CN1217942C - 具有磷脂酶a2抑制活性的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

用通式(I)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物及含有它们作为有效成分的医药组合物，(式中，例如R1表示可有取代的芳烷基，Z表示可用烷基取代的氮原子、X1表示-CH2NHCO-、X2是亚苯基、X3是单键、Y2是可有取代的芳基、B表示氧原子)。

Description

具有磷脂酶A2抑制活性的吡咯烷衍生物
技术领域
本发明涉及具有细胞内磷脂酶A2抑制活性的新的吡咯烷衍生物及将其作为有效成分的细胞内磷酯酶A2抑制剂。
背景技术
磷酯酶A2(PLA2)是特异地水解磷脂的Sn-2位酯键的蛋白质，在其中有可明确区分的细胞内PLA2(cPLA2)和分泌型PLA2(sPLA2)。已知cPLA2可选择性地水解地2位上花生四烯酸结合的磷酯。因此，只要阻碍cPLA2的作用就可抑制从磷脂中游离花生四烯酸。该花生四烯酸是与发现炎症有关的作为生物体内物质前列腺素及白三烯的前体物质，这些诱发炎症物质是在被称为花生四烯酸级联反应的一系列过程中产生的。因此，只要阻碍花生四烯酸游离，就可抑制与这些炎症有关的物质作用，进而，可预防或治疗炎症性疾病。作为这样的疾病例子，可举出风湿性关节炎、哮喘、炎性大肠炎、缺血再回流的障碍，过敏性鼻炎、干癣等。在分子内具有噻唑烷二酮及吡咯烷的化合物有关的申请，可举出WO 97/41120、WO 97/41121、EP-780389-A1、特开平7-138258、EP-528734-A1、但在这些之中均没有记载细胞内磷脂酶A2抑制剂。进而，作为与细胞内磷酯酶A2抑制剂有关的申请，可举出WO 97/05135，但没有具体地记载本发明化合物。
发明的公开
本发明者们以开发特异的cPLA2抑制剂为目的进行了锐意的研究，其结果发现了某些新的吡咯烷衍生物具有强烈的cPLA2抑制作用。
即，本发明1)是涉及用通式(I)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200091
(式中，R1表示氢原子、低级烷基、可有取代的芳基、与非芳香族烃环或者与非芳香族杂环稠合的芳基，可有取代的芳烷基、可有取代的芳基羰基、或可有取代的杂芳基；Z表示-S-、-SO-、-O-、-OCH2-、-CONH-、-CONHCH2-、-N(R16)-(式中，R16是氢原子、烷基、或芳烷基)、或者单键；X1表示-(CH2)q-CO-(式中，q是0～3的整数)，-(CH2)r-CO-N(R17)-(式中，R17是氢原子或低级烷基、r是0～3的整数)、-CH2NHSO2-、-(CH2)s-N(R18)-CO-(式中，R18是氢原子或低级烷基、s是0～3的整数)、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(R19)COCH＝CH-(式中，R19是氢原子或低级烷基)、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、-CH2-N(R20)-CH2-(式中，R20是氢原子、低级烷基或酰基)、亚烷基、亚烯基、或单键；X3是亚烷基、亚烯基、或单键；X2是可有取代的亚芳基、可有取代的杂亚芳基、杂环二基、-C≡C-、或单键；A、B及E分别独立地表示氧原子或硫原子；D是氢原子或羟基低级烷基；Y1表示-(CH2)mCO-、-(CH2)mCONH-、-(CH2)mCSNH-、-(CH2)mSO2-、-(CH2)mCOO-、-(CH2)nNHCO-、-(CH2)nNHSO2-或单键；m是0～3的整数；n是1～3的整数；
Y2是用下式表示的基团：
或
Figure C9880380200102
(R2及R3均是氢原子、或者一个是可有取代的芳基、可有取代的杂芳基、或者可有取代的环烷基、另一个是氢原子或者低级烷基；R4、R5、G环、J环及L环分别独立地表示可有取代的芳基、可有取代的杂芳基、或者可有取代的环烷基、或环烯基；虚线(…)表示键的存在或不存在；P表示0～2的整数)、虚线(…)表示键的存在或不存在；波浪线(～)表示D对于E存在顺式或反式的关系(但是相邻D的碳原子和环的碳原子的键是单键时，X1是亚烷基、X2及X3是单键，X1是-CH2O-时，Y1不是单键。)。
更详细地是涉及
II)用通式(II)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200111
(式中，R1、Z、X1、X2、X3、Y1、Y2及B如上定义，波浪线表示氢原子相对硫原子存在顺式或者反式关系)(但是，X1是-CH2O-时，Y1不是单键。)。
III)用通式(III)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200112
(式中，R1、Z、X1、X2、X3、Y2、B及波浪线如上定义)。
IV)用通式(IV)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200113
(式中，R1、Z、X1、X2、X3、Y2、B及波浪线如上定义)。
V)用通式(V)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
(式中，R1、Z、R18、X3、Y2、B及波浪线如上定义)。
VI)用通式(VI)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
(式中，R1、Z、R18、X3、Y2、B及波浪线如上定义)。
VII)用通式(VII)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200123
(式中，R1、Z、R19、X3、Y2、B及波浪线如上定义)。
VIII)用通式(VIII)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200131
(式中，R1、Z、Y2、B及波浪线如上定义)。
IX)用通式(IX)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
(式中，R1、Z、Y2、B及波浪线如上定义)。
X)用通式(X)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200133
(式中，R1、Z、Y2、B及波浪线如上定义)。
XI)用通式(XI)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200141
(式中，R1、Z、Y2、B及波浪线如上定义)。
XII)I)～III)中任何一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中Z是-N(R16)-。
XIII)V)～VII)中任何一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中R18是氢原子，X3是单键。
XIV)I)～XIII)中任何一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中，R1是可有取代的芳基、非芳香族烃环或者与非芳香族杂环稠合的芳基、可有取代的芳烷基。
XV)I)～XIV)中任何一项所述的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中，Y2是下式表示的基：
(式中，R5是可有取代的芳基)。
XVI)用通式(I′)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200143
(式中，R1、X1、X2、X3、Y1、A、B、波浪线及虚线如上定义，Z是-N(R16)-、Y2′是可有取代的芳基)。
XVII)医药组合物，其中含有I)～XVI)中任何一项所述的化合物作为有效成分。
XVIII)磷脂酶A2抑制剂，其中含有I)～XVI)中任何一项所述的化合物作为有效成分。
XIX)花生四烯酸产生抑制剂，其中含有I)～XVI)中任何一项所述的化合物作为有效成分。
XX)前列腺E2产生抑制剂，其中含有I)～XVI)中任何一项所述的化合物作为有效成分。
XXI)白三烯C4产生抑制剂，其中含有I)～XVI)中任何一项所述的化合物作为有效成分。
本发明化合物均具有优良的磷脂酶A2抑制作用和抑制随之产生的以前列腺素E2为主的花生四烯酸系列产物的作用，但是以下所述化合物特别地优选。
i)用通式(i)表示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C9880380200151
(式中，R1′表示氢原子、可有取代的低级烷基、可有取代的芳基、可有取代的芳烷基；Z′表示-S-、-SO-、-O-、-NH-、-CONH-、-CONHCH2-、或单键；X4表示-CO-、-CONH-、-CH2NHSO2-、-CH2NHCO-、-CH2NHCS-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2OCH2-、亚烷基、亚烯基或单键；X5表示可有取代的亚芳基、可有取代的吲哚二基或单键；A′、B′、及E′分别独立地表示氧原子或者硫原子；D′表示氢原子或羟基低级烷基；Y3表示-(CH2)m′CO-、-(CH2)m′CONH-、-(CH2)m′CSNH-、-(CH2)m′SO2-、-(CH2)m′COO-、-(CH2)n′NHCO-、-(CH2)n′NHSO2-或单键；m′是0～3的整数；n′是0～3的整数；Y4是下式的基团：
Figure C9880380200161
或
Figure C9880380200162
(R2′及R3′均是氢原子、或者一个是可有取代的芳基、可有取代的杂芳基、或者可有取代的环烷基、另一个是氢原子或者低级烷基；R4′、R5′及G′环、J′环或L′环分别独立地表示可有取代的芳基、可有取代的杂芳基、或者可有取代的环烷基、或环烯基；虚线(…)表示键的存在或不存在；P′表示0～2的整数)、波浪线(～)表示D′对于E′存在顺式或反式的关系)。
ii)通式(IV)中，以下所示的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物。R1中，RA是可有取代的芳烷基及可有取代的芳基、RB是可有取代的烷基、RC是可有取代的芳基；Z中，RD是-O-、-OCH2-、-NH-、-N(R16)-(式中，R16是氢原子、烷基或苄基)、-S-或者单键；RE是-O-或-N(R16)-(R16是烷基或苄基)；RF是-O-或-N(R16)-(R16是烷基)；Y2中，RG是用下式表示的基团：
或
(式中，R2、R3、R4、R5、G环、J环、L环、P及虚线如上所定义)、RH是用下式表示的基团：
(式中，R5及G如上定义)。
(式中，R5如上所定义)、X1中，RJ是-CH2N(R18)CO-(式中R18是氢原子或低级烷基)、-CH2N(R18)COCH＝CH-(式中R18是氢原子或低级烷基)、-CH2NHSO2-、-CONH-、-CH2CH＝CH-或-CH2OCH2-、X2中，RK是1，4-亚苯基或2，5-噻吩二基、RL是1，4-亚苯基、X3中，RM是单键或亚乙烯基、RN是单键、B是氧原子或硫原子、波浪线与上述定义相同时，通过以下的组合而表示的化合物。
                      (R1，Z，Y2，X1，X2，X3)＝(RA，
RD，RG，RJ，RK，RM)、(RA，RD，RG，RJ，RK，RN)、(RA，
RD，RG，RJ，RL，RM)、(RA，RD，RG，RJ，RL，RN)、(RA，
RD，RH，RJ，RK，RM)、(RA，RD，RH，RJ，RK，RN)、(RA，
RD，RH，RJ，RL，RM)、(RA，RD，RH，RJ，RL，RN)、(RA，
RD，RI，RJ，RK，RM)、(RA，RD，RI，RJ，RK，RN)、(RA，
RD，RI，RJ，RL，RM)、(RA，RD，RI，RJ，RL，RN)、(RA，
RE，RG，RJ，RK，RM)、(RA，RE，RG，RJ，RK，RN)、(RA，
RE，RG，RJ，RL，RM)、(RA，RE，RG，RJ，RL，RN)、(RA，
RE，RH，RJ，RK，RM)、(RA，RE，RH，RJ，RK，RN)、(RA，
RE，RH，RJ，RL，RM)、(RA，RE，RH，RJ，RL，RN)、(RA，
RE，RI，RJ，RK，RM)、(RA，RE，RI，RJ，RK，RN)、(RA，
RE，RI，RJ，RL，RM)、(RA，RE，RI，RJ，RL，RN)、(RA，
RF，RG，RJ，RK，RM)、(RA，RF，RG，RJ，RK，RN)、(RA，
RF，RG，RJ，RL，RM)、(RA，RF，RG，RJ，RL，RN)、(RA，
RF，RH，RJ，RK，RM)、(RA，RF，RH，RJ，RK，RN)、(RA，
RF，RH，RJ，RL，RM)、(RA，RF，RH，RJ，RL，RN)、(RA，
RF，RI，RJ，RK，RM)、(RA，RF，RI，RJ，RK，RN)、(RA，
RF，RI，RJ，RL，RM)、(RA，RF，RI，RJ，RL，RN)、(RB，
RD，RG，RJ，RK，RM)、(RB，RD，RG，RJ，RK，RN)、(RB，
RD，RG，RJ，RL，RM)、(RB，RD，RG，RJ，RL，RN)、(RB，
RD，RH，RJ，RK，RM)、(RB，RD，RH，RJ，RK，RN)、(RB，
RD，RH，RJ，RL，RM)、(RB，RD，RH，RJ，RL，RN)、(RB，
RD，RI，RJ，RK，RM)、(RB，RD，RI，RJ，RK，RN)、(RB，
RD，RI，RJ，RL，RM)、(RB，RD，RI，RJ，RL，RN)、(RB，
RE，RG，RJ，RK，RM)、(RB，RE，RG，RJ，RK，RN)、(RB，
RE，RG，RJ，RL，RM)、(RB，RE，RG，RJ，RL，RN)、(RB，
RE，RH，RJ，RK，RM)、(RB，RE，RH，RJ，RK，RN)、(RB，
RE，RH，RJ，RL，RM)、(RB，RE，RH，RJ，RL，RN)、(RB，
RE，RI，RJ，RK，RM)、(RB，RE，RI，RJ，RK，RN)、(RB，
RE，RI，RJ，RL，RM)、(RB，RE，RI，RJ，RL，RN)、(RB，
RF，RG，RJ，RK，RM)、(RB，RF，RG，RJ，RK，RN)、(RB，
RF，RG，RJ，RL，RM)、(RB，RF，RG，RJ，RL，RN)、(RB，
RF，RH，RJ，RK，RM)、(RB，RF，RH，RJ，RK，RN)、(RB，
RF，RH，RJ，RL，RM)、(RB，RF，RH，RJ，RL，RN)、(RB，
RF，RI，RJ，RK，RM)、(RB，RF，RI，RJ，RK，RN)、(RB，
RF，RI，RJ，RL，RM)、(RB，RF，RI，RJ，RL，RN)、(RC，
RD，RG，RJ，RK，RM)、(RC，RD，RG，RJ，RK，RN)、(RC，
RD，RG，RJ，RL，RM)、(RC，RD，RG，RJ，RL，RN)、(RC，
RD，RH，RJ，RK，RM)、(RC，RD，RH，RJ，RK，RN)、(RC，
RD，RH，RJ，RL，RM)、(RC，RD，RH，RJ，RL，RN)、(RC，
RD，RI，RJ，RK，RM)、(RC，RD，RI，RJ，RK，RN)、(RC，
RD，RI，RJ，RL，RM)、(RC，RD，RI，RJ，RL，RN)、(RC，
RE，RG，RJ，RK，RM)、(RC，RE，RG，RJ，RK，RN)、(RC，
RE，RG，RJ，RL，RM)、(RC，RE，RG，RJ，RL，RN)、(RC，
RE，RH，RJ，RK，RM)、(RC，RE，RH，RJ，RK，RN)、(RC，
RE，RH，RJ，RL，RM)、(RC，RE，RH，RJ，RL，RN)、(RC，
RE，RI，RJ，RK，RM)、(RC，RE，RI，RJ，RK，RN)、(RC，
RE，RI，RJ，RL，RM)、(RC，RE，RI，RJ，RL，RN)、(RC，
RF，RG，RJ，RK，RM)、(RC，RF，RG，RJ，RK，RN)、(RC，
RF，RG，RJ，RL，RM)、(RC，RF，RG，RJ，RL，RN)、(RC，
RF，RH，RJ，RK，RM)、(RC，RF，RH，RJ，RK，RN)、(RC，
RF，RH，RJ，RL，RM)、(RC，RF，RH，RJ，RL，RN)、(RC，
RF，RI，RJ，RK，RM)、(RC，RF，RI，RJ，RK，RN)、(RC，
RF，RI，RJ，RL，RM)、(RC，RF，RI，RJ，RL，RN)。
本说明书中，“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本说明书中，“低级烷基”是指直链或支链状的C1～C6烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为R1、R2、R3、R17、R18、R19及R20的“低级烷基”，优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基。特别优选的是甲基。
所说的R16的“烷基”是指上述“低级烷基”及“C3-C8环烷基低级烷基”。例如可举出甲基、乙基、异丙基、异丁基、异戊基、环丙基甲基、环丁基甲基。优选的是异丙基、异丁基、异戊基、环烷基甲基。
本说明书中，“环烷基”是指C3～C7环烷基。例如可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。优选的是环戊基、环己基、环庚基。特别优选的是环戊基、环己基。
本说明书中，“环烯基”是指在环内可具有1个以上不饱和键的C3～C7环烯基。例如可举出环丙烯基、环戊二烯基、环己烯基等。优选的是环己烯基。
本说明书中，所说的“非芳香族杂环”是指在环内含有1个以上任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的非芳香族的5～7元环或它们2个以上地缩合的环。例如可举出吡咯烷、哌啶、哌嗪、八氢喹啉、四氢呋喃、四氢吡喃等。
本说明书中，所说的“芳基”是指单环状或2个以上的稠环状芳香族烃基、或该单环状芳香烃2个以上连续存在的基。例如可举出苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、茚基、2-p-三联苯基、2-m-三联苯基、2-o-三联苯基、蒽基、菲基等。优选的是苯基、1-萘基、2-苯基、蒽基、菲基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-p-三联苯基、2-m-三联苯基、2-o-三联苯基。
本说明书中，所说的“与非芳香族烃环稠合的芳基”是指与上述的“环烷基”稠合了的苯基、1-萘基及2-萘基。例如可举出茚满基、1，2，3，4-四氢萘基、苊基等。优选的是茚满基、1，2，3，4-四氢萘。
本说明书中，“与非芳香族杂环稠合的芳基”是指与上述“非芳香族杂环”稠合了的苯基、1-萘基及2-萘基。例如可举出吲哚基、异吲哚基、2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉基、异色满基、色满基等。优选的是2，3，6，7-四氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉基。
本说明书中，“芳烷基”是指在上述“低级烷基”上取代有上述“芳基”的。例如可举出苄基、苯乙基、苯基丙基、二苯甲基、萘基甲基、萘基乙基等。优选的是苄基、二苯甲基、苯乙基、萘基甲基。特别优选的是苄基、二苯甲基。
本说明书中，“亚烷基”是指从C1～C5烷基中引导出的基。例如可举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基。
本说明书中，“亚烯基”是指从C2～C4烯基引导出的基。例如可举出亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基。
本说明书中，“亚芳基”是指从上述“芳基”引导出的基。例如可举出亚苯基、亚萘基等。进而详细地可举出1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基等。
本说明书中，“杂亚芳基”是指从下述“杂亚芳基”引导出的基。例如可举出噻吩二基、呋喃二基等。进而详细地可举出2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基等。
本说明书中，“杂环二基”是指从上述“非芳香族杂环”引导出的基。例如吡咯烷二基、哌啶二基、哌嗪二基。进而详细地可举出1，4-哌啶二基等。
本说明书中，“羟基低级烷基”是指在上述“低级烷基”上取代羟基的。例如可举出羟甲基、羟基乙基等。
本说明书中，“杂芳基”是指在5～6元环，在环内含有1个以上的N、O或S原子的单环的杂芳香族或这些环与苯基稠合的环。例如可举出吡咯、吡咯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等。优选的是吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲哚基。
本说明书中，“低级烷氧基”是指烷基部分是上述“低级烷基”的烷氧基。例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。优选的是可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基。
本说明书中，R1中的“也可取代的芳基”是指可用下述1个或2个以上取代基取代的上述“芳基”，这些取代基有，苯基C2～C4烯基(例如苯基乙烯基)、低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基)、环烷基(例如环戊烯基、环己烯基)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、三卤代低级烷基(例如三氟甲基、三氯甲基)、硝基、苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、菲基(例如9-菲基)、苯并-1，3-二氧戊环基(例如4-苯并-1，3-二氧戊环基、5-苯并-1，3-二氧戊环基)、杂芳基(例如3-吡啶基、3-噻吩基、2-苯并噻吩基)、芳烷基(例如苄基、苯乙基)、芳氧基(例如苯氧基)、羟基、氨基、单或二取代氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-甲基-N-苄基氨基)、也可用上述“低级烷基”取代的哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)等。具体的可举出例如苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、1-萘基、2-萘基、2-p-三联苯基、2-m-三联苯基、2-o-三联苯基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基、2-异丁基苯基、2-环戊基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-碘苯基、2-(4-苯基-1，3-二氧戊环基)苯基、2-(5-苯并-1，3-二氧戊环基)苯基、2-苯氧基苯基、2-苄基苯基、2-(3-吡啶基)苯基、3-二甲基氨基苯基、3-二乙基氨基苯基、3-苯基氨基苯基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基、2-(1-萘基)苯基、2-(2-萘基)苯基、3-(1-萘基)苯基、3-(2-萘基)苯基、4-(乙烯基苯基)苯基、2-溴-6-异丙基苯基、2-异丙基-6-苯基-苯基、2-异丙基-6-(1-萘基)苯基、2-溴-6-硝基苯基、2-甲氧基-6-(1-萘基)苯基、2′-甲基-2-联苯基、2′-异丙基-2-联苯基、2′-甲氧基-2-联苯基、3′-甲基-2-联苯基、3′-三氟甲基-2-联苯基、3′-硝基-2-联苯基、3′-甲氧基-2-联苯基、3′-乙氧基-2-联苯基、3′-羟基-2-联苯基、3-甲氧基-2-联苯基、6-苯基-2-萘基、1-溴-6-苯基-2-萘基、1，6-二苯基-2-萘基、4-苯基-1-萘基、2-(4-甲基哌嗪基)苯基等。
本说明书中，R2、R3、R4、R5、G环、J环及L环的“也可取代的芳基”是指可用下述的基取代1处或2处以上的上述“芳基”，下述的基是，卤素(例如氟、氯、溴、碘)、低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、三卤代烷基(例如三氟甲基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、酰基(例如乙酰基)、氨基、单或二取代氨基(例如酰基氨基、甲基氨基)等。
本说明书中，Y2′的“也可取代的芳基”是指用下述的基取代1处或2处以上位置的上述“芳基”，下述的基是：卤素(例如氟、氯、溴、碘)、低级烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、三卤代烷基(例如三氟甲基)、烷氧基羰基(例如甲氧基碳基)、酰基(例如乙酰基)、氨基、单或二取代氨基(例如酰基氨基、甲基氨基)等。例如可举出苯基、联苯基、2，5-二氯苯基、4-溴苯基等。
本说明书中，R1中的“也可取代的芳烷基”是指上述“低级烷基”是在上述“R1中的“也可取代的芳基”上1处或2处以上取代的基。例如可举出苄基、苯乙基、2-联苯基甲基、3-联苯基甲基、4-联苯基甲基、1-萘甲基、2-萘甲基、2-p-三联苯基甲基、2-m-三联苯基甲基、2-o-三联苯基甲基、二苯基甲基、2-异丙基苯基、2-叔丁基苯基甲基、2-异丁基苯基甲基、2-环戊基苯基甲基、2-溴苯基甲基、3-溴苯基甲基、2-碘苯基甲基、2-(4-苯并-1，3-二氧戊环基)苯基甲基、2-(5-苯并-1，3-二氧戊环基)苯基甲基、2-苯氧苯基甲基、2-苄基苯基甲基、2-苯乙基甲基、2-(3-噻吩基)苯基甲基、2-(2-苯并噻吩基)苯基甲基、2-(3-吡啶基)苯基甲基、3-二甲基氨基苯基甲基、3-二乙基氨基苯基甲基、3-苯基氨基苯基甲基、3-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基甲基、2-(1-萘基)苯基甲基、2-(2-萘基)苯基甲基、3-(1-萘基)苯基甲基、3-(2-萘基)苯基甲基、2-(9-菲基)苯基甲苯、4-(乙烯基苯基)苯基甲基、2-溴-6-异丙基苯基甲基、2-异丙基-6-苯基-苯基甲基、2-异丙基-6-(1-萘基)苯基甲基、2-溴-6-硝基苯基甲基、2-甲氧基-6-(1-萘基)苯基甲基、2′-甲基-2-联苯基甲基、2′-异丙基-2-联苯基甲基、2′-甲氧基-2-联苯基甲基、3′-甲基-2-联苯基甲基、4′-氟-2-联苯基甲基、3′-三氟甲基-2-联苯甲基、3′-硝基-2-联苯基甲基、3′-甲氧基-2-联苯基甲基、3′-乙氧基-2-联苯基甲基、3′-羟基-2-联苯基甲基、3-甲氧基-2-联苯基甲基、6-苯基-2-萘基甲基、1-溴-6-苯基-2-萘基甲基、1，6-二苯基-2-萘基甲基、4-苯基-1-萘基甲基、1-苯基-2-萘基甲基等。
本说明书中，“R1的“也可取代的杂芳基”是指由上述“R1的“也可取代的芳基”表示的取代基取代的上述“杂芳基”。
本说明书中，R2、R3、R4、R5、G环、J环及L环的“也可取代的杂芳基”是指也可用卤素(例如氟、氯、溴、碘)、低级烷基(例如甲基、乙基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)等取代了环上的碳原子的上述“杂芳基”。但是，杂原子是氮原子时，也可用也可取代的低级烷基或酰基取代该氮原子。
本发明中，“也可取代的亚芳基”是指也可用上述“R2、R3、R4、R5、G环、J环及L环的“也可取代的芳基”表示的取代基取代了的“亚芳基”。例如可举出1，4-亚苯基、2-羟基-1，4-亚苯基。优选的是1，4-亚苯基。
本说明书中，“也可取代的杂亚芳基”是指可用上述“R2、R3、R4、R5、G环、J环及L环的“也可取代的芳基”表示的取代基取代的上述“杂环亚芳基”。例如2，5-噻吩二基、2，5-呋喃二基、2，5-吡啶二基。优选的是2，5-噻吩二基。
本说明书中，“也可取代的芳基羰基”的也可取代的芳基是指上述“也可取代的芳基”。
本说明书中，作为“也可取代的低级烷基”、“也可取代的环烷基”及“也可取代的环烯基”的取代基，可举出低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、单烷基取代氨基、二烷基取代氨基等。
本说明书中，“也可取代的低级烷氧基”是指也可具有上述“也可取代的低级烷基”取代基的上述“低级烷氧基”。例如可举出甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、二甲基氨基甲氧基、二甲基氨基乙氧基等。
本说明书中，“酰基”是指烷基部分是上述“低级烷基”的烷基羰基或芳基部分是上述“芳基”的芳基羰基。例如乙酰基、丙烯基、苯甲酰基、甲苯酰基等。进而，“芳基羰基”的芳基部份也可用低级烷基、卤素等取代。
实施本发明的最佳方式
本发明化合物可用常法进行合成，例如如下所示，可根据化合物的类型，用分别示例的方法适宜地制造。但是，这些只不过是制造的一个例子，用其他的方法制造的本发明化合物也包含在本发明的范围内。
1)吡咯烷环4位上具有氧原子的化合物(Z＝-O-)
A法：在吡咯烷环2位上具有亚甲基的化合物(例如X1＝-CH2NHCO-、-CH2NHSO2-、-CH2NHCS-、-CH2NHCOCH＝CH-、-CH2NHCOCH2O-)
B法：在吡咯烷环2位的酰胺体(X1＝-CONH-)
C法：在吡咯烷环2位上不具有酰胺键，而具有醚键的化合物(X1＝-CH2OCH2-)
D法：在双键上具有羟基低级烷基的化合物(D＝羟基低级烷基)
E法：在吡咯烷环2位上不具有酰胺键，而只具有碳链的化合物(X1＝-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-)
F法：在吡咯烷环2位上，通过碳链具有酰胺键的化合物(X1＝-CH2CH2CH2NHCO-、-CH2CH2NHCO-、-CH2CONH-、-CH2CH2CONH-)
G法：在吡咯烷环2位上具有无氢原子的酰胺或胺的化合物(X1＝-CH2N(CH3)CO-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2N(R20)CH2-、CON(CH3)-)
H法：在吡咯烷环2位上不具有酰胺键，而通过1个碳原子结合噻唑烷环的化合物(X1＝X2＝X3＝单键)
2)在吡咯烷环4位上具有硫原子的化合物(Z＝-S-)
I法：在吡咯烷环2位上具有亚甲基的化合物(X1＝-CH2NHCO-、-CH2NHSO2-、-CH2NHCS-、-CH2NHCOCH＝CH-、或-CH2NHCOCH2O-)
J法：在吡咯烷环2位的酰胺体(X1＝-CONH-)
K法：在吡咯烷环2位上不具有酰胺键，而只具有碳链的化合物(X1＝-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-)
L法：在吡咯烷环2位上通过碳链具有酰胺键的化合物(X1＝-CH2CH2CH2NHCO-、-CH2CH2NHCO-、-CH2CONH-、-CH2CH2CONH-)
3)在吡咯烷环4位上具有氨原子的化合物(Z＝-N(R16)-)
M法：在吡咯烷环2位上具有亚甲基有化合物(X1＝-CH2NHCO-、-CH2NHSO2-、-CH2NHCS-、-CH2NHCOCH＝CH-或-CH2NHCOCH2O-)
N法：在吡咯烷环2位上的酰胺体(X1＝-CONH-)
4)在吡咯烷环4位上具有碳原子的化合物(Z＝单键)
O法：在吡咯烷环2位上具有亚甲基的化合物(X1＝-CH2NHCO-、-CH2NHSO2-、-CH2NHCS-、-CH2NHCOCH＝CH-或-CH2NHCOCH2O-)
5)脯氨酸衍生物(Z＝X单键及R1＝氢)
P法：吡咯烷环4位的非取代化合物
6)在吡咯烷环2位、4位的立体配置不同的4位上具有氧原子或硫原子的化合物
Q法：在吡咯烷环4位上具有氧原子或硫原子的(2β，4α)、(2β，4β)、(2α，4β)及(2α、4α)配置的化合物的合成。但是，在用上述方法制造的吡咯烷环4位上具有氧原子的化合物是(2β，4α)配置、具有硫原子的化合物是(2β，4α)或(2β，4β)配置。
本发明化合物可通过上述方法或进行相同的反应而合成。以下，详细地说明这些方法。
<A-1法>
Figure C9880380200261
(式中，A、B、E、R1、X2、X3、Y1、Y2、波纹线及虚线按照上述定义、R9表示甲基、乙基、叔丁基等的低级烷基或苄基等的芳烷基、R10表示氨基的保护基、R11表示羟基的保护基、G表示-CO-、-CS-或-SO2-、J表示-CH＝CH-、-CH2O-或单键。)
工序1(XII→XIII)
本工序是保护吡咯烷环的仲胺的工序(Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons))。例如在四氢呋喃、二氯甲烷、苯等溶剂中、在三乙胺、吡啶等存在下，使用[2-(叔丁氧基羰基亚氨基)-2-苯基乙腈、二叔丁基二碳酸酯[(BOC)2O]、叔丁氧基羰基叠氯化物(BOC-N3)等的BOC化剂和4-甲氧基羰基叠氮化物、4-甲氧基羰基-S-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)硫代碳酸酯等的PMZ化剂，进而使用对-硝基苄基氯甲酸酯等的PNZ化剂进行实施，将市售的化合物(XII)作成氨甲酸酯进行保护。
工序2(XIII→XIV)
本工序是保护羟基的工序(Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons))。对于保护基，可以使用作为羟基的保护基通常使用的保护基。例如在二氯甲烷中，在对甲苯磺酸催化剂的存在下，在室温下，使3，4-二氢-2H-吡喃与其反应5～8小时，可得到四氢吡喃基保护衍生物。
工序3(XIV→XV)
本工序是进行将酯还原成醇的反应的工序。例如在四氢呋喃等溶剂中，使用氢化铝锂、硼氢化锂等还原剂进行还原。
工序4(XV→XVI)
本工序是将羟基变换成离去基后，再变换成叠氮基的工序。例如对于羟基变换成离去基的反应，作为离去基可使用O-甲磺酰、O-甲苯磺酰、O-三氟甲磺酰、卤素等。导入这些离去基，可使用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷等，按照常法进行反应就可以。
接着，作为向叠氮衍生物的变换反应，在二氯甲烷、六甲基磷酰三胺、二甲基甲酰胺等的溶剂中，使用叠氮化钠等，按照常法进行反应就可以。
工序5(XVI→XVII)
本工序是将羟基的保护基进行脱保护的工序(Protective Groupsin Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley &Sons))。可通过上述保护基的脱保护所用的通常反应进行。例如在保护基是四氢吡喃基时，可通过在甲醇等溶剂中、对甲苯磺酸存在下或醋酸-四氢呋喃-水中反应等而进行。
工序6(XVII→XVIII)
本工序是形成醚键的工序。例如可在二甲基甲酰胺等溶剂中，在卤代烷基(例如甲基碘、苄基氯)存在下加入氢化钠等的强碱而进行。
工序7(XVIII→XIX)
本工序是将叠氮向胺还原的工序。例如可在乙醇-水、四氢呋喃水溶液中、在氢化钠等的碱存在下，与氯化锡反应而进行。
工序8(XIX→XX)
本工序是使用活性酯法、酰氯法、混合酸酐法等，将胺衍生物和羧酸衍生物、硫代羧酸衍生物或磺酸衍生物，生成酰胺衍生物、硫代酰胺衍生物或磺胺衍生物的工序。本工序可在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯等溶剂中进行。对于活性酯法，可通过使用缩合剂1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚氨、二甲基氨基吡啶等和二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等而进行。对于酰氯法，可将亚硫酰氯和乙二酰氯作为试剂，将游离的羧酸一次作成酰氯而进行。对于混合酸酐法，可通过将乙基氯甲酸酯、异丁基氯甲酸酯等与羧酸反应，作成混合酸酐而进行。对于反应，可根据需要，使用三乙胺、吡啶等碱。例如可在1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等存在下，在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，使初始原料与JP 05306224和Can.J.Chem.，1958，36，1579.中所记载的4-(4-氧代-2-硫代噻唑烷-5-茚甲基)苯甲酸或4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-茚甲基)苯甲酸等反应而进行。
工序9(XX→XXI)
本工序是将吡咯烷环的N-位进行脱保护的工序(ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley& Sons))。可通过用于上述保护基脱保护的通常反应而进行，但例如在保护基是叔丁氧基羰基时，可通过在甲醇、醋酸乙酯等溶剂中，与5～20当量的无机酸(例如盐酸、氢溴酸等)反应2～6小时，在减压下蒸出溶剂，得到相对应酸的盐。
工序10(XXI→I-1)
本工序是形成吡咯烷环N位的酰胺、磺酰胺、脲、硫脲的工序。酰胺结合反应在必要的场合，三乙胺和吡啶作为碱存在下，与酰卤反应而成。另外，在酰化剂是羧酸时，可与工序8所述的方法相同地进行。
<A-2法>
Figure C9880380200291
(式中，A、B、E、R1、X2、Y1、Y2、R9、R10、G、J及波状线按照上述进行定义，L表示被保护的羧基。)
工序1(XIX→XXII)
本工序是使用活性酯法、酰氯法、混合酸酐法等，使胺衍生物和羧酸衍生物、硫代羧酸衍生物或磺酸衍生物生成酰胺衍生物、硫代酰胺衍生物或磺酰胺衍生物的工序。可通过与A-1法的工序8相同的反应而进行。
工序2(XXII→XXIII)
本工序是将吡咯烷环的支链的羧基进行脱保护的工序(ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley& Sons))。可使用通常进行的羧基的脱保护反应。例如在将羧基作为甲酯进行保护时，可通过在甲醇等溶剂中水解而进行。
工序3(XXIII→XXIV)
本工序是将羧酸衍生物还原成醇体的工序。例如可在四氢呋喃等溶剂中，与氯碳酸乙酯等反应作成酸酐后，使用硼氢化钠等还原剂，变换成羟甲基体。
工序4(XXIV→XXV)
本工序是将醇体氧化成醛体的工序。对于本工序，通常可举出将醇氧化成醛的方法。可利用斯安(Swern)氧化、第斯-马丁(Dess-Martin)氧化等。例如可通过在四氢呋喃等溶剂中，使之与第斯-马丁试剂的二甲基亚砜溶液等反应而进行。
工序5(XXV→XXVI)
本工序是将2，4-噻唑烷二酮、2-硫代-4-噻唑烷二酮(绕丹宁)、2，4-噁唑啉二酮等与醛衍生物反应，得到亚苄基衍生物的工序。例如可在苯、甲苯等溶剂中，将醋酸、吡啶等作为催化剂，在所谓的诺文葛耳(Knoevenagel)反应的条件下进行。
工序6(XXVI→I-2)
本工序与A-1法第9-10工序相同地进行。
<A-3法>
(式中，A、B、E、X2、X3、Y1、Y2、R9、R10、G、J及波状线按照上述定义，R1″表示也可取代的芳基或也可取代的杂芳基。9
工序1(XXVII→XXVIII)
本工序是使用光延反应使吡咯烷环4位的配置反转(Synthesis，1981，1)的同时，导入-OR1″的工序，例如可通过将化合物(XXVII)溶解在四氢呋喃等溶剂中，加入三苯基膦、二乙基偶氮二碳酸酯后，可以加入R1″OH而进行。
工序2(XXVIII→XXVIX)
本工序可与A-1法工序3相同地进行。
工序3(XXVIX→XXX)
本工序可与A-1法工序4相同地进行。
工序4(XXX→XXXI)
本工序可与A-1法工序9相同地进行。
工序5(XXXI→XXXII)
本工序可与A-1法工序10相同地进行。
工序6(XXXII→XXXIII)
本工序可与A-1法工序7相同地进行。
工序7(XXXIII→I-3)
本工序可与A-1法工序8相同地进行。
<A-3′法>
Figure C9880380200321
(式中，A、B、E、X2、X3、Y1、Y2、R1″、R9、R10、G、J及波状线与上述定义相同。)
工序1(XXX→XXXIV)
本工序可与A-1法工序7相同地进行。
工序2(XXXIV→XXXV)
本工序可与A-1法工序8相同地进行。
工序3(XXXV→XXXVI)
本工序可与A-1法工序9相同地进行。
工序4(XXXVI→I-3′)
本工序可与A-1法工序10相同地进行。
<B-1法>
Figure C9880380200331
(式中，A、B、E、R1、R10、X2、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义。)
工序1(XIII→XXXVII)
本工序可与A-1法工序1相同地进行。
工序2(XXXVII→XXXVIII)
本工序可与A-1法工序6相同地进行。
工序3(XXXVIII→XXXIX)
本工序是用活性酯法、酰氯法、混合酸酐法等使胺衍生物和羧酸衍生物生成酰胺键的工序。可与A-1法工序8相同地进行。
工序4(XXXIX→XL)
本工序可与A-1法工序9相同地进行。
工序5(XL→I-4)
本工序可与A-1法工序10相同地进行。
<B-2法>
(式中，A、B、E、R1、R10、X2、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义)；M表示甲酰基或被保护了的羧基等的醛前体。)
工序1(XXXVIII→XLI)
本工序可与A-2法工序1相同地进行。
工序2(XLI→XLII)
本工序可与A-2法工序2～4相同地进行。
工序3(XLII→XLIII)
本工序可与A-2法工序5相同地进行。
工序4(XLIII→I-4′)
本工序可与A-1法工序9-10相同地进行。
<C法>
Figure C9880380200351
(式中，A、B、E、R1、R10、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义，R12表示烷氧基羰基。)
工序1(XXXVIII→XLIV)
本工序可与A-1法工序3相同地进行。
工序2(XLIV→XLV)
本工序可与A-1法工序6相同地进行。
工序3(XLV→XLVI)
本工序是将酯还原成醇的工序。例如可通过在醚、四氢呋喃等溶剂中或醚-四氢呋喃等混合溶剂中，与氢化锂铝反应而进行。
工序4(XLVI→XLVII)
本工序可与A-2法工序4相同地进行。
工序5(XLVII→XLVIII)
本工序可与A-2法工序5相同地进行。
工序6(XLVIII→I-3)
本工序可与A-1法工序9～工序10相同地进行。
<D法>
(式中，A、B、E、R1、R10、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义。)
工序1(XXXVIII→IL)
本工序可与A-1法工序8相同地进行。但是，可按照Arie Zask等(Tet.Lett.，1993，34，2719.)的文献记载的方法合成对氯乙酰苯胺。
工序2(IL→L)
本工序是与噻唑烷二酮衍生物形成键的工序。例如可通过在四氢呋喃等溶剂中，使用正丁基锂等碱使2，4-噻唑烷二酮等阴离子化后，与初始原料反应而进行。
进而，进行与A-1法的工序9～10相同的反应，可得到最终生成物。
<E-1法>
(式中，A、B、E、R1、R10、L、X2、Y1、Y2、波状线及虚线按照上述进行定义。)
工序1(XLIV→LI)
本工序可按照A-2法工序4进行。
工序2(LI→LII)
本工序是进行增碳反应的工序。例如可通过在甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺等溶剂中，在-100℃～室温下，优选的是在-78℃～冰冷下，加入用另外通常的方法配制的Ph3P＝CH-X2-L等的内鎓(ィリド)，搅拌1～20小时，优选的是1～5小时，变换成目的化合物。
进而，进行与A-2法工序2～6相同的反应(双键的还原可使用通常进行的接触还原法进行)，得到目的化合物。
<E-2法>
(式中，A、B、E、R1、R10、X2、Y1、Y2、波状线及虚线按照上述进行定义。)
工序1(XLIV→LIII)
本工序是将羟基变换成离去基(例如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)后，导入氰基的工序。例如可通过溶解在N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、丙醇等溶剂中，在冰冷下～100℃下，加入氰化钠、氰化钾等氰化剂而进行。
工序2(LIII→LIV)
本工序是将氰基还原成醛的工序。可通过在乙醚、苯、甲苯、环己烷等溶剂中，加入作为还原剂的氢化二异丁基铝而进行。
进而，可进行与E-1法工序2以后相同的反应，得到目的化合物。
<F-1法>
(式中，A、B、E、R1、R10、L、X2、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
工序1(LI→LV)
本工序可与E-1法工序2相同地进行。
工序2(LV→LVI)
本工序可通过与A-1法工序3或A-2法工序2～3相同进行反应而实施。
工序3(LVI→LVII)
本工序可与A-1法工序4相同地进行。
工序4(LVI→LVII)
本工序是双键的还原和叠氮体还原成氨体同时进行的工序。例如可通过在甲醇、乙醇、醋酸乙酯、醋酸等溶剂中，加入Pd-C、PtO2、Rh-Al2O3、拉尼镍等催化剂，在1～3大气压、0℃～100℃下加氢而进行。
进而，通过进行与A-1法工序8～工序10相同的反应，可得到目的化合物。
<F-2法>
Figure C9880380200391
(式中，A、B、E、R1、R10、X2、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义。)
工序1(LIV→LIX)
本工序是将醛还原成醇的工序。可通过通常使用的还原反应进行。例如可通过在接触氢化(F-1法工序4)、乙醚、苯、甲苯、环己烷等溶剂中，加入硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝、氢化铝锂等还原剂而进行。
工序2(LIX→LX)
本工序可与A-1法工序4、工序7相同地进行。
进而，可通过与A-1法工序8～工序10进行相同的反应，得到目的化合物。
<F-3法>
(式中，A、B、E、R1、R10、X2、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义。)
工序1(LIV→LXI)
本工序是将醛氧化成羧酸的工序。可通过通常使用的氧化反应进行。例如可通过在四氯化碳-乙腈-水中，使之与四氯化钌-高碘酸钠进行反应、在醋酸-水中使次氯酸反应的方法等而进行。
进而，可通过与B-1法工序3～工序5相同的反应，得到目的化合物。
<F-4法>
(式中，A、B、E、R1、R10、X2、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义。)
工序1(LV→LXII)
本工序是还原双键的工序。例如可与F-1法工序4相同地进行。工序2(LXII→LXIII)
本工序可与A-2法工序2相同地进行。
进而，可通过与B-1法工序3～工序5相同地进行反应，得到目的化合物。
<G-1法>
(式中，A、B、E、R1、R10、X2、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义；Q是可与R10区别的氨基保护基。例如R10＝BOC时，Q＝CF3CO-)
工序1(XIX-LXIV)
本工序是进行侧链的氨基保护的工序。该保护基有必要与R10区别。例如保护基是三氟甲基羰基时，可通过在二氯甲烷中通过无水三氟醋酸-吡啶进行反应，在甲醇中通过三氟醋酸乙酯-三乙胺进行反应等方法而进行。
工序2(LXIV→LXV)
本工序可与A-1法工序9～工序10相同地进行。
工序3(LXV→LXVI)
本工序是进行N-烷基化的工序。可通过在二甲基甲酰胺等溶剂中，氢化钠等碱的存在下，使之与卤代烷基(例如甲基碘)反应而进行。
工序4(LXVI→LXVII)
本工序是进行保护基Q的脱保护的工序。例如，保护基是三氟甲基羰基时，可通过在甲醇、乙醇等溶剂中，与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氨等反应而进行。
进而，可通过与A-1法工序8相同的反应，得到目的化合物。
<G-2法>
Figure C9880380200421
(式中，A、B、E、R1、R10、R19、L、X2、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义。)
工序1(XIX→LXVIII)
本工序是使用硼氢化钠等，将由胺衍生物和醛衍生物的脱水反应生成的席夫盐还原的工序。
工序2(LXVIII→LXIX)
本工序是进行N-烷基化或N-酰基化的工序。N-烷基化可通过三乙胺、吡啶等碱的存在下，使初始原料与卤代烷基进行反应或与工序1相同地在还原条件下与醛衍生物反应而进行。N-酰化例如酰基是乙酰基或苯甲酰基时，在二氯甲烷中、在吡啶、三乙胺等存在下，使与之与醋酐或苯甲酰氯反应而进行。
进而，可通过进行与A-2法工序2～工序6相同的反应，得到目的化合物。
<G-3法>
(式中，A、B、E、R1、R10、L、X2、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义。)
工序1(XLI→LXX)
本工序可与G-1法工序3相同地进行。
进而，通过A-2法工序2～工序6相同的反应，可得到目的化合物。
<H法>
(式中，A、B、E、R1、R9、R10、L、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义。)
本方法可通过与E-1法工序1进行相同反应，得到醛体后，再进行与A-2法工序5～工序6相同的反应，得到目的化合物。
<I-1法>
Figure C9880380200441
(式中，A、B、E、G、R1、R9、R10、Y1、Y2及波状线按照上述进行定义，W表示离去基、Ac表示乙酰基、Tr表示三苯甲基。)
工序1(XII→LXXI)
本工序是保护了吡咯烷环的仲胺后，将4位的羟基变成离去基的工序。N-保护反应可按照A-1法工序1进行。
接着，将羟基变换成离去基，作为离去基可举出O-甲磺酰基、O-甲苯磺酰基、O-三氟甲烷碘酰基、卤素等。这些离去基的导入只要用常法使之与甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷等进行反应就可以(特开平5-294970)。
工序2(LXXI→LXXII)
本工序是将吡咯烷环的4位离去基变换成硫取代基(乙酰硫)的工序。例如可通过在二甲基甲酰胺等溶剂中，使之与硫代醋酸钾等反应而进行。
工序3(LXXI→LXXIII)
本工序也是与工序2相同目的的工序。导入三苯甲基硫代替乙酰硫。例如可通过在二甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂中，与三苯甲基硫钠等反应而进行。
工序4及工序5(LXXII，LXXIII→LXXIV)
本工序是将卤化物，例如烷基卤(甲基碘、2-溴代丙烷等)、烯基卤(香叶基卤等)、芳烷卤(苄溴等)等与硫取代基的脱保护同时生成的钠盐进行反应，得到-S-R1衍生物的工序。例如工序4可通过在甲醇、甲苯、二甲基甲酰胺等溶剂中，与甲醇钠等反应，接着，加入上述卤化物，导入4位-S-R1衍生物。
对于工序5，例如使用硝酸银，将三苯甲基进行脱保护，作成银盐后，用硫化氢处理，得到硫醇体，将其变换成S-钠盐后，使之与上述卤化物反应，得到S-R1衍生物。在进行反应时，例如可在甲醇等溶剂中加入硝酸银等，将析出的结晶收集，用萃取法得到银盐。接着，可在二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中，通入硫化氢、导入到4位硫醇体，在甲苯、甲醇、二氯甲烷等溶剂中加入甲醇钠等，一次浓缩干固分离出S-钠体或直接加入上述卤化物，导入-S-R1衍生物。
工序6(LXXIV→LXXV)
本工序可与A-1法工序3相同地进行。
工序7(LXXV→LXXVI)
本工序可与A-1法工序4相同地进行。
进而，通过进行与A-1法工序5～10进行相同反应，可得到目的化合物。
<I-2法>
(式中，A、B、E、G、R1、R9、R10、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
本方法是使用与I-1法所用的初始原料在吡咯烷环4位上有不同立体配置的化合物，进行与I-1法相同的反应，得到吡咯烷环4位的不同立体配置的目的化合物。
<J-1法>
(式中，A、B、E、R1、R9、R10、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
工序1(LXXIV→LXXVIII)
本工序可与B-1法工序1相同地进行。
进而，可通过与B-1法工序3～工序5进行相同的反应，得到目的化合物。
<J-2法>
Figure C9880380200471
(式中，A、B、E、R1、R9、R10、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
本方法是使用与J-1法所用的初始原料，在吡咯烷环4位上有不同立体配置的化合物，进行与J-1法相同的反应，得到吡咯烷环4位的不同立体配置的目的化合物的方法。
<K法>
本方法是将由I法得到的化合物(LXXV)或其吡咯烷环4位的硫取代基的立体配置进行反转的化合物作为初始原料，进行与E-1法或E-2法相同反应，合成在吡咯烷环4位上具有硫原子、2位上有碳链的化合物的方法。
<L法>
本方法是将初始原料的化合物(LI)、(LIV)、(LV)作为对应的吡咯烷环4位的硫取代基体，用与F-1法～F-4法相同的方法，在吡咯烷环2位上通过碳链合成具有酰胺键的化合物。
<M法>
(式中，A、B、E、G、J、R1、R9、R10、R16、X2、X3、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
工序1(XXVII→LXXIX)
本工序可与A-1法工序4相同地进行。
工序2(LXXIX→LXXX)
本工序可与A-1法工序7相同地进行。
工序3及工序4(LXXX→LXXXI，LXXXI→LXXXII)
本工序是进行N-烷基化的工序。例如可与G-2法工序2相同地进行。
进而，可通过与A-3法工序2～工序7进行相同的反应，得到目的化合物。
<N法>
(式中，A、B、E、J、R1、R9、R10、R16、X2、X3、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
工序1(LXXXII→LXXXIII)
本工序可与B-1法工序1相同地进行。
进而，进行与B-1法工序3～工序5相同的反应，可得到目的化合物。
<O-1法>
Figure C9880380200492
(式中，A、B、E、G、J、R1、R9、R10、X2、X3、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
工序1(LXXXIV→LXXXV)
本工序是保护了羧基后，保护吡咯烷环的仲胺的工序。例如1)可通过在甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中，与亚硫酰氯反应，作成酰卤化物，进而，加入甲醇、乙醇等醇，得到甲酯体、乙酯体、2)在R10是Boc时，作为催化剂加入二甲基氨基吡啶，进行与A-1法工序1相同的反应而实施。(P.A.Grieco et.al.，J.Org.Chem.，1983，48，2424-2426.)。
工序2(LXXXV→LXXXVI)
本工序是在羰基的α位(吡咯烷环的4位)上导入“也可有取代的芳烷基”的工序。例如可在四氢呋喃等溶剂中，在六甲基二硅氮烷锂等碱的存在下，使卤代烷基(例如苄基氯)反应而进行(J.Ezquerra et.al.，Tetrahedron，1993，49(38)8665-8678)。
工序3(LXXXVI→LXXXVII)
本工序是还原吡咯烷环5位的酮的工序。例如可在醚、甲苯等溶剂中，与三乙基硼氢化锂等还原剂反应，进而，在BF3醚合物等的路易斯酸存在下，与三乙基硅烷反应而进行(C.Pedregal et.al.，TetrahedronLetters，1994，35(13)，2053-2056)。
进而，进行与A-3法工序2～工序7、A-1法工序7～工序10相同的反应，可得到目的化合物。
<O-2法>
(式中，A、B、E、G、J、R1、R9、R10、R11、X2、X3、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
工序1(XXVII→LXXXVIII)
本工序可与E-2法工序1相同地进行。
工序2(LXXXVIII→LXXXIX)
本工序是进行与A-1法工序3相同的反应变换成羟基体后，保护生成的羟基的工序。例如保护是叔丁基二甲基甲硅烷基时，可通过在二甲基甲酰胺等溶剂中，在咪唑基存在下，加入叔丁基二甲基甲硅烷氯等甲硅烷化剂而进行。
工序3(LXXXVIX→XC)
本工序可与E-2法工序2相同地进行。
工序4(XC→XCI)
本工序可与F-2法工序1相同地进行。
工序5(XCI→XCII)
本工序可与A-3法工序1相同地进行。
进而，将羟基的保护基进行脱保护后(例如保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基时，可通过在四氢呋喃等溶剂中，用氯化四丁基铵进行处理。)进行与A-3法工序3～工序7相同的反应，可得到目的化合物。
<O-3法>
(式中，A、B、E、G、J、R1、R10、R11、X2、X3、Y1、Y2及波状线按照上述定义。)
工序1(LXXXVIII→XCIII)
本工序可与E-1法工序2相同地进行。
工序2(XCIII→XCIV)
本工序可通过上述接触加氢反应而进行。
进而，将羟基的保护基进行脱保护后(例如保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基时，可通过在四氢呋喃等溶剂中，用氯化四丁基铵处理。)进行与A-3法工序3～工序7相同的反应，可得到目的化合物。
<P法>
Figure C9880380200522
(式中，A、B、E、R9、R10、X1、X2、X3、Y1、Y2及波状线与上述定义相同。)
本方法是吡咯烷环的4位是无取代的化合物的合成法。除了作为初始物质使用脯氨酸之外，可用已知的方法得到目的化合物。
<Q法>
Figure C9880380200531
(式中，A、B、E、R9、R10、X1、X2、Y1及Y2与上述相同定义、吡咯烷环上的波状线表示其键是分别独立的R或S配置，双键上的波状线表示氢原子对于E是顺式或反式。)
本方法是A法及I法等所述的化合物2位、4位的不同立体配置的化合物的合成法。用上述方法制造的4位上具有氧原子的化合物是(2β，4α)配置、在4位上具有硫原子的化合物是(2β，4β)及(2β，4α)配置。对于Q法，合成在4位上具有氧原子或硫原子(2β，4β)、(2α，4β)、(2α，4α)配置的化合物。
在J.Org.Chem.，1981，46，2954-2960(J.K.Still et.al.)及特开平5-294970(US 5317016)中哪一个文献中都记载着原料，各个官能基的变换可通过与已知方法相同的反应而进行。但是，在存在给反应带来障碍的取代基时，可预先用Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等所述的方法进行保护，在所希望的阶段，只要除去其保护基就可以。
分别具体地表示了限定的取代基或取代基位置，但可适当利用上述的A法～Q法，合成本发明化合物。
对于“本发明化合物”，也包含药理学允许的盐、或其水合物。例如可举出碱金属(锂、钠、钾等)、碱土类金属(镁、钙等)、铵、有机碱及与氨基酸的盐或与无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸)、及有机酸(醋酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)的盐。这些盐可通过通常方法而形成。形成水合物时，也可与任意数的水分子配位。
另外，本发明化合物不限于特定的异构体，包括所有的可能的异构体和外消旋体。
本发明化合物基于cPLA2抑制活性，具有抑制产生花生四烯酸、前列腺素E2及白三烯C4的作用，可预防和治疗由于前列腺素及白三烯引起的疾病。
具体地，可作为风湿性关节炎、哮喘、炎症性大肠炎、缺血再回流的障碍、过敏性鼻炎、干癣的预防或治疗剂使用。
将本发明化合物以上述疾病的治疗或预防作为目的对于人给药时，可作成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、液体制剂等经口或作成注射剂、栓剂、经皮吸收剂、吸入剂等非经口给药。另外，在本化合物的有效量中，可根据需要，混合适于其剂型的赋形剂、结合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂等医药用添加剂，作成医药制剂。对于注射剂时，可与适当的载体同时进行灭菌处理作成制剂。
给药量根据疾病的状态、给药途径、患者年龄或体重而不同、最终要根据医生的诊断，但成人经口给药时，通常是1～100mg/kg/日、优选的是10～50mg/kg/日、非经口给药时，通常是0.1～10mg/kg/日、优选的是1～5mg/kg/日给药。也可将其分成1次或数次给药。
以下，用实施例及试验剂进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些限制。
实施例
实施例1(A-1法)
(1)1→2
在4-羟基-L-脯氨酸甲基酯盐酸盐(1)18.14g(99.88mmol)的二噁烷(150ml)溶液中，在冰冷下，一边搅拌；一边加入10％碳酸钠水溶液(120ml)，进而，加入二叔丁基二碳酸酯26.19g(120.0mmol)，在相同温度下搅拌2小时后，升到室温后，继续搅拌17小时。过滤不溶物，用醋酸乙酯(300ml)萃取滤液，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到24.0g(98.0％)的油状化合物(2)。
NMR(CDCl3)δppm：1.42(2/3x9H，s)，1.46(1/3x9H，s)，1.81-2.38(3H).3.40-3.68(2H)，3.71(1H，s)，3.73(3H，s)，4.36-4.55(2H).
(2)2→3
在24.0g(97.85mmol)的化合物(2)的氯仿(300ml)溶液中在冰冷下，一边搅拌；一边加入二氢吡喃10.0g(118.9mmol)及对甲苯磺酸水合物350mg，在相同温度下，搅拌1小时后，在室温下进一步搅拌5小时。将反应液用5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将在减压下蒸出溶剂后得到的残渣，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制，得到22.2g(68.9％)的目的物(3)。
NMR(CDCl3)δppm：1.41(2/3x9H，s)，1.46(1/3x9H，s)，1.53(4H，m)，1.60-1.90(2H)，1.98-2.50(2H)，3.39-3.75(3H)，3.73(2/3x3H，s)，3.74(1/3x3H，s)，3.83(1H，m)，4.27-4.47(2H)，4.61-470(1H).
(3)3→4
在化合物(3)22.2g(67.4mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中，在冰冷下一边搅拌；一边加入硼氢化锂2.2g(101mmol)，在相同温度下搅拌3小时后，在室温下，继续搅拌17小时。在反应液中加入甲醇(1ml)，进而，加入冰水(500ml)，最后，加入10％盐酸(35ml)，用醋酸乙酯(500ml)萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到18.9g(93.1％)的油状物(4)。
NMR(CDCl3)δppm：1.42-1.90(16H)，2.02-2.24(1H)，3.34-3.92(6H)，4.11(1H，s)，4.28(1H，br s)，4.88(1H，m).
(4)4→5
在18.9g(62.71gmmol)的化合物(4)的四氢呋喃(150ml)溶液中，在冰冷下一边搅拌；一边加入三乙胺12ml及甲磺酰氯8.71g(76.0mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加入醋酸乙酯(400ml)，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝2∶1)进行精制，得到15.48g的油状目的物(5)。
NMR(CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，1.53(3H，m)，1.60-1.88(2H)，1.93-2.25(2H)，3.20-3.92(7H)，4.08(1H，m)，4.38(1H，m)，4.65(1H，m).
(5)5→6
在15.48g(47.43mmol)的化合物(5)的甲醇(400ml)溶液中，加入对甲苯磺酸水合物400mg，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入三乙胺(1ml)，在减压下蒸出溶剂后，溶于醋酸乙酯(200ml)中，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的油状物(11.5g)直接用于以下的反应。
NMR(CDCl3)δppm：1.48(9H，s)，1.70(1H，br s)，2.05(2H，m)，3.08-4.20(5H)，4.46(1H，m).
(6)6→7
在化合物(6)1916g(79.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(160ml)溶液中加入60％氢化钠(3.48g，86.99mmol)，在50℃下，搅拌20分钟。接着，在冰冷下，一边搅拌；一边加入2-苯基苄基碘(23.26g，79.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液，在室温下，搅拌1小时40分钟。将反应液溶解在醋酸乙酯(200ml)中，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，用硅胶柱色谱精得到的残渣(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)，得到23.89g(74％)的目的物(7)。
NMR(CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.72-2.15(2H)，3.06-4.14(6H)，4.38(2H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.56(9H).
IRνmax(Film)：2103，1649，1394，1256，1164，1121cm-1.
元素分析C23H28N4O3
计算值：C，67.63；H，6.91；N，13.72％.
实测值：C，67.43；H，6.97；N，13.64％.
(7)7→8
在化合物(7)19.32g(47.30mmol)的乙醇(194ml)溶液中，在冰冷下一边搅拌；一边加入将氯化亚锡二水合物16.01g(71.00mmol)溶解在2当量氢氧化钠水溶液(142ml)的溶液，在相同温度下搅拌1小时。过滤沉淀，在减压下浓缩滤液后；加入醋酸乙酯(200ml)，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到18.09g(100％)的油状目的物(8)。
NMR(CDCl3)δppm：1.31(2H，s)，1.45(9H，s)，1.78-2.12(2H)，2.68-2.90(2H)，3.19-4.05(4H)，4.38(2H，d，J＝3.0Hz)，7.23-7.54(9H).
IRνmax(Film)：3372，1691，1397，1254，1168，1118cm-1.
元素分析  C23H30N2O3·0.5H2O
计算值：C，70.56；H，7.98；N，7.16％.
实测值：C，70.45；H，7.89；N，7.07％.
(8)8→9
在化合物(8)13.84g(36.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中，在室温下依次加入4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-茚基甲基)苯甲酸9.02g(36.18mmol)、1-羟基苯并三唑水合物5.54g(36.18mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐7.63g(39.80mmol)，搅拌1小时。在反应液中加入醋酸乙酯(400ml)，用水、饱和食盐水依次洗涤用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝49∶1)精制，得到20.20g(100％)的目的物(9)。
NMR(CDCl3)δppm：1.60-1.83(1H)，2.05-2.25(1H)，3.05-4.30(6H)，4.37(1H，dAB，J＝11.0Hz)，4.42(1H，dAB，J＝11.0Hz)，7.20-7.60(9H)，7.53(2H，dAB，J＝8.3Hz)，7.82(1H，s)，7.96(2H，dAB，J＝8.3Hz)，8.68(1H，br s)，9.07(1H，br s).
IRνmax(KBr)：3411，1750，1708，1667，1611，1542，1405，1318，1296，1162，1120cm-1.
元素分析C34H35N3SO6
计算值：C，66.54；H，5.75；N，6.85；S，5.22％.
实测值：C，66.33；H，5.83；N，6.76；S，5.07％.
(9)9→10
在化合物(9)21.87g(35.63mmol)的醋酸乙酯(100ml)溶液中，一边搅拌；一边在室温下加入4当量盐酸的醋酸乙酯溶液(80ml)，搅拌2小时后，滤取沉淀，得到17.23g(88％)的盐酸盐(10)。
NMR(DMSO-d6)δppm：1.72(1H，m)，2.07(1H，m)，3.00-3.92(5H)，4.12-4.22(1H)，4.36(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.39(1H，dAB，J＝11.3Hz)，7.20-7.59(9H)，7.71(2H，dAB，J＝8.2Hz)，7.84(1H，s)，8.05(2H，dAB，J＝8.2Hz)，9.05(1H，t，J＝5.6Hz)，9.22-9.72(1H，br)，11.80-12.10(1H，br)，12.43-13.00(1H，br).
IRνmax(KBr)：3421，3237，1748，1705，1637，1610.1541，1300，1153cm-1.
元素分析C29H28N3ClSO4·1.1H2O
计算值：C，61.12；H，5.34；N，7.37；Cl，6.22；S，5.63％.
实测值：C，61.17；H，5.14；N，7.33；Cl，6.29；S，5.49％.
(10)10→A-1
在上述盐酸盐(10)111.4mg(0.202mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，的室温下依次加入2-苯甲酰苯甲酸50.4mg(0.223mmol)、1-羟基苯并三唑水合物34.1mg(0.223mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐42.7mg(0.223mmol)及三乙胺0.042ml(0.303mmol)，搅拌2小时。在反应液中加入醋酸乙酯(30ml)，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，得到94.1mg(64.6％)的目的物(A-1)。
NMR(CDCl3)δppm：1.81(1H，ddd，J＝5.0，7.6，13.8Hz)，2.19-2.28(1H)，3.25(1H，dd，J＝4.1，12.0Hz)，3.34(1H，d，J＝12.0Hz)，3.41(1H，ddd，J＝5.4，6.9，14.1Hz)，3.87-3.95(2H)，4.24(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.35(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.52(1H，dq，J＝2.6，7.3Hz)，7.24-7.62(18H)，7.74(2H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.25(1H，t，J＝5.0Hz).
IRνmax(KBr)：3405，3058，1749，1708，1655，1624，1577，1317，1152cm-1.
元素分析C43H35N3SO6·0.5H2O
计算值：C，70.67；H，4.97；N，5.75；S，4.39％.
实测值：C，70.75；H，4.98；N，5.68；S，4.49％.
用同样的方法合成化合物(A-2)～化合物(A-57)。其结果如表1～表6所示。
表1
Figure C9880380200611
Figure C9880380200612
表2
Figure C9880380200621
表3
Figure C9880380200632
表4
表5
Figure C9880380200652
表6
Figure C9880380200662
实施例58(A-2法)
Figure C9880380200671
(1)8→11
在用实施例1配制的化合物(8)1.16g(3.0mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，在室温下依次加入噻吩-2，5-二甲酸单二苯基甲基酯1.0g(3.0mmol)、1-羟基苯并三唑水合物450mg(3.3mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐640mg(3.3mmol)，搅拌17小时。将反应液注入水中，用2当量盐酸调节成酸性，用醋酸乙酯萃取。将有机层用5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到1.51g(71％)的目的物(11)。
NMR(CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.70(1H，m)，2.18(1H，m)，3.10-3.40(2H)，3.45-3.70(2H)，3.90-4.05(1H)，4.05-4.25(1H)，4.35(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.42(1H，dAB，J＝11.1Hz)，7.05(1H，s)，7.20-7.50(20H)，7.79(1H，d，J＝4.0Hz)，8.75(1H，m).
(2)11→12
将化合物(11)1.51g(2.15mmol)溶解在甲醇(15ml)及二甲基亚砜(5ml)中，加入1当量氢氧化钾(4ml)在室温下搅拌17.5小时。在减压下蒸出甲醇。在得到的残渣中加入水进行溶解，用乙醚洗涤。用2当量盐酸将水层调节成酸性，用醋酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到1.16g(100％)的化合物(12)。
NMR(CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，1.79(1H，m)，2.13(1H，m)，3.20-3.45(2H)，3.45-3.70(2H)，3.90-4.05(1H)，4.05-4.25(1H)，4.34(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.41(1H，dAB，J＝11.1Hz)，7.20-7.60(10H)，7.77(1H，d，J＝4.0Hz)，8.65(1H，m).
(3)12→13
将化合物(12)1.15g(2.1mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，冰冷下，一边搅拌；一边依次加入三乙胺(0.3ml)、氯碳酸酯(0.2ml)，在相同温度下搅拌1小时。过滤析出的盐，在室温下，将滤液滴入硼氢化钠0.24g(6.3mmol)的水悬浮液中，搅拌3.5小时。将反应混合物注入水中，用2当量盐酸调节成酸性，用醋酸乙酯萃取。用5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到1.11g(99％)的乙醇(13)。
NMR(CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.65-1.80(1H)，2.50(1H，m)，3.10-3.40(2H)，3.45-3.65(2H)，3.90-4.25(2H)，4.38(2H，m)，4.82(2H，s)，6.95(1H，d，J＝3.8Hz)，7.25-7.50(10H)，8.34(1H，m).
(4)13→14
在乙二酰氯0.282ml(3.2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中在-78℃下滴入二甲基亚砜0.45ml(6.3mmol)二氯甲烷(1ml)溶液。在相同温度下搅拌10分钟后，再用15分钟滴入化合物(13)1.1g(2.1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室温下搅拌1.5小时。用氯仿稀释反应液，用2当量盐酸、5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1→1∶1)精制得到的残渣，得到0.91g(83％)的化合物(14)。
薄层色谱Rf＝0.4(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，1.60-1.80(1H)，2.14(1H，m)，3.10-3.40(2H)，3.50-3.70(2H)，3.98(1H，m)，4.05-4.25(1H)，4.39(2H，m)，7.25-7.55(9H)，7.58(1H，d，J＝4.0Hz)，7.71(1H，d，J＝3.8Hz)，8.84(1H，m)，9.93(1H，s).
(5)14→15
在化合物(14)900mg(1.73mmol)的甲苯(20ml)中，分别加入0.17ml的噻唑烷二酮240mg(2.1mmol)、吡啶及醋酸的甲苯溶液(1M)，加热回流16.5小时。在减压下蒸出溶剂后，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，得到610mg(57％)的目的化合物(15)。
薄层色谱Rf＝0.2(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)
(6)15→A-58
将上述化合物(15)作为原料，与从实施例1的化合物(9)与合成(A-1)相同地合成(A-58)。
NMR(CDCl3)δppm：1.76-1.96(1H)，2.14-2.32(1H)，3.20-3.55(3H)，3.70-4.19(2H)，4.25(1H，dAB，J＝11.2Hz)，4.36(1H，dAB，J＝11.2Hz)，4.40-4.60(1H)，7.08(1H，m)，7.17(1H，d，J＝4.0Hz)，7.20-7.70(15H)，7.57(1H，d，J＝4.0Hz)，7.79(1H，m)，7.89(1H，s)，8.18(1H，m)，8.89(1H，m).
IRνmax(nujol)：1747，1706，1597，1293cm-1.
元素分析C41H32N3O6S2F·0.5H2O
计算值：C，65.24；H，4.41；N，5.57；S，8.50；F，2.52％.
实测值：C，65.25；H，4.49；N，5.61；S，8.64；F，2.48％.
用相同的方法，合成化合物(A-59)～化合物(A-66)其结果如表7所示。
表7
实施例67(A-3法)
Figure C9880380200721
(1)16→17
在N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(16)5.46g(22.26mmol)、2-苯基苯酚4.17g(24.50mmol)及三苯基膦6.60g(24.50mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，在冰冷下一边搅拌；一边滴入偶氮二羧酸二乙基酯4.27g(24.52mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。在室温下搅拌18小时后减压出溶剂，将残渣溶解在乙醚(100ml)中。过滤生成的结晶，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到6.19g(67％)的化合物(17)
NMR(CDCl3)δppm：1.40(2/3x9H，s)，1.43(1/3x9H，s)，1.97-2.18(1H)，2.34-2.42(1H)，3.56-3.87(5H)，4.09-4.40(1H)，4.82(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.08(1H，t，J＝7.4Hz)，7.22-7.51(7H).
IRνmax(CHCl3)：1747，1694cm-1.
元素分析C23H27NO5·0.1H2O
计算值：C.69.19；H，6.87；N，3.51％.
实测值：C，69.13；H，6.96；N，3.63％.
(2)17→18
在化合物(17)6.04g(15.20mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中，在冰冷下加入硼氢化锂497mg(22.82mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入甲醇(20ml)，搅拌30分钟，加入醋酸乙酯(300ml)。用水、饱和食盐水依次洗涤醋酸乙酯，在减压下蒸出溶剂，得到6.37g(＞100％)的粗化合物(18)。
IRνmax(CHCl3)：3361，1670cm-1.
(3)18→19
将粗化合物(18)作为原料，与从实施例1的化合物(4)，合成化合物(5)相同地，以98％的收率得到化合物(19)。
NMR(CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.95-2.28(2H)，3.11-4.18(5H)，4.79(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.07(1H，td，J＝7.4，1.2Hz)，7.23-7.50(7H).
IRνmax(CHCl3)：2107，1686cm-1.
元素分析C22H26N4O3
计算值：C，66.99；H，6.64；N，14.20％.
实测值：C，66.81；H，6.83；N，14.40％.
(4)19→20
将上述化合物(19)作为原料，与从实施例1的化合物(9)合成(A-1)相同地合成化合物(20)。
NMR(CDCl3)δppm：2.06(1H，ddd，J＝14.0，7.8，4.8Hz)，2.25(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝12.6，2.8Hz)，3.50(2H，d，J＝2.8Hz)，3.62(1H，dd，J＝12.6，5.0Hz)，4.28(1H，m)，4.70(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝8.2，0.8Hz)，6.99-7.53(14H)，7.76-7.90(2H)，7.83(2H，m).
IRνmax(CHCl3)：2106，1663，1632，1598cm-1.
元素分析C31H25N4FO3
计算值：C，71.53；H，4.84；N，10.76；F，3.65％.
实测值：C，71.47；H，4.99；N，10.81；F，3.88％.
(5)20→21
将上述化合物(20)作为原料，与从实施例1的化合物(7)合成(8)相同地合成化合物(21)。
IRνmax(CHCl3)：1661，1627，1599cm-1.
(6)21→A-67
将上述化合物(21)作为原料，与从实施例1的化合物(8)合成(9)相同地合成化合物(A-67)。
NMR(CDCl3)δppm：2.01(1H，m)，2.51(1H，m)，3.38-3.65(3H)，3.92(1H，m)，4.49(1H，m)，4.74(1H，br s)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95-7.13(4H)，7.21-7.64(12H)，7.69-7.92(2H)，7.81(1H，s)，7.98(2H，d，J＝8.1Hz)，8.23(1H，t，J＝5.1Hz)，8.73(1H，br s).
IRνmax(CHCl3)：2106，1663，1632，1598cm-1.
元素分析C42H32N3FO6S·0.3H2O
计算值：C，68.99；H，4.49；N，5.75；F，2.60；S，4.39％.
实测值：C，69.02；H，4.77；N，5.72；F，2.67；S，4.24％.
同相同的方法合成化合物(A-68)～化合物(A-141)。其结果如表8～表15所示。
表8
表9
Figure C9880380200761
表10
表11
Figure C9880380200781
表12
表13
Figure C9880380200801
表14
表15
Figure C9880380200822
实施例142(B-1法)
(1)22→23
将N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸(22)作为原料，与合成实施例1的化合物(7)相同地合成化合物(23)。
NMR(CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，2.02-2.42(2H)，3.30-3.62(2H)，4.01(1H，m)，4.24-4.50(3H)，7.23-7.55(9H).
IRνmax(CHCl3)：1757，1722，1696，1621cm-1.
元素分析C23H27NO5
计算值：C，69.50；H，6.85；N，3.52％.
实测值：C，69.77；H，6.71；N，3.72％.
(2)23→24
将上述化合物(23)作为原料，与合成实施例1的化合物(9)相同地得到化合物(24)。
NMR(CDCl3)δppm：1.47(9H，s)，1.85-2.00(1H)，2.30-2.60(1H)，3.40-3.55(2H)，4.05-4.22(1H)，4.40(1H，dAB，J＝11.2Hz)，4.44(1H，dAB，J＝11.2Hz)，7.20-7.80(14H)，9.08(1H，br s)，9.77(1H，br s).
IRνmax(Nujol)：1741，1703，1589cm-1.
(3)24→B-1
将上述化合物(24)作为原料，与合成实施例1的化合物(10)相同地得到胺盐酸盐(25)。接着，将该盐酸盐(25)作为原料，与合成实施例1的化合物(A-1)相同地得到化合物(B-1)。
NMR(CDCl3)δppm：2.21-2.40(1H)，2.43-2.59(1H)，3.39(2H，d，J＝3.8Hz)，4.00-4.12(1H)，4.29(1H，dAB，J＝11.2Hz)，4.42(1H，dAB，J＝11.2Hz)，4.93(1H，dd，J＝5.8，8.4Hz)，7.11(2H，m)，7.24(15H，m)，7.76(1H，s)，7.74-7.87(4H，m)，8.68(1H，s)，9.43(1H，s).
IRνmax(Nujol)：1740，1704，1619，1596cm-1.
MS(m/z)：726([MH]+).
元素分析  C42H32N3FSO6·0.4H2O
计算值：C，68.82；H，4.51；N，5.73；F，2.59；S，4.37％.
实测值：C，68.86；H，4.67；N，5.76；F，2.52；S，4.25％.
用相同的方法合成化合物(B-2)～化合物(B-7)。其结果如表16及表17所示。
表16
Figure C9880380200851
Figure C9880380200852
表17
Figure C9880380200861
实施例149(B-2法)
(1)23→26
在由实施例149所述的化合物(23)826mg(2.08mmol)及2-氨基噻吩-5-甲醛240mg(1.89mmol)的氯仿(50ml)溶液中，在冰冷下一边搅拌；一边加入三乙胺0.82ml(5.88mmol)，接着，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(DMC)479mg(2.83mmol)，在室温下搅拌4小时。用2当量盐酸、水、饱和食盐水依次洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到498mg(52％)的化合物(26)。
NMR(CDCl3)δppm：1.48(9H，s)，2.03(1H，m)，2.59(1H，m)，3.44(1H，m)，4.15(1H，m)，4.40(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.55(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.56(1H，m)，6.61(1H，m)，7.23-7.53(11H)，9.76(1H，s)，10.89(1H，s).
IRνmax(CHCl3)：3234，1695，1658，1599cm-1.
FAB-MS(m/z)：507([MH]+).
(2)26→27
将上述化合物(26)作为原料，与合成实施例58的化合物(15)相同地合成化合物(27)。
NMR(CDCl3)δppm：1.51(9H，s)，2.21(2H，m)，3.45(1H，m)，3.64(1H，m)，4.20(1H，m)，4.42(2H，s)，4.62(1H，m)，6.48(1H，d，J＝4.4Hz)，7.09(1H，d，J＝4.0Hz)，7.25-7.54(9H)，7.82(1H，s)，10.18(1H，br s)，10.97(1H.s).
IRνmax(CHCl3)：3394，3220，1733，1690，1665，1595cm-1.
FAB-MS(m/z)：605(M+).
(3)27→B-8
将上述化合物作为原料，与从实施例1的化合物(9)合成化合物(A-1)相同地得到化合物(B-8)。
NMR(CDCl3)δppm：2.32(1H，m)，2.50(1H，m)，3.39(2H，d，J＝3.8Hz)，4.05(1H，m)，4.31(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.42(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.98(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，6.90(1H，d，J＝4.0Hz)，7.08-7.70(16H)，7.85(2H，m)，7.90(1H，s)，8.52(1H，s)，10.46(1H，s).
IRνmax(CHCl3)：3308，1737，1697，1651，1597cm-1.
元素分析C40H30N3FS2O6·0.6H2O
计算值：C，64.69；H，4.23；N，5.66；F，2.56；S，8.64％.
实测值：C，64.77；H，4.38；N，5.69；F，2.52；S，8.63％.
实施例150(B-2法)
Figure C9880380200881
(1)23→28
将在实施例142中所述的化合物(23)及哌啶-4-羧酸乙酯作为原料，与合成实施例1的化合物(9)相同地得到化合物(28)。
NMR(CDCl3)δppm：1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.45(9H)，1.53-1.79(2H)，1.84-2.02(3H)，2.03-2.25(1H)，2.46-2.60(1H)，2.75-2.91(1H)，2.99-3.27(1H)，3.43-3.95(3H)，4.00-4.15(1H)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.26-4.46(3H)，4.60-4.79(1H)，7.24-7.52(9H).
IRνmax(Film)：1730，1698，1655cm-1.
(2)28→30
在上述化合物(28)4.20g(7.83mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物1.20g(28.6mmol)，在室温下搅拌30小时。在反应液中加入2当量盐酸(15ml)，在减压下蒸出甲醇，将得到的残渣溶解在醋酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的粗化合物(29)，进行与合成实施例58的化合物(13)相同的处理，得到化合物(30)。
NMR(CDCl3)δppm：1.00-1.29(2H)，1.37-1.45(9H)，1.68-1.99(4H)，2.04-2.26(1H)，2.50-2.67(1H)，2.89-3.19(1H)，3.43-3.69(4H)，3.79-4.17(2H)，4.30-4.47(2H)，4.51-4.79(2H)，7.26-7.52(9H).
IRνmax(KBr)：3437，1698，1645cm-1.
(3)30→31
将上述化合物(30)作为原料，与合成实施例58的化合物(14)相同地得到化合物(31)。
NMR(CDCl3)δppm：1.40(1/2x9H，s)，1.44(1/2x9H，s)，1.49-1.71(2H)，1.83-2.26(4H)，2.43-2.59(1H)，2.83-3.35(2H)，3.44-4.17(4H)，4.18-4.35(1H)，4.34(1/2x1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.38(1/2x2H，s)，4.44(1/2x1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.60-4.79(1H)，7.26-7.52(9H)，9.63-9.71(1H).
IRνmax(KBr)：3432，1725，1698，1655cm-1.
元素分析C29H36N2O5·0.5H2O
计算值：C，69.44；H，7.43；N，5.58％.
实测值：C，69.50；H，7.30；N，5.66％.
(3)31→B-9
将上述化合物(31)作为原料，与合成实施例58的化合物(A-58)相同地得到化合物(B-9)。
NMR(CDCl3)δppm：1.23-1.73(3H)，1.73-2.50(4H)，2.58-2.90(1H)，3.01-3.28(1H)，3.39-3.69(2H)，3.90-4.17(2H)，4.28-4.59(3H)，4.70-4.77(1/5x1H)，4.95-5.08(4/5x1H)，6.57(1/5x1H，d，J＝9.7Hz)，6.75-6.90(4/5x1H)，6.94(1/5x2H，t，J＝8.6Hz)，7.02-7.12(4/5x2H)，7.23-7.65(13H)，7.68-7.75(1/5x2H)，7.79-7.88(4/5x2H)，8.50-8.62(1/2x1H)，9.18(1/2x1H，br s).
IRνmax(KBr)：3438，3118，1748，1708，1635，1597cm-1.
元素分析C41H36N3SFO6·0.5H2O
计算值：C，67.92；H，5.12；N，5.80；S，4.42；F，2.62％.
实测值：C，67.86；H，5.01；N，5.73；S，4.44；F，2.56％.
实施例151(C法)
(1)23→32
在上述化合物(23)2g(5.03mmol)及三乙胺0.7ml(5.02mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，在冰冷下一边搅拌；一边加入氯碳酸乙酯0.75ml(7.88mmol)，在相同温度下，搅拌5小时。过滤析出物，在冰冷下一边搅拌；一边将得到的滤液滴入到硼氢化钠0.57g(5.1mmol)的水(10ml)悬浮液中。升到室温，将反应混合物搅拌2小时后，分配到醋酸乙酯-2当量盐酸中，用5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到1.93g(100％)的粗化合物(32)。
(2)32→33
在上述粗化合物(32)1.33g(3.47mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，在冰冷下，一边搅拌；一边加入60％氢化钠140mg(3.5mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。接着，在相同的温度下一边搅拌；一边加入4-溴甲基苯甲酸甲酯790mg(3.54mmol)，达到室温后搅拌24小时。反应后，分配到醋酸乙酯-2当量盐酸中，用5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的油状残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制，得到480mg(26％)的目的物。
NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.90-2.15(2H)，3.25-3.75(4H)，3.91(3H，s)，3.95-4.20(2H)，4.38(2H，s)，4.55(2H，s)，7.20-7.55(11H)，8.00(2H，d，J＝8.2Hz).
IRνmax(Film)：1721，1694，1613，1395，1279，1108，755cm-1.
元素分析C32H37NO6·0.3C6H6
计算值：C，73.14；H，7.05；N，2.52％.
实测值：C，73.01；H，7.10；N，2.61％.
(3)33→34
在氢化锂铝34mg(0.9mmol)的乙醚(5ml)悬浮液中，在氮气流下一边搅拌；一边在室温下滴入上述化合物(33)480mg(0.90mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，搅拌1.5小时。反应后，分配在醋酸乙酯-2当量盐酸中，用5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到410mg(91.1％)的油状化合物(34)。
NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.65-1.80(2H)，1.90-2.15(1H)，3.30-3.80(4H)，3.80-4.20(2H)，4.36(2H，m)，4.49(2H，s)，4.68(2H，s)，7.20-7.60(13H).
(4)34→35
在迪斯马津(デス一マ一チン)试剂510mg(1.20mmol)的二甲基亚砜(4ml)溶液中在室温下滴入上述化合物(34)410mg(0.81mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，搅拌2小时。用醋酸乙酯(30ml)稀释反应混合物，用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到390mg(95.1％)的油状化合物(35)。
NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.50-1.65(1H)，1.95-2.15(1H)，3.30-3.80(4H)，3.80-4.20(2H)，4.38(2H，m)，4.54(2H，s)，7.20-7.55(11H)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz)，10.00(1H，s).
(5)35→36
在上述化合物(35)390mg(0.78mmol)的甲苯(12ml)溶液中加入2，4-噻唑烷二酮100mg(0.85mmol)、1M-哌啶(甲苯溶液)78μl(0.078mmol)、1M-醋酸(甲苯溶液)78μl(0.078mmol)，加热回流24小时。在减压下蒸出溶剂，将得到残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到267mg(57.2％)的目的物(36)。
NMR(CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.50-1.70(1H)，1.95-2.20(1H)，3.10-3.75(4H)，3.90-4.20(2H)，4.38(2H，m)，4.54(2H，s)，7.20-7.55(13H)，7.83(1H，s)，8.73(1H，br s).
(6)36→C-1
以上述化合物(36)作为原料，与从实施例1的化合物(9)合成化合物(A-1)相同地合成化合物(C-1)。
NMR(CDCl3)δppm：2.05-2.25(2H)，3.20-3.60(4H)，3.95-4.10(1H)，4.27(1H，dAB，J＝11.2Hz)，4.33(1H，dAB，J＝11.2Hz)，4.34-4.58(3H)，7.03(2H，m)，7.81(1H，s)，8.81(1H，br s).
IRνmax(Nujol)：1744，1706，1662，1598cm-1.
MS(m/z)：727([MH]+).
元素分析  C43H35N2FSO6·0.3C6H14·0.3H2O
计算值：C，70.98；H，5.29；N，3.70；F，2.51；S，4.23％.
实测值：C，70.94；H，5.35；N，3.79；F，2.63；S，4.21％.
用相同的方法合成化合物(C-2)。其结果如表18所示。
表18
Figure C9880380200931
  化合物No. B NMR(CDCl3)δppm
C-1 O 4.27(1H，dAB，J＝11.2Hz)4.33(1H，dAB，J＝11.2Hz)7.81(1H，s)
C-2 S 4.27(1H，dAB，J＝11.4Hz)4.34(1H，dAB，J＝11.4Hz)7.61(1H，s)
实施例153(E-1法)
(1)32→37
将实施例151所记载的化合物(32)作为原料，与合成实施例151的化合物(35)相同地得到化合物(37)。
NMR(CDCl3)δppm：1.43 and 1.46(9H，each s)，1.70-1.95(1H)，1.95-2.20(1H)，3.40-3.75(2H)，3.90-4.30(2H)，4.40(2H，s)，7.20-7.40(9H)，9.39and 9.50(1H，each d，J＝3.8 and 3.6Hz).
IRνmax(Film)：1737，1697，1395cm-1.
元素分析C23H27NO4·0.2H2O
计算值：C，71.74；H，7.17；N，3.64％.
实测值：C，71.83；H，7.24；N，3.53％.
(2)37→38
将上述化合物(37)3.00g(7.9mmol)溶解在乙醇(60ml)中，加入4-甲氧基羰基苄基三苯基溴化磷7.70g(15.7mmol)、三乙胺3.3ml(23.7mmol)，加热回流6小时30分钟。在减压下蒸出乙醇后，分配在醋酸乙酯-2当量盐酸中，用5％碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的油状物，用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制，得到目的物(38)3.0g(74％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.34 and 1.40(9H，each s)，1.70-1.95(1H)，2.10-2.35(1H)，3.30-3.75(2H)，3.90-4.10(1H)，3.91 and 3.92(3H，each s)，4.10-4.95(3H)，5.50-6.50(2H)，7.20-7.40(11H)，7.97 and 7.99(2H，each d，J＝8.2Hz).
元素分析C32H35NO5·0.2C6H6
计算值：C，75.34；H，6.89；N，2.65％.
实测值：C，75.31；H，7.10；N，2.74％.
(3)38→39
在上述化合物(38)2.98g(5.80mmol)的甲醇(30ml)溶液中，加入5％钯-碳0.3g在常压下接触还原。过滤催化剂，减压浓缩滤液，将得到的油状物用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝5∶1)精制，得到目的物(39)2.35g(86％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.60-1.80(2H)，1.95-2.30(2H)，2.50-2.70(2H)，3.20-3.80(3H)，3.90(3H，s)，3.90-4.05(1H)，4.37(2H，br s)，7.15-7.55(11H)，7.94(2H，d，J＝8.2Hz).
IRνmax(Film)：1720，1692，1395，1280cm-1.
元素分析C32H37NO5
计算值：C，74.53；H，7.23；N，2.72％.
实测值：C，74.80；H，7.29；N，2.63％.
(4)39→40
将上述化合物(39)作为原料，与从实施例58的化合物(11)合成化合物(13)相同地得到化合物(40)。
NMR(CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.60-1.90(2H)，1.95-2.35(2H)，2.54(2H，m)，3.30(1H，m)，3.35-4.05(3H)，4.37(2H，s)，4.65(2H，s)，7.05-7.55(13H).
IRνmax(Film)：3431，1691，1402cm-1.
(5)40→41
将上述化合物(40)作为原料，与合成实施例58的化合物(14)相同地得到化合物(41)。
NMR(CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.60-1.85(2H)，1.95-2.30(2H)，2.64(2H，m)，3.29(1H，m)，3.35-4.05(3H)，4.38(2H，m)，7.25-7.55(11H)，7.79(2H，d，J＝8.0Hz)，9.97(1H，s).
(6)41→42
将上述化合物(41)作为原料，与合成实施例58的化合物(15)相同地得到化合物(42)。
NMR(CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.67-1.81(2H)，2.00-2.13(2H)，2.53-2.67(2H)，3.23-3.55(2H)，3.96(2H，m)，4.38(2H，br s)，7.30-7.61(14H).
IRνmax(Nujol)：1717，1692cm-1.
元素分析C34H36N2O4S2·0.8H2O
计算值：C，66.38；H，6.16；N，4.55；S，10.42％.
实测值：C，66.15；H，6.15；N，4.88；S，10.31％.
(7)42→E-1
将上述化合物(42)作为原料，与从实施例1的化合物(9)合成化合物(A-1)相同地得到化合物(E-1)。
NMR(CDCl3)δppm：1.88-2.00(1H)，2.11-2.21(1H)，3.27(2H，d，J＝3.3Hz)，3.76(1H，t，J＝6.6Hz)，3.93(1H，s)，4.23-4.29(3H)，7.02(3H，t，J＝8.3Hz)，7.21-7.60(20H)，7.78-7.83(2H).
IRνmax(KBr)：1717，1661，1630cm-1.
元素分析C43H35N2O4S2F·0.6C6H14·0.8H2O
计算值：C，70.72；H，5.83；N，3.49；S，8.00；F，2.37％.
实测值：C，70.62；H，5.91；N，3.61；S，7.99；F，2.30％.
用相同的方法合成化合物(E-2)～化合物(E-8)。其结果如表19所示。
表19
Figure C9880380200971
Figure C9880380200972
实施例161(E-2法)
Figure C9880380200981
(1)32→43
在实施例151所述的化合物(32)17.5g的二氯甲烷(120ml)溶液中，在冰冷下加入三乙胺(9.54ml)、甲磺酰氯(4.24ml)，搅拌30分钟。将反应液加入到水-醋酸乙酯中，分离有机层，用醋酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸出溶剂，得到的残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，在室温下加入氰化钠(3.35g)，在70℃下搅拌6小时。冷却反应液后，加入到水-醋酸乙酯中，分离有机层，用醋酸乙酯萃取水层。合并有机层，用1当量盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到目的化合物(43)16.2g(90％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.80-2.36(2H)，2.55-3.20(2H)，3.28-3.85(2H)，3.93-4.12(2H)，4.36(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.41(1H，dAB，J＝11.3Hz)，7.23-7.53(9H).
IRνmax(CHCl3)：2246，1684cm-1.
FAB-MS(M/z)：415([M+Na]+)
(2)43→44
在上述化合物(43)的甲苯(150ml)溶液中，在-78℃下加入氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液、61.9ml)  搅拌2小时，再加入氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液、12.4ml)搅拌3小时。在反应液中加入25％氢氧化钠水溶液(24.3ml)后，升到室温。用醋酸乙酯稀释反应液后，过滤，分离有机层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣溶解在醋酸乙酯(300ml)中。加入硅胶(32.4g)在室温下搅拌3小时。过滤，减压浓缩得到的滤液，用硅胶柱色谱精制，得到化合物(44)8.72g(53％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.44(9H，s)，1.57-1.78(1H)，2.11-2.35(1H)，2.52(1H，ddd，J＝1.8，7.4，16.7Hz)，2.76-3.03(1H)，3.22-3.78(2H)，3.87-4.00(1H)，4.35(1H，dAB，J＝11.4Hz)，4.40(1H，dAB，J＝11.4Hz)，7.23-7.53(9H)，9.74(1H，t，J＝1.8Hz).
IRνmax(CHCl3)：1720，1682cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C24H30NO4[M+H]+
计算值：396.2175    实测值：：396.2186
(3)44→E-9
将上述化合物(44)作为原料，与从实施例153的化合物(37)合成化合物(E-1)相同地合成化合物(E-9)。
NMR(CDCl3)δppm：0.92-2.18(6H)，2.57(2H，t，J＝7.7Hz)，3.17-3.822H)，3.82-3.94(1H)，4.10-4.39(1H)，4.23(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.27(1H，dAB，J＝11.3Hz)，7.00-7.57(19H)，7.80(1H，s)，7.82(2H，dd，J＝5.3，8.9Hz).
IRνmax(KBr)：1742，1706，1662cm-1.
元素分析C44H37N2O5SF
计算值：C，72.91；H，5.14；N，3.86；S，4.42；F，2.62％.
实测值：C，72.71；H，5.35；N，3.77；S，4.29；F，2.53％.
用相同方法合成化合物(E-10)～化合物(E-14)。其结果如表20所示。
表20
Figure C9880380201001
Figure C9880380201002
实施例167(F-1法)
(1)37→45
在三苯基鏻甲氧羰基亚甲基溴6.363g(15.32mmol)的无水乙醇(40ml)溶液中，加入三乙胺4.27ml(30.64mol)在冰冷下搅拌15分钟。在其中加入记载在实施例153的化合物(37)3.043g(7.66mmol)的无水乙醇(10ml)溶液，在相同温度下搅拌15分钟后，进而，在室温下搅拌1小时。在水-醋酸乙酯中分配反应液，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝7∶1)精制，得到化合物(45)2.73g(79％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.41(9H，s)，1.76(1H，ddd，J＝4.9，7.3，12.5Hz)，2.04-2.22(1H)，3.38(1H，dd，J＝4.9，11.6Hz)，3.60-3.76(1H)，3.73(3H，s)，3.90-4.00(1H)，4.33-4.43(3H)，5.83(1H，d，J＝16.1Hz)，6.72-6.84(1H)，7.27-7.50(11H).
IRνmax(Film)：1723，1697，1598cm-1.
元素分析C26H31NO5·0.7H2O
计算值：C，69.37；H，7.25；N，3.11％
实测值：C，69.42；H，6.96；N，3.26％.
(2)45→46
在上述化合物(45)2.654g(5.881mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，加入氢化锂铝446.4mg(11.76mmol)，在冰冷下搅拌40分钟。在相同温度下加入水30ml及2当量盐酸6ml，搅拌30分钟。用水-醋酸乙酯分配，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝4∶1)精制，得到化合物(46)169mg。
NMR(CDCl3)δppm：1.42(9H，s)，1.66(1H，ddd，J＝5.0，6.7，13.2Hz)，2.07-2.17(1H)，3.36(1H，dd，J＝4.8，11.9Hz)，3.42-4.03(4H)，4.35-4.48(1H)，4.37(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.40(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.72-4.85(1H)，5.22-5.32(1H)，5.73-5.87(1H)，7.26-7.53(11H).
IRνmax(Film)：1682，1599cm-1.
元素分析C25H31NO4·0.2H2O
计算值：C，71.87；H，7.89；N，3.49％.
实测值：C，72.02；H，7.65；N，3.51％.
(3)46→47
将上述化合物(46)作为原料，与合成实施例1的化合物(5)相同地得到化合物(47)。
NMR(CDCl3)δppm：1.43(9H，s)，1.63-1.73(1H)，2.09-2.20(1H)，3.35(1H，dd，J＝4.3，12.2Hz)，3.41-4.07(4H)，4.39(2H，s)，4.48-4.65(1H)，5.45-5.60(2H)，7.26-7.55(9H).
IRνmax(Film)：1694，1599cm-1.
元素分析C25H30N4O3·0.1H2O
计算值：C，68.82；H，6.98；N，12.84％.
实测值：C，69.05；H，7.04；N，12.52％.
(4)47→48
在上述化合物(47)99.8mg(0.223mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入10％钯-碳(10mg)，接触还原。过滤催化剂后，在减压下蒸出溶剂，得到粗化合物(48)。
NMR(CDCl3)δppm：1.33-1.57(2H)，1.44(9H，s)，1.63-2.14(3H)，2.69-3.05(5H)，3.05-4.00(4H)，4.36(2H，s)，7.25-7.51(9H).
(5)48→F-1
将上述化合物(48)作为原料，与从实施例1的化合物(8)合成化合物(A-1)相同地合成化合物(F-1)。
NMR(CDCl3)δppm：1.33-1.85(5H)，2.10-2.22(1H)，3.32(2H，d，J＝3.5Hz)，3.35-3.63(2H)，3.93-4.01(1H)，4.27-4.39(1H)，4.28(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.34(1H，dAB，J＝11.3Hz))，7.02(2H，t，J＝8.5Hz)，7.24-7.62(16H)，7.62(1H，s)，7.75-7.83(2H)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s).
IRνmax：3422，1748，1707，1659，1617，1598cm-1.
元素分析C45H38N3O6SF·0.8H2O
计算值：C，69.09；H，5.10；N，5.37；S，4.10；F，2.43％.
实测值：C，69.04；H，5.10；N，3.36；S，4.22；F，2.61％.
实施例168(F-2法)
Figure C9880380201031
(1)44→49
在由实施例161所述的化合物(44)1.539g(3.892mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，在冰冷下，加入硼氢化钠299.4mg(7.783mmol)，在相同温度下搅拌45分钟。加入稀盐酸，结束反应，用水-醋酸乙酯分配，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到化合物(49)1.134g(73.3％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.61-1.72(1H)，1.75(1H，ddd，J＝4.0，5.7，12.8Hz)，2.01-2.12(1H)，3.31(1H，dd，J＝5.9.11.7Hz)，3.43-3.53(1H)，3.53-3.60(1H)，3.98-4.08(1H)，4.11-4.23(1H)，4.36(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.38(1H，dAB，J＝11.1Hz)，7.26-7.51(9H).
IRνmax(Film)：1691，1673，1599cm-1.
元素分析C24H31NO4·0.7H2O
计算值：C，70.29；H，7.96；N，3.42％.
实测值：C，70.41；H，7.69；N，3.48％.
(2)49→F-2
将上述化合物(49)作为原料，与从实施例67的化合物(18)合成化合物(A-67)相同地得到化合物(F-2)。
NMR(CDCl3)δppm：1.51-1.64(1H)，1.67-1.85(2H)，2.17(1H，ddd，J＝4.5，8.4，13.1Hz)，2.80-2.93(1H)，3.26-3.38(2H)，3.69-3.83(1H)，3.94-4.03(1H)，4.25(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.32(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.38-4.51(1H)，7.12(2H，t，J＝8.5Hz)，7.23-7.61(15H)，7.74(1H，s)，7.80-7.88(1H)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02-8.09(1H)，9.06(1H，s).
IRνmax(KBr)：3421，1748，1707，1658，1618，1597cm-1.
元素分析C44H36N3O6SF·0.3H2O
计算值：C，69.61；H，4.86；N，5.53；S，4.22；F，2.50％.
实测值：C，69.61；H，4.94；N，5.53；S，4.36；F，2.50％.
实施例169(F-3法)
Figure C9880380201041
(1)44→50
在由实施例161所述的化合物(44)3.0g的四氯化碳(30ml)丙酮-(7.5ml)-水(42ml)的溶液中，在冰冷下加入高碘酸钠6.49g后，加入二氧化钌20mg搅拌4小时。在反应液中加入2-丙醇(7.5ml)后，进行硅藻土过滤，在减压下蒸出溶剂。用醋酸乙酯稀释残渣，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到目的化合物(50)2.06g(66％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.70-2.31(2H)，2.42(1H，dd，J＝8.3，15.8Hz)，2.78-3.08(1H)，3.20-4.00(3H)，4.10-4.44(3H)，7.23-7.57(9H).
IRνmax(CHCl3)：1710，1685cm-1.
FAB-MS(M/z)：412([M+H]+)
(2)50→F-3
将上述化合物(50)作为原料，与从实施例142的化合物(23)合成化合物(B-1)相同地得到化合物(F-3)。
NMR(CDCl3)δppm：2.08-2.35(2H)，2.51-2.80(2H)，3.27-3.44(2H)，3.91-4.66(2H)，4.29(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.86(1H，dAB，J＝11.1Hz)，7.09(2H，t，J＝8.7Hz)，7.14-8.00(19H)，9.44(1H，s)，10.00(1H，br s).
IRνmax(KBr)：1698，1661cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C43H35N3O5S2F[M+H]+として
计算值：756.2003    实测值：756.2000
元素分析C43H34N3O5S2F·1.2H2O
计算值：C，66.43；H，4.72；N，5.40；S，8.25；F，2.44％.
实测值：C，66.27；H，4.71；N，5.44；S，8.60；F，2.55％.
用相同的方法，合成化合物(F-4)及(F-5)。其结果如表21所示。
表21
Figure C9880380201061
实施例172(G-1法)
Figure C9880380201071
(1)8→51
在化合物(8)12.36g(32.31mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，在冰冷下一边搅拌；一边加入无水三氟醋酸10g(47.61mmol)及吡啶7ml(86.55mmol)在室温下搅拌2小时。用乙醚(200ml)稀释反应液，用水、5％盐酸、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的三氟乙酰胺溶解在醋酸乙酯(25ml)中，在冰冷下一边搅拌；一边加入4当量盐酸(醋酸乙酯溶液)(23ml)，在室温下搅拌3小时。用醋酸乙酯(50ml)稀释，滤取生成的结晶，得到盐酸盐(51)8.43g(62.9％)。
NMR(DMSO-d6)δppm：1.67(1H，ddd，J＝4.7，11.4，13.8Hz)，2.04(1H，dd，J＝5.9，13.8Hz)，3.16(1H，d，J＝12.9Hz)，3.39(1H，dd，J＝4.7，12.6Hz)，3.57(2H，m)，3.73(1H，m)，4.17(1H，t，J＝4.3Hz)，4.36(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.38(1H，dAB，J＝11.1Hz)，7.27(1H，m)，7.33-7.58(8H)，9.46(2H，br s)，9.75(1H，t，J＝5.1Hz).
IRνmax(KBr)：3432，3185，3059，2921，1720cm-1.
元素分析C20H22N2ClF3O2
计算值：C，57.90；H，5.35；N，6.75；Cl，8.55；F，13.74％.
实测值：C，57.86；H，5.44；N，6.49；Cl，8.39；F，13.61％.
(2)51→52
将上述盐酸盐(51)作为原料，与合成实施例1的化合物(A-1)相同地得到化合物(52)。
NMR(CDCl3)δppm：1.71(1H，ddd，J＝5.0，8.4，13.9Hz)，2.20(1H，m)，3.18(1H，dd，J＝4.1，12.0Hz)，3.26-3.40(2H)，3.83-3.95(2H)，4.25(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.35(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.32-4.45(1H)，7.15(2H，t，J＝8.6Hz)，7.24-7.61(13H)，7.82(2H，m)，8.42(1H，m).
IRνmax(KBr)：3342，1720，1658，1628，1599cm-1.
元素分析C34H28N2F4O2·0.2H2O
计算值：C，67.14；H，4.71；N，4.61；F，12 .49％.
实测值：C，67.26；H，4.83；N，4.77；F，12.30％.
(2)52→53
在上述化合物(52)610mg(1.009mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(60％)50mg(1.25mmol)，在室温下，搅拌30分钟。接着，加入甲基碘0.1ml(1.6mmol)，在室温下搅拌3小时。用醋酸乙酯(50ml)稀释反应液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到化合物(53)454mg(72.8％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.89(1H，td，J＝5.8，13.6Hz)，2.07(1H，m)，3.18(3H，q，J＝1.7Hz)，3.30(1H，m)，3.37-3.58(3H)，4.03(1H，m)，4.29(1H，dAB，J＝11.4Hz)，4.32(1H，dAB，J＝11.4Hz)，4.47(1H，m)，7.10(2H，t，J＝8.6Hz)，7.20-7.60(13H)，7.83(2H，m).
(3)53→G-1
在上述化合物(53)454mg(0.734mmol)的甲醇(15ml)溶液中加入1当量氢氧化钠水溶液(5ml)，在室温下搅拌1.5小时。加入2当量盐酸(2.2ml)后，在减压下蒸出甲醇，用醋酸乙酯(100ml)稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到粗化合物(54)420mg(＞100％)。将其与合成实施例1的化合物(9)相同地处理，从醋酸乙酯-己烷进行再沉淀，得到542mg(98％)的化合物(G-1)。
NMR(CDCl3)δppm：1.97(1H，m)，2.14(1H，m)，3.03(3H，s)，3.24(1H，dd，J＝5.6，13.3Hz)，3.35(1H，dd，J＝3.5，11.4Hz)，3.62(1H，dd，J＝5.6，13.3Hz)，3.99(1H，dd，J＝8.2，13.3Hz)，4.21(1H，m)，4.35(2H，s)，4.76(1H，m)，7.09(2H，t，J＝8.6Hz)，7.19-7.64(17H)，7.69(1H，s)，7.85(2H，m)，9.26(1H，s).
IRνmax(KBr)：3437，1748，1708，1662，1633，1598cm-1.
元素分析C44H36N3FSO6·0.3CH3CO2C2H5·0.3C6H14
计算值：C，69.98；H，5.40；N，5.21；F，2.35；S，3.97％.
实测值：C，70.14；H，5.32；N，5.41；F，2.49；S，4.10％.
实施例173(G-2法)
Figure C9880380201091
(1)8→55
在化合物(8)3.135g(8.197mmol)的苯(30ml)溶液中加入4-甲氧基羰基苯甲醛1.35g(8.224mmol)，一边除去产生的水；一边加热回流3小时。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣溶解在甲醇(20ml)中，在冰冷下，加入硼氢化钠(400mg)搅拌1小时。将反应液分配在水-醋酸乙酯中，用水、饱和食盐水依顺洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。用碱压蒸出溶剂，得到化合物(55)。
NMR(CDCl3)δppm：1.42(9H，s)，1.53-2.13(3H)，2.65-2.80(2H)，3.29(1H，dd，J＝4.8，11.6Hz)，3.39-3.77(1H)，3.78-4.10(4H)，3.91(3H，s)，4.37(2H，br s)，7.25-7.51(11H)，7.98(2H，d，J＝8.2Hz).
IRνmax(Film)：1720，1692，1611cm-1.
元素分析C32H38N2O5·1.0H2O
计算值：C，70.05；H，7.35；N，5.11％.
实测值：C，70.14；H，7.13；N，5.27％.
(2)55→56
在上述化合物(55)500.1mg(0.942mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入甲醛(0.38ml，4.712mmol)在室温下搅拌15分钟。接着，加入氰基硼氢化钠59.2mg(0.942mmol)搅拌15分钟后，加入醋酸(0.055ml，0.942mmol)搅拌45分钟。将反应液分配在饱和碳酸氢钠水溶液-醋酸乙酯中，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到目的化合物(56)453.9mg(88.5％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.89-2.14(2H)，2.14-2.29(4H)，2.51-2.71(1H)，3.18-3.73(4H)，3.82-4.15(2H)，3.90(3H，s)，4.34(2H，br s)，7.26-7.51(11H)，7.97(2H，d，J＝8.2Hz).
IRνmax(Film)：1722，1694，1610cm-1.
元素分析C33H40N2O5·0.25H2O
计算值：C，72.17；H，7.43；N，5.10％.
实测值：C，72.11；H，7.56；N，5.40％.
(3)56→57
在上述化合物(56)377.5mg(0.693mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中，在冰冷下加入氢化锂铝52.6mg(1.386mmol)，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中加入甲醇(0.5ml)搅拌15分钟后，分配到水-醋酸乙酯中，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到化合物(57)351mg(98％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.46(9H，br s)，1.86(1H，br s)，1.93-2.07(2H)，2.16-2.29(4H)，2.47-2.67(1H)，3.20-3.66(4H)，3.82-4.16(2H)，4.32(2H，brs)，4.63(2H，s)，7.33-7.51(13H).
IRνmax(Film)：3445，1737，1693，1599cm-1.
元素分析C32H40N2O4·0.2H2O
计算值：C，73.87；H，7.83；N，5.38％.
实测值：C，73.60；H，8.02；N，5.71％.
(4)57→G-2
将上述化合物(57)作为原料，与从实施例151的化合物(34)合成化合物(C-1)相同地得到化合物(G-2)。
NMR(CDCl3)δppm：1.85-1.97(1H，m)，2.07-2.34(4H)，2.42-2.70(1H)，3.19-4.05(6H)，4.22(1H，dAB，J＝11.2Hz)， 4.30(1H，dAB，J＝11.2Hz)，4.32-4.45(1H)，7.08(2H，t，J＝8.6Hz)，7.23-7.60(16H)，7.61(1H，s)，7.75-7.85(2H).
IRνmax(KBr)：3432，1718，1660，1632，1597cm-1.
元素分析C44H38N3FS2O4·0.4H2O
计算值：C，69.25；H，5.12；N，5.51；F，2.49；S，8.40％.
实测值：C，69.27；H，5.15；N，5.53；F，2.58；S，8.25％.
用相同的方法合成化合物(G-3)。其结果如表22所示。
实施例175
(1)7→58
将化合物(7)作为原料，与从实施例1的化合物(9)合成化合物(A-1)相同地合成化合物(58)。
NMR(CDCl3)δppm：2.02(2H，m)，3.31(1H，dd，J＝2.8，12.4Hz)，3.38(2H，d，J＝3.4Hz)，3.67(1H，dd，J＝5.2，12.4Hz)，3.99(1H，m)，4.33(2H，s)，4.40(1H，m)，7.04-7.87(17H).
IRνmax(CHCl3)：2106，1730，1663，1630，1598cm-1.
(2)58→59
将化合物(58)作为原料，与合成实施例1的化合物(8)相同地合成化合物(59)。
NMR(CDCl3)δppm：1.89(1H，m)，2.10(1H，m)，2.61(1H，dd，J＝4.2，12.9Hz)，2.94(1H，dd，J＝5.4，12.9Hz)，3.30(2H，m)，3.96(1H，m)，4.25(1H，dAB，J＝11.4Hz)，4.33(1H，dAB，J＝11.4Hz)，4.41(1H，m)，7.07-7.86(17H).
IRνmax(CHCl3)：1661.1624，1598cm-1.
(3)59→60
在上述化合物(59)1.43g(2.81mmol)的苯(20ml)溶液中，加入4-甲氧基羰基苯甲醛461mg(2.81mmol)，进行与合成实施例174的化合物(55)相同地处理，得到氨基醇。将其溶解在氯仿(10ml)中，冰冷下加入二叔丁基碳酸酯674mg(3.09mmol)的氯仿(5ml)溶液，在相同温度下搅拌2小时后，进而，在室温下搅拌2小时。用醋酸乙酯稀释反应液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到化合物(60)1.62g(76.2％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.33-1.50(9H)，1.75-2.12(2H)，2.71-3.59(4H)，3.80-4.05(4H)，4.16-4.95(5H)，5.66-5.80(1H，m)，6.78-7.50(18H)，6.91(2H，t，J＝8.8Hz)，8.02(2H，t，J＝8.8Hz).
IRνmax(KBr)：1720，1692，1613cm-1.
元素分析C46H47N2FO7
计算值：C，72.80；H，6.24；N，3.69；F，2.50％.
实测值：C，72.81；H，6.26；N，3.74；F，2.29％.
(4)60→61
将上述化合物(60)作为原料，与合成实施例174的化合物(57)相同地得到化合物(61)。
NMR(CDCl3)δppm：1.42(9H，br s)，1.76-2.10(2H)，2.70-3.53(3H)，3.78-4.71(9H)，5.70(2/3x1H，br s)，5.76(1/3x1H，br s)，6.71-7.46(21H)，6.91(2H，t，J＝8.8Hz).
IRνmax(KBr)：1771，1736，1688，1611cm-1.
元素分析C45H47N2FO6·0.7H2O
计算值：C，72.70；H，6.56；N，3.77；F，2.56％.
实测值：C，72.65；H，6.64；N，3.67；F，2.73％.
(5)61→62
将上述化合物(61)作为原料，使用3摩尔当量的Dess-Martin试剂，与合成实施例151的化合物(35)相同地处理，得到化合物(62)。
NMR(CDCl3)δppm：1.37(2/3x9H，s)，1.46(1/3x9H，s)，1.96-2.10(2H)，3.00-3.44(4H)，3.93-4.09(1H)，4.25(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.32(1H，dAB，J＝11.1Hz)，4.20-4.72(3H)，7.01(2H，t，J＝8.5Hz)，7.22-7.57(15H)，7.70-7.92(4H)，9.94-10.05(1H).
IRνmax(KBr)：1693，1665，1633，1598cm-1：
元素分析C45H43N2FO6
计算值：C，74.36；H，5.96；N，3.85；F，2.61％.
实测值：C，74.09；H，5.95；N，3.86；F，2.63％.
(4)62→63
将上述化合物(62)作为原料，与合成实施例58的化合物(15)相同地得到化合物(63)。
NMR(CDCl3)δppm：1.38(2/3x9H，s)，1.49(1/3x9H，s)，1.90-2.13(2H)，3.04-3.45(4H)，3.98-4.12(1H)，4.21-4.75(5H)，7.02(2H，t，J＝8.5Hz)，7.20-7.56(18H)，7.70-7.85(2H)，10.40(1H，br s).
IRνmax(KBr)：1719，1693，1663，1635，1598cm-1.
元素分析C48H44N3FS2O6·0.3CHCl3
计算值：C，66.09；H，5.09；N，4.79；F，2.16；S，7.31；Cl，3.63％.
实测值：C，66.02；H，5.06；N，4.79；F，2.20；S，7.17；Cl，3.67％.
(5)63→G-4
在上述化合物(63)209.3mg(0.249mmol)的醋酸乙酯(2ml)溶液中加入4当量盐酸醋酸乙酯溶液(2ml)，在室温下搅拌1小时。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用醋酸乙酯洗涤，得到化合物(G-4)115.9mg(59.8％)。
NMR(DMSO-d6)δppm：1.89-2.02(1H)，2.08-2.19(1H)，2.93-3.18(2H)，3.24-3.36(1H)，3.55(1H，dd，J＝3.8，11.4Hz)，3.95-4.03(1H)，4.11-4.41(3H)，4.32(2H，s)，7.21-7.43(10H)，7.43-7.77(12H)，9.32(1H，br s).
IRνmax(KBr)：1744，1704，1656，1597cm-1.
元素分析C43H37N3FSClO5·1.0H2O
计算值：C，66.19；H，5.04；N，5.38；F，2.43；S，4.11；Cl，4.54％.
实测值：C，65.91；H，5.28；N，5.33；F，2.76；S，4.09；Cl，4.63％.
(5)G-4→G-5
在上述化合物(G-4)72.8mg(0.0935mmol)的吡啶(0.5ml)溶液中加入无水醋酸(0.5ml)在室温下搅拌20小时。用醋酸乙酯稀释反应液，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到的残渣，用分取薄层色谱(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到化合物(G-5)66mg(90.0％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.80(1H)，1.96-2.25(1H)，2.04(5/7x3H，s)，2.25(2/7x3H，s)，3.18-3.32(2H)，3.40-3.65(2H)，3.88-3.96(2/7x1H)，3.88-3.96(5/7x1H)，4.23-4.85(5H)，7.03(2H，t，J＝8.1Hz)，7.17-7.61(18H)，7.74-7.83(2H)，10.18(5/7x1H，s)，10.30(2/7x1H，s).
IRνmax：3444，3185，1718，1636，1597cm-1.
元素分析C45H38N3FS2O5·0.6H2O
计算值：C，68.01；H，4.97；N，5.29；F，2.39；S，8.07％.
实测值：C，68.06；H，4.97；N，5.36；F，2.34；S，7.82％.
用相同的方法，合成化合物(G-6)～化合物(G-9)。其结果如表22所示。
表22
实施例181(G-3法)
Figure C9880380201171
(1)23→64
将化合物(23)520mg(1.31mmol)和4-氨基苄基醇的叔丁基二甲基甲硅烷醚315mg(1.33mmol)作为原料，与合成实施例1的化合物(9)相同地得到化合物(64)380mg(47％)。
NMR(CDCl3)δppm：0.08(6H，s)，0.93(9H，s)，1.47(9H，br s)，1.97(1H，m)，2.63(1H，m)，3.42(2H，br s)，4.12(1H，m)，4.25-4.58(3H)，4.69(2H，s)，7.22-7.52(9H)，9.29(1H，br s).
(2)64→65
将上述化合物(64)380mg(0.616mmol)作为原料，与合成实施例172的化合物(53)相同地得到N-甲基体360mg(93％)。将其溶解在四氢呋喃(6ml)中，加入1N氯化四-正丁基铵的四氢呋喃溶液(0.6ml)，在室温下搅拌4小时。用醋酸乙酯稀释反应液，用饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，得到粗化合物317mg(100％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.44(1/2x9H，s)，1.48(1/2x9H，s)，1.75-2.02(2H)，3.25(1/2x3H，s)，3.26(1/2x3H，s)，3.66(1/2x1H，m)，3.54-3.65(2.5H)，3.97(1/2x1H，m)，4.09(1/2x1H，m)，4.19-4.39(3H)，4.72(1/2x2H，s)，4.74(1/2x2H，s)，7.16-7.45(13H).
(3)65→G-10
将上述化合物(65)作为原料，与从实施例151的化合物(34)合成化合物(C-1)相同地合成化合物(G-10)。
NMR(CDCl3)δppm：1.95-2.13(2H)，3.07(1/10x3H，s)，3.26(9/10x3H，s)，3.32-3.40(1H)，3.62(1H，dd，J＝5.0，11.4Hz)，4.10-4.17(1H)，4.27(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.35(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.54-4.65(1H)，7.03(2H，t，J＝8.6Hz)，7.21-7.63(17H)，7.74-7.82(2H)，7.75(1H，s)，8.70(1/10x1H，s)，8.80(9/10x1H，s).
IRνmax(KBr)：3439，1747，1707，1662，1636，1598cm-1.
元素分析C43H34N3FSO6·0.5H2O
计算值：C，68.97；H，4.71；N，5.61；F，2.54；S，4.28％.
实测值：C，69.00；H，4.83；N，5.58；F，2.34；S，4.38％.
用相同的方法合成化合物(G-11)～化合物(G-13)。其结果如表23所示。
表23
Figure C9880380201182
实施例185(H法)
将化合物(37)作为原料，与从实施例58的化合物(14)合成化合物(A-58)相同地得到化合物(H-1)。
NMR(CDCl3)δppm：1.72(1H，d，J＝14.0Hz)，3.05(1H，dd，J＝4.7，14.0Hz)，3.82-4.50(4H)，4.19(1H，dAB，J＝11.3Hz)，4.29(1H，dAB，J＝11.3Hz)，6.56(1H，s)，6.80-7.90(16H)，8.09(1H，s)，8.95(1H，s).
IRνmax(Nujol)：3465，1709，1637，1599cm-1.
FAB-MS(M/z)：623([M+H]+)
元素分析C35H27N2FS2O4·0.2CH3CO2C2H5
计算值：C，67.15；H，4.50；N，4.37；F，2.97；S，10.01％.
实测值：C，67.11；H，4.64；N，4.45；F，2.79；S，10.04％.
实施例186(I-1法)
(1)2→66
在实施例1所记载的N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(2)10.60g(43.22mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中，在冰冷下一边搅拌；一边加入甲磺酰氯5.45g(47.58mmol)，接着，在相同温度下加入三乙胺4.82g(47.63mmol)搅拌3小时。在反应混合物中加入醋酸乙酯(100ml)过滤不溶物，在减压下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝1∶1)精制，得到10.20g(73.0％)的目的物(66)。
(2)66→67
在上述化合物(21)10.10g(31.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(31ml)溶液中，在60℃下加入硫代醋酸钾4.4g(38.53mmol)，在相同温度下搅拌3小时。冷却后将反应混合物用醋酸乙酯(200ml)稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅及柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到7.10g(75.0％)的目的物(67)。
NMR(CDCl3)δppm：1.41(3/5x9H，s)，1.46(2/5x9H，s)，1.97(1H，m)，2.72(1H，m)，3.34(1H，m)，3.74(3H，s)，3.97(2H，m)，4.29(3/5x1H，t，J＝7.4Hz)，4.37(2/5x1H，t，J＝7.4Hz).
(3)67→68
在上述化合物(67)7.10g(23.40mmol)的甲苯(25ml)溶液中，在-25℃下用10分钟滴入1M-甲醇钠(甲醇溶液)25ml，在相同温度下搅拌15分钟。接着，在-25℃下加入2-苯基苄基碘8.0g(27.20mmol)的甲苯(15ml)溶液，回到室温搅拌1.5小时。将反应混合物注入到冰水(100ml)中用醋酸乙酯(300ml)萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤醋酸乙酯，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(己烷∶醋酸乙酯＝5∶2)精制，得到9.92g(99.1％)的目的物(68)。
NMR(CDCl3)δppm：1.39(3/5x9H，s)，1.44(2/5x9H，s)，1.76(1H，m)，2.35(1H，m)，2.59-3.19(2H)，3.53-3.80(1H)，3.70(3H，s)，3.73(2H，s)，4.15(3/5x1H，t，J＝7.9Hz)，4.21(2/5x1H，t，J＝7.9Hz)，7.22-7.48(9H).
IRνmax(CHCl3)：1750，1692，1403cm-1.
元素分析C24H29NSO4·0.1H2O
计算值：C，67.14；H，6.85；N，3.26；S，7.47％.
实测值：C，67.00；H，6.88；N，3.33；S，7.48％.
(4)68→69
将上述化合物(68)作为原料，与合成实施例1的化合物(4)相同地得到化合物(69)。
NMR(CDCl3)δppm：1.30(1H，m)，1.45(9H，s)，2.12(1H，m)，2.83-3.00(2H)，3.50-3.65(3H)，3.73(1H，dAB，J＝12.7Hz)，3.76(1H，dAB，J＝12.7Hz)，3.85(1H，m)，4.91(1H，br s)，7.22-7.49(9H).
(5)69→70
将上述化合物(69)作为原料，与合成实施例1的化合物(5)相同地得到化合物(70)。
NMR(CDCl3)δppm：1.45(9H，s)，1.69(1H，m)，2.15(1H，br s)，2.86-3.08(2H)，3.25-3.90(6H)，7.22-7.50(9H).
IRνmax(CHCl3)：2105，1685，1397cm-1.
元素分析C23H28N4SO2
计算值：C，65.07；H，6.65；N，13.20；S，7.55％.
实测值：C，64.95；H，6.67；N，13.16；S，7.54％.
(6)70→71
将上述化合物(70)作为原料，与合成实施例1的化合物(8)相同地得到化合物(71)。
NMR(CDCl3)δppm：1.30-1.60(3H)，1.45(9H，s)，2.20(1H，m)，2.76-3.06(4H)，3.55-3.95(4H)，7.22-7.49(9H).
(7)71→72
将上述化合物(71)作为原料，与合成实施例1的化合物(9)相同地得到化合物(72)。从醋酸乙酯-己烷再沉淀，用己烷洗涤。
NMR(CDCl3)δppm：1.48(10H，s)，2.33(1H，m)，2.91-3.01(2H)，3.41(1H，m)，3.66(2H，m)，3.75(1H，dAB，J＝13.2Hz)，3.77(1H，dAB，J＝13.2Hz)，4.04(1H，m)，7.22-7.50(9H)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.82(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.2Hz)，8.66(1H，br s).
IRνmax(KBr)：3396，3116，1751，1709，1664，1610，1540，1405，1161cm-1.
元素分析C34H35N3S2O5·0.05C6H14·0.8H2O
计算值：C，63.53；H，5.80；N，6.48；S，9.89％.
实测值：C，63.43；H，6.05；N，6.73；S，9.91％.
(8)72→73
将上述化合物(72)作为原料，与合成实施例1的化合物(10)相同地得到盐酸盐(73)。
熔点：201-203℃
NMR(DMSO-d6)δppm：1.50(1H， m)，2.28(1H，m)，2.91(1H，m)，3.33(2H，m)，3.59(2H，m)，3.68(1H，m)，3.79(2H，s)，7.22(1H，m)，7.30-7.52(8H)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8.5Hz)，9.02(1H，t，J＝5.4Hz)，9.18(1H，br s)，9.55(1H，br s)，12.54(1H，br s).
IRνmax(KBr)：3373，2915，2723，1750，1702，1644，1610，1540，1320，1289，1156cm-1.
元素分析C29H28N3S2ClO3·0.8H2O
计算值：C，60.00；H，5.14；N，7.24；Cl，6.11；S，11.05％.
实测值：C，60.02；H，5.28；N，7.42；Cl，5.97；S，11.03％.
(9)73→I-1
将上述盐酸盐(73)作为原料，与合成实施例1的化合物(A-1)相同地得到化合物(I-1)。从醋酸乙酯-己烷再沉淀用己烷洗涤。
NMR(CDCl3)δppm：1.52(1H，m)，2.42(1H，m)，2.93(1H，t，J＝10.3Hz)，3.09(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝6.7，10.4Hz)，3.44(1H，m)，3.65(1H，dAB，J＝12.9Hz)，3.70(1H，dAB，J＝12.9Hz)，3.83(1H，m)，4.41(1H，m)，7.06-7.45(13H)，7.52-7.67(3H)，7.73(1H，s)，7.79(1H，m)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30(1H，t，J＝4.8Hz).
IRνmax(KBr)：3395，1749，1708，1658，1621，1597，1283，1150cm-1.
元素分析C34H35N3FS2O5·0.2C6H14·0.4H2O
计算值：C，68.03；H，4.86；N，5.38；F，2.43；S，8.22％.
实测值：C，68.02；H，5.05；N，5.63；F，2.52；S，8.22％.
用相同的方法合成化合物(I-2)。其结果如表24所示。
表24
实施例188(I-2法)
Figure C9880380201243
(1)16→74
将化合物体(16)作为原料，与实施例186记载的相同，合成化合物(74)。
NMR(CDCl3)δppm：1.39 and 1.44(9H，each s)，1.90-2.13(2H)，3.03-3.28(2H)，3.55-3.76(1H)，3.71(3H，s)，3.73(2H，s)，7.22-7.48(9H).
IRνmax(CHCl3)：1745，1692，1401cm-1.
[α]D＝-9.6°(t＝23℃，c＝1.012，CHCl3)
元素分析C24H29NSO4·0.1C6H6
计算值：C，67.87；H，6.85；N，3.22；S，7.36％.
实测值：C，67.86；H，6.95；N，3.33；S，7.23％.
(2)74→I-3
将化合物(74)作为初始原料，用与实施例186记载的相同方法，合成化合物(I-3)。
NMR(CDCl3)δppm：1.90(1H，m)，2.35(1H，m)，2.90-3.08(2H)，3.25-3.40(2H)，3.60-3.75(1H)，3.69(2H，m)，4.30(1H，m)，6.26(1H，m)，7.10-8.00(22H)，9.46(1H，s).
IRνmax(Nujol)：1749，1710，1597，1160cm-1.
元素分析C42H34N3FS3O6·0.5H2O
计算值：C，62.98；H，4.40；N，5.25；F，2.37；S，12.01％.
实测值：C，63.21；H，4.61；N，5.27；F，2.34；S，11.81％.
用相同的方法从化合物(I-4)合成(I-10)其结果如表25所示。
表25
Figure C9880380201261
实施例196(J-2法)
Figure C9880380201271
(1)74→J-1
将上述化合物(74)作为初始原料，将酯水解后，与实施例142或实施例149记载相同地合成化合物(J-1)。
NMR(CDCl3)δppm：2.04(1H，td，J＝8.4，13.2Hz)，2.58(1H，ddd，J＝3.6，6.3，13.2Hz)，3.08(1H，dd，J＝6.9，10.8Hz)，3.26(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝6.9，10.8Hz)，3.70(2H，s)，4.89(1H，dd，J＝3.6，8.4Hz)，7.12-7.86(21H)，7.81(1H，s)， 8.89(1H，br s)，9.43(1H，br s).
IRνmax(CHCl3)：3393，3182，1745，1704，1652，1516，1414cm-1.
元素分析C42H32N3FS2O5·0.2H2O
计算值：C，67.67；H，4.38；N，5.64；F，2.55；S，8.60％.
实测值：C，67.65；H，4.57；N，5.82；F，2.35；S，8.36％.
用相同方法从化合物(J-2)合成化合物(J-6)。其结果如表26所示。
表26
实施例203(M法)
Figure C9880380201291
(1)16→75
将化合物(16)作为初始原料，与合成实施例1的化合物(5)相同地合成化合物(75)。
NMR(CDCl3)δppm：1.42 and 1.47(9H，each s)，2.18(1H，m)，2.33(1H，m)，3.42-3.74(2H)，3.74 and 3.75(3H，each s)，4.19(1H，m)，4.30-4.46(1H).
(2)75→76
在上述化合物(75)9.25g(34.22mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液中加入三苯基膦9.0g(34.31mmol)，在室温下搅拌2天。在其中加入水(20ml)，加热回流1小时后，用醋酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到化合物(76)8.79g(＞100％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.41 and 1.46(9H，each s)，1.90-2.19(2H)，3.06-3.23(1H)，3.62-3.78(2H)，3.73(3H，s)，4.32-4.46(1H).
(3)76→77
将上述化合物(76)作为原料，与合成实施例173的化合物(55)相同地得到化合物(77)。
NMR(CDCl3)δppm：1.41 and 1.46(9H，each s)，2.00-2.20(2H)，3.14-3.35(1H)，3.60-3.80(1H)，3.72 and 3.73(3H，each s)，3.77(2H，s)，4.30-4.48(1H)，7.22-7.38(5H).
IRνmax(KBr)：3319，1747，1699cm-1.
元素分析C18H26N2O4，
计算值：C，64.65；H，7.84；N，8.38％.
实测值：C，64.38；H，7.84；N，8.36％.
(4)77→78
将上述化合物(77)作为原料，与合成实施例173的化合物(56)相同地得到化合物(78)。
NMR-(CDCl3)δppm：1.42 and 1.47(9H，each s)，2.11(3H，s)，2.15-2.28(2H)，3.12-3.42(2H)，3.48(2H，s)，3.74(3H，s)，3.75-3.91(1H)，4.33-4.48(1H)，7.30(5H，m).
IRνmax(Film)：1749，1702，1397cm-1.
元素分析C19H28N2O4
计算值：C，65.49；H，8.10；N，8.04％.
实测值：C，65.35；H，8.13；N，8.11％.
(5)78→M-1
将上述化合物(78)作为原料，与从实施例67的化合物(17)合成化合物(A-67)相同地得到化合物(M-1)。
NMR(CDCl3)δppm：2.08(3H，s)，2.10-2.30(2H)，3.22-3.87(7H)，4.72(1H，t，J＝8.6Hz)，7.07(2H，t，J＝8.5Hz)，7.17-7.32(5H)，7.61(1H，dt，J＝1.8，7.2Hz)，7.73(1H，s)，7.78(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，8.24(1H，t，J＝4.5Hz).
IRνmax(KBr)：3400，1749，1707，1656，1662，1596cm-1.
元素分析C38H33N4FSO5·0.4H2O
计算值：C，66.73；H，4.98；N，8.19；F，2.78；S，4.69％.
实测值：C，66.67；H，5.03；N，8.33；F，2.59；S，4.74％.
用相同的方法，从化合物(M-2)合成化合物(M-21)。其结果如有27～表29所示。
表27
Figure C9880380201322
表28
Figure C9880380201331
Figure C9880380201332
表29
实施例224(N法)
(1)78→N-1
将上述化合物(78)作为初始原料，将酯分解后，与实施例142或实施例149记载相同地合成化合物(N-1)。
NMR(CDCl3)δppm：2.11(3H，s)，2.23(1H，m)，2.80(1H，m)，3.22-3.48(3H)，3.53-3.68(2H)，5.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(2H，t，J＝8.6Hz)，7.22-7.31(5H)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49-7.70(5H)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87(2H，m)，9.59(1H，s).
IRνmax(KBr)：3444，3180，1702，1651，1623，1595cm-1.
元素分析C37H31N4FS2O4·0.5H2O·0.07CHCl3，
计算值：C，63.96；H，4.64；N，8.05；F，2.73；S，9.21；Cl，1.07％.
实测值：C，63.97；H，4.76；N，8.14；F，2.72；S，9.07；Cl，1.11％.
用相同的方法，从化合物(N-2)合成化合物(N-5)。其结果如表30所示。
表30
Figure C9880380201361
Figure C9880380201362
实施例229(O法)
(1)79-80
按照文献(J.Org.Chem.，1980，45，815-818)记载的方法，将L-焦谷氨酸(79)作成乙酯体。接着，在室温下，在L-焦谷氨酸乙酯8.85g的二氯甲烷(70ml)溶液中依次加入三乙胺(4.71ml)、二叔丁基碳酸酯(15.5ml)、4-二甲基氨基吡啶4.13g，搅拌4小时。在减压下蒸出溶剂，将得以的残渣用硅胶柱色谱精制，得到目的物(80)13.73g(92％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(9H，s)，1.97-2.10(1H)，2.23-2.27(3H)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.60(1H，dd，J＝3.0，9.3Hz).
(2)80-81
在上述化合物(80)500mg的四氢呋喃(10ml)溶液中，在-78℃下加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1M四氢呋喃溶液、2.14ml)，在相同温度下搅拌1小时。在其中加入2-(碘甲基)联苯基686mg的四氢呋喃(2.5ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，在水-醋酸乙酯中分配，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到目的物的反式体(81)576mg(70％)及非对映异构物的顺式体190mg(23％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.55-1.71(1H)，1.74-1.86(1H)，2.59-2.77(2H)，3.40(1H，d，J＝9.9Hz)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34(1H，dd，J＝1.5，9.5Hz)，7.18-7.45(9H).
IRνmax(CHCl3)：1788，1742cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C25H29NNaO5[M+Na]+
计算值：446.1943    实测值：446.1950
(3)81→82
在上述化合物(81)500mg的四氢呋喃(6ml)溶液中，在-78℃下加入硼氢三乙基锂(1M四氢呋喃溶液、1.42ml)在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下，在其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.42ml)后，在冰冷下加入30％过氧化氢水(5滴)搅拌45分钟。在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣溶解在氯仿中，水洗后用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸出溶剂。将残渣溶解在二氯甲烷(15ml)中，在-78℃下加入三乙基甲硅烷(0.189ml)、三氟化硼乙醚络合物(0.165ml)，在相同的温度下搅拌30分钟后，再加入三乙基甲硅烷(0.189ml)、三氟化硼乙醚络合物(0.165ml)，在相同温度下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)后，将反应液浸渍在饱和碳酸氢钠水溶液-氯仿中，用氯仿萃取水层，合并氯仿，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到目的化合物(82)349mg(72％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.21(2/5x3H，t，J＝7.2Hz)，1.23(3/5x3H，t，J＝7.2Hz)，1.37(3/5x9H，s)，1.42(2/5x9H，s)，1.61-1.89(2H)，2.28-2.46(1H)，2.57-2.97(3H)，3.40-3.57(1H)，4.00-4.25(3H)，7.17-7.45(9H).
IRνmax(CHCl3)：1690，1739cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C25H32NO4 [M+H]+
计算值：410.2331    实测值：410.2341
(4)82→O-1
将上述化合物(82)作为原料，与从实施例67的化合物(17)合成化合物(A-67)相同地得到化合物(O-1)。
NMR(CDCl3)δppm：1.62-1.85(2H)，2.38(2H，quint，J＝7.2Hz)，2.61-2.80(2H)，2.86(1H，dd，J＝7.1，10.7Hz)，3.25(1H，dd，J＝7.1，10.7Hz)，3.43(1H，ddd，J＝4.3，9.5，13.8Hz)，3.67(1H，ddd，J＝3.0，4.8，13.8Hz)，4.33-4.47(1H)，6.99-7.65(17H)，7.73(2H，dd，J＝5.4，9.0Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，t，J＝4.4Hz)，8.85(1H，br s).
IRνmax(KBr)：1750，1708，1659，1616cm-1.
元素分析C43H34N3FSO5·0.3H2O
计算值：C，70.82；H，4.78；N，5.76；F，2.61；S，4.40％.
实测值：C，70.87；H，4.93；N，5.61；F，2.32；S，4.33％.
实施例230(O-2法)
(1)16→83
在化合物(16)5g的四氢呋喃(60ml)溶液中，在冰冷下加入三乙胺(3.69ml)及甲磺酰氯(1.89ml)，在相同温度下搅拌30分钟。过滤反应液，在减压下蒸出溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到甲磺酰体6.56g(100％)。将由此得到的甲磺酰体1.0g溶解在乙腈(6ml)中，在室温下加入氰化四乙基铵(94％，1.03g)后，在65℃下搅拌4小时。在冷却反应液，在水-醋酸乙酯中分配，用水、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到目的化合物(83)395mg(50％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.42(5/9x9H，s)，1.47(4/9x9H，s)，2.34(4/9x1H，dd，J＝3.3，7.2Hz)，2.38(5/9x1H，dd，J＝3.3，7.2Hz)，2.40-2.61(1H)，3.17-3.34(1H)，3.17-3.34(1H)，3.57-3.79(1H)，3.75(3H，s)，3.83-3.98(1H)，4.34-4.54(1H).
IRνmax(CHCl3)：2250，1747，1699cm-1.
(2)83→84
在上述化合物(83)250mg的四氢呋喃(5ml)溶液中，在室温下加入硼氢化锂43mg搅拌1小时。将反应液分配在水-醋酸乙酯中，用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。将得到的残渣溶解在二氯甲烷(5ml)中，在冰冷下加入咪唑134mg及叔丁基二甲基氯甲硅烷222mg，搅拌1.5小时。将反应液分配在水-醋酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱精制得到目的的甲硅烷基体(84)263mg(79％)。
NMR(CDCl3)δppm：0.02(3H，s)，0.04(3H，s)，0.88(9H，s)，1.47(9H，s)，2.16-2.44(2H)，3.23-4.06(6H).
IRνmax(CHCl3)：2247，1691cm-1.
(3)84→85
将上述化合物(84)作为原料，与合成实施例161的化合物(44)相同地得到化合物(85)。
NMR(CDCl3)δppm：0.04(3H，s)，0.05(3H，s)，0.89(9H，s)，1.46(9H，s)，2.10-2.28(2H)，3.05-3.32(1H)，3.43-4.04(5H)，9.65(1H，d，J＝2.1Hz).
IRνmax(CHCl3)：1727，1685cm-1.
(4)85→86
在上述化合物(85)350mg的四氢呋喃(5ml)溶液中，在冰冷下加入硼氢化钠58mg，搅拌30分钟。将反应液分配在水-醋酸乙酯中，用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水依次洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到目的化合物(86)323mg(92％)。
NMR(CDCl3)δppm：0.04(3H，s)，0.05(3H，s)，0.89(9H，s)，1.46(9H，s)，1.55-1.85(1H)，1.98-2.20(1H)，2.42-2.67(1H)，3.04-3.27(1H)，3.39-3.99(6H).
IRνmax(CHCl3)：3626，1683cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C17H36NO4Si[M+H]+
计算值：346.2413    实测值：346.2411
(5)86→87
将上述化合物(86)作为原料，与合成实施例67的化合物(17)相同地得到化合物(87)。
NMR(CDCl3)δppm：0.02(6H，s)，0.87(9H，s)，1.45(9H，s)，1.60-1.81(1H)，1.97-2.15(1H)，2.63-2.86(1H)，3.03-3.25(1H)，3.35-4.00(6H)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，dt，J＝0.9，7.5Hz)，7.24-7.44(5H)，7.51(2H，dd，J＝1.4，8.3Hz).
IRνmax(CHCl3)：1684cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C29H44NO4Si[M+H]+
计算值：498.3040    实测值：498.3032
(6)87→88
在上述化合物(87)300mg的四氢呋喃(5ml)溶液中，在冰冷下加入氟化四-正丁基铵(1M四氢呋喃溶液、0.90ml)，搅拌30分钟后，进而，在室温下搅拌30分钟。将反应液分配在水-醋酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸出溶剂。将得到的粗醇体进行与合成实施例1的化合物(5)的处理，得到目的化合物(88)223mg(91％)。
NMR(CDCl3)δppm：1.46(9H，s)，1.60-1.98(2H)，2.58(1H，m)，2.95-4.06(7H)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，dt，J＝1.2，7.5Hz)，7.24-7.54(7H).
IRνmax(CHCl3)：2104，1685cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C23H29N4O3[M+H]+
计算值：409.2239    实测值：409.2245
(7)88→O-2
将上述化合物(88)作为原料，与从实施例67的化合物(19)合成化合物(A-67)相同地得到化合物(O-2)。
NMR(CDCl3)δppm：1.89-2.18(2H)，2.62-2.80(1H)，3.29(1H，dd，J＝5.1，11.0Hz)，3.42(1H，dd，J＝7.2，11.0Hz)，3.54-4.06(4H)，4.57-4.72(1H)，6.92-7.60(17H)，7.68(1H，s)，7.69(2H，dd，J＝5.4，9.0Hz)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.29(1H，t，J＝4.8Hz)，9.65(1H，br s).
IRνmax(KBr)：1749，1708，1657cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C43H35N3FSO6[M+H]+
计算值：740.2230    实测值：740.2213
元素分析C43H34N3FSO6·0.6H2O
计算值：C，69.81；H，4.73；N，5.60；F，2.53；S，4.27％.
实测值：C，70.09；H，4.78；N，5.82；F，2.42；S，3.94％.
实施例231(O-3法)
Figure C9880380201421
(1)85→89
在实施例230所述的化合物(85)315mg的乙醇(10ml)溶液中，在室温下加入2-苯基苄基三苯基膦氯1.71g、三乙胺(0.77ml)，加热回流16小时。将反应液减压至浓缩，溶解在醋酸乙酯中，过滤不要物，在减压下蒸出溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱精制，得到目的化合物(89)367mg(81％)。
NMR(CDCl3)δppm：0.05-0.07(6H)，0.78-0.92(9H)，1.45(1/2x9H，s)，1.46(1/2x9H，s)，1.68-2.20(2H)，2.66-4.02(6H)，5.33-5.49(1/2x1H)，5.94-6.07(1/2x1H)，6.32(1/2x1H，d，J＝11.0Hz)，6.44(1/2x1H，d，J＝11.0Hz)，7.24-7.60(9H).
IRνmax(CHCl3)：1683cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C30H44NO3Si[M+H]+
计算值：494.3090    实测值：494.3080
(2)89→90
在上述化合物(89)300mg的醋酸乙酯(15ml)溶液中加入5％钯-碳(30mg)在常温常压下，接触还原。过滤催化剂，在减压下蒸出溶剂，得到化合物(90)300mg(100％)。
NMR(CDCl3)δppm：0.01(6H，s)，0.86(1/2x9H，s)，0.87(1/2x9H，s)，1.20-1.66(3H)，1.44(9H，s)，1.75-2.25(2H)，2.47-2.87(3H)，3.20-3.93(4H)，7.16-7.45(9H).
IRνmax(CHCl3)：1682cm-1.
(3)90→O-3
将上述化合物(90)作为原料，与从实施例230的化合物(87)合成化合物(O-2)相同地得到化合物(O-3)。
NMR(CDCl3)δppm：1.39-1.85(2H)，2.08-2.25(1H)，2.42-2.69(2H)，2.78(1H，dd，J＝7.8，10.8Hz)，3.30(1H，dd，J＝7.8，10.8Hz)，3.42-3.56(1H)，3.61-3.75(1H)，4.41-4.54(1H)，7.01-7.65(17H)，7.69(1H，s)，7.76(2H，dd，J＝5.4，9.0Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，t，J＝4.5Hz)，9.42(1H，br s).
IRνmax(KBr)：1750，1708，1659cm-1.
HR-FAB-MS(M/z)：C44H37N3FSO5[M+H]+
计算值：738.2438    实测值：738.2430
元素分析C44H36N3FSO5·0.3H2O
计算值：C，71.10；H，4.96；N，5.65；F，2.56；S，4.31％.
实测值：C，71.19；H，4.96；N，5.43；F，2.47；S，4.20％.
实施例232→236
将用特开平5-294970及J.Org.Chem.1981，46，2954-2960.(J.K.Stille等)记载的方法配制的化合物(2)的立体异构体作为原料，与上述实施例记载的方法相同地合成化合物(Q-1)～(Q-5)。化合物的物理数据如表31所示。
表31
Figure C9880380201451
  化合物No. Z 配置     [α]D(c＝1.0，CHCl3)     NMR(CDCl3)δppm
Q-1 S (2R，4R)     +47.7°(t＝22℃) 3.65(1H，dAB，J＝12.9Hz)3.70(1H，dAB，J＝12.9Hz)7.73(1H，s)
Q-2 O (2R，4R)     +29.6°(t＝23℃) 4.33(1H，dAB，J＝11.4Hz)4.42(1H，dAB，J＝11.4Hz)7.67(1H，s)
Q-3 O (2S，4S)     -29.0°(t＝23.5℃) 4.33(1H，dAB，J＝11.4Hz)4.42(1H，dAB，J＝11.4Hz)7.67(1H，s)
Q-4 S (2R，4S)     +39.2(t＝22℃) 3.65(1H，dAB，J＝12.9Hz)3.68(1H，dAB，J＝12.9Hz)7.90(1H，s)
Q-5 O (2R，4S)     +98.6°(t＝22℃) 4.25(1H，dAB，J＝11.4Hz)4.40(1H，dAB，J＝11.4Hz)7.78(1H，s)
实验例  cPLA2抑制剂的鉴定
按照文献(R.M.Kramer，E.F.Roberts，J.Manetta，and J.E.Putnam，J.Biol.Chem.，1991，266，5268-5272.)所记载的方法进行本发明化合物的cPLA2抑制活性的测定。如以下简述。
作为基质，使用1-棕榈酰-2-[14C]-花生四烯酰-Sn-甘油基-3-磷酸胆碱，将其与Sn-1，2-二油酰甘油在反应液中调节摩尔比2∶1的脂质体(基质溶液)以分别达到2.5μM、1.25μM。反应液由50mM HEPES缓冲液(pH 7.5)、1mM氯化钙、150mM氯化钠、0.1mg/ml牛血清白蛋白、1.7mM二硫代苏糖醇组成，在其中加入本发明化合物及基质溶液。加入酶在37℃下，进行15分钟的反应，萃取用Dole等方法(V.P.Dole及H.Meinertz，J.Biol.Chem.，1960，235，2595-2599.)生成的作为反应生成物的游离脂肪酸，通过液体闪烁计数盅测定其放射活性。另外，除了不加入本发明化合物之外，将进行相同的酶反应的作为对照物。其结果如表32～表35所示。
表32
  化合物号     IC50(μM)   化合物号     IC50(μM)
    A-1     0.17     A-33     0.059
    A-2     1.2     A-34     0.071
    A-3     1.4     A-35     0.040
    A-4     0.30     A-36     0.048
    A-5     0.58     A-37     0.073
    A-6     4.8     A-38     0.084
    A-7     5.0     A-39     0.025
    A-8     24     A-40     0.036
    A-9     5.5     A-41     0.056
    A-10     3.2     A-42     0.14
    A-11     0.86     A-43     0.052
    A-12     3.1     A-44     0.057
    A-13     -     A-45     0.074
    A-14     0.37     A-46     0.15
    A-15     -     A-47     0.056
    A-16     0.079     A-48     0.090
    A-17     1.6     A-49     0.049
    A-18     1.2     A-50     0.67
    A-19     1.0     A-51     0.18
    A-20     0.30     A-52     0.053
    A-21     0.43     A-54     0.14
    A-22     0.30     A-56     2.5
    A-23     0.46     A-58     0.049
    A-24     5.8     A-59     0.047
    A-25     0.048     A-60     1.3
    A-26     1.0     A-62     0.26
    A-27     0.43     A-64     2.2
    A-28     0.28     A-66     0.21
    A-29     0.086     A-67     0.069
    A-30     0.098     A-69     0.072
    A-31     0.20     A-70     0.090
    A-32     0.067     A-71     0.19
表33
  化合物号   IC50(μM)     化合物号   IC50(μM)
  A-73   0.11     A-114   0.020
  A-75   0.19     A-115   0.010
  A-76   0.072     A-117   0.015
  A-77   0.10     A-118   0.008
  A-79   0.020     A-119   0.030
  A-81   0.053     A-120   0.029
  A-82   0.050     A-121   0.065
  A-83   0.053     A-122   0.035
  A-84   0.033     A-124   0.024
  A-86   0.028     A-125   0.0066
  A-87   0.18     A-126   0.0055
  A-89   0.096     A-128   0.034
  A-91   0.050     A-129   0.013
  A-92   0.057     A-130   0.026
  A-94   0.024     A-132   0.0032
  A-95   0.076     A-133   0.0022
  A-97   0.051     A-135   0.0079
  A-98   0.059     A-136   4.7
  A-99   0.037     A-137   0.046
  A-101   0.062     A-139   0.046
  A-102   0.052     A-140   0.021
  A-103   0.058     A-141   0.014
  A-104   0.038     B-1   0.21
  A-105   0.15     B-2   0.084
  A-106   0.20     B-3   0.42
  A-107   0.041     B-4   0.13
  A-108   0.044     B-5   0.44
  A-109   0.059     B-6   0.14
  A-110   0.10     B-7   1.0
  A-111   0.066     B-8   1.0
  A-112   0.065     B-9   14
  A-113   0.12     C-1   0.35
表34
  化合物号     IC50(μM)   化合物号     IC50(μM)
    C-2     1.1     I-1     0.10
    E-1     1.1     I-2     1.0
    E-2     0.28     I-3     0.055
    E-3     0.73     I-4     0.48
    E-4     1.1     I-5     0.034
    E-5     0.75     I-6     0.071
    E-6     1.5     I-7     0.039
    E-7     1.6     I-8     0.033
    E-8     1.4     I-9     0.24
    E-9     1.0     1-10     0.76
    E-10     0.79     J-1     0.084
    E-11     0.32     J-2     0.023
    E-12     0.35     J-3     0.43
    E-13     0.077     J-4     0.81
    E-14     0.098     J-5     8.6
    F-1     15     J-6     13
    F-2     4.7     J-7     0.50
    F-3     0.42     M-1     1.5
    F-4     0.42     M-2     1.4
    F-5     0.62     M-3     0.060
    G-1     0.78     M-4     0.14
    G-2     5.4     M-5     0.10
    G-3     3.3     M-6     0.14
    G-5     1.6     M-7     0.27
    G-7     2.8     M-8     0.060
    G-8     1.1     M-9     0.039
    G-9     1.3     M-10     0.022
    G-10     2.4     M-11     0.036
    G-11     4.0     M-12     0.094
    G-12     2.8     M-13     0.013
    G-13     5.6     M-14     0.027
    H-1     10     M-15     0.15
表35
    化合物号     IC50(μM)   化合物号     IC50(μM)
    M-16     2.0     N-5     0.24
    M-17     0.0041     O-1     0.20
    M-18     0.079     O-2     0.058
    M-19     0.0031     O-3     0.055
    M-20     0.0064     Q-1     2.51
    M-21     0.0021     Q-2     1.81
    N-1     0.14     Q-3     0.20
    N-2     0.13     Q-4     1.85
    N-3     0.059     Q-5     1.92
    N-4     0.069
试验例2抑制人体成纤维细胞上产生前列腺素E2的鉴定
为研究细胞质型磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂在细胞中的有效性，可按照J.M.Dayer等方法[CACHECTIN/TUMOR NECROSISFACTOR STIMULATES COLLAGENASE AND PROSTAGLANDINE2 PRODUCTION BY HUMAN SYNOVIAL CELLS ANDDERMAL FIBROBLASTS；J.M.Dayer，B.Beutler及A.Cerami，J.EXP.Med.，1985，162，2163-2168.]研究对于用IL-1刺激纤维芽细胞时产生前列腺素E2的影响。
其结果，如以下表36～表3 8所示的，可看到产生明显的前列腺E2的抑制作用。
表36
  化合物号     IC50(μM)   化合物号     IC50(μM)
    A-1     0.17     A-38     0.43
    A-2     0.73     A-39     0.33
    A-3     0.90     A-40     0.61
    A-4     0.21     A-41     1.2
    A-5     0.26     A-43     0.56
    A-6     8.9     A-44     0.55
    A-10     0.47     A-45     0.38
    A-11     0.23     A-48     0.62
    A-12     0.10     A-49     0.12
    A-13     -     A-52     0.62
    A-14     0.33     A-58     1.6
    A-15     -     A-59     0.94
    A-16     0.26     A-60     1.3
    A-17     0.70     A-61     0.97
    A-18     0.38     A-62     1.1
    A-19     0.16     A-63     0.90
    A-20     0.35     A-67     0.39
    A-21     0.23     A-69     0.19
    A-22     0.18     A-70     0.19
    A-23     1.2     A-71     0.31
    A-25     0.80     A-73     0.10
    A-26     0.17     A-75     2.2
    A-27     1.2     A-76     0.52
    A-28     1.4     A-77     0.35
    A-29     2.2     A-79     0.31
    A-30     0.46     A-81     0.35
    A-32     0.57     A-82     0.045
    A-33     0.46     A-83     0.23
    A-34     0.48     A-84     0.25
    A-35     0.18     A-86     0.093
    A-36     0.18     A-87     0.33
    A-37     0.28     A-89     0.49
表37
  化合物号     IC50(μM)   化合物号     IC50(μM)
    A-91     0.94     B-4     5.6
    A-94     1.4     B-5     7.4
    A-95     0.39     B-6     7.1
    A-97     0.64     B-7     8.1
    A-98     0.44     B-8     2.7
    A-100     0.32     C-1     2.3
    A-101     0.35     C-2     2.2
    A-102     0.33     E-1     2.2
    A-103     0.59     E-2     1.1
    A-104     1.3     E-3     6.0
    A-107     1.1     E-4     1.2
    A-108     0.47     E-5     3.5
    A-109     1.2     E-9     6.5
    A-111     0.47     E-12     5.7
    A-112     1.7     E-14     5.6
    A-115     4.6     F-3     3.0
    A-117     0.20     F-4     2.8
    A-118     2.2     F-5     1.9
    A-119     2.8     G-1     0.98
    A-120     0.74     I-1     0.26
    A-122     1.4     1-2     0.66
    A-127     0.29     I-3     0.98
    A-128     0.44     I-4     1.3
    A-129     1.2     I-5     0.49
    A-130     0.49     I-6     0.26
    A-132     0.27     I-7     0.69
    A-133     0.24     I-8     1.0
    A-135     0.49     I-9     1.8
    A-137     0.84     I-10     0.32
    B-1     12     J-1     0.12
    B-2     4.0     J-2     0.96
    B-3     3.9     J-3     5.7
表38
  化合物号     IC50(μM)   化合物号     IC50(μM)
    J-4     5.2     M-18     8.8
    J-7     6.2     M-21     0.31
    M-3     3.1     N-1     0.76
    M-5     3.0     N-2     1.8
    M-6     1.5     N-3     1.0
    M-7     1.5     O-1     0.76
    M-8     0.80     O-2     0.23
    M-9     3.6     O-3     1.1
    M-10     0.27     Q-1     1.2
    M-11     0.97     Q-2     1.4
    M-12     0.23     Q-3     0.49
    M-14     1.4     Q-4     0.95
    M-17     1.0     Q-5     1.3
制剂例
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
成分    用式(I)表示的化合物     10mg
        乳糖                    700mg
        玉米淀粉                274mg
        HPC-L                   16mg
--------------------------------------------
                                1000mg
将用式(I)表示的化合物和乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。用V型混合机将其混合。在混合粉末中加入HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液，混合、造粒(挤出造粒  孔径0.5～1mm)后，干燥。将得到的干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，得到颗粒剂。
制剂2
制造含有以下成分的胶囊充填用散剂。
成分    用式(I)表示的化合物     10mg
        乳糖                    79mg
        玉米淀粉                10mg
        硬脂酸镁                1mg
----------------------------------------------
                                100mg
将用式(I)表示的化合物、乳糖通过60目的筛子。玉米淀粉通过120目的筛子。将它们与硬脂酸镁用V型混合机进行混合。将10倍散剂100mg充填到5号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的充填胶囊用颗粒剂。
成分    用式(I)表示的化合物      15mg
        乳糖                     90mg
        玉米淀粉                 42mg
        HPC-L                    3mg
-------------------------------------------------
                                 150mg
将用式(I)表示的化合物、乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。将它们混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，混合、造粒、干燥。将得到的干燥颗粒进行整粒后，将其150mg充填到4号硬明胶胶囊中。
制剂例4
制造含有以下成分的片剂。
成分    用式(I)表示的化合物       10mg
        乳糖                      90mg
        微结晶纤维素              30mg
        CMC-Na                    15mg
        硬脂酸镁                  5mg
-----------------------------------------------
                                  150mg
将用式(I)表示的化合物、乳糖、微结晶纤维素、CMC-Na(羟甲基纤维素钠盐)通过60目的筛子，混合。在混合粉末中混合硬质酸镁，得到制片用混合粉末。重新混合本粉末，得到150mg的片剂。
产业上的可利用性
由于本发明化合物具有抑制细胞内磷脂酶A2的活性，所以可认为对于炎症性疾病的预防或治疗是有用的。

Claims (15)

1.用通式(I)表示的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，
Figure C988038020002C1
式中，
R1表示氢原子；
直链或支链C1-C6烷基；
可被苯基C2-C4链烯基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C6烷氧基、三卤代C1-C6烷基、硝基、苯基、萘基、菲基、苯并-1，3-二氧戊环烷基、选自3-吡啶基、3-噻吩基、2-苯并呋喃基的杂芳基、苯基C1-C6烷基、苯氧基、羟基、氨基、选自二甲氨基、二乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-甲基-N-苄氨基的单或二取代氨基或可被C1-C6烷基取代的哌嗪基在1处或2处以上取代的苯基、联苯基、2-p-三联苯基、2-m-三联苯基、2-o-三联苯基、1-萘基或2-萘基；
与C3-C7环烷基稠合的苯基、1-萘基以及2-萘基，
与环内含有1个以上任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的非芳香族5-7元环或它们2个以上稠合而成的环稠合的苯基、1-萘基以及2-萘基；
取代有下述基团的C1-C6烷基：可被苯基C2-C4链烯基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C6烷氧基、三卤代C1-C6烷基、硝基、苯基、萘基、菲基、苯并-1，3-二氧戊环烷基、选自3-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并呋喃基的杂芳基、苯基C1-C6烷基、苯氧基、羟基、氨基、选自二甲氨基、二乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-甲基-N-苄氨基的单或二取代氨基或可被C1-C6烷基取代的哌嗪基在1处或2处以上取代的苯基、联苯基、1-萘基或2-萘基；
或者联苯基羰基；
Z表示
-S-，
-O-，
-OCH2-，
-N(R16)-，式中，R16表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基或苯基C1-C6烷基，或
单键；
X1是
-(CH2)q-CO-，式中，q是0～3的整数，
-(CH2)r-CO-N(R17)-，式中，R17是氢原子或C1-C6烷基、r是0～3的整数，
-CH2NHSO2-，
-(CH2)s-N(R18)-CO-，式中，R18是氢原子或C1-C6烷基、s是0～3的整数，
-CH2NHCOCH2O-，
-CH2N(R19)COCH＝CH-，式中，R19是氢原子或C1-C6烷基，
-CH2NHCS-，
-CH2OCH2-，
-CH2-N(R20)-CH2-，式中，R20是氢原子、C1-C6烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基或甲苯酰基，
C1-C5亚烷基，
C2-C4亚烯基，或
单键；
X2是
可被羟基在1处或2处以上取代的亚苯基或亚萘基，
噻吩二基或呋喃二基，
吡咯烷二基、哌啶二基、哌嗪二基，
-C≡C-或者
单键；
X3是
C1-C5亚烷基，
C2-C4亚烯基，或者
单键；
A是氧原子或硫原子；
B是氧原子或硫原子；
E是氧原子或硫原子；
D是氢原子；
Y1表示-CO-；
Y2是用下式表示的基团：
或
Figure C988038020004C2
其中R2是氢原子，
R3是氢原子，
R4是可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、甲氧羰基、乙酰基、氨基、乙酰基氨基、甲氨基在1处或2处以上取代的苯基，
R5是可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、甲氧羰基、乙酰基、氨基、乙酰基氨基、甲氨基在1处或2处以上取代的苯基，
环上的碳原子可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、甲氧羰基在1处或2处以上取代的呋喃基、噻吩基，或者
C3-C7环烷基；
G环为可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、甲氧羰基、乙酰基、氨基、乙酰基氨基、甲氨基在1处或2处以上取代的苯基，
环上的碳原子可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、甲氧羰基在1处或2处以上取代的吡啶基、噻吩基，或者
C3-C7环烷基；
J环为苯基；
L环为苯基；
虚线表示键的存在或不存在；
p是0；
波浪线(～)表示D相对E的顺式或反式构型。
2.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中所述化合物用通式(II)表示，
式中，R1、Z、X1、X2、X3、Y1、Y2及B如上定义，波浪线表示氢原子相对硫原子的顺式或者反式构型。
3.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中所述化合物用通式(V)表示，
Figure C988038020005C2
式中，R1、Z、R18、X3、Y2、B及波浪线如上定义。
4.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中所述化合物用通式(VI)表示，
Figure C988038020005C3
式中，R1、Z、R18、X3、Y2、B及波浪线如上定义。
5.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中所述化合物用通式(VII)表示，
式中，R1、Z、R19、X3、Y2、B及波浪线如上定义。
6.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中所述化合物用通式(VIII)表示，
Figure C988038020006C2
式中，R1、Z、Y2、B及波浪线如上定义。
7.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中所述化合物用通式(IX)表示，
式中，R1、Z、Y2、B及波浪线如上定义。
8.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中所述化合物用通式(X)表示，
Figure C988038020006C4
式中，R1、Z、Y2、B及波浪线如上定义。
9.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，所述化合物用通式(XI)表示，
式中，R1、Z、Y2、B及波浪线如上定义。
10.权利要求1或2所述的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中Z是-N(R16)-。
11.权利要求3或4所述的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中R18是氢原子、X3是单键。
12.权利要求5所述的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中R19是氢原子、X3是单键。
13.权利要求1的化合物或其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中，R1是
可被苯基C2-C4链烯基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C6烷氧基、三卤代C1-C6烷基、硝基、苯基、萘基、菲基、苯并-1，3-二氧戊环烷基、选自3-吡啶基、3-噻吩基、2-苯并呋喃基的杂芳基、苯基C1-C6烷基、苯氧基、羟基、氨基、选自二甲氨基、二乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-甲基-N-苄氨基的单或二取代氨基或可被C1-C6烷基取代的哌嗪基在1处或2处以上取代的苯基、联苯基、2-p-三联苯基、2-m-三联苯基、2-o-三联苯基、1-萘基或2-萘基；
与C3-C7环烷基稠合的苯基、1-萘基以及2-萘基，
与环内含有1个以上任意选择的氧原子、硫原子或氮原子的非芳香族5-7元环或它们2个以上稠合而成的环稠合的苯基、1-萘基以及2-萘基；或者
取代有下述基团的C1-C6烷基：可被苯基C2-C4链烯基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、卤素、C1-C6烷氧基、三卤代C1-C6烷基、硝基、苯基、萘基、菲基、苯并-1，3-二氧戊环烷基、选自3-吡啶基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-苯并呋喃基的杂芳基、苯基C1-C6烷基、苯氧基、羟基、氨基、选自二甲氨基、二乙氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、N-甲基-N-苄氨基的单或二取代氨基或可被C1-C6烷基取代的哌嗪基在1处或2处以上取代的苯基、联苯基、1-萘基或2-萘基。
14.权利要求1的化合物、其药理学上可容许的盐或者它们的水合物，其中，Y2是下式表示的取代基：
式中，R5是可被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、甲氧羰基、乙酰基、氨基、乙酰基氨基、甲氨基在1处或2处以上取代的苯基。
15.医药组合物，其含有权利要求1～14中任何一项所述的化合物作为有效成分。
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