.08 (2 H, s), 4.12 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.49-2.38 (2 H, m), 2.38 (3 H, s), 1.79-1.58 (6 H, m), 1.53-1.32 (2 H, m),

I. 19 (3 H, t, J = 7.0 Hz).

D. l-[5-Fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-lil)benziloksijfenil]cikloheksan-l-karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena iz etil l-[3fluoro-5-[4- (2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]cikloheksan-l~karboksilata s postopkom opisanim v Primeru 5.

IH NMR (CDC13) δ: 7.53 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1 H, s), 6.96 (1 H, s), 6.95 (1 H, m), 6.83 (1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.5 Hz), 6.56 (1 H, ddd, J = 2.2, 2.2, 9.5 Hz), 6.10 (2 H, br.s), 5.11 (2 H, s), 2.60-2.35 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 1.79-1.50 (8 H, m) .

Primer 14 l-[5-Fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-1il) benziloksijf enil]ciklopent-3 -ene-1 -karboksamid

A. Metil 5-fluoro-3-metoksifenilacetat

Premešani zmesi metil 5-fluoro-3hidroksifenilacetata(3.3 g, 15.7 mmol)in kalijevega karbonata (1.82 g, 50 irmol) v DMF (30 ml) je bil dodan metilni jodid (1.82 g, 50 mmol) pri sobni temperaturi in reakcijska zmes je bila mešana čez noč. Potem je bila zmes razredčena z vodo (50 ml)in ekstrahirana z etrom. Kombinirani ekstrakti so bili sprani z vodo in slanico, posušeni (MgSO4) in koncentrirani v vakuumu. Oborina je bila očiščena s kromatografijo na stolpcu (SiO2, 150 g; heksan/etil acetat (10/1)), kar je dalo 495 mg (55%) metil 5-fluoro-3-metoksifenilacetata v obliki brezbarvnega olja.

IH NMR (CDC13) δ: 6.64-6.57 (2 H, m), 6.53 (1 H, ddd, J

2.2, 2.2, 11 Hz), 3.79 (3 H, s), 3.71 (3 H, s), 3.57 (2 H, s).

B. Metil 1-(3-Fluoro-3-metoksifenil)ciklopent-3-ene-lkarboksilat

Premešani raztopini metil 5-fluoro-3metoksifenilacetata (708 mg, 3.6 mmol) v THF (10 ml) je bila dodana 1.0M raztopina kalijevega t-butoksida v THF (4.0 ml, 4.0 irmol) pri -30°C 0.25h. Po enournem mešanju pri isti temperaturi je bila po kapljicah dodana raztopina cis-1,4-diklorobut-2-ene (526 mg, 4.0 irmol) v THF (2 ml) in reakcijska mešanica segreta na sobno temperaturo v času 2h. Reakcijska zmes je bila ohlajena na -30°C, dodana je bila 1.0M raztopina kalijevega tbutoksida v THF (4.0 ml, 4.0 mmol) in zmes je bila mešana čez noč pri sobni temperaturi. Reakcija je bila ustavljena z dodajanjem nasičene vodne raztopine amoniakovega klorida in ekstrahirana z etil acetatom. Kombinirani ekstrakti so bili sprani s slanico, posušeni z MgSO4 in koncentrirani v vakuumu. Očiščenje s kromatografijo na stolpcu (SiO2, 150 g; heksan/etil acetat (20/1)) je dalo 495 mg (55%) metil 1-(5-fluoro-3metoksifenil)ciklopent-3-ene-l-karboksilata v obliki brezbarvnega olja.

IH NMR (CDC13) δ: 6.67-6.60 (2 H, m), 6.49 (1 H, ddd, J= 11, 2.2, 2.2 Hz), 5.75 (2 H, s), 3.78 (3 H, s), 3.66 (3 H, s), 3.36 (2 H, d, J = 15 Hz), 2.72 (2 H, d, J = 15 Hz) .

C. Metil 1-(3-fluoro-3-hidroksifenil)ciklopent-3-ene-lkarboksilat

Premešani raztopini metil 1-(5-fluoro-3-metoksifenil) ciklopent-3-ene-l-karboksilata (495 mg, 2.0 mmol) v suhem diklorometanu (10 ml, 10 mol) je bila dodana 1.0 M raztopina borovega dibromida v diklorometanu (10 ml, 10 mmol) pri -78°C in zmes mešana lh pri isti temperaturi. Reakcijska zmes je bila pogašena z dodajanjem vode (200 ml) in nastala zmes okisana z 1.0 N vodno raztopino HCI ter ekstrahirana z etil acetatom. Organska faza je bila sprana s slanico, posušena in koncentrirana pri reduciranem tlaku. Oborina je bila raztopljena v zmesi metanola (5 ml) in toluena (15 ml) in dodana je bila 2.0

M raztopina trimetilsilildiazometana v heksanu (2 ml, 4 ml) pri temperaturi ambienta med mešanjem. Po 0.5h je bila reakcijska zmes razdeljena med etil acetat in vodo, organska faza je bila ločena in vodna faza ekstrahirana z etil acetatom. Kombinirana organska faza je bila sprana s slanico, posušena z MgSO4 in koncentrirana v vakuumu. Nastalo olje je bilo očiščeno s kolonsko kromatografijo (Si02, 150 g; heksan/etil acetat (4/1)), da bi dobili 407 mg (87%) metil 1-(5-fluoro-3-hidroksifenil)ciklopent-3ene-l-karboksilatnih belih kristalov.

IH NMR (CDC13) δ: 6.64-6.57 (2 H, m), 6.46 (1 H, ddd, J= 9.9, 2.2, 2.2 Hz), 5.75 (2 H, s), 5.68 (1 H, br.s), 3.67 (3 H, s), 3.35 (2 H, d, J = 15 Hz), 2.71 (2 H, d, J = 15 Hz) .

D . l-|Fluoro-3-| 4- (2-me tilimidazol-l-il) benziloksi |f enil | ciklopent-3-ene-l-karboksamid

Metil 1-(5-fluoro-3-hidroksifenil)ciklopent-3-ene-lkarboksilat je bil konvertiran (pretvorjen) v naslovno spojino kot je opisano za pripravo 4-|5-fluoro-3-|4-(2metilimidazol-l-il)benziloksiJfenilj-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-4-karboksamida (Primer 5) .

IH NMR (DMSO-d6) 8: 7.62 (2 H, d, J » 8.4 Hz), 7.48 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1 H, d, J - 2.2 Hz), 6.92 (1 H, d,

J = 2.2 Hz), 6.92-6.83 (1 H, m), 6.79-6.75 (1 H, m) , 6.74-6.67 (1 H, m), 5.76(2 H, s), 5.18 (2 H, s), 3.27 (2 H, d, J = 15 Hz), 2.62 (2 H, d, J = 15 Hz), 2.30 (3 H, s) .

Primer 15

4-[3-[4. (2-metilimidazol-l-il) benziloksi]fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid

A. 4-(3-Benziloksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4~ karboksilna kislina

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 4, le da je bil etil 4-(3bensiloksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilat (EP 462830 A2) uporabljen namesto etil 4-[5fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksi]fenilJ3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata.

1H-NMR (CDC13) δ: 7.68-7.22 (6 H, m), 7.22-7.01 (2 H, m) 6.95-6.82 (1 H, m), 5.09 (2 H, s), 4.10-3.80 (2 H, m), 3.80-3.41 (2 H, m), 2.70-2.25 (2 H, m), 2.19-1.75 (2 H, m) .

B. 4-(3-Benziloksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 5, le da je bila 4-(3benziloksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilna kislina uporabljena namesto 4-[5-fluoro-3-[4 (2-metilimidazol-l-il) benziloksi]fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kisline.

1-H NMR (CDC13) δ: 7.52-7.30 (6 H, m), 7.04-6.99 (2 H,

m), 6.98-6.88 (1 H, m), 5.19 (2 H, br s), 5.07 (2 H, s),

3.91-3.74 (4 H, m), 2.43-2.31 (2 H, m), 2.19-2.02 (2 H,

m) :

C. 4-(3-Hidroksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 2G, le da je bil 4-(3bensiloksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamid uporabljen namesto etil 4-(3-benziloksi-5fluorofenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata.

IH-NMR (CDC13)	δ:	9.40	(1 H, br s), 7.11 (IH, t , J =
8.1 Hz), 6.97	d	H, s),	6.78 (1 H, d, J » 7.7 Hz), 6.62
(1 H, d, J = 8	.4	Hz) , 3	.68-3.82 (2 H, m), 3.58-3.40 (2 H,
m) , 2.44-2.27	(2	H, m) ,	0.82-0.68 (2 H, m) .

D. 4-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksi]fenil]-3,4,5,6t e t r ahidr o-2 H-pir an - 4-karboks ami d

4- (3-Hidroksifenil) -3,4,5,6-tetrahidro-2/i-piran-4karboksamid je reagiral z 4-(2-metilimidazol-lil)benzil kloridom hidrokloridom po postopku opisanem v Primeru 2H, da bi dobili naslovno spojino.

IH-NMR (CDC13) δ: 7.60-7.57 (2 H, m), 7.41-7.32 (3 H, m), 7.09-7.00 (4 H, m), 6.98-6.91 (1 H, m), 5.36-5.22 (2 H, br s), 5.13 (2 H, s), 3.89-3.76 (4 H, m), 2.44-2.33 (5 H, m), 2.19-2.02 (2 H, m) .

IR (Kbr) v: 3400, 3200, 2900, 1680, 1520, 1420, 1380, 1310, 1250, 1170, 1100 cm-1.

Primer 16

1-(3-(4-(2 -Me tilimidaz ol-1-il) benz iloksi ]f enil jcikl open tan 1-karboksamid

A. Etil l-[3-benziloksifenil]ciklopentan-l-karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena po postopku opisanem v Primeru 2F, le da je bil etil 1,4-dibromobutan uporabljen namesto bis(2-kloro-etil)etra in 3benziloksifenilacetat namesto etil 3-(benziloksi)-5fluorofenilacetata.

1H-NMR (CDC13) δ; 7.52-7.30 (5 H, m), 7.30-7.20 (1 H, m), 7.09-6.94 (2 H, m), 6.91-6,82 (1 H, m), 5.05 (2 H, s), 4.06 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 2.72-2.56 (2 H, m), 1.99-1.83 (2 H, m) , 1.82-1.64 (4 H, m) , 1.15 (3 H, t, J = 7.0 Hz).

B. l-(3-Benziloksifenil]ciklopentan-l-karboksilna kislina

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 4, le da je bil etil 1—(3benziloksifenil] ciklopentan-l-karboksilat uporabljen namesto etil 4-[5-fluoro-3-(4-(2-metilimidazol-lil) benziloksijf enil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Jf-piran-4karboksilata.

IH-NMR (CDC13)

6.88 (1 H, m) ,

1.88 (2 H, m) , δ: 7.56-7.21 (6 H, m), 7.09-7.00 (2 H, m), 5.03 (2 H,s), 2,71-2.53 (2 H, m), 2.001.87-1.66 (4 H, m) .

C. l-(3-Benziloksifeniljciklopentan-l-karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 5, le d« je bila l-(345 benziloksifenil]ciklopentan-l-karboksilna kislina uporabljena namesto 4-|5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]-3,4,5,6~tetrahidro-2H-piran-4karboksilne kisline.

IH-NMR (CDC13) δ: 7.50-7.22 (6 H, m), 6.92 (2 H, s), 6.88 (1 H, m), 5.48-5.10 (2 H, br s), 5.04 (2 H, s), 2.52-2.36 (2 H, m), 2.12-1.95 (2 H, m), 1.92-1.55 (4 H, m).

D. l-[3-Hidroksifenil]ciklopentan-l-karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 2G, le da je bil l-[3benziloksifenil]ciklopentan-l-karboksamid uporabljen namesto etil 4-(3-benziloksi-5-fluorofenil)-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata.

1H-NMR (CDC13) δ: 9.84 (1 H, br s), 7.59 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.10 (1 H, d, J - 8.4 Hz), 3.06-2.88 (4 H, m), 2.30-2.00 (4 H, m).

E. l-[3-[4-(2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]ciklopentan-l-karboksamid

1-(3-Hidroksifenil)ciklopentan-l-karboksamid je reagiral z 4-(2-metilimidazol-l-il)benzil kloridom hidrokloridom po proceduri opisani v Primeru 2H, da bi dobili naslovno spojino, mp:163.0-164.0°C (melting point; točka taljenja; Op.prev.)

IH-NMR (CDC13) δ: 7.56 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.31 (3 H, m), 7.18-6.99 (4 H, m), 6.97-6.88 (1 H, m), 5.45-5.20 (2 H, br s), 5.11 (2 H, s), 2.60-2.30 (2 H, m), 2.38 (3 H, s) , 2.19-1.60 (6 H, m).

IR (Kbr) v: 3400, 3200, 2950, 1670, 1610, 1580, 1520, 1420, 1370, 1310, 1290, 1260, 1060 cm-1.

Primer 17

4-[5-Fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksi]fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid hidroklorid

4-[5-Fluoro-3-[4- (2-metilimidazol-l-il )benziloksi]f enil]tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (39 mg, 0.1 mmol) je bil raztopljen v 10« vodikovem klorid-metanolu (2 ml). Po 10 min mešanju so bile nestabilne (hlapljive) snovi odstranjene z evaporacijo in nastala oborina rekristalizirana iz etanola, da bi dobili naslovno spojino (24 mg, 57%) v obliki bele trdne snovi.

IH-NMR (DMSO-d6)	δ:	7.87 (1 H, s), 7.78-	7.	63	(5 H, m) ,
7.25 (IH, s), 7,	.08	(1 H, s), 6.88-6.74	(3	H,	m), 5.23 (2
H, s), 3.80-3.66	(2	H, m) , 3.60-3.42 (2	H,	m)	, 2.54 (3 H,
s), 2.50-2.33 (2	H,	m), 1.88-1.69 (2 H,	m)	•

Primer 18

4-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il) feniljtiof enil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid hidroklorid

Uporabljen je bil isti postopek, kot je opisan v Primeru

17, le da je bil 4—[3—[4—(2— metilimidazol-l-il)fenil] tiof enil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat uporabljen namesto 4-[5-fluoro-3-[4-) 2-metilimidazol-l47 il)benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamida. np:216-222°C (razpad)

IH-NMR (DMS0~d6) δ: 7.86 (1 H, d, J = 2.20 Hz), 7.75 (1

H, d, J = 2.20 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 8.79 Hz), 7.53-7.50 (1 H, m), 7.49-7.33 (3 H, m), 7.41 (1 H, d, J - 8.79 Hz), 7.32 (1 H, br s), 7,10 (1 H, br s), 3.78-3.69 (2 H, m), 3.51-3.43 (2 H, m), 2.51 (3 H, s), 2.48-2.37 (2 H, m),

I. 88-1.74 (2 H, m).

Primer 19

4-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il) fenil]tiofenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4 -karboksamid hemif umarat

4-[3-[4~ (2- metilimidazol-l-il) fenil]tiofenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid (39 mg, O.lmmol) in fumarna kislina (12 mg, O.lm mmol) sta bila raztopljena v metanolu (3 ml). Po 10 min mešanju so bile z evaporacijo odstranjene nestabilne (hlapljive) snovi in nastala oborina rekristalizirana iz 2-propanola, da bi dobili naslovno spojino (40 mg, 78%) v obliki bele trdne snovi, mp: 183.5-184.9 °C

1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.48.7.34 (7 H, m), 7.32-7.25 (3 H, m), 7.08 (1 H, s), 6.93 (1 H, s), 6.63-6.61 (1 H, m), 3.79-3.64 (2 H, m), 3.55-3.37 (2 H, m), 2.45-2.36 (2 H,

m) , 2.28	(3	H, s)	, 1.84	-1.72	(2 H,	m) .
IR (Kbr)	v:	3400,	3200,	2950,	1670	, 1610, 1580, 1520,
1420, 1370,	1310,	1290,	1260,	1060	cm-1.

Primer 20 l-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksi]fenil]ciklobutan1-karboksamid

A. 1-Ciano-1- (3-metoksifen.il) ciklobutan

Raztopini (3-metoksifenil)acetonitrila (3.0 g, 20.0 irmol) v DMSO (120 ml) so bile dodane 3 kapljice 15-CROWN 5 im natrijev hidrid (60% w/w disperzija v mineralnem olju, 1.6 g) pri sobni temperaturi in reakcijska zmes je bila mešana 30 min.Dodana sta bila natrijev jodid (3.6 g 24 irmol) in 1,3-dibromopropan (8.0 g, 40 ml) in zmes mešana čez noč. Dodan je bil 2N Hcl (50 ml) in zmes ekstrahirana z etrom (100 ml x 2) . Kombinirani ekstrakti so bili sprani z vodo (100 ml x 2) in slanico (100 ml), posušeni (MgSO4) in koncentrirani v vakuumu.. Oborina je bila očiščena s kolonsko kromatografijo (5i02, 300 g; heksan/etil acetat (20/1)),da bi dobili 2.10 g(56%) naslovne spojine v obliki brezbarvnega olja.

IH NMR (CDC13)8: 7.32 (1 H, dd, J = 13.9, 5.9 Hz), 7.00 (1 H, m), 6.93 (IH, J = 2.2, 2.2 Hz), 6.85 (1 H, dd, J 8.1, 2.6 Hz), 3.85 (3 H, s), 2.90-2.77 (2 H, m), 2.712.58 (2 H, m), 2.54-2.31 (1 H, m), 2.18-2.00 (1 H, m).

B. 1-Ciano-l-(3-hidroksifenil)ciklobutan

Premešani raztopini l-ciano-l-(3hidroksifenil)ciklobutana (1.93 g, 10 mmol) v suhem diklorometanu (50 ml) je bila dodana 1.0M raztopina borovega tribromida v diklorometanu (22 ml, 22 irmol) pri 0°C in zmes mešana 30 min pri isti tenperaturi. Reakcijska zmes je bila pogašena z dodajanjem vode (100 ml) in ekstrahirana z diklorometanom (50 ml x 2).

Organska faza je bila sprana s slanico (50 ml), posušena (MgSO4) in koncentrirana v vakuumu, da bi dobili 1.70 g (100%) naslovne spojine v obliki čistega rjavega olja.

IH NMR (CDC13)6: 7.29 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1 H, m), 6.83 (1 H, m), 6.78 (1 H, br.s), 2.91-2.78 (2 H, m), 2.78-2.53 (2 H, m), 2.52-2.33 (1 H, m), 2.20-1.99 (1 H, m) .

C. l-Ciano-l-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksiJ feniljciklobutan

Zmes 1-ciano-1-(3-hidroksifenil)ciklobutana (1.76 g, 10 mmol), 4-(2-metilimidazol-l-il)benzilklorida hidroklorida (2.10 g, 10 mmol) in kalijevega karbonata (6.90 g, 50 mmol) vDMF (80 ml) je bila mešana pri 80°C 3h. Dodana je bila voda (200 ml) in zmes ekstrahirana z etil acetat/benzenom (2/1, 100 ml x 2), sprana z vodo (100 ml x 2), slanico (100 ml), posušena (MgSO4) in koncentrirana v vakuumu. Oborina je bila očiščena s kromatografijo na stolpcu (Si02, 150 g; diklorometan/metanol (20/1)), da bi dobili 2.90 g (84%) naslovne spojine v obliki čistega rumenega olja.

IH NMR (CDC13)5: 7.60 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.44-7.30 (3 H, m), 7.13-6.88 (5 H, m), 5.18 (2 H, s), 2.93-2.78 (2 H, m), 2.73-2.58 (2 H, m), 2.52-2.30 (4 H, m), 2.20-2.00 (1 H, m) .

D. l-[3-[4-(2-metilimidazol--lil) benziloksi]f enil Jciklobutan-1 -karboksamid s«

Raztopini l-ciano-l-[3-[4-(2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]-ciklobutana (2.90 g, 8.3 mmol) v DMSO (5 ml) ohlajeni na 0°C sta bila dodana 30% H₂O₂ (2.0 ml) in kalijev karbonat (0.4 g). Zmesi je bilo dopuščeno segretje na sobno temperaturo in je bila mešana čez noč in nato 6h pri 60°C. Dodana je bila voda (100 ml) in zmes ekstrahirana z etil acetatom (100 ml x 3). Kombinirane organske plasti so bile ekstrahirane z 2N HC1 (100 ml x 2) in vodna plast sprana z etil acetatom (100 ml x 3). Vodna kislinska plast je bila bazirana do pH=9 z 5N NaOH (150 ml) in ekstrahirana z etil acetatom (100 ml x 3). Kombinirani organski ekstrakti so bili sprani z vodo (100 ml), slanico (100 ml), posušeni (MgSO4) in koncentrirani v vakuumu, da bi dobili trd produkt v obliki bele trdne snovi. Rekristalizacija iz etil acetata je dala 2.13 g (70%) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi.

IH NMR (CDC13)5: 7.56 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.36-7.29 (3

H, m), 7.08-6.87 (5 H, m), 5.20 (2 H, br.s,, 5.12 (2 H, s), 2.91-2.78 (2 H, m) 2.56-2.42 (2 H, m), 2.38 (3 H, s), 2.28-2.10 (1 H, m), 1.98-1.82 (1 H, m).

Primer 21 l-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksi]fenil]ciklopropan1 -karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim za l-[3-[4-(2-metilimidazol-lil)benziloksi]fenil]ciklobutan-l-karboksamid, le da je bil

I, 2-dibrometan uporabljen namesto 1,3-dibrompropana (Primer 20).

IH NMR (CDC13)	δ: 7
H, m) , 7.12-7.	07 (2
7.01 (1 H, d,	J = 1
0.7 Hz), 5.80	d H,
s), 1.68-1.56	(2 H,

(2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.28 (3 H, m) , 7.04 (1 H, d, J = 1.5 Hz),

Hz), 6.95 (IH, ddd, J = 8.1, 8.1, br.s), 5.42 (1 H, br.s), 2.38 (3 H, m), 1.17-1.06 (2 H, m) .

Primer 22

4-[5-Fluoro-3-[2-fluoro-4-) 2-metilimidazol-1il) benziloksijf enilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4 karboksamid

A. 4-[3-(Benziloksi) -5-fluorofenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksilna kislina

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 4, le da je bil 4-[3-(benziloksi)-5fluorofenil]-3 ,.4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat uporabljen namesto etil 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol1-il) benziloksijfenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirankarboksilata.

IH NMR (CDC13)6: 7.49-7.29 (5 H, m), 6.87-6.80 (1 H, m),

6.74	d	H, ddd, J =	1.8,	2.2,	9.9 Hz), 6.62 (1 H,	d, 2.2,
2.2,	10.	.3 Hz), 5.02	(2 H,	- s) ,	4.00-3.85 (2 H, m) ,	3.70-
3.50	(2	H, m) , 2.52-	-2.38	(2 H	, m) , 2.04-1.85 (2 H	, m) .

B. 4-[3-(Benziloksi) -5-fluorofenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpi ran-4-karboks amid

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 5, le da je bila 4-f3- (benziloksi) -5fluorof enilJ-3, .4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilna kislina uporabljena namesto 4-[5-fluoro-3-[4-(2metilimidazol-l-il)benziloksi|f enil |-3,4,5,6-tetrahidro2H-piran-karboksilne kisline.

IH NMR (CDC13)5: 7.48-7.31 (5 H, m), 6.82-6.76 (1 H, m),

6.71 (1 H, ddd, J = 1.8, 1.8, 9.9 Hz), 6.65 (1 H, ddd,

2.2, 2.2, 10.3 Hz), 5.23 (2 H, br.s), 5.04 (2 H, s), 3.85-3.70 (4 H, m), 2.40-2.26 (2 H, m), 2.10-1.95 (2 H, m) .

C. 4-[5-Fluoro-3-hidroksifenilJ-3,4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 2G, le da je bil 4-[5-fluoro-3(benziloksi) fenilJ-3 ,.4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamid uporabljen namesto etil 4-{5-fluoro-3benziloksifenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H~piran-karboksilata

IH NMR (CDC13)5: 9.32 (1 H, br.s), 6.75-6.45 (3 H, m), 6.13 (1 H, br.s), 5.83 (1 H, br.s), 3.90-3.58 (4 H, m), 2.47-2.30 (2 H, m), 2.10-1.90 U H, m).

Γ 4-[5-Fluoro-3-[2-fluoro-4- (2-metilimidazol-lil) benziloksi]fenil]-3,4 ,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksamid

4-(5-Fluoro-3-hidroksifenil)-3,.4,5,6-tetrahidro-2Hpiran-4-karboksamid je reagiral z 2-fluoro-4-(2metilimidazol-l-il)bensilkloridom hidrokloridom po proceduri opisani v Primeru 2H, da bi dobili naslovno spojino v 41% produkta v obliki belega prahu.

IH NMR (CDC13)6: 7.63 (IH, dd, J = 7.7, 8.1 Hz), 7.206.98 (4 H, m), 6.89-6.60 (3 H, m), 5.41 (2 H, br.s),

5.14 (2 H, s), 3.90-3.70 (4 Η, m), 2.46-2.28 (5 Η, m), 2.14-1.98 (2 Η, m) .

Primer 23

4-[2,5-Difluoro-3-[4- (2-metilimidazol-lil) benziloksi]f enil]-3,4,5,6-tetrahidro-2/f-piran-4 karboksamid

A. O-tert-Butildimetilsilil-2,5-difluorofenol

Premešani raztopini 2,5-difluorofenola (15.1 g, 116 mmol) v DMF (100 ml) je bil dodan natrijev hidrid (60%

W/W disperzija v mineralnem olju; 5.13 g, 139 ranol) z ledenim ohlajevanjem. Po 30 min mešanju je bil dodan tert-butildimetilsilil klorid (17.5 g, 0.116 mmol) in mešanje se je nadaljevalo še dodatno uro. Zmes je bila zlita v vodo (200 ml) in ekstrahirana z etrom (300 ml). Ekstrakt je bil spran s slanico (200 ml), posušen (natrijev sulfat) in topilo odstranjeno z evaporacijo, da bi dobili 26.65 g (94%) naslovne spojine v obliki brezbarvnega olja.

IH NMR (CDC13)5: 7.05-6.91 (1 H, m), 6.70-6.52 (2 H, m), 1.00 (9 H, s), 0.201 (3 H, s), 0.197 (3 H, s).

B. 3-tert-Butildimetilsililoksi-2,5-difluorobenzaldehid

1.0M raztopina sec-BuLi (21.5 ml, 21.5 mmol) je bila po kapljicah dodana premešani raztopini 0-tertbutildimetilsilil-2,5-difluorofenol (5.0 g, 20 mmol) v THF (20 mL) pri -78°C. Po 0.5h je bil po kapljicah dodajan DMF (1.9 ml, 24.6 ranol), pri čemer je bila temperatura držana pod -70°C. Po 30 min je bilo zmesi dovoljeno 30 min segrevanje na sobno temperaturo. Zmesi je bil dodan 3N Hcl (30 ml) in mešanje se je nadaljevalo 30 min. Zmes je bila ekstrahirana z etrom (100 ml) in ekstrakt je bil spran z vodo(100 ml), slanico (100 ml), posušen (natrijev sulfat) in izparen (evaporiran). Kolonska kromatografija (silika gel) oborine eluirajoče z n-heksanom je dala 3.56 g (64%) naslovne spojine v obliki brezbarvnega olja.

IH NMR (CDC13)5: 10.31 (1 H, d, J = 2.93 Hz), 7.12 (1 H, ddd, J = 3.3, 4.4, 7.7 Hz), 6.89 (IH, ddd, J = 3.3, 7.0, 9.2 Hz), 1.02 (9 H, s), 0.245 (3 H, s), 0.240 (3 H, s).

C. 2,5-Difluoro-3-metoksibenzaldehid

Kalijev fluorid (7.79 g, 134 mmol) in jodometan (4.98 g, 80 mmol) sta bila dodana premešani raztopini 3-tertbutildimetilsililoksi-2,5-difluorobenzaldehida (19.45 g, 67 mmol) v DMF (100 ml) pri sobni temperaturi. Po 5 urah je bila zmes zlita v vodo (100 ml)in ekstrahirana z etil acetatom (200 ml) . Ekstrakt je bil spran z vodo (100 ml), slanico (100 ml), posušen (magnezijev sulfat) in evaporiran. Oborina je bila očiščena s stolpčno kromatografijo (silika gel) eluirano z etil acetat/nheksanom (1/10), da bi dobili 8.58 g (74%) naslovne spojine v obliki bele trdne snovi.

IH NMR (CDC13)8: 10.35 (1 H, d, J = 2.93 Hz), 7.08 (1 H, ddd, J = 2.9, 4.0, 7.3 Hz), 6.94 (IH, ddd, J = 2.9, 6.6,

9.5 Hz), 3.94 (3 H, s).

D. 2,5-Difluoro-3-metilbenzil alkohol

Natrijev borohidrid (2.83 g, 74.7 mmol) je bil dodan premešani raztopini 2,5-drfluoro-3-metoksibenzaldehida (8.57 g, 49.8 mmol) v etanolu (100 ml) pri sobni temperaturi. Po 30 min je bila zmes koncentrirana, oborina razredčena z etrom (300 ml) in nato po vrsti sprana z vodo (200 ml), 10% citronsko kislino (200 ml), vodo (200 ml), slanico (200 ml) in posušena preko magnezijevega sulfata. Odstranitev topila je 8.26 g (95%) naslovne spojine v obliki brezbarvne snovi.

IH NMR (CDC13)5: 6.80-6.69 (2 H, m), 4.74 (2 H, s), 3.86 (3 H, s), 2.14 (1 H, br.s).

E. 2,5-Difluoro-3-metoksifenilacetonitril

Premešani raztopini 2,5-difluoro-3-metoksibenzil alkohola (8.26 g, 47.4 mmol) v diklorometanu (100 ml) sta bila dodana p-toluensulfonilni klorid (9.95 g, 52.2 mmol) in trietilamin (7.30 ml, 52.2 mmol) pri sobni temperaturi. Po 3.5h je bila zmes zlita v vodo (200 ml) in ekstrahirana z etrom (200 ml). Ekstrakt je bil spran s slanico (200 ml), posušen (mahnezijev sulfat) in evaporiran. Oborini sta bila dodana DMSO (200 ml) in natrijev cianid (3.84 g, 71 mmol). Nastala zmes je bila mešana 2h in nato zlita v vodo (200 ml) ter ekstrahirana z etrom (300 ml). Ekstrakt je bil spran z vodo (100 ml), slanico (100 ml) in posušen preko magnezijevega sulfata. Odstranitev topila je dala 5.91 g (63%) naslovne spojine v obliki rdečega olja.

IH NMR (CDC13)6: 6.80-6.65 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 3.76 (2 H, d, J = 0.74 Hz) .

F, Metil 2,5-difluoro-3-metoksifenilacetat

Premešani raztopini 2,5-difluoro-3metoksifenilacetonitrila (5.92 g, 30 mmol) v etilen so glikolu (150 ml) je bil dodan kalijev hidroksid (85%; 3,0 g, 45 mmol) .Zmes je bila ogrevana pri 120°C lh in potem zlita v vodo (100 ml) ter sprana z etrom (100 ml). Vodna plast je bila okisana z 6N HCl (10 ml) in ekstrahirana z etrom (200 ml). Ekstrakt je bil spran z vodo (50 ml), slanico (50 ml), posušen (magnezijev sulfat) in evaporiran. Nastala trdna snov je bila raztopljena v metanolu (200 ml) in raztopini je bila dodana konc. sulfurna kislina (2 ml). Preostala zmes je bila ogrevana pri upadanju Ih, ohlajena in koncentrirana v vakuumu. Oborina je bila raztopljena v etru (100 ml), sprana z vodo (100 ml), nasičenim vodnim natrijevim hidrogen karbonatom (100 ml),slanico (100 ml) in posušena preko magnezijevega sulfata. Odstranitev topila je dala 3.80 g (59%) naslovne spojine v obliki rumenega olja.

IH NMR (CDC13)0: 6.70-6.50 (2 H, m), 3.87 (3 H, s), 3.72 (3 H, s), 3.65 (2 H, d, J = 1.84 Hz).

G. Metil 4-(2,5-difluoro-3-metoksifenil)-3,4,5,6tetrahidropiran-4-karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 2F, le da je bil metil 2,5-difluoro-3~ metoksifenilacetat uporabljen namesto etil 3-benziloksi5-fluorofenilacetata.

IH NMR (CDC13)6: 6.71-6.59 (2 H, m), 3.93-3.68 (7 H, m), 3.86 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 2.45-2.32 (2 H, m), 2.141.96 (2 H, m) .

H. Metil 4-(2,5-difluoro-3~hidroksifenil)-3,4,5,6tetrahidropiran-4-karboksilat

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopkom opisanim v Primeru 14C, le da je bil metil 4-(2,5-difluoro-3-metoksifenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilat uporabljen namesto metil 1-(3-fluoro-5hidroksi)ciklopent-3-ene-l-karboksilata.

IH NMR (CDC13)6: 6.80-6.60 (2 H, m), 3.96-3.68 (7 H, m), 2.49-2.32 (2 H, m), 2.16-1.95 (2 H, m).

I. Metil 4-|2,5-difluoro-3-[4-(2-metilimidazol-lil) benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-karboksilat

Metil 4-(2,5-difluoro-3-hidroksifenil)-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat je reagiral s 4-(2metilimidazol-l-il)benzil kloridom hidrokloridom po proceduri opisani v Primeru 2H, da bi dobili naslovno spojino v 49% produkta v obliki rumenega olja.

IH NMR (CDC13)6: 7.57 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2 H, d, J « 8.4 Hz) , 7.05 (1 H, d, J = 1.5 Hz) , 7.01 ( 1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.90-6.45 (2 H, m), 5.13 (2 H, s), 3.95-3.62 (7 H, m), 2.50-2.30 (5 H, m), 2.16-1.94 (2 H, m).

J. 4 —[2,5-Difluoro-3-[4- (2-metilimidazol-lil)benziloksiJfenil]-3,4,5,6-tetrahidropiran-4-karboksamid

Naslovna spojina je bila pripravljena s postopki opisanimi v Primeru 4 in Primeru 5, le da je bil metil 4[2,5-difluoro-3-[4- (2-metilimidazol-l-il)benziloksi]fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksilat uporabljen namesto etil 4-[5-fluoro-3-[4-(2-metilimidazol-158 il)benziloksi]fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4karboksilata.

IH NMR (CDC13)6: 7.56 (2 H, d, J = 8.43 Hz), 7.34 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 7.01 ( 1 H, d, J = 1.5 Hz), 6.82-6.69 (2 H, m) , 5.40 (2 H, br.s), 5.15 (2 H, s), 4.00-3.70 (4 H, m), 2.50-2.30 (5 H, m), 2.222.02 (2 H, m) .

za PFIZER INC., USA

Claims (11)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1.Spojina s formulo

   Ar¹ - X¹--Ar²

   X--Ar in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je Ar¹ heterociklični delež izbran izmed imidazolila, pirolila, pirazolila, 1, 2, 3-triazolila, indolila, indazolila, benzimidazolila, ki je vezan na X¹ preko dušikovega atoma v obroču, in ki je opcijsko lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, C_x-₄ alkil, C_x-₄ alkoksi, C_x.₄ alkiltio, C_x-₄ halo-substituiran alkil, C_x.₄ halo-substituiran alkoksi, C_x-₄ alkilamino in di (Ci_₄ ) alkilamino;

   X¹ direktna vez ali C_x-₄ alkilen;

   Ar² fenilen lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, C_x-₄ alkil, C_x-₄ alkoksi, C_x-₄ alkiltio, C_x-₄ halosubstituiran alkil in c_x_₄ halo-substituiran alkoksi;

   X² -A-Χ- ali -X-A-,pri čemer je A direktna vez ali C_x-₄ alkilen in je X oksi, tio, sulfinil ali sulfonil;

   Ar³ fenilen, piridilen, tienilen, furilen, oksazolilen ali tiazolilen, ki je lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, C_x-₄ alkil, C_x-₄ alkoksi, C_X-₄ halo-substituiran alkil, Ci-4 halo-substituiran alkoksi, C_x_₄ alkilamino in di (CJ.-4) alkilamino ;

   R¹ in R² vsak Cx-4 alkil, ali skupaj oblikujeta skupino s formulo -D¹-Z-D² -, ki skupaj z ogljikovim atomom na katerega je vezana tvori obroč s 3 do 8 atomi, pri čemer sta D¹ in D² Ci_4 alkilen in je Z direktna vez ali oksi, tio, sulfinil, sulfonil, ali vinilen, in sta lahko D¹ in D² nadomeščena s

   Ci-4 alkilom, in

   Y je CONR³ R⁴ , CN, COOR³ ,COR³ ali CSNR³R⁴ ,kjer sta R³ in R⁴ vsak H ali C_x-₄ alkil.
2. 2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je Ar³ lahko substituiran fenilen.
3. 3. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je Ar² 1,4-fenilen in Ar³ 1,3-fenilen ali 5-fluoro-l,3-fenilen.
4. 4. Spojina po zahtevku 3, značilna po tem, da je Ar¹

   2-alkilimidazol in je X¹ direktna vez.
5. 5. Spojina po zahtevku 4, značilna po tem, da je Y CONH₂.
6. 6. Spojina po zahtevku 5, značilna po tem, da sta R¹ in R² D²-Z-D², pri čemer sta D¹ in D² vsak etilen in Z j? 0.
7. 7. Spojina po zahtevku 6, značilna ρ·~ tem, da je Ar¹ 2metilimidak,ol in je X² CH₂O.
8. 8. Spojina po zahtevku 6, značilna po tem, da je Ar¹ 2metilimidazol in X² je S.
9. 9.Spojina po zahtevku 3, značilna po tem, da je Ar¹ pirolil, X¹ CH2, X² je S in Y je C0NH2.
10. 10. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je izbrana izmed:

    4-[5-fluoro-3- (2-metilimidazol-l-il)benziloksi] fenil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid;

    4-[3-[4- (2-metilimidazol-l-il) fenil tio]fenil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid; in

    4 —[ 3—[4 — (pirol-l-ilmetil) f eniltio]f enil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid.
11. 11. Farmacevtska spojina uporabna za zdravljenje alergijskih ali vnetnih stanj pri sesalcih, značilna po tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.

    IZVLEČEK

    INHIBITORJI 5-LIPOKSIGENAZE

    Nove spojine, ki imajo sposobnostjo inhibiranja delovanja encima 5-lipoksigenaze z naslednjo formulo:

    Y

    Ar¹ - X¹ -Ar²--X² -----Ar³ ----------- R¹ i

    i

    R² in njihove farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je Ar¹ heterociklični delež, ki je izbrana izmed imidazolila, pirolila, pirazolila, 1, 2, 3-triazolila, indolila indazolila, benzimidazolila, ki je vezan na X¹ preko obročastega dušikovega atoma, in ki bi bil opcijsko lahko substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, Cx-4 alkil. Cx_4 alki tio, Ci-4 halo-substituiran alkil, Cx-4 halosubstituiran alkoksi, Οχ-4 alkilamino in di(Cx-4) alkilamino; XI direktna vez ali Cx-4 alkilen; Ar2 fenilen opcionalno substituiran z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, Cx_4 alkil, Cx-4 alkoksi, Cx_4 alki tio, Cx-4 halosubstituiran alkil in Cx-4 halo-substituiran alkoksi; X² Α-Χ- ali -X-A-,pri čemer je A direktna vez ali Cx-₄ alkilen in je X oksi, tio, sulfinil ali sulfonil; Ar³ fenilen, piridilen, tienilen, furilen, oksazolilen ali tiazolilen opcionalno nadomeščen z enim ali dvema substituentoma izbranima izmed halo, hidroksi, ciano, amino, Ci-₄ alkil, alkoksi, Ci-₄ halo-substituiran alkil, Ci-₄ halo-substituiran alkoksi, Ci-₄ alkilamino in di (Ci-₄)alkilamino; R¹ in R² vsak Ci-4 alkil, ali skupaj oblikujeta skupino s formulo -D¹-Z-D²-, ki skupaj z ogljikovim atomom na katerega je vezana tvori obroč s 3 do 8 atomi, pri čemer sta D¹ in D² Cx-₄ alkilen in je Z direktna vez ali oksi, tio, sulfinil, sulfonil, ali vinilen, in sta lahko D¹ in D² substituirana s Ci-3 alkilom, in Ϊ je CONR³R⁴ , CN, COOR³ ,COR³ ali CSNR³R⁴ ,kjer sta R in R⁴ vsak H ali Ci-4 alkil.

    Te spojine so uporabne pri zdravljenju ali lajšanju vnetij, alergij in kardiovaskularnih bolezni pri sesalcih in kot aktivna sestavina farmacevtskih zmesi za zdravljenje takih stanj.