ES2210710T3 - Derivados de pirrolidina que tienen actividad inhibidora de fosfolipasa a2. - Google Patents
Derivados de pirrolidina que tienen actividad inhibidora de fosfolipasa a2.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuestos que presentan la fórmula (I) en la que, por ejemplo, R{sup,1} es aralquilo opcionalmente sustituido, Z es un átomo de nitrógeno que está opcionalmente sustituido con alquilo, X{sup,1} es-CH2NHCO-, X{sup,2} es fenileno, X{sup,3} es un enlace, Y{sup,2} es un arilo opcionalmente sustituido, B s un átomo de oxigeno, o sus sales farmacéuticamente aceptables o el hidrato de éstas, y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos.
Description
Derivados de pirrolidina que tienen actividad
inhibidora de fosfolipasa A_{2}.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirrolidina que tienen actividad inhibidora de la
fosfolipasa A_{2} citosólica y a la composición farmacéutica para
inhibir la fosfolipasa A_{2} citosólica que contiene un nuevo
derivado de pirrolidina como ingrediente activo.
La fosfolipasa A_{2} (PLA_{2}) es una
proteína capaz de hidrolizar específicamente el enlace éster en la
posición sn-2 de los fosfolípidos e incluye
PLA_{2} citosólica (PLA_{2}c) y PLA_{2} de tipo secretor
(PLA_{2}s), que se distinguen fácilmente entre sí. Se sabe que
PLA_{2}c puede hidrolizar selectivamente fosfolípidos que estén
esterificados con ácido araquidónico en la posición 2. Por
consiguiente, la prevención de la actividad de PLA_{2}c inhibiría
la liberación de ácido araquidónico a partir de fosfolípidos. El
ácido araquidónico es un precursor de prostaglandinas y
leucotrienos, que son substancias endobióticas que se sabe que
participan en el comienzo de la inflamación. Estos inductores de
inflamación se producen mediante una serie de procesos denominada
"cascada de araquidonato". Por lo tanto, se asume que la
inhibición de la liberación de ácido araquidónico suprimiría la
producción de diversas substancias implicadas en la inflamación y
es útil para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias. Los
ejemplos de dichas enfermedades incluyen artritis reumatoide, asma,
enfermedad inflamatoria del intestino, lesión debida a reperfusión
isquémica, rinitis alérgica, psoriasis y similares. Los compuestos
que tienen anillos de tiazolidinadiona y pirrolidina se describen
en los documentos WO 97/41120, WO 97/41121,
EP-780389-A1, JP
7-138258 (A1) y
EP-528734-A1. Sin embargo, en estos
documentos no se describe la actividad inhibidora de la fosfolipasa
A_{2} citosólica. El documento WO 97/05135 describe el inhibidor
de la fosfolipasa A_{2} citosólica, pero no los compuestos de la
presente invención.
Los presentes inventores han estudiado
intensivamente para desarrollar inhibidores específicos de
PLA_{2}c y han descubierto que ciertos tipos de derivados nuevos
de pirrolidina poseen una potente actividad inhibidora de
PLA_{2}c. De esta manera, la presente invención proporciona I) un
compuesto de fórmula (I):
en la que R^{1} es un átomo de hidrógeno,
alquilo inferior, arilo opcionalmente substituido, arilo condensado
con un anillo hidrocarbonado no aromático o un anillo heterocíclico
no aromático, aralquilo opcionalmente substituido, arilcarbonilo
opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido;
Z es -S-, -SO-, -O-, -OCH_{2}-, -CONH-, -CONHCH_{2}-,
-N(R^{16})- (donde R^{16} es un átomo de hidrógeno,
alquilo o aralquilo), o un enlace; X^{1} es
-(CH_{2})q-CO- (donde q es un número entero
de 0 a 3),
-(CH_{2})r-CO-N(R^{17})-
(donde R^{17} es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y r es
un número entero de 0 a 3), -CH_{2}NSO_{2}-,
-(CH_{2})s-N(R^{18})-CO-
(donde R^{18} es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior y s es
un número entero de 0 a 3), -CH_{2}NHCOCH_{2}O-,
-CH_{2}N(R^{19})COCH=CH- (donde R^{19} es un
átomo de hidrógeno o alquilo inferior), -CH_{2}NHCS-,
-CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-,
-CH_{2}-N(R^{20})-CH_{2}-
(donde R^{20} es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o
acilo), alquileno, alquenileno o un enlace; X^{2} es arileno
opcionalmente substituido, heteroarileno opcionalmente substituido,
heterociclodiilo, -C=C- o un enlace; X^{3} es alquileno,
alquenileno o un enlace; cada uno de A, B y E es independientemente
un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; D es un átomo de
hidrógeno o un hidroxialquilo inferior; Y^{1} es
-(CH_{2})mCO-, -(CH_{2})mCONH-,
-(CH_{2})mCSNH-, -(CH_{2})mSO_{2}-,
-(CH_{2})mCOO-, -(CH_{2})nNHCO-, -(CH_{2})nNHSO_{2}-, o un enlace; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 1 a 3; Y^{2} es un substituyente representado por la fórmula:
-(CH_{2})mCOO-, -(CH_{2})nNHCO-, -(CH_{2})nNHSO_{2}-, o un enlace; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 1 a 3; Y^{2} es un substituyente representado por la fórmula:
en la que R^{2} y R^{3} son ambos átomos de
hidrógeno o uno es arilo opcionalmente substituido, heteroarilo
opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido
y el otro es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; R^{4},
R^{5}, el anillo G, el anillo J, y el anillo L son, cada uno
independientemente, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo
opcionalmente substituido, cicloalquilo o cicloalquenilo
opcionalmente substituido; una línea discontinua (- - -) representa
la presencia o ausencia de un enlace; y p es un número entero de 0 a
2; una línea ondulada (\sim) representa configuración cis o trans
de D con respecto a E; con la condición de que X^{1} sea alquileno
y X^{2} y X^{3} son ambos enlaces cuando el átomo de carbono
adyacente a D y el átomo de carbono que contiene el anillo están
unidos mediante un enlace sencillo y Y^{1} no es un enlace cuando
X^{1} es -CH_{2}O-, su sal farmacéuticamente aceptable o un
hidrato de la
misma.
Más detalladamente, la invención se refiere a II)
un compuesto representado por la fórmula (II):
en la que R^{1}, Z, X^{1}, X^{2}, X^{3},
Y^{1}, Y^{2} y B son como se han definido anteriormente, una
línea ondulada representa configuración cis o trans del átomo de
hidrógeno con respecto al átomo de azufre, con la condición de que
Y^{1} no sea un enlace cuando X^{1} es -CH_{2}O-, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
III) Un compuesto representado por la fórmula
(III):
en la que R^{1}, Z, X^{1}, X^{2}, X^{3},
Y^{2}, B y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
IV) Un compuesto representado por la fórmula
(IV):
en la que R^{1}, Z, X^{1}, X^{2}, X^{3},
Y^{2}, B y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
V) Un compuesto representado por la fórmula
(V):
\newpage
en la que R^{1}, Z, R^{18}, X^{3}, Y^{2},
B y una línea ondulada son como se han definido anteriormente, su
sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
VI) Un compuesto representado por la fórmula
(VI):
en la que R^{1}, Z, R^{18}, X^{3}, Y^{2},
B y una línea ondulada son como se han definido anteriormente, su
sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
VII) Un compuesto representado por la fórmula
(VII):
en la que R^{1}, Z, R^{19}, X^{3}, Y^{2},
B y una línea ondulada son como se han definido anteriormente, su
sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
VIII) Un compuesto representado por la fórmula
(VIII):
en la que R^{1}, Z, Y^{2}, B y una línea
ondulada son como se han definido anteriormente, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
IX) Un compuesto representado por la fórmula
(IX):
en la que R^{1}, Z, Y^{2}, B y una línea
ondulada son como se han definido anteriormente, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
\newpage
X) Un compuesto representado por la fórmula
(X):
en la que R^{1}, Z, Y^{2}, B y una línea
ondulada son como se han definido anteriormente, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
XI) Un compuesto representado por la fórmula
(XI):
en la que R^{1}, Z, Y^{2}, B y una línea
ondulada son como se han definido anteriormente, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
XII) El compuesto de uno cualquiera de I) a III),
en el que Z es -N(R^{16})-, su sal farmacéuticamente
aceptable o un hidrato de la misma.
XIII) El compuesto de uno cualquiera de V) a
VII), en el que R^{18} es un átomo de hidrógeno y X^{3} es un
enlace, su sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
XIV) El compuesto de uno cualquiera de I) a
XIII), en el que R^{1} es arilo opcionalmente substituido, arilo
condensado con un anillo hidrocarbonado no aromático o un anillo
heterocíclico no aromático, o aralquilo opcionalmente substituido,
su sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma.
XV) El compuesto de uno cualquiera de I) a XIV),
en el que Y^{2} es un substituyente representado por la
fórmula:
en la que R^{5} es arilo opcionalmente
substituido, su sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
XVI) Un compuesto representado por la fórmula
(I'):
en la que Z es -N(R^{16})-, Y^{2'} es
arilo opcionalmente substituido y R^{1}, X^{1}, X^{2},
X^{3}, Y^{1}, A, B, una línea ondulada y una línea discontinua,
son como se han definido anteriormente, su sal farmacéuticamente
aceptable o un hidrato de la
misma.
XVII) Una composición farmacéutica que contiene
un compuesto de uno cualquiera de I) a XVI) como ingrediente
activo.
\newpage
XVIII) Una composición para inhibir la
fosfolipasa A_{2} que contiene un compuesto de uno cualquiera de
I) a XVI) como ingrediente activo.
XIX) Una composición para inhibir la producción
de ácido araquidónico que contiene un compuesto de uno cualquiera
de I) a XVI) como ingrediente activo.
XX) Una composición para inhibir la producción de
la prostaglandina E_{2} que contiene un compuesto de uno
cualquiera de I) a XVI) como ingrediente activo.
XXI) Una composición para inhibir la producción
del leucotrieno C_{4} que contiene un compuesto de uno cualquiera
de I) a XVI) como ingrediente activo.
Todos los compuestos de la presente invención
tienen una actividad inhibidora de la fosfolipasa A_{2} superior
junto con una actividad de inhibición de la producción de los
compuestos que se producen en la cascada del araquidonato, tales
como la prostaglandina E_{2} y similares. Particularmente, son
preferibles los siguientes compuestos.
- i)
- Un compuesto representado por la fórmula (i):
- en la que R^{1'} es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido o aralquilo opcionalmente substituido; Z' es -S-, -SO-, -O-, -NH-, -CONH-, -CONHCH_{2}-, o un enlace; X^{4} es -CO-, -CONH-, -CH_{2}NHSO_{2}-, -CH_{2}NHCO-, -CH_{2}NHCS-, -CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-, alquileno, alquenileno o un enlace; X^{5} es arileno opcionalmente substituido, indoldiilo opcionalmente substituido o un enlace; cada uno de A', B' y E' es independientemente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; D' es un átomo de hidrógeno o un hidroxialquilo inferior; Y^{3} es -(CH_{2})m'CO-, -(CH_{2})m'CONH-, -(CH_{2})m'CSNH-, -(CH_{2})m'SO_{2}-, -(CH_{2})m'COO-, -(CH_{2})n'NHCO-, -(CH_{2})n'NHSO_{2}-, o un enlace, m' es un número entero de 0 a 3, n' es un número entero de 1 a 3; Y^{4} es un substituyente representado por la fórmula:
- en la que R^{2'} y R^{3'} son ambos átomos de hidrógeno o uno es arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido y el otro es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; R^{4'}, R^{5'}, el anillo G', el anillo J', y el anillo L' son, cada uno independientemente, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente substituido; una línea discontinua (- - -) representa la presencia o ausencia de un enlace; y p' es un número entero de 0 a 2; una línea ondulada (\sim) representa configuración cis o trans de D' con respecto a E', su sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma.
- ii) Los siguientes compuestos
representados por la fórmula (IV), su sal farmacéuticamente
aceptable o un hidrato de la misma; donde R^{A} es aralquilo
opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, R^{B}
es aralquilo opcionalmente substituido y R^{C} es arilo
opcionalmente substituido como R^{1}; R^{D} es -O-,
-OCH_{2}-,
\hbox{-NH-,}-N(R^{16})- en la que R^{16} es un átomo de hidrógeno, alquilo o bencilo, -S-, o un enlace, R^{E} es -O- o -N(R^{16})-, donde R^{16} es alquilo o bencilo y R^{F} es -O- o -N(R^{16})-, donde R^{16} es alquilo como Z; R^{G} es un substituyente representado por la fórmula:
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, el
anillo G, el anillo J, el anillo L, p y una línea discontinua son
como se han definido anteriormente, R^{H} es un substituyente
representado por la
fórmula:
en la que R^{5} y G son como se han definido
anteriormente y R^{1} es un substituyente representado por la
fórmula:
en la que R^{5} es como se ha definido
anteriormente como Y^{2}; R^{J} es
-CH_{2}N(R^{18})CO- donde R^{18} es un átomo de
hidrógeno o un alquilo inferior,
-CH_{2}N(R^{18})COCH=CH- donde R^{18} es un
átomo de hidrógeno o alquilo inferior -CH_{2}NHSO_{2}-, -CONH-,
-CH_{2}CH=CH- o -CH_{2}OCH_{2}- como X^{1}; R^{K} es
1,4-fenileno o 2,5-tiofendiilo, y
R^{L} es 1,4-fenileno como X^{2}; R^{M} es un
enlace o etenilenilo, y R^{N} es un enlace como X^{3}; B es un
átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y una línea ondulada es como
se ha definido anteriormente, siendo preferidos los compuestos
representados por las siguientes combinaciones; (R^{1}, Z,
Y^{2}, X^{1}, X^{2}, X^{3}) = (R^{A}, R^{D}, R^{G},
R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{A}, R^{D}, R^{G}, R^{J},
R^{K}, R^{N}), (R^{A}, R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{L},
R^{M}), (R^{A}, R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{N}),
(R^{A}, R^{D}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{A},
R^{D}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{A}, R^{D},
R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{A}, R^{D}, R^{H},
R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{A}, R^{D}, R^{I}, R^{J},
R^{K}, R^{M}), (R^{A}, R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{K},
R^{N}), (R^{A}, R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{M}),
(R^{A}, R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{A},
R^{E}, R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{A}, R^{E},
R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{A}, R^{E}, R^{G},
R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{A}, R^{E}, R^{G}, R^{J},
R^{L}, R^{N}), (R^{A}, R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{K},
R^{M}), (R^{A}, R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{N}),
(R^{A}, R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{A},
R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{A}, R^{E},
R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{A}, R^{E}, R^{I},
R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{A}, R^{E}, R^{I}, R^{J},
R^{L}, R^{M}), (R^{A}, R^{E}, R^{I}, R^{J}, R^{L},
R^{N}), (R^{A}, R^{F}, R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{M}),
(R^{A}, R^{F}, R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{A},
R^{F}, R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{A}, R^{F},
R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{A}, R^{F}, R^{H},
R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{A}, R^{F}, R^{H}, R^{J},
R^{K}, R^{N}), (R^{A}, R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{L},
R^{M}), (R^{A}, R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{N}),
(R^{A}, R^{F}, R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{A},
R^{F}, R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{A}, R^{F},
R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{A}, R^{F}, R^{I},
R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{B}, R^{D}, R^{G}, R^{J},
R^{K}, R^{M}), (R^{B}, R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{K},
R^{N}), (R^{B}, R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{M}),
(R^{B}, R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{B},
R^{D}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{B}, R^{D},
R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{B}, R^{D}, R^{H},
R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{B}, R^{D}, R^{H}, R^{J},
R^{L}, R^{N}), (R^{B}, R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{K},
R^{M}), (R^{B}, R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{N}),
(R^{B}, R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{B},
R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{B}, R^{E},
R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{B}, R^{E}, R^{G},
R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{B}, R^{E}, R^{G}, R^{J},
R^{L}, R^{M}), (R^{B}, R^{E}, R^{G}, R^{J}, R^{L},
R^{N}), (R^{B}, R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{M}),
(R^{B}, R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{B},
R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{B}, R^{E},
R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{B}, R^{E}, R^{I},
R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{B}, R^{E}, R^{I}, R^{J},
R^{K}, R^{N}), (R^{B}, R^{E}, R^{I}, R^{J}, R^{L},
R^{M}), (R^{B}, R^{E}, R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{N}),
(R^{B}, R^{F}, R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{B},
R^{F}, R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{B}, R^{F},
R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{B}, R^{F}, R^{G},
R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{B}, R^{F}, R^{H}, R^{J},
R^{K}, R^{M}), (R^{B}, R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{K},
R^{N}), (R^{B}, R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{M}),
(R^{B}, R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{B},
R^{F}, R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{B}, R^{F},
R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{B}, R^{F}, R^{I},
R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{B}, R^{F}, R^{I}, R^{J},
R^{L}, R^{N}), (R^{C}, R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{K},
R^{M}), (R^{C}, R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{N}),
(R^{C}, R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{C},
R^{D}, R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{C}, R^{D},
R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{C}, R^{D}, R^{H},
R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{C}, R^{D}, R^{H}, R^{J},
R^{L}, R^{M}), (R^{C}, R^{D}, R^{H}, R^{J}, R^{L},
R^{N}), (R^{C}, R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{M}),
(R^{C}, R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{C},
R^{D}, R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{C}, R^{D},
R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{C}, R^{E}, R^{G},
R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{C}, R^{E}, R^{G}, R^{J},
R^{K}, R^{N}), (R^{C}, R^{E}, R^{G}, R^{J}, R^{L},
R^{M}), (R^{C}, R^{E}, R^{G}, R^{J}, R^{L}, R^{N}),
(R^{C}, R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{C},
R^{E}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{C}, R^{E},
R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{C}, R^{E}, R^{H},
R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{C}, R^{E}, R^{I}, R^{J},
R^{K}, R^{M}), (R^{C}, R^{E}, R^{I}, R^{J}, R^{K},
R^{N}), (R^{C}, R^{E}, R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{M}),
(R^{C}, R^{E}, R^{I}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{C},
R^{F}, R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{C}, R^{F},
R^{G}, R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{C}, R^{F}, R^{G},
R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{C}, R^{F}, R^{G}, R^{J},
R^{L}, R^{N}), (R^{C}, R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{K},
R^{M}), (R^{C}, R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{K}, R^{N}),
(R^{C}, R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{M}), (R^{C},
R^{F}, R^{H}, R^{J}, R^{L}, R^{N}), (R^{C}, R^{F},
R^{I}, R^{J}, R^{K}, R^{M}), (R^{C}, R^{F}, R^{I},
R^{J}, R^{K}, R^{N}), (R^{C}, R^{F}, R^{I}, R^{J},
R^{L}, R^{M}) y (R^{C}, R^{F}, R^{I}, R^{J}, R^{L},
R^{N}).
El término "halógeno" usado en este
documento se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo inferior" usado en este
documento se refiere a un alquilo de cadena lineal o ramificada con
1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo inferior son metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo y similares.
Se prefieren metilo, etilo,
n-propilo e isopropilo como alquilo inferior para
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20}.
El metilo es particularmente preferido.
El término "alquilo" para R^{16} usado en
este documento se refiere al "alquilo inferior" y
"cicloalquil con 3 a 8 átomos de carbono-alquilo
inferior" mencionado anteriormente. Son ejemplos de alquilo
metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, ciclopropilmetilo
y ciclobutilmetilo. Los preferidos son isopropilo, isobutilo,
isopentilo y cicloalquilmetilo.
El término "cicloalquilo" usado en este
documento se refiere a cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono.
Son ejemplos de cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los preferidos son
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Son particularmente
preferidos ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" usado en este
documento se refiere a cicloalquenilo con 3 a 7 átomos de carbono
que tiene uno o más enlaces insaturados en el anillo. Son ejemplos
de cicloalquenilo ciclopropenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo
y similares. Se prefiere el ciclohexenilo.
El término "anillo heterocíclico no
aromático" usado en este documento se refiere a un anillo no
aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre en el anillo o un anillo condensado que comprende
dos o más de dichos anillos. Son ejemplos de anillo heterocíclico no
aromático pirrolidina, piperidina, piperazina, octahidroquinolina,
tetrahidrofurano, tetrahidropirano y similares.
El término "arilo" usado en este documento
se refiere a un anillo hidrocarbonado aromático monocíclico o
condensado o un grupo que contiene unidos continuamente dos o más
anillos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos. Son ejemplos de
arilo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
bifenilo, indenilo, 2-p-terfenilo,
2-m-terfenilo,
2-o-terfenilo, antrilo, fenantrilo y
similares. Los preferidos son fenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, antrilo, fenantrilo,
2-bifenililo, 3-bifenililo,
4-bifenililo,
2-p-terfenilo,
2-m-terfenilo y
2-o-terfenilo.
El término "arilo condensado con un anillo
hidrocarbonado no aromático" usado en este documento se refiere
a fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, que
están condensados con el "cicloalquilo" mencionado
anteriormente. Son ejemplos indanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, acenaftilo y similares.
Los preferidos son indanilo y
1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
El término "arilo condensado con un anillo
heterocíclico no aromático" usado en este documento se refiere a
fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, que
están condensados con el "anillo heterocíclico no aromático"
mencionado anteriormente. Son ejemplos indolilo, isoindolilo,
2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-il]quinolilo,
isocromanilo, cromanilo y similares. El preferido es
2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido[3,2,1-il]quinolilo.
El término "aralquilo" usado en este
documento se refiere al "alquilo inferior" mencionado
anteriormente substituido con el "arilo" mencionado
anteriormente. Ejemplos de aralquilo son bencilo, fenetilo,
fenilpropilo, benzhidrilo, naftilmetilo, naftiletilo y similares.
Los preferidos son bencilo, benzhidrilo y naftilmetilo. Son
particularmente preferidos bencilo y benzhidrilo.
El término "alquileno" usado en este
documento se refiere a un grupo proveniente de alquilo con 1 a 5
átomos de carbono. Son ejemplos de alquileno metileno, etileno,
trimetileno, tetrametileno y pentametileno.
El término "alquenileno" usado en este
documento se refiere a un grupo proveniente de alquenilo con 2 a 4
átomos de carbono. Son ejemplos de alquenileno vinileno,
propenileno y butenileno.
El término "arileno" usado en este documento
se refiere a un grupo proveniente del "arilo" mencionado
anteriormente. Son ejemplos de arileno fenileno, naftileno y
similares. Más detalladamente, los ejemplos son
1,2-fenileno, 1,3-fenileno,
1,4-fenileno y similares.
El término "heteroarileno" usado en este
documento se refiere a un grupo proveniente del "heteroarilo"
mencionado más adelante. Son ejemplos de heteroarileno tiofendiilo,
furandiilo y similares. Más detalladamente, los ejemplos son
2,5-tiofendiilo, 2,5-furandiilo y
similares.
El término "heterociclodiilo" usado en este
documento se refiere a un grupo proveniente del "anillo
heterocíclico no aromático" mencionado anteriormente. Son
ejemplos de heterociclodiilo pirrolidinadiilo, piperidinadiilo,
piperazinadiilo y similares. Más detalladamente, los ejemplos son
1,4-piperidinadiilo y similares.
El término "hidroxialquilo inferior" usado
en este documento se refiere al "alquilo inferior" mencionado
anteriormente substituido con hidroxi. Son ejemplos de
hidroxialquilo inferior hidroximetilo, hidroxietilo y similares.
El término "heteroarilo" usado en este
documento se refiere a un grupo monoheterocíclico aromático de 5 a
6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre
el grupo compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre en el
anillo o el grupo heterocíclico condensado con fenilo. Son ejemplos
del heteroarilo pirrol, pirrolilo, piridilo, tienilo, furilo,
benzofurilo, benzotienilo, indolilo y similares. Los preferidos son
piridilo, tienilo, furilo, benzo[b]tienilo,
benzo[b]furanilo e indolilo.
El término "alquiloxi inferior" usado en
este documento se refiere a alquiloxi cuya parte alquilo es el
"alquilo inferior" mencionado anteriormente. Son ejemplos de
alquiloxi metiloxi, etiloxi, n-propiloxi,
isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi,
sec-butiloxi, t-butiloxi y similares. Los
preferidos son metiloxi, etiloxi y n-propiloxi.
El término "arilo opcionalmente substituido"
usado en este documento usado para R^{1} se refiere al
"arilo" mencionado anteriormente que puede estar substituido
con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto
por fenilalquenilo con 2 a 4 átomos de carbono (por ejemplo,
feniletenilo), alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo,
isopropilo, isobutilo y t-butilo), cicloalquilo
(por ejemplo, ciclopentanilo y ciclohexenilo), halógeno (por
ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), alquiloxi inferior (por
ejemplo, metiloxi y etiloxi), trihaloalquilo inferior (por ejemplo,
trifluorometilo y triclorometilo), nitro, fenilo, naftilo (por
ejemplo, 1-naftilo y 2-naftilo),
fenantrilo (por ejemplo, 9-fenantrilo),
benzo-1,3-dioxolanilo (por ejemplo,
4-benzo-1,3-dioxolanilo
y
5-benzo-1,3-dioxolanilo),
heteroarilo (por ejemplo, 3-piridilo,
3-tienilo y 2-benzotienilo),
aralquilo (por ejemplo, bencilo y fenetilo), ariloxi (por ejemplo,
feniloxi), hidroxi, amino, amino mono- o disubstituido (por
ejemplo, dimetilamino, dietilamino, fenilamino,
N-metil-N-fenilamino
y
N-metil-N-bencilamino),
piperazinilo que puede estar substituido con los alquilo inferiores
mencionado anteriormente (por ejemplo,
4-metilpiperazinilo) y similares. Son ejemplos de
arilo opcionalmente substituido para R^{1} fenilo,
2-bifenililo, 3-bifenililo,
4-bifenililo, 1-naftilo,
2-naftilo,
2-p-terfenilo,
2-m-terfenilo,
2-o-terfenilo,
2-isopropilfenilo,
2-t-butilfenilo,
2-isobutilfenilo,
2-ciclopentilfenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 2-yodofenilo,
2-(4-benzo-1,3-dioxolanil)fenilo,
2-(5-benzo-1,3-dioxolanil)fenilo,
2-fenoxifenilo, 2-bencilfenilo,
2-(3-piridil)fenilo,
3-dimetilaminofenilo,
3-dietilaminofenilo,
3-fenilaminofenilo,
3-(N-metil-N-fenilamino)fenilo,
2-(1-naftil)fenilo,
2-(2-naftil)fenilo,
3-(1-naftil)fenilo,
3-(2-naftil)fenilo,
4-(etenilfenil)fenilo,
2-bromo-6-isopropilfenilo,
2-isopropil-6-fenilfenilo,
2-isopropil-6-(1-naftil)fenilo,
2-bromo-6-nitrofenilo,
2-metiloxi-6-(1-naftil)fenilo,
2'-metil-2-bifenililo,
2'-isopropil-2-bifenililo,
2'-metiloxi-2-bifenililo,
3'-metil-2-bifenililo,
3'-trifluorometil-2-bifenililo,
3'-nitro-2-bifenililo,
3'-metiloxi-2-bifenililo,
3'-etiloxi-2-bifenililo,
3'-hidroxi-2-bifenililo,
3-metiloxi-2-bifenililo,
6-fenil-2-naftilo,
1-bromo-6-fenil-2-naftilo,
1,6-difenil-2-naftilo,
4-fenil-1-naftilo,
2-(4-metilpiperazinil)fenilo y similares.
El término "arilo opcionalmente substituido"
usado en este documento para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
anillo G, anillo J y anillo L se refiere al "arilo" mencionado
anteriormente que puede estar substituido con uno o más
substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno
(por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), alquilo inferior (por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo),
alquiloxi inferior (por ejemplo, metiloxi y etiloxi),
trihaloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), alquiloxicarbonilo
(por ejemplo, metiloxicarbonilo), acilo (por ejemplo, acetilo),
amino, amino mono- o disubstituido (por ejemplo, acilamino y
metilamino) y similares.
El término "arilo opcionalmente substituido"
usado en este documento para Y^{2'} se refiere al "arilo"
mencionado anteriormente que puede estar substituido con uno o más
substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno
(por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), alquilo inferior (por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo),
alquiloxi inferior (por ejemplo, metiloxi y etiloxi),
trihaloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo), alquiloxicarbonilo
(por ejemplo, metiloxicarbonilo), acilo (por ejemplo, acetilo),
amino, amino mono- o disubstituido (por ejemplo, acilamino y
metilamino) y similares. Son ejemplos de arilo opcionalmente
substituido para Y^{2'} fenilo, bifenilo,
2,5-diclorofenilo, 4-bromofenilo y
similares.
El término "aralquilo opcionalmente
substituido" usado en este documento para R^{1} se refiere al
"alquilo inferior" mencionado anteriormente substituido con
uno o más de los "arilo opcionalmente substituido" mencionados
anteriormente para R^{1}. Son ejemplos de aralquilo opcionalmente
substituido para R^{1} bencilo, fenetilo,
2-bifenilmetilo, 3-bifenilmetilo,
4-bifenilmetilo, 1-naftilmetilo,
2-naftilmetilo,
2-p-terfenilmetilo,
2-m-terfenilmetilo,
2-o-terfenilmetilo, difenilmetilo,
2-isopropilfenilo,
2-t-butilfenilmetilo,
2-isobutilfenilmetilo,
2-ciclopentilfenilmetilo,
2-bromofenilmetilo,
3-bromofenilmetilo,
2-yodofenilmetilo,
2-(4-benzo-1,3-dioxolanil)fenilmetilo,
2-(5-benzo-1,3-dioxolanil)fenilmetilo,
2-fenoxi-fenilmetilo,
2-bencilfenilmetilo,
2-fenetilmetilo,
2-(3-tienil)fenilmetilo,
2-(2-benzotienil)fenilmetilo,
2-(3-piridil)fenilmetilo,
3-dimetilaminofenilmetilo,
3-dietilaminofenilmetilo,
3-fenilaminofenilmetilo,
3-(N-metil-N-fenilamino)fenilmetilo,
2-(1-naftil)fenilmetilo,
2-(2-naftil)fenilmetilo,
3-(1-naftil)fenilmetilo,
3-(2-naftil)fenilmetilo,
2-(9-fenantril)fenilmetilo,
4-(etenilfenil)fenilmetilo,
2-bromo-6-isopropilfenilmetilo,
2-isopropil-6-fenil-fenilmetilo,
2-isopropil-6-(-naftil)fenilmetilo,
2-bromo-6-nitrofenilmetilo,
2-metiloxi-6-(1-naftil)fenilmetilo,
2'-metil-2-bifenilmetilo,
2'-isopropil-2-bifenilmetilo,
2'-metiloxi-2-bifenilmetilo,
3'-metil-2-bifenilmetilo,
4'-fluoro-2-bifenilmetilo,
3'-trifluorometil-2-bifenilmetilo,
3'-nitro-2-bifenilmetilo,
3'-metiloxi-2-bifenilmetilo,
3'-etiloxi-2-bifenilmetilo,
3'-hidroxi-2-bifenilmetilo,
3-metiloxi-2-bifenilmetilo,
6-fenil-2-naftilmetilo,
1-bromo-6-fenil-2-naftilmetilo,
1,6-difenil-2-naftilmetilo,
4-fenil-1-naftilmetilo,
1-fenil-2-naftilmetilo
y similares.
El término "heteroarilo opcionalmente
substituido" usado en este documento para R^{1} se refiere al
"heteroarilo" mencionado anteriormente que puede estar
substituido con uno o más substituyentes, tales como los mostrados
como ejemplos para el "arilo opcionalmente substituido"
mencionado anteriormente para R^{1}.
El término "heteroarilo opcionalmente
substituido" usado en este documento para R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, el anillo G, el anillo J y el anillo L se refiere
al "heteroarilo" mencionado anteriormente en el que cualquiera
de los átomos de carbono del anillo puede estar substituido con uno
o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por
halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), alquilo
inferior (por ejemplo, metilo y etilo), alquiloxi inferior (por
ejemplo, metiloxi y etiloxi), alquiloxicarbonilo (por ejemplo,
metiloxicarbonilo) y similares. Cuando el heteroátomo es nitrógeno,
el átomo de nitrógeno está opcionalmente substituido con alquilo
opcionalmente substituido, acilo y similares.
El término "arileno opcionalmente
substituido" usado en este documento se refiere al
"arileno" mencionado anteriormente que puede estar substituido
con los substituyentes mostrados como ejemplos para "arilo
opcionalmente substituido" para R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, el anillo G, el anillo J y el anillo L. Son ejemplos de
arileno opcionalmente substituido 1,4-fenileno,
2-hidroxi-1,4-fenileno
y similares. El preferido es 1,4-fenileno.
El término "heteroarileno opcionalmente
substituido" usado en este documento se refiere al
"heteroarileno" mencionado anteriormente que puede estar
substituido con los substituyentes mostrados como ejemplos para los
substituyentes de "arilo opcionalmente substituido" para
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, el anillo G, el anillo J y el
anillo L. Son ejemplos de arileno opcionalmente substituido
2,5-tiofendiilo, 2,5-furandiilo,
2,5-piridindiilo. El preferido es
2,5-tiofendiilo.
El término "arilcarbonilo opcionalmente
substituido" usado en este documento se refiere a un
arilcarbonilo cuya parte "arilo opcionalmente substituido" es
el "arilo opcionalmente substituido" mencionado
anteriormente.
Son ejemplos de substituyentes de "alquilo
inferior opcionalmente substituido", "cicloalquilo
opcionalmente substituido" y "cicloalquenilo opcionalmente
substituido" alquiloxi, alquiloxicarbonilo inferior, carboxi,
amino substituido con monoalquilo, amino substituido con dialquilo y
similares.
El término "alquiloxi inferior opcionalmente
substituido" usado en este documento se refiere al "alquiloxi
inferior" mencionado anteriormente que puede estar substituido
con los substituyentes mostrados como ejemplos para "alquilo
opcionalmente substituido". Son ejemplos de alquiloxi inferior
opcionalmente substituido metiloxicarbonilmetiloxi,
metiloxicarboniletiloxi, etiloxicarbonilmetiloxi,
etiloxicarboniletiloxi, dimetilaminometiloxi, dimetilaminoetiloxi y
similares.
El término "acilo" usado en este documento
se refiere a alquilcarbonilo, cuya parte alquilo es el "alquilo
inferior" mencionado anteriormente y a arilcarbonilo, cuya parte
arilo es el "arilo" mencionado anteriormente. Son ejemplos del
acilo acetilo, propionilo, benzoílo, tuloílo y similares. La parte
arilo del "arilcarbonilo" está opcionalmente substituida con
alquilo inferior, halógeno y similares.
Aunque el compuesto de la presente invención se
puede preparar de una manera convencional, convenientemente se
prepara de acuerdo con cualquiera de los procesos mostrados a
continuación dependiendo del tipo de compuestos deseados. Sin
embargo, los siguientes procesos se proporcionan sólo con fines
ilustrativos y los compuestos de la presente invención preparados
por cualquier otro método también están incluidos en el alcance de
la invención.
- Método A: compuestos que tienen metileno en la posición 2 del anillo de pirrolidina (por ejemplo, X^{1} = -CH_{2}NHCO-, -CH_{2}NHSO_{2}-, -CH_{2}NHCS-, -CH_{2}NHCOCH=CH- y -CH_{2}NHCOCH_{2}O-).
- Método B: compuestos que tienen un grupo amida en la posición 2 del anillo de pirrolidina (X^{1} = -CONH-).
- Método C: compuestos que no tienen un enlace amida en la posición 2 del anillo de pirrolidina pero que tienen un enlace éter (X^{1} = -CH_{2}OCH_{2}-).
- Método D: compuestos que tienen un grupo hidroxialquilo inferior sobre el doble enlace (D = hidroxialquilo inferior).
- Método E: compuestos que no tienen un enlace amida en la posición 2 del anillo de pirrolidina sino que sólo tienen una cadena de carbonos (X^{1} = -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH=CH-).
- Método F: compuestos que tienen un enlace amida intervenido en la cadena carbonado en la posición 2 del anillo de pirrolidina (X^{1} = -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCO-, -CH_{2}CH_{2}NHCO-, -CH_{2}CONH- y -CH_{2}CH_{2}CONH-).
- Método G: compuestos que tienen un enlace amida o un grupo amina que no tiene un átomo de hidrógeno en la posición 2 del anillo de pirrolidina (X^{1} = -CH_{2}N(CH_{3})CO-, -CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}N(R^{20})CH_{2}- y -CON(CH_{3})-).
- Método H: compuestos que no tienen un enlace amida en la posición 2 del anillo de pirrolidina sino que tienen un átomo de carbono intervenido en el anillo de tiazolidina (X^{1} = X^{2} = X^{3} = un enlace).
- Método I: compuestos que tienen metileno en el anillo de pirrolidina (X^{1} = -CH_{2}NHCO-, -CH_{2}NHSO_{2}-, -CH_{2}NHCS-, -CH_{2}NHCOCH=CH- y -CH_{2}NHCOCH_{2}O-).
- Método J: compuestos que tienen un grupo amida en la posición 2 del anillo de pirrolidina (X^{1} = -CONH-).
- Método K: compuestos que no tienen un enlace amida en la posición 2 del anillo de pirrolidina sino que sólo tienen una cadena de carbonos (X^{1} = -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH_{2}CH=CH-).
- Método L: compuestos que tienen un enlace amida intervenido por una cadena de carbonos en la posición 2 del anillo de pirrolidina (X^{1} = -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NHCO-, -CH_{2}CH_{2}NHCO-, -CH_{2}CONH- y -CH_{2}CH_{2}CONH-).
- Método M: compuestos que tienen metileno en la posición 2 del anillo de pirrolidina (X^{1} = -CH_{2}NHCO-, -CH_{2}NHSO_{2}-, -CH_{2}NHCS-, -CH_{2}NHOOCH=CH- y -CH_{2}NCOCH_{2}O-).
- Método N: compuestos que tienen un grupo amida en la posición 2 del anillo de pirrolidina (X^{1} = -CONH-).
- Método O: compuestos que tienen metileno en la posición 2 del anillo de pirrolidina (X^{1} = -CH_{2}NHCO-, -CH_{2}NHSO_{2}-, -CH_{2}NHCS-, -CH_{2}NHCOCH=CH- y -CH_{2}NHCOCH_{2}O-).
- Método P: compuestos en los que el anillo de pirrolidina no tiene substituyente en la posición 4.
- Método Q: Compuestos con la configuración (2\beta, 4a), (2\beta, 4\beta), (2a, 4a) o (2a, 4\beta) que tienen un átomo de azufre o de oxígeno en la posición 4 del anillo de pirrolidina. La configuración de los compuestos que tienen un átomo de oxígeno en la posición 4 del anillo de pirrolidina sintetizados de acuerdo con el método mencionado anteriormente es (2\beta, 4a) y la de los compuestos que tienen un átomo de azufre es (2\beta, 4a) o (2\beta, 4\beta).
Los compuestos de la presente invención se pueden
sintetizar de acuerdo con los métodos mencionados anteriormente o
métodos similares. Estos métodos se describen con más detalle a
continuación.
Método
A-1
Donde A, B, E, R^{1}, X^{2}, X^{3},
Y^{1}, Y^{2}, una línea ondulada y una línea discontinua son
como se han definido anteriormente, R^{9} es alquilo inferior, tal
como metilo, etilo, terc-butilo y similares o
aralquilo, tal como bencilo, R^{10} es un grupo protector de
amino, R^{11} es un grupo protector de hidroxi, G es -CO-, -CS- o
-SO_{2}- y J es -CH=CH-, -CH_{2}O- o un
enlace.
Proceso 1 (XII \rightarrow
XIII)
Este proceso implica la protección de la amina
secundaria del anillo de pirrolidina (Protective Groups in Organic
Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Por ejemplo,
el compuesto (XII), que está disponible en el mercado, se hace
reaccionar en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
diclorometano, benceno o similares en presencia de trietilamina,
piridina o similares con un agente protector BOC tal como
2-(terc-butiloxicarbonilimino)-2-fenilacetonitrilo,
dicarbonato de di-terc-butilo
[(BOC)_{2}O], terc-butiloxicarbonilazida
(BOC-N_{3}) o similares, un agente protector PMZ
como por ejemplo 4-metiloxicarbonilazida,
tiocarbonato de
4-metiloxicarbonil-S-(4,6-dimetilpirimidin-2-ilo)
y similares o un agente protector PNZ como por ejemplo cloroformiato
de p-nitrobencilo y similares, para formar un
carbamato.
Proceso 2 (XIII \rightarrow
XIV)
Este proceso implica la protección del grupo
hidroxi (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green
(John Wiley & Sons)). Como grupo protector de hidroxi,
generalmente se usa uno utilizable. Por ejemplo, se hace reaccionar
un material de partida con
3,4-dihidro-2H-pirano
en diclorometano en presencia de ácido
p-toluenosulfónico como catalizador a temperatura
ambiente durante 5 a 8 horas para obtener un derivado de
tetrahidropiranilo protegido.
Proceso 3 (XIV \rightarrow
XV)
En este proceso, se reduce un éster para dar un
alcohol. Por ejemplo, la reducción se lleva a cabo en un disolvente
tal como tetrahidrofurano y similares, usando un agente reductor
tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio y
similares.
Proceso 4 (XV \rightarrow
XVI)
En este proceso, un hidroxi se convierte en un
grupo saliente y se convierte adicionalmente en un grupo azida. Los
ejemplos de grupo saliente incluyen O-mesilo,
O-tosilo,
O-trifluorometanosulfonilo, halógeno y similares. La
introducción del grupo saliente se lleva a cabo de acuerdo con
métodos convencionales usando cloruro de mesilo, cloruro de tosilo,
cloruro de trifluorometansulfonilo, tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo y similares.
La transformación sucesiva en un derivado de
azida se lleva a cabo de acuerdo con métodos convencionales en un
disolvente tal como diclorometano, triamida hexametilfosfórica,
dimetilformamida y similares, usando un reactivo tal como azida
sódica y similares.
Proceso 5 (XVI \rightarrow
XVII)
Este proceso implica la eliminación del grupo
protector de hidroxi (Protective Groups in Organic Synthesis,
Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Esta reacción se lleva a
cabo de acuerdo con métodos convencionales usados para desproteger
el grupo protector mencionado anteriormente. Cuando el grupo
protector es tetrahidropiranilo, por ejemplo, la reacción se lleva a
cabo en un disolvente tal como metanol y similares en presencia de
ácido p-toluenosulfónico en ácido
acético-tetrahidrofurano-agua, y
similares.
Proceso 6 (XVII \rightarrow
XVIII)
Esta reacción implica la formación de un enlace
éter. Por ejemplo, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente
tal como dimetilformamida y similares en presencia de un haluro de
alquilo tal como yoduro de metilo o cloruro de bencilo, por la
adición de una base fuerte tal como hidruro sódico y similares.
Proceso 7 (XVIII \rightarrow
XIX)
Esta reacción implica la reducción de la azida a
amina. Por ejemplo, esta reacción se lleva a cabo en
etanol-agua, tetrahidrofurano-agua y
similares en presencia de una base tal como hidróxido sódico y
similares, por reacción con cloruro estánnico.
Proceso 8 (XIX \rightarrow
XX)
En este proceso, se hace reaccionar un derivado
de amina con un derivado de ácido carboxílico, un derivado de ácido
tiocarboxílico o un derivado de ácido sulfónico de acuerdo con el
método del éster activado, el método del cloruro de ácido, el método
de la mezcla ácido anhídrido y similares para obtener un derivado
de amida, un derivado de tioamida o un derivado de sulfonamida. Este
proceso se lleva a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano,
diclorometano, tolueno, benceno y similares. En el método del éster
activado, la reacción se lleva a cabo usando un agente de
condensación tal como 1-hidroxibenzotriazol,
hidroxisuccinimida, dimetilaminopiridina y similares y
diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
y similares. En el método del cloruro de ácido, se transforma un
ácido libre en un cloruro de ácido usando un reactivo tal como
cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo para obtener el compuesto
deseado. En el método de la mezcla ácido anhídrido, se convierte un
ácido carboxílico en una mezcla de ácido y anhídrido usando
cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo y similares.
Estas reacciones se llevan a cabo en presencia de una base tal como
trietilamina, piridina y similares, si fuera necesario. Este
proceso se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida y similares por reacción de un
material de partida con ácido
4-(4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilidenmetil)benzoico,
ácido
4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilidenometil)benzoico
y similares, que se describen en los documentos JP05306224 y Can.
J. Chem., 1958, 36, 1579, en presencia de
1-hidroxibenzotriazol, clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
y similares.
Proceso 9 (XX \rightarrow
XXI)
Este proceso implica la desprotección del átomo
de N protegido del anillo de pirrolidina (Protective Groups in
Organic Synthesis, Theodora W. Green (John Wiley & Sons)). Esta
reacción se lleva a cabo por métodos convencionales usados para la
desprotección del grupo protector mencionado anteriormente. Cuando
el grupo protector es terc-butiloxicarbonilo, la
reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente tal como
metanol, acetato de etilo y similares, por reacción con 5 a 20
equivalentes de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico y similares durante de 2 a 6 horas. La mezcla de
reacción se concentra al vacío para dar una sal del ácido
correspondiente del compuesto deseado.
Proceso 10 (XXI \rightarrow
I-1)
Esta reacción implica la formación de una amida,
sulfonamida, urea o tiourea. Por ejemplo, la formación de un enlace
amida se lleva a cabo por reacción con un haluro de acilo en
presencia de una base tal como trietilamina o piridina, si fuera
necesario. Cuando el agente de acilación es un ácido carboxílico,
la reacción se puede llevar a cabo de una manera similar a la
descrita en el procedimiento 8 anterior.
Método
A-2
Donde A, B, E, R^{1}, X^{2}, Y^{1},
Y^{2}, R^{9}, G, J y una línea ondulada son como se han
definido anteriormente, y L es un grupo carboxilo
protegido.
Proceso 1 (XIX \rightarrow
XXII)
En este proceso, se hace reaccionar un derivado
de amina con un derivado de ácido carboxílico, un derivado de ácido
tiocarboxílico o un derivado de ácido sulfónico de acuerdo con el
método del éster activado, el método del cloruro de ácido, el método
de la mezcla ácido anhídrido y similares, para dar un derivado de
amida, un derivado de tioamida o un derivado de sulfonamida.
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 8 del método
A-1.
Proceso 2 (XXII \rightarrow
XXIII)
Este proceso implica la desprotección del grupo
protector de carboxi de la cadena lateral del anillo de pirrolidina
(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John
Wiley & Sons)). Esta reacción se lleva a cabo por métodos
convencionales para la desprotección del grupo protector de carboxi.
Cuando el carboxi se protege como éster metílico, esta reacción se
lleva a cabo por hidrólisis en un disolvente tal como metanol y
similares.
Proceso 3 (XXIII \rightarrow
XXIV)
En este proceso, el derivado de ácido carboxílico
se reduce al derivado de alcohol. Por ejemplo, un material de
partida se convierte en un anhídrido de ácido por reacción con
clorocarbonato de etilo y similares en un disolvente tal como
tetrahidrofurano y similares y el anhídrido de ácido se convierte
en un derivado de hidroximetilo usando un agente reductor tal como
borohidruro sódico y similares.
Proceso 4 (XXIV \rightarrow
XXV)
Este proceso implica la oxidación del derivado de
alcohol al derivado de aldehído. Este proceso se lleva a cabo
mediante métodos convencionales para la oxidación de alcoholes a
aldehídos tal como oxidación de Swern, oxidación de
Dess-Martin y similares. Esta reacción se lleva a
cabo, por ejemplo, por reacción con una solución de
dimetilsulfóxido de reactivo de Dess-Martin y
similares en un disolvente tal como tetrahidrofurano y
similares.
Proceso 5 (XXV \rightarrow
XXVI)
Este proceso implica la producción de un derivado
de bencilideno por reacción de un derivado de aldehído con
2,4-tiazolidinodiona,
2-tioxo-4-tiazolidinodiona
(Rhodanina), 2,4-oxazolidinodiona y similares. Esta
reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente tal como
benceno, tolueno y similares en las condiciones para la reacción
Knoevenagel usando ácido acético, piridina y similares como
catalizador.
Proceso 6 (XXVI \rightarrow
I-2)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a las descritas en los procesos 9 y 10 del método
A-1.
Método
A-3
\newpage
Donde A, B, E, X^{2}, X^{3}, Y^{1},
Y^{2}, R^{9}, R^{10}, G, J y una línea ondulada son como se
han definido anteriormente, y R^{1''} es arilo opcionalmente
substituido o heteroarilo opcionalmente
substituido.
Proceso 1 (XXVII \rightarrow
XXVIII)
Este proceso implica la inversión de la
configuración de la posición 4 del anillo de pirrolidina mediante
la reacción de Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1) y la introducción de
-OR^{1''} al mismo tiempo. En este proceso, por ejemplo, el
compuesto (XXVII) se disuelve en un disolvente tal como
tetrahidrofurano y similares, se añaden a la mezcla trifenilfosfina
y azocarboxilato de dietilo, y después se añade R^{1''}OH a la
mezcla resultante.
Proceso 2 (XXVIII \rightarrow
XXIX)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 3 del método
A-1.
Proceso 3 (XXIX \rightarrow
XXX)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 4 del método
A-1.
Proceso 4 (XXX \rightarrow
XXXI)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 9 del método
A-1.
Proceso 5 (XXXI \rightarrow
XXXII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 10 del método
A-1.
Proceso 6 (XXXII \rightarrow
XXXIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 7 del método
A-1.
Proceso 7 (XXXII \rightarrow
I-3)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 8 del método
A-1.
Método
A-3'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Donde A, B, E, X^{2}, X^{3}, Y^{1},
Y^{2}, R^{1''}, R^{9}, R^{10}, G, J y una línea ondulada
son como se han definido
anteriormente.
\newpage
Proceso 1 (XXX \rightarrow
XXXIV)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 7 del método
A-1.
Proceso 2 (XXXIV \rightarrow
XXXV)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 8 del método
A-1.
Proceso 3 (XXXV \rightarrow
XXXVI)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 9 del método
A-1.
Proceso 4 (XXXVI \rightarrow
I-3')
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 10 del método
A-1.
Método
B-1
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, X^{2},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (XII \rightarrow
XXXVII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 1 del método
A-1.
Proceso 2 (XXXVII \rightarrow
XXXVIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 6 del método
A-1.
Proceso 3 (XXXVIII \rightarrow
XXXIX)
En este proceso, se forma un enlace amida por
reacción de un derivado de amina con un derivado de ácido
carboxílico usando el método de éster activado, el método del
cloruro de ácido, el método de la mezcla ácido anhídrido y
similares. Esta reacción se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 8 del método
A-1.
Proceso 4 (XXXIX \rightarrow
XL)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 9 del método
A-1.
Proceso 5 (XL \rightarrow
I-4)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 10 del método
A-1.
\newpage
Método
B-2
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, X^{2},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente y M es un grupo formilo o un precursor de un aldehído
tal como un grupo carboxilo protegido y
similares.
Proceso 1 (XXXVIII \rightarrow
XLI)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 1 del método
A-2.
Proceso 2 (XLI \rightarrow
XLII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en los procesos 2 a 4 del método
A-2.
Proceso 3 (XLII \rightarrow
XLIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 5 del método
A-2.
Proceso 1 (XLIII \rightarrow
I-4')
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en los procesos 9 y 10 del método
A-1.
\vskip1.000000\baselineskip
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(Método pasa a página
siguiente)
\newpage
Método
C
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, Y^{1},
Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido anteriormente
y R^{12} es
alquiloxicarbonilo.
Proceso 1 (XXXVIII \rightarrow
XLIV)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 3 del método
A-1.
Proceso 2 (XLIV \rightarrow
XLV)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 6 del método
A-1.
Proceso 3 (XLV \rightarrow
XLVI)
Este proceso implica la reducción de un éster a
un alcohol. Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en un
disolvente tal como éter, tetrahidrofurano y similares o en una
mezcla de disolventes de éter y tetrahidrofurano y similares, por
reacción con hidruro de litio y aluminio.
Proceso 4 (XLVI \rightarrow
XLVII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 4 del método
A-2.
Proceso 5 (XLVII \rightarrow
XLVIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 5 del método
A-2.
Proceso 6 (XLVIII \rightarrow
I-3)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en los procesos 9 y 10 del método
A-1.
\newpage
Método
D
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, Y^{1},
Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (XXXVIII \rightarrow
IL)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 8 del método
A-1. Puede prepararse
p-cloroacetilanilina de acuerdo con el método
descrito en Arie Zask et al., 1993, Tet. Lett., 34, 2719.
Proceso 2 (IL \rightarrow
L)
Este proceso implica la formación de un enlace
con un derivado de tiazolidinadiona. En esta reacción, por ejemplo,
2,4-tiazolidindiona se convierte en primer lugar en
un anión con una base tal como n-butillitio y
después se hace reaccionar con el material de partida en un
disolvente tal como tetrahidrofurano.
El compuesto deseado se puede obtener por
reacción adicional de acuerdo con los métodos descritos en los
procesos 9 y 10 del método A-1.
Método
E-1
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, L, X^{2},
Y^{1}, Y^{2}, una línea ondulada y una línea discontinua son
como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (XLIV \rightarrow
LI)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 4 del método
A-2.
Proceso 2 (LI \rightarrow
LII)
Este proceso implica la formación de un enlace
C-C. En esta reacción, por ejemplo, el material de
partida se hace reaccionar en un disolvente tal como tolueno,
xileno, tetrahidrofurano, éter, dimetilformamida y similares con un
iluro tal como
Ph_{3}P=CH-X^{2}-L y similares,
que se prepara por separado, de -100ºC a temperatura ambiente,
preferiblemente de -78ºC a la temperatura conseguida por
refrigeración con hielo durante 1 a 20 horas, preferiblemente de 1
a 5 horas con agitación para dar un intermedio deseado.
Sucesivamente, el compuesto obtenido se hace
reaccionar según los métodos descritos en los procesos 2 a 6 del
método A-2 para dar el compuesto deseado (la
reducción del doble enlace se lleva a cabo por hidrogenación
catalítica convencional).
Método
E-2
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, X^{2},
Y^{1}, Y^{2}, una línea ondulada y una línea discontinua son
como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (XLIV \rightarrow
LIII)
Este proceso implica la conversión de un grupo
hidroxilo en un grupo saliente tal como mesiloxi, tosiloxi y
similares, y la introducción sucesiva de un grupo ciano. Esta
reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, etanol, propanol y similares,
por reacción con un agente de cianación tal como cianuro sódico,
cianuro potásico y similares de enfriado con hielo a 100ºC.
Proceso 2 (LIII \rightarrow
LIV)
Este proceso implica la reducción de un nitrilo a
un aldehído. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente tal
como éter, benceno, tolueno, ciclohexano y similares, por reacción
con un agente reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con el método descrito en le proceso 2 del
método E-1.
Método
F-1
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, L, X^{2},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (LI \rightarrow
LV)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 2 del método
E-2.
Proceso 2 (LV \rightarrow
LVI)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 3 del método
A-1 o en los procesos 2 y 3 del método
A-2.
Proceso 3 (LVI \rightarrow
LVII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 4 del método
A-1.
Proceso 4 (LVI \rightarrow
LVII)
Este proceso implica la reducción de un doble
enlace y la reducción de un derivado de azida a un derivado de
amina al mismo tiempo. Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo,
en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, ácido
acético y similares por hidrogenación con un catalizador tal como
Pd-C, PtO_{2}, Rh-Al_{2}O_{3},
níquel Raney y similares en 1 a 3 atm, de 0ºC a 100ºC.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en los procesos 8 a
10 del método A-1.
Método
F-2
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, X^{2},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (LIV \rightarrow
LIX)
Este proceso implica la reducción de un aldehído
a un alcohol. Este proceso se puede llevar a cabo por métodos
convencionales, por ejemplo, hidrogenación catalítica (proceso 4 del
método F-1) y haciendo reaccionar con un agente
reductor tal como borohidruro sódico, borohidruro de litio, hidruro
de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio y similares en un
disolvente tal como éter, benceno, tolueno, ciclohexano y
similares.
Proceso 2 (LIX \rightarrow
LX)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en los procesos 4 y 7 del método
A-1.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en los procesos 8 a
10 del método A-1.
Método
F-3
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, X^{2},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (LIV \rightarrow
LXI)
Este proceso implica la oxidación de un aldehído
a ácido carboxílico. Este proceso se puede llevar a cabo por
oxidación convencional. Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo,
por reacción con tetróxido de rutenio-peryodato
sódico en
tetraclorometano-acetonitrilo-agua o
por reacción con hipoclorito en ácido
acético-agua.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en los procesos 3 a
5 del método B-1.
Método
F-4
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, X^{2},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (LV \rightarrow
LXII)
Este proceso implica la reducción de un doble
enlace. Por ejemplo, este proceso se puede llevar a cabo de una
manera similar a la descrita en el proceso 4 del método
F-1.
Proceso 2 (LXII \rightarrow
LXIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de acuerdo
con los métodos descritos en los procesos 3 a 5 del método
B-1.
Método
G-1
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, X^{2},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente y Q es un grupo protector de amino distinguible de
R^{10}. Por ejemplo, cuando R^{10} es Boc, Q es
CF_{3}CO-.
Proceso 1 (XIX \rightarrow
LXIV)
Este proceso implica la protección de un grupo
amino de la cadena lateral. Este grupo protector debe poder
distinguirse de R^{10}. Cuando el grupo protector es
trifluorometilcarbonilo, este proceso se puede llevar a cabo por
reacción con anhídrido trifluoroacético
anhidro-piridina en diclorometano, éster etílico
del ácido acético-trietilamina en metanol, y
similares.
Proceso 2 (LXIV \rightarrow
LXV)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en los procesos 9 y 10 del método
A-1.
Proceso 3 (LXV \rightarrow
LXVI)
Este proceso implica
N-alquilación. Este proceso se puede llevar a cabo
en un disolvente tal como dimetilformamida y similares en presencia
de una base tal como hidruro sódico por reacción con un haluro de
alquilo tal como yoduro de metilo.
Proceso 4 (LXVI \rightarrow
LXVII)
Este proceso implica la desprotección del grupo
protector Q. Por ejemplo, cuando el grupo protector es
trifluorometilcarbonilo, este proceso se puede llevar a cabo en un
disolvente tal como metanol, etanol y similares, por reacción con
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato
sódico, amoniaco y similares.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con el método descrito en el proceso 8 del
método A-1.
Método
G-2
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, R^{19}, L,
X^{2}, Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han
definido
anteriormente.
Proceso 1 (XIX \rightarrow
LXVIII)
Este proceso implica la reducción de la base de
Schiff, que se produce por deshidratación de un derivado de amina y
un derivado de aldehído, por reacción con borohidruro sódico y
similares.
Proceso 2 (LXVIII \rightarrow
LXIX)
Este proceso implica
N-alquilación o N-acilación. La
N-alquilación se puede llevar a cabo en presencia
de una base tal como trietilamina, piridina y similares, por
reacción de un material de partida con un haluro de alquilo o, como
se describe en el proceso 1, por reacción con un derivado de
aldehído en condiciones reductoras. La N-acilación
se puede llevar a cabo en diclorometano en presencia de piridina,
trietilamina y similares, por reacción con anhídrido acético o
cloruro de benzoílo cuando el acilo es acetilo o benzoílo.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en los procesos 2 a
6 del método A-2.
Método
G-3
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, X^{2},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (XLI \rightarrow
LXX)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 3 del método
G-1.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en los procesos 2 a
6 del método A-2.
Método
H
Donde A, B, E, R^{1}, R^{10}, L, Y^{1},
Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Después de sintetizar un derivado de aldehído que
se prepara por el método descrito en el proceso 1 del método
E-1, el compuesto deseado puede obtenerse de acuerdo
con los métodos descritos en los procesos 5 y 6 del método
A-2.
Método
I-1
Donde A, B, E, G, R^{1}, R^{9}, R^{10},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente, W es un grupo saliente, Ac es acetilo y Tr es
tritilo.
\newpage
Proceso 1 (XII \rightarrow
LXXI)
Este proceso implica la protección de una amina
secundaria del anillo de pirrolidina, seguido de la conversión de
un grupo 4-hidroxi en un grupo saliente. La reacción
de N-protección se puede llevar a cabo de una
manera similar a la descrita en el proceso 1 del método
A-1.
Sucesivamente, se transforma un grupo hidroxi en
un grupo saliente. Son ejemplos de grupos salientes
O-mesilo, O-tosilo,
O-trifluorometanosulfonilo, halógeno y similares.
Esta introducción de grupos salientes se lleva a cabo por métodos
convencionales usando cloruro de mesilo, cloruro de tosilo, cloruro
de trifluorometanosulfonilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de
fósforo y similares (documento
JP-5-294970(A1)).
Proceso 2 (LXXI \rightarrow
LXXII)
Este proceso implica la transformación del grupo
saliente en la posición 4 del anillo de pirrolidina en un grupo tio
substituido tal como acetiltio. Este proceso se lleva a cabo, por
ejemplo, en un disolvente tal como dimetilformamida y similares, por
reacción con tioacetato potásico y similares.
Proceso 3 (LXXI \rightarrow
LXXIII)
El propósito de este proceso es el mismo que el
del proceso 2, con la excepción de que se introduce tritiltio en
lugar de acetiltio. Este proceso se lleva a cabo, por ejemplo, en
un disolvente tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano y
similares, por reacción con tritiltilato de sodio y similares.
Procesos 4 y 5 (LXXII, LXXIII \rightarrow
LXXIV)
En este proceso, se obtiene un derivado de
-S-R^{1} haciendo reaccionar una sal de sodio,
que se prepara por la desprotección de un substituyente de azufre,
con un haloide tal como un haluro de alquilo (por ejemplo,
yodometano y 2-bromopropano), un haluro de alquenilo
(haluro de geranilo), un haluro de aralquilo (bromuro de bencilo) y
similares. Por ejemplo, el proceso 4 se lleva a cabo en un
disolvente tal como metanol, tolueno, dimetilformamida y similares,
por reacción con metilato sódico y similares, y añadiendo,
sucesivamente, el haloide mencionado anteriormente para dar un
derivado que tenga un grupo -S-R^{1} en la
posición 4.
En el proceso 5, el grupo tritilo se desprotege
usando nitrato de plata para dar una sal de plata, que se trata con
sulfuro de hidrógeno para dar un derivado de tiol. Éste se
convierte en un derivado de sal S-sódica, que
después se hace reaccionar con el haloide mencionado anteriormente
para dar el derivado -S-R^{1}. Este proceso se
lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente tal como metanol y
similares, añadiendo nitrato de plata y recogiendo los cristales
precipitados o extrayendo la sal de plata. Sucesivamente, la sal de
plata se hace reaccionar con sulfuro de hidrógeno en un disolvente
tal como diclorometano, tetrahidrofurano y similares, para dar un
derivado de 4-tiol, que se hace reaccionar con
metilato sódico en un disolvente tal como tolueno, metanol,
diclorometano y similares para producir una sal
S-sódica que se puede concentrar opcionalmente
hasta sequedad para su aislamiento y después la sal se hace
reaccionar con el haloide mencionado anteriormente para dar el
derivado -S-R^{1}.
Proceso 6 (LXXIV \rightarrow
LXXV)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 3 del método
A-1.
Proceso 7 (LXXV \rightarrow
LXXVI)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 4 del método
A-1.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en los procesos 5 a
10 del método A-1.
Método
I-2
Donde A, B, E, G, R^{1}, R^{9}, R^{10},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
En este proceso, el compuesto deseado se obtiene
de una manera similar a la descrita en el método
I-1 usando un compuesto de partida que tiene una
configuración diferente en la posición 4 del anillo de pirrolidina
con respecto a la del compuesto de partida del método
I-1.
Método
J-1
Donde A, B, E, R^{1}, R^{9}, R^{10},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (LXXIV \rightarrow
LXXVIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 1 del método
B-1.
Sucesivamente, el compuesto deseado puede
obtenerse de acuerdo con los métodos descritos en los procesos 3 a
5 del método B-1.
Método
J-2
Donde A, B, E, R^{1}, R^{9}, R^{10},
Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente.
En este proceso, el compuesto deseado se obtiene
de una manera similar a la descrita en el método
J-1 usando un compuesto de partida que tiene una
configuración diferente en la posición 4 del anillo de pirrolidina
con respecto a la del compuesto de partida del método
J-1.
Método
K
Este método es para la síntesis del compuesto que
tiene un átomo de azufre en la posición 4 del anillo de pirrolidina
y una cadena de carbono en la posición 2, de una manera similar a
la descrita en los métodos E-1 o E-2
usando el compuesto (LXXV) preparado en el método I o el compuesto
cuya configuración de un substituyente de azufre en la posición 4 es
contraria a la del material de partida.
Método
L
Este método se refiere a la síntesis del
compuesto que tiene un grupo tio substituido en la posición 4 del
anillo de pirrolidina y un enlace de amida intervenido por una
cadena de carbono en la posición 2 del anillo de pirrolidina de una
manera similar a la descrita en los métodos F-1 a
F-4 usando los compuestos (LI), (LIV) y (LV) como
material de partida.
\newpage
Método
M
Donde A, B, E, G, J, R^{1}, R^{9}, R^{10},
R^{16}, X^{2}, X^{3}, Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada
son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (XXVII \rightarrow
LXXIX)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 4 del método
A-1.
Proceso 2 (LXXIX \rightarrow
LXXX)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 7 del método
A-1.
Procesos 3 y 4 (LXXX \rightarrow LXXXI, LXXXI
\rightarrow
LXXXII)
Estos procesos implican
N-alquilación. Por ejemplo, estos procesos se
pueden llevar a cabo de una manera similar a la descrita en el
proceso 2 del método G-2.
El compuesto resultante se trata de una manera
similar a la descrita en los procesos 2 a 7 del método
A-3 para dar el compuesto deseado
Método
N
Donde A, B, E, J, R^{1}, R^{9}, R^{10},
R^{16}, X^{2}, X^{3}, Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada
son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (LXXXII \rightarrow
LXXXIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 1 del método
B-1.
El compuesto resultante se trata de una manera
similar a la descrita en los procesos 3 a 5 del método
B-1 para dar el compuesto deseado.
Método
O-1
Donde A, B, E, J, R^{1}, R^{9}, R^{10},
X^{2}, X^{3}, Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se
han definido
anteriormente.
Proceso 1 (LXXXIV \rightarrow
LXXXV)
Este proceso implica la protección de una amina
secundaria del anillo de pirrolidina después de proteger el grupo
carboxilo: por ejemplo, 1) el material de partida se hace
reaccionar con cloruro de tionilo en un disolvente tal como
tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano y similares para dar un
haluro de ácido y, sucesivamente, añadir un alcohol tal como
metanol, etanol y similares para dar un derivado de éster metílico,
un derivado de éster etílico y similares, 2) cuando R^{10} es
Boc, este proceso se lleva a cabo añadiendo dimetilaminopiridina
como catalizador de una manera similar a la descrita en el proceso
1 del método A-1 (P.A. Grieco et al., J. Org.
Chem., 1983, 48, 2424-2426).
Proceso 2 (LXXXV \rightarrow
LXXXVI)
Este proceso implica la introducción de un
"aralquilo opcionalmente substituido" en la posición a del
carbonilo (es decir, la posición 4 del anillo de pirrolidina). Por
ejemplo, este proceso se puede llevar a cabo por reacción con un
haluro de alquilo tal como cloruro de bencilo en un disolvente tal
como tetrahidrofurano y similares en presencia de una base tal como
hexametildisilazano de litio (J. Ezquerra et al.,
Tetrahedron, 1993, 49(38), 8665-8678).
Proceso 3 (LXXXVI \rightarrow
LXXXVII)
Este proceso implica la reducción de una cetona
en la posición 5 del anillo de pirrolidina. Por ejemplo, este
proceso se lleva a cabo por reacción con un agente reductor tal
como trietilborohidruro de litio y similares en un disolvente tal
como éter, tolueno y similares y por la reacción adicional con
trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis tal como eterato de
BF_{3} (C. Pedregal et al., Tetrahedron Letters, 1994,
35(13), 2053-2056).
El compuesto resultante se trata de una manera
similar a la descrita en los procesos 2 a 7 del método
A-3 y en los procesos 7 a 10 del método
A-1 para dar el compuesto deseado.
\newpage
Método
O-2
Donde A, B, E, G, J, R^{1}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, X^{2}, X^{3}, Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada
son como se han definido
anteriormente.
Proceso 1 (XXVII \rightarrow
LXXXVIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 1 del método
E-2.
Proceso 2 (LXXXVIII \rightarrow
LXXXIX)
Este proceso implica la transformación del
derivado de hidroxi de una manera similar a la descrita en el
proceso 3 del método A-1 y la protección de este
grupo hidroxi. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo
t-butildimetilsililo, este proceso se puede llevar a
cabo por reacción con un agente de sililación tal como cloruro de
t-butildimetilsililo y similares en un disolvente
tal como dimetilformamida y similares en presencia de imidazol.
Proceso 3 (LXXXVIX \rightarrow
XC)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 2 del método
E-2.
Proceso 4 (XC \rightarrow
XCI)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 1 del método
F-2.
Proceso 5 (XCI \rightarrow
XCII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 1 del método
A-3.
Sucesivamente, se puede obtener el compuesto
deseado de una manera similar a la descrita en los procesos 3 a 7
del método A-3, después de la protección del grupo
protector de hidroxi. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un
grupo t-butildimetilsililo, esta desprotección se
puede llevar a cabo por tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio en un disolvente tal como tetrahidrofurano y
similares.
Método
O-3
Donde A, B, E, G, J, R^{1}, R^{10}, R^{11},
X^{2}, X^{3}, Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se
han definido
anteriormente.
Proceso 1 (LXXXVIII \rightarrow
XCIII)
Este proceso se puede llevar a cabo de una manera
similar a la descrita en el proceso 2 del método
E-1.
Proceso 2 (XCIII \rightarrow
XCIV)
Este proceso se puede llevar a cabo de acuerdo
con la hidrogenación catalítica mencionada anteriormente.
Sucesivamente, se puede obtener el compuesto
deseado de una manera similar a la descrita en los procesos 3 a 7
del método A-3, después de la protección del grupo
protector de hidroxi. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un
grupo t-butildimetilsililo, la desprotección se
puede llevar a cabo por tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio en un disolvente tal como tetrahidrofurano y
similares.
Método
P
Donde A, B, E, R^{9}, R^{10}, X^{1},
X^{2}, X^{3}, Y^{1}, Y^{2} y una línea ondulada son como se
han definido
anteriormente.
Este método se refiere a la síntesis del
compuesto que no tiene substituyente en la posición 4 del anillo de
pirrolidina. El compuesto deseado se puede preparar de una manera
similar a la descrita en los métodos mencionados anteriormente con
la excepción de que se usa prolina como material de partida.
Método
Q
Donde A, B, E, R^{9}, R^{10}, X^{1},
X^{2}, Y^{1} e Y^{2} son como se han definido anteriormente,
una línea ondulada en el anillo de pirrolidina representa que el
enlace tiene configuración R o S, y una línea ondulada en el doble
enlace representa que el átomo de hidrógeno es cis o trans con
respecto a
E.
Este método se refiere a la síntesis de
compuestos que se corresponden a los descritos en los métodos A, I
y similares, pero que tienen distinta(s)
configuración(es) en las posiciones 2 y/o 4. El compuesto que
tiene un átomo de oxígeno en la posición 4 obtenido anteriormente
tiene una configuración (2\beta, 4a) y el que tiene un átomo de
azufre en la posición 4 tiene configuración (2\beta, 4\beta) o
(2\beta, 4a). En el método Q, se sintetizan los compuestos que
tienen un átomo de oxígeno o de azufre en la posición 4 y tienen
configuración (2\beta, 4\beta), (2a, 4\beta) o (2a, 4a).
Todos los compuestos de partida son conocidos en
J. Org. Chem., 1981, 46, 2954-2960 (J.K. Still
et al.) y en la publicación de patente japonesa (KOKAI) Nº
294970/1993 (USP 5317016). La conversión de los grupos funcionales
respectivos se puede llevar a cabo de una manera similar a la
descrita anteriormente. Cuando un compuesto contiene grupo(s)
funcional(es) que posiblemente afecta(n) a la
reacción, se puede(n) proteger previamente y desproteger en
una etapa apropiada de acuerdo con la bibliografía, tal como
Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (John
Wiley & Sons).
Todos los métodos mencionados anteriormente se
muestran, definitivamente, por el(los)
substituyente(s) concreto(s) y la posición
substituida, aunque el compuesto de esta invención se puede
preparar usando apropiadamente los métodos A a Q mencionados
anteriormente.
El término "los compuestos de la presente
invención" usado en este documento incluye las sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Por ejemplo, son
ejemplos las sales con metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio
y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio o
calcio), amonio, bases orgánicas, aminoácidos, ácidos minerales (por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y
ácido sulfúrico) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético,
ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido bencenosulfónico
y ácido p-toluenosulfónico) e hidratos de las
mismas. Estas sales e hidratos se pueden formar por métodos
convencionales. Los hidratos se pueden coordinar con un número
arbitrario de moléculas de agua.
La presente invención no se limita a ningún
isómero particular sino que incluye todos los posibles isómeros y
modificaciones racémicas.
El compuesto de la presente invención tiene
actividad para inhibir la producción de ácido araquidónico,
prostaglandina E_{2} y leucotrieno C_{4}, estando basada cada
una de dichas actividades en la inhibición de la actividad de
PLA_{2}c y es útil para la prevención o el tratamiento de
enfermedades atribuibles a prostaglandinas o leucotrienos.
En definitiva, los compuestos de esta invención
son útiles para la prevención o tratamiento de enfermedades tales
como artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria del
intestino, lesión por reperfusión isquémica, rinitis alérgica y
psoriasis.
Cuando el compuesto de esta invención se
administra a un paciente para el tratamiento o prevención de las
enfermedades anteriores, se puede administrar por administración
oral, tal como polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, píldoras y
medicinas líquidas, o por administración parenteral, tal como
inyecciones, supositorios, formulaciones percutáneas, insuflación o
similares. Una cantidad eficaz del compuesto de esta invención se
formula mediante la mezcla con la mezcla medicinal apropiada de un
componente tal como excipiente, aglutinante, penetrante,
disgregante, lubricante y similares, si fuera necesario. Cuando se
prepara una inyección parenteral, se esterilizan el compuesto de
esta invención y un vehículo apropiado para prepararla.
Una dosificación apropiada varía con las
afecciones de los pacientes, la vía de administración, su edad y su
peso corporal. Finalmente, la dosificación la decide un médico. En
el caso de administración oral a un adulto, la dosificación puede
ser, generalmente, de 1-100 mg/kg/día,
preferiblemente de 10-50 mg/kg/día y en el caso de
la administración parenteral a un adulto, la dosificación puede
ser, generalmente, de 0,1-10 mg/kg/día,
preferiblemente de 1-5 mg/kg/día, que se puede
administrar en una o varias divisiones.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar adicionalmente la presente invención y no deben
considerarse como limitantes del alcance de la misma.
Método
A-1
(1) 1 \rightarrow
2
A una solución de clorhidrato del éster metílico
de
4-hidroxi-L-prolina
(1) (18,14 g, 99,88 mmol) en dioxano (150 ml) se le añadieron
hidrogenocarbonato sódico ac. al 10% (120 ml) y 26,19 g (120,0
mmol) de carbonato de di-t-butilo
enfriando con hielo con agitación y la mezcla resultante se agitó
durante 2 horas a la misma temperatura. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas.
El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se
extrajo con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para dar 24,0 g (98,0%) del compuesto (2) en forma de un
aceite.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (2/3 x 9H,
s), 1,46 (1/3 x 9H, s) 1,81-2,38 (3H),
3,40-3,68 (2H), 3,71 (1H, s), 3,73 (3H, s),
4,36-4,55 (2H).
(2) 2 \rightarrow
3
A una solución del compuesto (2) (24,0 g, 97,85
mmol) en cloroformo (300 ml) se le añadieron 10,0 g (118,9 mmol) de
dihidropirano y 350 mg de ácido p-toluenosulfónico
enfriando con hielo y con agitación, la mezcla resultante se agitó
durante 1 hora a la misma temperatura, se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla de
reacción se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%, agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 22,2 g (68,9%) del
compuesto deseado (3).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (2/3 x 9H,
s), 1,46 (1/3 x 9H, s), 1,53 (4H, m), 1,60-1,90
(2H), 1,98-2,50 (2H), 3,39-3,75
(3H), 3,73 (2/3 x 3H, s), 3,74 (1/3 x 3H, s), 3,83 (1H, m),
4,27-4,47 (2H), 4,61-4,70 (1H).
(3) 3 \rightarrow
4
A una solución del compuesto (3) (22,2 g, 67,4
mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadieron 2,2 g (101 mmol) de
borohidruro de litio enfriando con hielo y con agitación, y la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la misma temperatura,
se dejó que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante
17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (1 ml), agua
enfriada con hielo (500 ml) y ácido clorhídrico acuoso al 10% (35
ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (500
ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío para dar 18,9 g (93,1%) del
compuesto (4) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,42-1,90 (16H), 2,02-2,24 (1H),
3,34-3,92 (6H), 4,11 (1H, s), 4,28 (1H, a s), 4,88
(1H, m).
(4) 4 \rightarrow
5
A una solución del compuesto (4) (18,9 g, 62,71
mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadieron 12 ml de
trietilamina y 8,71 g (76.04 mmol) de cloruro de metilsulfonilo,
enfriando con hielo y con agitación, y la mezcla resultante se agitó
durante 30 minutos a la misma temperatura. A la mezcla de reacción
se le añadió acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) para dar 15,48 g del
compuesto deseado (5) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,47 (9H, s), 1,53
(3H, m), 1,60-1,88 (2H), 1,93-2,25
(2H), 3,20-3,92 (7H), 4,08 (1H, m), 4,38 (1H, m),
4,65 (1H, m).
(5) 5 \rightarrow
6
A una solución de 15,48 g (47,43 mmol) del
compuesto (5) en metanol (400 ml) se le añadieron 400 mg de ácido
p-toluenosulfónico y la mezcla resultante se agitó
durante 15 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le
añadió trietilamina (1 ml) y la mezcla resultante se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en 200 ml de acetato de etilo y la
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. El material oleoso obtenido (11,5 g)
se usó en la siguiente etapa.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (9H, s), 1,70
(1H, s a), 2,05 (2H, m), 3,08-4,20 (5H), 4,46 (1H,
m).
\newpage
(6) 6 \rightarrow
7
A una solución del compuesto (6) (19,16 g, 79,08
mmol) en N,N-dimetilformamida (160 ml) se le añadió
hidruro sódico al 60% (3,48 g, 86,99 mmol) y la mezcla resultante
se agitó durante 20 minutos a 50ºC. Se A la mezcla de reacción se
le añadió una solución de yoduro de 2-fenilbencilo
(23,26 g, 79,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (40
ml), enfriando con hielo y con agitación, y la mezcla resultante se
agitó durante 1 hora y 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se disolvió en acetato de etilo (200 ml). La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico
y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en
columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para dar
23,89 g (74%) del compuesto deseado (7).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (9H, s),
1,72-2,15 (2H), 3,06-4,14 (6H),
4,38 (2H, J=2,4 Hz), 7,20-7,56 (9H).
IR \nu_{max} (película): 2103, 1649, 1394,
1256, 1164, 1121 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{23}H_{28}N_{4}O_{3}) | |||
| Calculado | C, 67,63; | H, 6,91; | N, 13,72%. |
| Encontrado | C, 67,43; | H, 6,97; | N, 13,64%. |
(7) 7 \rightarrow
8
Se disolvió cloruro estannoso dihidrato (19,32 g,
47,30 mmol) en hidróxido sódico acuoso 2 N (142 ml) y la solución
se añadió a una solución del compuesto (7) (19,32 g, 47,30 mmol) en
etanol (194 ml), enfriando con hielo y con agitación, y la mezcla
resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. El
precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al
vacío. Al residuo se le añadió acetato de etilo (200 ml) y la capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico
y se concentró al vacío para dar 18,09 g (100%) del compuesto
deseado (8) en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,31 (2H, s), 1,45
(9H, s), 1,78-2,12 (2H), 2,68-2,90
(2H), 3,19-4,05 (4H), 4,38 (2H, d, J=3,0 Hz),
7,23-7,54 (9H).
IR \nu_{max} (película): 3372, 1691, 1397,
1254, 1168, 1118 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{23}H_{30}N_{2}O_{3} \cdot 0,5H_{2}O_{3}) | |||
| Calculado | C, 70,56; | H, 7,98; | N, 7,16%. |
| Encontrado | C, 70,45; | H, 7,89; | N, 7,07%. |
(8) 8 \rightarrow
9
A una solución del compuesto (8) (13,84 g, 36,18
mmol) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se le
añadieron ácido
4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilidenometil)benzoico
(9,02 g, 36,18 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato
(5,54 g, 36,18 mmol) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(7,63 g, 39,80 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante
se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió
acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El
residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 49:1) para dar 20,20 g (100%) del compuesto
deseado (9).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,60-1,83 (1H), 2,05-2,25 (1H),
3,05-4,30 (6H), 4,37 (1H, d_{AB}, J=11,0 Hz),
7,20-7,60 (9H), 7,53 (2H, d_{AB}, J=8,3 Hz), 7,82
(1H, s), 7,96 (2H, d_{AB}, J=8,3 Hz), 8,68 (1H, s a), 9,07 (1H, s
a).
IR \nu_{max} (KBr): 3411, 1750, 1708, 1667,
1611, 1542, 1405, 1318, 1296, 1162, 1120 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{34}H_{35}N_{3}SO_{6}) | ||||
| Calculado | C, 66,54; | H, 5,75; | N, 6,85; | S, 5,22%. |
| Encontrado | C, 66,33; | H, 5,83; | N, 6,76; | S 5,07%. |
(9) 9 \rightarrow
10
A una solución del compuesto (9) (21,87 g, 35,63
mmol) en acetato de etilo (100 ml) se le añadió ácido clorhídrico 4
N en acetato de etilo (80 ml) a temperatura ambiente y con
agitación, y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Se
recogió el precipitado para dar 17,23 (88%) del derivado del
clorhidrato (10).
RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,72 (1H, m), 2,07 (1H, m), 3,00-3,92 (5H),
4,12-4,22 (1H), 4,36 (1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 4,39
(1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 7,20-7,59 (9H), 7,71
(2H, d_{AB}, J=8,2 Hz), 7,84 (1H, s), 8,05 (2H, d_{AB}, J=8,2
Hz), 9,05 (1H, t, J=5,6 Hz), 9,22-9,72 (1H, a),
11,80-12,10 (1H, a), 12,43-13,00
(1H, a).
IR \nu_{max} (KBr): 3421, 3237, 1748, 1705,
1637, 1610, 1541, 1300, 1153 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{29}H_{28}N_{3}ClSO_{4} \cdot 1,1H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 61,12; | H, 5,34; | N, 7,37; | Cl, 6,22; | S, 5,63%. |
| Encontrado | C, 61,17; | H, 5,14; | N, 7,33; | Cl, 6,29; | S, 5,49%. |
(10) 10 \rightarrow A-1
A una solución del compuesto (10) (111,4 g, 0,202
mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le
añadieron ácido 2-benzoilbenzoico (50,4 mg, 0,223
mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (34,1 mg, 0,223
mmol), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(42,7 mg, 0, 223 mol) y trietilamina (0,042 ml, 0,303 mmol) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 2
horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (30
ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
100:1) para dar 94,1 g (64,6%) del compuesto deseado
(A-1).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,81 (1H, ddd,
J=5,0, 7,6, 13,8 Hz), 2,19-2,28 (1H), 3,25 (1H, dd,
J=4,1, 12,0 H_{2}), 3,34 (1H, d, J=12,0 Hz), 3,41 (1H, ddd,
J=5,4, 6,9, 14,1 Hz), 3,87-3,95 (2H), 4,24 (1H,
d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,35 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,52 (1H, dc,
J=2,6, 7,3 Hz), 7,24-7,62 (18H), 7,74 (2H, d, J=7,8
Hz), 7,78 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,25 (1H, t, J =5,0
Hz).
IR \nu_{max} (KBr): 3405, 3058, 1749, 1708,
1655, 1624, 1577, 1317, 1152 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{43}H_{35}N_{3}SO_{6} \cdot 0,5H_{2}O) | ||||
| Calculado | C, 70,67; | H, 4,97; | N, 5,75; | S, 4,39%. |
| Encontrado | C, 70,75; | H, 4,98; | N, 5,68; | S, 4,49%. |
Los compuestos (A-2) a
(A-57) se sintetizaron de una manera similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en las
tablas 1 a 6.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Método
A-2
(1) 8 \rightarrow
11
A una solución del compuesto (8) (1,16 g, 3,0
mmol) preparada en el ejemplo 1 en dimetilformamida (30 ml) se le
añadieron monodifenilmetil éster del ácido
tiofen-2,5-dicarboxílico (1,0 g, 3,0
mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (450 mg, 3,3
mmol) y clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(640 mg, 3,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se
agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. A
esta mezcla se le añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N para ajustar
las condiciones ácidas y la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato
sódico al 5%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 1,51 g
(71%) del compuesto deseado (11).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (9H, s), 1,70
(1H, m), 2,18 (1H, m), 3,10-3,40 (2H),
3,45-3,70 (2H), 3,90-4,05 (1H),
4,05-4,25 (1H), 4,35 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz),
4,42 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 7,05 (1H, s),
7,20-7,50 (20H), 7,79 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,75 (1H,
m).
(2) 11 \rightarrow
12
A una solución del compuesto (11) (1,51 g, 2,15
mmol) en metanol (15 ml) y dimetilsulfóxido (5 ml) se le añadió
hidróxido potásico 1 N (4 ml) y la mezcla resultante se agitó
durante 17,5 horas a temperatura ambiente. Se retiró el metanol por
concentración al vacío, el residuo se disolvió en agua y la mezcla
se lavó con éter. A la capa acuosa se le añadió ácido clorhídrico
acuoso 2 N para ajustar las condiciones ácidas y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para
dar 1,16 g (100%) del compuesto (12).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,47 (9H, s), 1,79
(1H, m), 2,13 (1H, m), 3,20-3,45 (2H),
3,45-3,70 (2H), 3,90-4,05 (1H),
4,05-4,25 (1H), 4,34 (1H), 4,34 (1H, d_{AB},
J=11,1 Hz), 4,41 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz),
7,20-7,60 (10H), 7,77 (1H, d, J=4,0 Hz), 8,65 (1H,
m).
(3) 12 \rightarrow
13
A una solución del compuesto (12) (1,15 g, 2,1
mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió trietilamina (0,3
ml) y clorocarbonato de etilo (0,2 ml), enfriando con hielo y con
agitación, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a la
misma temperatura. Las sales precipitadas se retiraron por
filtración y el filtrado se añadió gota a gota a la suspensión de
borohidruro sódico (0,24 g, 6, 3 mmol) en agua a temperatura
ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 3,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua. A la mezcla se le añadió
ácido clorhídrico acuoso 2 N para ajustar las condiciones ácidas y
la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%,
agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para dar 1,11 g (99%) del derivado de alcohol (13).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (9H, s),
1,65-1,80 (1H), 2,50 (1H, m), 3,10- 3,40 (2H),
3,45-3,65 (2H), 3,90-4,25 (2H), 4,38
(2H, m), 4,82 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=3,8 Hz),
7,25-7,50 (10H), 8,34 (1H, m).
(4) 13 \rightarrow
14
A una solución de cloruro de oxalilo (0,282 ml,
3,2 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió gota a gota una
solución de dimetilsulfóxido (0,45 ml, 6,8 mmol) en diclorometano (1
ml) a -78ºC. Después de agitar esta mezcla durante 10 minutos a la
misma temperatura, a esta mezcla se le añadió gota a gota una
solución del compuesto (13) (1,1 g, 2,1 mmol) en diclorometano (5
ml) durante 15 minutos y la mezcla resultante se agitó durante 1,5
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2
N, hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió
a cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo
= 3:1 a 1:1) para dar 0,91 g (83%) del compuesto (14).
Cromatografía de capa fina: Rf = 0,4
(hexano:acetato de etilo = 1:1)
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,47 (9H, s),
1,60-1,80 (1H), 2,14 (1H, m),
3,10-3,40 (2H), 3,50-3,70 (2H), 3,98
(1H, m), 4,05-4,25 (1H), 4,39 (2H, m),
7,25-7,55 (9H), 7,58 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,71 (1H, d,
J=3,8 Hz), 8,84 (1H, m), 9,93 (1H,s).
(5) 14 \rightarrow
15
A una solución del compuesto (14) (900 mg, 1,73
mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió tiazolidinadiona (240 mg, 2,1
mmol), una solución 1 M de piperidina en tolueno (0,17 ml) y una
solución 1 M de ácido acético en tolueno (0,17 ml) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 16,5 horas. Después de
retirar el disolvente por concentración al vacío, el residuo se
sometió a cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 100:1) para dar 610 mg (57%) del compuesto
deseado (15).
Cromatografía de capa fina: Rf = 0,2
(hexano:acetato de etilo = 1:1)
(6) 15 \rightarrow
A-58
El compuesto (A-58) se sintetizó
de una manera similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-1) a partir del compuestos (9) en el ejemplo 1,
usando el compuesto (15) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,76-1,96 (1H), 2,14-2,32 (1H),
3,20-3,55 (3H), 3,70-4,19 (2H),
4,25 (1H, d_{AB}, J=11,2 Hz), 4,36 (1H, d_{AB}, J=11,2 Hz),
4,40-4,60 (1H), 7,08 (1H, m), 7,17 (1H, d, J=4,0
Hz), 7,20-7,70 (15H), 7,57 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,79
(1H, m), 7,89 (1H, m), 8,18 (1H, m), 8,89 (1H, m).
IR \nu_{max} (nujol): 1747, 1706, 1597, 1293
cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{41}H_{32}N_{3}O_{6}S_{2}F \cdot 0,5H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 65,24; | H, 4,41; | N, 5,57; | S, 8,50; | F, 2,52%. |
| Encontrado | C, 65,25; | H, 4,49; | N, 5,61; | S, 8,64; | F, 2,48%. |
\newpage
Los compuestos (A-59) a
(A-66) se sintetizaron de una manera similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
tabla 7.
\newpage
Método
A-3
(1) 16 \rightarrow
17
A una solución de éster metílico de
N-Boc-cis-4-hidroxil-L-prolina
(16) (5,46 g, 22,26 mmol), 2-fenilfenol (4,17 g,
24,50 mmol) y trifenilfosfina (6,60g, 24,50 mmol) en
tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a gota una solución de
éster dietílico del ácido azodicarboxílico (4,27 g, 24, 52 mmol) en
tetrahidrofurano (30 ml) enfriando con hielo y con agitación. La
mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se
concentró al vacío.
El residuo se disolvió en éter (100 ml). El
cristal precipitado se retiró por filtración y el filtrado se
concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 6,19 g
(67%) del compuesto (17).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40 (2/3 x 9H,
s), 1,43 (1/3 x 9H, s), 1,97-2,18 (1H),
2,34-2,42 (1H), 3,56-3,87 (5H),
4,09-4,40 (1H), 4,82 (1H, s a), 6,94 (1H, d, J=8,2
Hz), 7,08 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,22-7,51 (7H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1747, 1694
cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{23}H_{27}NO_{5} \cdot 0,1H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 69,19; | H, 6,87; | N, 3,51%. |
| Encontrado | C, 69,13; | H, 6,96; | N, 3,63%. |
(2) 17 \rightarrow
18
A una solución del compuesto (17) (6,04 g, 15,20
mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió borohidruro de litio
(497 mg, 22,82 mmol) enfriando con hielo y la mezcla resultante se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla de
reacción se le añadió metanol (20 ml) y la mezcla resultante se
agitó durante 30 minutos y se añadió acetato de etilo (300 ml). La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró al vacío
para dar 6,37 g (> 100%) del compuesto bruto (18).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 3361, 1670
cm^{-1}.
(3) 18 \rightarrow
19
El compuesto (19) se obtuvo (rendimiento del 98%)
de una manera similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(5) a partir del compuesto (4) usando en el ejemplo 1 el compuesto
bruto (18) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (9H, s),
1,95-2,28 (2H), 3,11-4,18 (5H),
4,79 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J=8,2, 1,2 Hz), 7,07 (1H, td, J=7,4, 1,2
Hz), 7,23-7,50 (7H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 2107, 1686
cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{22}H_{26}N_{4}O_{3}) | |||
| Calculado | C, 66,99; | H, 6,64; | N, 14,20%. |
| Encontrado | C, 66,81; | H, 6,83; | N, 14,40%. |
(4) 19 \rightarrow
20
El compuesto (20) se sintetizó de una manera
similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-1) a partir del compuesto (9) en el ejemplo 1
usando el compuesto (19) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,06 (1H, ddd,
J=14,0, 7,8, 4,8 Hz), 2,25 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J=12,6, 2,8 Hz),
3,50 (2H, d, J=2,8 Hz), 3,62 (1H, dd, J=12,6, 5,0 Hz), 4,28 (1H, m),
4,70 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J=8,2, 0,8 Hz),
6,99-7,53 (14H), 7,76-7,90 (2H),
7,83 (2H, m).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 2106, 1663, 1632,
1598 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{31}H_{25}N_{4}FO_{3}) | ||||
| Calculado | C, 71,53; | H, 4,84; | N, 10,76; | F, 3,65%. |
| Encontrado | C, 71,47; | H, 4,99; | N, 10,81; | F, 3,88%. |
(5) 20 \rightarrow
21
El compuesto (21) se sintetizó de una manera
similar a la descrita en la síntesis del compuesto (8) a partir del
compuesto (7) en el ejemplo 1 usando el compuesto (20) como
material de partida.
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1661, 1627, 1599
cm^{-1}.
(6) 21 \rightarrow
A-67
El compuesto (A-67) se sintetizó
de una manera similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(9) a partir del compuesto (8) en el ejemplo 1 usando el compuesto
(21) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,01 (1H, m), 2,51
(1H, m), 3,38-3,65 (3H), 3,92 (1H, m), 4,49 (1H,
m), 4,74 (1H, s a), 6,86 (1H, d, J=8,1 Hz),
6,95-7,13 (4H), 7,21-7,64 (12H),
7,69-7,92 (2H), 7,81 (1H, s), 7,98 (2H, d, J=8,1
Hz), 8,23 (1H, t, J=5,1 Hz), 8,73 (1H, s a).
\nu_{max} IR (CHCl_{3}): 2106, 1663, 1632,
1598 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{42}H_{32}N_{3}FO_{6} \cdot 0,3H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 68,99; | H, 4,49; | N, 5,75; | F, 2,60; | S, 4,39%. |
| Encontrado | C, 69,02; | H, 4,77; | N, 5,72; | F, 2,67; | S, 4,24%. |
Los compuestos (A-68) a
(A-141) se sintetizaron de una manera similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en las
tablas 8 a 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B-1
(1) 22 \rightarrow
23
El compuesto (23) se sintetizó de una manera
similar a la descrita en la síntesis del compuesto (7) en el
ejemplo 1 usando
N-Boc-4-hidroxi-L-prolina
(22) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,47 (9H, s),
2,02-2,42 (2H), 3,30-3,62 (2H),
4,01 (1H, m), 4,24-4,50 (3H),
7,23-7,55 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1757, 1722, 1696,
1621 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{23}H_{27}NO_{5}) | |||
| Calculado | C, 69,50; | H, 6,85; | N, 3,52%. |
| Encontrado | C, 69,77; | H, 6,71; | N, 3,72%. |
(2) 23 \rightarrow
24
El compuesto (24) se obtuvo de una manera similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (9) en el ejemplo 1
usando el compuesto (23) mencionado anteriormente como material de
partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,47 (9H, s),
1,85-2,00 (1H), 2,30-2,60 (1H),
3,40-3,55 (2H), 4,05-4,22 (1H), 4,40
(1H, d_{AB}, J=11,2 Hz), 4,44 (1H, d_{AB}, J=11,2 Hz),
7,20-7,80 (14H), 9,08 (1H, s a), 9,77 (1H, s a).
IR \nu_{max} (Nujol): 1741, 1703, 1589
cm^{-1}.
(3) 24 \rightarrow
B-1
El derivado de clorhidrato de amina (25) se
obtuvo de una manera similar a la descrita en la síntesis del
compuesto (10) en el ejemplo 1 usando el compuesto mencionado
anteriormente (24) como material de partida. Posteriormente, se
obtuvo el compuesto (B-1) de una manera similar a la
descrita en la síntesis de (A-1) en el ejemplo 1
usando el derivado de clorhidrato (25) como material de
partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,21-2,40 (1H), 2,43-2,59 (1H), 3,39
(2H, d, J=3,8 Hz), 4,00-4,12 (1H), 4,29 (1H,
d_{AB}, J=11,2 Hz), 4,42 (1H, d_{AB}, J=11,2 Hz), 4,93 (1H, dd,
J=5,8, 8,4 Hz), 7,11 (2H, m), 7,24 (15H, m), 7,76 (1H, s),
7,74-7,87 (4H, m), 8,68 (1H, s), 9,43 (1H, s).
IR \nu_{max} (Nujol): 1740, 1704, 1619, 1596
cm^{-1}.
MS (m/z): 726 ([MH]^{+}).
| Análisis elemental (C_{42}H_{32}N_{3}FSO_{6} \cdot 0,4H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 68,82; | H, 4,51; | N, 5,73; | F, 2,59; | S, 4,37%. |
| Encontrado | C, 68,86; | H, 4,67; | N, 5,76; | F, 2,52; | S, 4,25%. |
Los compuestos (B-2) a
(B-7) se sintetizaron de una manera similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en las
tablas 16 y 17.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B-2
(1) 23 \rightarrow
26
A una solución del compuesto (23) mencionado
anteriormente (826 mg, 2,08 mmol) en el ejemplo 149 y
2-aminotiofen-5-carbaldehído
(240 mg, 1,89 mmol) en cloroformo (50 ml) se le añadió trietilamina
(0,82 ml, 5,88 mmol) y cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio
(DMC) (479 mg, 2,83 mmol) enfriando con hielo y con agitación y la
mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 2N, agua y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se
concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna
de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) para dar 498 mg
(52%) del compuesto (26).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (9H, s), 2,03
(1H, m), 2,59 (1H, m), 3,44 (1H, m), 4,15 (1H, m), 4,40 (1H,
d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,45 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,56 (1H, m),
6,61 (1H, m) 7,23-7,53 (11H), 9,76 (1H, s), 10,89
(1H, s).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 3234, 1695, 1658,
1599 cm^{-1}.
FAB-MS (m/z): 507
([MH]^{+}).
(2) 26 \rightarrow
27
El compuesto (27) se sintetizó de una manera
similar a la descrita en la síntesis del compuesto (15) en el
ejemplo 58 usando el compuesto (26) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,51 (9H, s),
2,21(2H, m), 3,45 (1H, m), 3,64 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,42
(2H, s), 4,62 (1H, m), 6,48 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,09 (1H, d, J=4,0
Hz), 7,25-7,54 (9H), 7,82 (1H, s), 10,18 (1H, s a),
10,97 (1H, s).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 3394, 3220, 1733,
1690, 1665, 1595 cm^{-1}.
FAB-MS (m/z): 605 (M^{+}).
(3) 27 \rightarrow
B-8
El compuesto (B-8) se obtuvo de
una manera similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-1) a partir del compuesto (9) en el ejemplo 1,
usando el compuesto (27) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,32 (1H, m), 3,39
(2H, d, J=3,8 Hz), 4,05 (1H, m), 4,31 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz),
4,42 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,98 (1H, dd, J=5,8, 8,6 Hz), 6,90
(1H, d, J=4,0 Hz), 7,08-7,70 (16H), 7,85 (2H, m),
7,90 (1H, s), 8,52 (1H, s), 10,46 (1H, s).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 3308, 1737, 1697,
1651, 1597 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{40}H_{30}N_{3}FS_{2}O_{6} \cdot 0,6H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 64,69; | H, 4,23; | N, 5,66; | F, 2,56; | S, 8,64%. |
| Encontrado | C, 64,77; | H, 4,38; | N, 5,69; | F, 2,52; | S, 8,63%. |
Método
B-2
(1) 23 \rightarrow
28
El compuesto (28) se obtuvo de una manera similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (9) en el ejemplo 1,
usando el compuesto (23) descrito en el ejemplo 142 y éster etílico
del ácido piperidina-4-carboxílico
como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,26 (3H, t, J=7,2
Hz), 1,38-1,45 (9H), 1,53-1,79
(2H), 1,84-2,02 (3H), 2,03-2,25
(1H), 2,46-2,60 (1H), 2,75-2,91
(1H), 2,99-3,27 (1H), 3,43-3,95
(3H), 4,00-4,15 (2H, c, J=7,2 Hz),
4,26-4,46 (3H), 4,60-4,79 (1H),
7,24-7,52 (9H).
IR \nu_{max} (película): 1730, 1698, 1655
cm^{-1}.
(2) 28 \rightarrow
30
A una solución del compuesto (28) (4,20 g, 7,83
mmol) en metanol (100 ml) se le añadió hidróxido de litio
monohidrato (1,20 g, 28,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó
durante 30 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se
le añadió ácido clorhídrico acuoso 2 N (15 ml) y se retiró el
metanol por concentración al vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el
compuesto bruto (29). El compuesto (30) se obtuvo tratando el
compuesto (29) de una manera similar a la descrita en la síntesis
del compuesto (13) en el ejemplo 58.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,00-1.29 (2H), 1,37-1,45 (9H),
1,68-1,99 (4H), 2,04-2,26 (1H),
2,50-2,67 (1H), 2,89-3,19 (1H),
3,43-3,69 (4H), 3,79-4,17 (2H),
4,30-4,47 (2H), 4,51-4,79 (2H),
7,26-7,52 (9H).
IR \nu_{max} (KBr): 3437, 1698, 1645
cm^{-1}.
(3) 30 \rightarrow
31
El compuesto (31) se obtuvo de una manera similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (14) en el ejemplo 58
usando el compuesto (30) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40 (1/2 x 9H),
1,44 (1/2 x 9H, s), 1,49-1,71 (2H),
1,83-2,26 (4H), 2,43-2,59 (1H),
2,83-3,35 (2H), 3,44-4,17 (4H),
4,18-4,35 (1H), 4,34 (1/2 x 1H, d_{AB}, J =11,1
Hz), 4,38 (1/2 x 2H, s), 4,44(1/2 x 1H, d_{AB}, J=11,1 Hz),
4,60-4,79 (1H), 7,26-7,52 (9H),
9,63-9,71 (1H).
IR \nu_{max} (KBr): 3432, 1725, 1698, 1655
cm^{-1}.
\newpage
| Análisis elemental (C_{29}H_{36}N_{2}O_{5} \cdot 0,5H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 69,44; | H, 7,43; | N, 5,58%. |
| Encontrado | C, 69,50; | H, 7,30; | N, 5,66%. |
(3) 31 \rightarrow
B-9
El compuesto (B-9) se obtuvo de
una manera similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-58) en el ejemplo 58, usando el compuesto (31)
como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,23-1,73 (3H), 1,73-2,50 (4H),
2,58-2,90 (1H), 3,01-3,28 (1H),
3,39-3,69 (2H), 3,90-4,17 (2H),
4,28-4,59 (3H), 4,70-4,77 (1/5 x
1H), 4,95-5,08 (4/5 x 1H), 6,57 (1/5 x 1H, d, J=9,7
Hz), 6,75-6,90 (4/5 x 1H), 6,94 (1/5 x 2H, t, J=8,6
Hz), 7,02-7,12 (4/5 x 2H), 7,23-7,65
(13H), 7,68-7,75 (1/5 x 2H),
7,79-7,88 (4/5 x 2H), 8,50-8,62 (1/2
x 1H), 9,18 (1/2 x 1H, s a).
IR \nu_{max} (KBr): 3438, 3118, 1748, 1708,
1635, 1597 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{41}H_{36}N_{3}SFO_{6} \cdot 0,5H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 67,92; | H, 5,12; | N, 5,80; | S, 4,42; | F, 2,62%. |
| Encontrado | C, 67,86; | H, 5,01; | N, 5,73; | S, 4,44; | F, 2,56%. |
Método
C
(1) 23 \rightarrow
32
A una solución del compuesto (23) (2 g, 5,03
mmol) y trietilamina (0,7 ml, 5,02 mmol) en tetrahidrofurano (10
ml) se le añadió clorocarbonato de etilo (0,75 ml, 7,88 mmol)
enfriando con hielo y con agitación y la mezcla resultante se agitó
durante 5 horas a la misma temperatura. El precipitado se retiró
por filtración y el filtrado se añadió gota a gota a la suspensión
de borohidruro sódico (0,57 g, 5,1 mmol) en agua (10 ml) enfriando
con hielo y con agitación. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 N. La
capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%,
agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para dar 1,93 g (100%) del compuesto bruto (32).
\newpage
(2) 32 \rightarrow
33
A una solución del compuesto (32) (1,33g, 3,47
mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió
hidruro sódico al 60% (140 mg, 3,5 mmol) enfriando con hielo y con
agitación, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A la
mezcla de reacción se le añadió éster metílico del ácido
4-bromometilbenzoico (790 mg, 3,54 mmol) a la misma
temperatura y con agitación y la mezcla resultante se dejó calentar
a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 N. La
capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%,
agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para dar 480 mg (26%) del
compuesto deseado.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (9H, s),
1,90-2,15 (2H), 3,25-3,75 (4H),
3,91 (3H, s), 3,95-4,20 (2H), 4,38 (2H, s), 4,55
(2H, s), 7,20-7,55 (11H), 8,00 (2H, d, J=8,2
Hz).
IR \nu_{max} (película): 1721, 1694, 1613,
1395, 1279, 1108, 755 cm^{-1}.
| Análisis elemental (C_{32}H_{37}NO_{6} \cdot 0,3C_{6}H_{6}) | |||
| Calculado | C, 73,14; | H, 7,05; | N, 2,52%. |
| Encontrado | C, 73,01; | H, 7,10; | N, 2,61%. |
(3) 33 \rightarrow
34
Se añadió gota a gota una solución del compuesto
(33) (480 mg, 0,90 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a una
suspensión de hidruro de litio y aluminio (34 mg, 0,9 mmol) en éter
(5 ml) con agitación a temperatura ambiente y la mezcla resultante
se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2 N. La capa orgánica se
lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera,
se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar 410
mg (91,1%) del compuesto (34) en forma de aceite.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (9H, s),
1,65-1,80 (2H), 1,90-2,15 (1H),
3,30-3,80 (4H), 3,80-4,20 (2H), 4,36
(2H, m), 4,49 (2H, s), 4,68 (2H, s), 7,20-7,60
(13H).
(4) 34 \rightarrow
35
Se añadió gota a gota una solución del compuesto
(34) (410 mg, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a una solución
de reactivo de Dess-Martin (510 mg, 1,20 mmol) en
dimetilsulfóxido (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla
resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para dar 390 mg (95,1%) del compuesto (35).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (9H, s),
1,50-1,65 (1H), 1,95-2,15 (1H),
3,30-3,80 (4H), 3,80-4,20 (2H), 4,38
(2H, m), 4,54 (2H, s), 7,20-7,55 (11H), 7,84 (2H, d,
J=8,0 Hz), 10,00 (1H, s).
(5) 35 \rightarrow
36
A una solución del compuesto (35) (390 mg, 0,78
mmol) en tolueno (12 ml) se le añadió
2,4-tiazolidinadiona (100 mg, 0,85 mmol), piperidina
1 M en tolueno (78 \mul, 0,078 mmol) y ácido acético 1 M en
tolueno (78 \mul, 0,078 mmol) y la mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 24 horas. El disolvente se retiró por concentración
al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para dar 267 mg (57,2%) del
compuesto deseado (36).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (9H, s),
1,50-1,70 (1H), 1,95-2,20 (1H),
3,10-3,75 (4H), 3,90-4,20 (2H), 4,38
(2H, m), 4,54 (2H, s), 7,20-7,55 (13H), 7,83 (1H, s
a).
(6) 36 \rightarrow
C-1
El compuesto (C-1) se sintetizó
de una manera similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-1) a partir del compuesto (9) en el ejemplo 1,
usando el compuesto (36) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,05-2,25 (2H), 3,20-3,60 (4H),
3,95-4,10 (1H), 4,27 (1H, d_{AB}, J=11,2 Hz),
4,33 (1H, d_{AB}, J=11,2 Hz), 4,34-4,58 (3H), 7,03
(2H, m), 7,81 (1H, s), 8,81 (1H, s a).
IR \nu_{max} (Nujol): 1744, 1706, 1662, 1598
cm^{-1}.
MS (m/z): 727 ([MH]^{+}).
\newpage
| Análisis elemental (C_{43}H_{35}N_{2}FS_{2}O_{6} \cdot 0,3C_{6}H_{14} \cdot 0,3H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 70,98; | H, 5,29; | N, 3,70; | F, 2,51; | S, 4,23%. |
| Encontrado | C, 70,94; | H, 5,35; | N, 5,79; | F, 2,63; | S, 4,21%. |
El compuesto (C-2) se sintetizó
de una manera similar a la descrita en el método anterior. El
resultado se muestra en la tabla 18.
Método
E-1
(1) 32 \rightarrow
37
El compuesto (37) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (35) en el ejemplo 151
usando el compuesto (32) descrito en el ejemplo 151 como material
de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm; 1,43 y 1,46 (9H,
cada uno s), 1,70-1,95 (1H),
1,95-2,20 (1H), 3,40-3,75 (2H),
3,90-4,30 (2H), 4,40 (2H, s),
7,20-7,40 (9H), 9,39 y 9,50 (1H, cada uno d, J=3,8
y 3,6 Hz).
IR \nu_{max} (Película): 1737, 1697, 1395
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{23}H_{27}NO_{4} \cdot 0,2H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 71,74; | H, 7,17; | N, 3,64%. |
| Encontrado | C, 71,83; | H, 7,24; | N, 3,53%. |
(2) 37 \rightarrow
38
A una solución del compuesto (37) (3,00 g, 7,9
mmol) en etanol (60 ml) se le añadieron bromuro de
4-metoxicarbonilbenciltrifenilfosfonio (7,70 g, 15,7
mmol) y trietilamina (3,3 ml, 23,7 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 6,5 h. El etanol se retiró por
concentración al vacío. La mezcla se repartió entre acetato de etilo
y ácido clorhídrico acuoso 2 N. La capa orgánica se lavó con
hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%, agua y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo oleoso
obtenido se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 5:1) para dar 3,0 g (74%.) del compuesto
deseado (38).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 y 1,40 (9H,
cada uno s), 1,70-1,95 (1H),
2,10-2,35 (1H), 3,30-3,75 (2H),
3,90-4,10 (1H), 3,91 y 3,92 (3H, cada uno s),
4,10-4,95 (3H), 5,50-6,50 (2H),
7,20-7,40 (11H); 7,97 y 7,99 (2H, cada uno d, J=8,2
Hz).
| Análisis Elemental (C_{32}H_{35}NO_{5} \cdot 0,2C_{6}H_{6}) | |||
| Calculado | C, 75,34; | H, 6,89; | N, 2,65%. |
| Encontrado | C, 75,31; | H, 7,10; | N, 2,74%. |
(3) 38 \rightarrow
39
A una solución del compuesto (38) (2,98 g, 5,80
mmol) en metanol (30 ml) se le añadió paladio al 5%-carbono. (0,3
g) y la mezcla resultante se hidrogenó a 1 atm. El catalizador se
retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El
residuo aceitoso obtenido se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1), para dar 2,35 g
(86%.) del compuesto deseado (39).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (9H, s),
1,60-1,80 (2H), 1,95-2,30 (2H),
2,50-2,70 (2H), 3,20-3,80 (3H), 3,90
(3H, s); 3,90-4,05 (1H), 4,37 (2H, s a),
7,15-7,55 (11H); 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz).
IR \nu_{max} (Película): 1720, 1692, 1395,
1280 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{32}H_{37}NO_{5}) | |||
| Calculado | C, 74,53; | H, 7,23; | N, 2,72%. |
| Encontrado | C, 74,80; | H, 7,29; | N, 2,63%. |
(4) 39 \rightarrow
40
El compuesto (40) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (13) a partir del
compuesto (11) en el ejemplo 58 usando el compuesto (39) como
material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (9H, s),
1,60-1,90 (2H), 1,95-2,35 (2H),
2,54 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,35-4,05 (3H), 4,37
(2H, s), 4,65 (2H, s), 7,05-7,55 (13H).
IR \nu_{max} (Película): 3431, 1691, 1402
cm^{-1}.
\newpage
(5) 40 \rightarrow
41
El compuesto (41) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (14) en el ejemplo 58
usando el compuesto (40) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (9H, s),
1,60-1,85 (2H), 1,95-2,30 (2H),
2,64 (2H, m), 3,29 (1H, m), 3,35-4,05 (3H), 4,38
(2H, m), 7,25-7,55 (11H), 7,79 (2H, d, J=8,0 Hz),
9,97 (1H, s).
(6) 41 \rightarrow
42
El compuesto (42) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (15) en el ejemplo 58
usando el compuesto (41) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (9H, s),
1,67-1,81 (2H), 2,00-2,13 (2H),
2,53-2,67 (2H), 3,23-3,55 (2H), 3,96
(2H, m), 4,38 (2H, s a), 7,30-7,61 (14H)
IR \nu_{max} (Nujol): 1717, 1692
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{34}H_{36}N_{2}O_{4}S_{2} \cdot 0,8H_{2}O) | ||||
| Calculado | C, 66,38; | H, 6,16; | N, 4,55; | S, 10,42%. |
| Encontrado | C, 66,15; | H, 6,15; | N, 4,88; | S, 10,31%. |
(7) 42 \rightarrow
E-1
El compuesto (E-1) se obtuvo de
una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-1) a partir del compuesto (9) en el ejemplo 1
usando el compuesto (42) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,88-2,00 (1H), 2,11-2,21 (1H), 3,27
(2H, d, J= 3,3 Hz), 3,76 (1H, t, J=6,6 Hz), 3,93 (1H, s),
4,23-4,29 (3H), 7,02 (3H, t, J=8,3 Hz),
7,21-7,60 (20H), 7,78-783 (2H).
IR \nu_{max} (KBr): 1717, 1661, 1630
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{43}H_{35}N_{2}O_{4}S_{2}F \cdot 0,6C_{6}H_{14} \cdot 0,8H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 70,72; | H, 5,83; | N, 3,89; | S, 8,00; | F, 2,37%. |
| Encontrado | C, 70,62; | H, 5,91; | N, 3,61; | S, 7,99; | F, 2,30%. |
Los compuestos (E-2) a
(E-8) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
Tabla 19.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
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Método
E-2
\newpage
(1) 32 \rightarrow
43
A una solución del compuesto (32) (17,5 g)
descrito en el ejemplo 151 en diclorometano (120 ml) se le
añadieron trietilamina (9,54 ml) y cloruro de metanosulfonilo (4,24
ml) con refrigeración con hielo y la mezcla resultante se agitó
durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en
agua-acetato de etilo. La capa orgánica se separó y
la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
fundida se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en
N,N-dimetilformamida (100 ml). A esta solución se
le añadió cianuro sódico (3,35 g) a temperatura ambiente y la mezcla
resultante se agitó durante 6 h a 70ºC. La mezcla de reacción se
enfrió y se vertió en agua-acetato de etilo. La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica fundida se lavó con ácido clorhídrico
acuoso 1 N; hidrogenocarbonato sódico sat. y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se sometió
a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 16,2 g
(90%.) del compuesto deseado (43).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (9H, s),
1,80-2,36 (2H), 2,55-3,20 (2H),
3,28-3,85 (2H), 3,93-4,12 (2H), 4,36
(1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 4,41 (1H, d_{AB}, J=11,3 Hz),
7,23-7,53 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 2246, 1684
cm^{-1}.
FAB-MS (M/z): 415
([M+Na]^{+})
(2) 43 \rightarrow
44
A una solución del compuesto (43) en tolueno (150
ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en tolueno
(61,9 ml) a -78ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. A
esta mezcla se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en
tolueno (12,4 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. A la
mezcla de reacción se le añadió hidróxido sódico acuoso al 25%.
(24,3 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se
filtró y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml) y a esta
solución se le añadió gel de sílice (32,4 g). La mezcla se agitó
durante 3 h a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se
concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice para dar 8,72 g (53%.) del compuesto (44).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (9H, s),
1,57-1,78 (1H), 2,11-2,35 (1H),
2,52 (1H, ddd, J=1,8, 7,4, 16,7 Hz), 2,76-3,03 (1H),
3,22-3,78 (2H), 3,87-4,00 (1H), 4,35
(1H, d_{AB}, J=11,4 Hz), 4,40 (1H, d_{AB}, J=11,4 Hz),
7,23-7,53 (9H), 9,74 (1H, t, J=1,8 Hz).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1720, 1682
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{24}H_{30}NO_{4} [M+H]^{+}
| Calculado: 396,2175. | Encontrado: 396,2186. |
(3) 44 \rightarrow
E-9
El compuesto (E-9) se sintetizó
de una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(E-1) a partir del compuesto (37) en el ejemplo 153
usando el compuesto (44) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,92-2,18 (6H), 2,57 (2H, t, J=7,7 Hz),
3,17-3,82 (2H), 3,82-3,94 (1H),
4,10-4,39 (1H), 4,23 (1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 4,27
(1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 7,00-7,57 (19H), 7,80
(1H, s), 7,82 (2H, dd, J=5,3, 8,9 Hz).
IR \nu_{max} (KBr): 1742, 1706, 1662
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{44}H_{37}N_{2}O_{5}SF) | |||||
| Calculado | C, 72,91; | H, 5,14; | N, 3,86; | S, 4,42; | F, 2,62%. |
| Encontrado | C, 72,71; | H, 5,35; | N, 3,77; | S, 4,29; | F, 2,53%. |
Los compuestos (E-10) a
(E-14) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
tabla 20.
Método
F-1
(1) 37 \rightarrow
45
A una solución de bromuro
trifenilfosfoniometoxicarbonilmetileno (6,363 g, 15,32 mmol) en
etanol anhidro (40 ml) se le añadió trietilamina (4,27 ml, 30,64
mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min con
refrigeración con hielo. A esta mezcla se le añadió una solución del
compuesto (37) (3,043 g, 7,66 mmol) descrito en el ejemplo 153 en
etanol anhidro (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 15
min a la misma temperatura, se dejó calentar a temperatura ambiente
y se agitó durante 1 h.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice
(hexano:acetato de etilo = 7:1) para dar 2,73 g (79%.) del
compuesto (45).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (9H, s), 1,76
(1H, ddd, J=4,9, 7,3, 12,5 Hz), 2,04-2,22 (1H),
3,38 (1H, dd, J=4,9, 11,6 Hz), 3,60-3,76 (1H), 3,73
(3H, s), 3,90-4,00 (1H), 4,33-4,43
(3H), 5,83 (1H, d, J=16,1 Hz), 6,72-6,84 (1H),
7,27-7,50 (11H).
IR \nu_{max} (Película): 1723, 1697, 1598
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{26}H_{31}NO_{5} \cdot 0,7H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 69,37; | H, 7,25; | N, 3,11%. |
| Encontrado | C, 69,42; | H, 6,96; | N, 3,26%. |
(2) 45 \rightarrow
46
A una solución del compuesto (45) (2,654 g, 5,881
mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió hidruro de litio y
aluminio (446,4 mg, 11,76 mmol) y la mezcla resultante se agitó
durante 40 min con refrigeración con hielo. A esta mezcla se le
añadió agua (30 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 N (6 ml) y la
mezcla resultante se agitó durante 30 min a la misma temperatura.
Esta mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 4:1) para dar 169 mg del compuesto (46).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (9H, s), 1,66
(1H, ddd, J=5,0, 6,7, 13,2 Hz); 2,07-2,17 (1H),
3,36 (1H, dd, J=4,8, 11,9 Hz), 3,42-4,03 (H),
4,35-4,48 (1H), 4,37 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz),
4,40 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,72-4,85 (1H),
5,22-5,32 (1H); 5,73-5,87 (1H),
7,26-7,53 (11H).
IR \nu_{max} (Película): 1682, 1599
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{25}H_{31}NO_{4} \cdot 0,2H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 71,87; | H, 7,89; | N, 3,49%. |
| Encontrado | C, 72,02; | H, 7,65; | N, 3,51%. |
(3) 46 \rightarrow
47
El compuesto (47) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (5) en el ejemplo 1
usando el compuesto (46) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (9H, s),
1,63-1,73 (1H), 2,09-2,20 (1H),
3,35 (1H, dd, J=4,3, 12,2 Hz), 3,41-4,07 (4H), 4,39
(2H, s), 4,48-4,65 (1H), 5,45-5,60
(2H), 7,26-7,55 (9H).
IR \nu_{max} (Película): 1694, 1599
cm^{-1}.
\newpage
| Análisis Elemental (C_{25}H_{30}N_{4}O_{3} \cdot 0,1H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 68,82; | H, 6,98; | N, 12,84%. |
| Encontrado | C, 69,05; | H, 7,04; | N, 12,52%. |
(4) 47 \rightarrow
48
A una solución del compuesto (47) (99,8 mg, 0,223
mmol) en metanol (2 ml) se le añadió paladio al 10%-carbono. (10
mg) y la mezcla resultante se hidrogenó.
El catalizador se retiró por filtración y el
disolvente se retiró por concentración al vacío para dar el
compuesto bruto (48).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,33-1,57 (2H), 1,44 (9H, s),
1,63-2,14 (3H), 2,69-3,05 (5H),
3,05-4,00 (4H), 4,36 (2H, s),
7,25-7,51 (9H).
(5) 48 \rightarrow
F-1
El compuesto (F-1) se sintetizó
de una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-1) a partir del compuesto (8) en el ejemplo 1
usando el compuesto (48) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,33-1,85 (5H), 2,10-2,22 (1H), 3,32
(2H, d, J= 3,5 Hz), 3,35-3,63 (2H),
3,93-4,01 (1H), 4,27-4,39 (1H), 4,28
(1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 4,34 (1H, d_{AB}, J= 11,3 Hz), 7,02
(2H, t, J=8,5 Hz), 7,24-7,62 (16H), 7,62 (1H, s),
7,75-7,83 (2H), 7,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,92 (1H,
s).
IR \nu_{max}: 3422, 1748, 1707, 1659, 1617,
1598 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{45}H_{38}N_{3}O_{6}SF \cdot 0,8H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 69,09; | H, 5,10; | N, 5,37; | S, 4,10; | F, 2,43%. |
| Encontrado | C, 69,04; | H, 5,10; | N, 3,36; | S, 4,22; | F, 2,61%. |
Método
F-2
(1) 44 \rightarrow
49
A una solución del compuesto (44) (1,539 g, 3,892
mmol) descrito en el ejemplo 161 en tetrahidrofurano (10 ml) se le
añadió borohidruro sódico (299,4 mg, 7,783 mmol) con refrigeración
con hielo y la mezcla resultante se agitó durante 45 min a la misma
temperatura. La reacción se detuvo mediante la adición del ácido
clorhídrico acuoso diluido. La mezcla reacción de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
al vacío.
\newpage
El residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 1,134
g (73,3%.) del compuesto (49).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (9H, s),
1,61-1,72 (1H), 1,75 (1H, ddd, J= 4,0, 5,7, 12,8
Hz), 2,01-2,12 (1H), 3,31 (1H, dd, J=5,9, 11,7 Hz),
3,43-3,53 (1H), 3,53-3,60 (1H),
3,98-4,08 (1H), 4,11-4,23 (1H),
4,36 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,38 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz),
7,26-7,51 (9H).
IR \nu_{max} (Película): 1691, 1673, 1599
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{24}H_{31}NO_{4} \cdot 0,7H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 70,29; | H, 7,96; | N, 3,42%. |
| Encontrado | C, 70,41; | H, 7,69; | N, 3,48%. |
(2) 49 \rightarrow
F-2
El compuesto (F-2) se obtuvo de
una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-67) a partir del compuesto (18) en el ejemplo 67
usando el compuesto (49) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,51-1,64 (1H), 1,67-1,85 (2H), 2,17
(1H, ddd, J = 4,5, 8,4, 13,1 Hz), 2,80-2,93 (1H),
3,26-3,38 (2H), 3,69-3,83 (1H),
3,94-4,03 (1H), 4,25 (1H, d_{AB}, J=11,3 Hz),
4,32 (1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 4,38-4,51 (1H), 7,12
(2H, t, J=8,5 Hz), 7,23-7,61 (15H), 7,74 (1H, s),
7,80-7,88 (1H), 7,92 (2H, d, J=8,5 Hz),
8,02-8,09 (1H), 9,06 (1H, s).
IR \nu_{max} (KBr): 3421, 1748, 1707, 1658,
1618, 1597 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{44}H_{36}N_{3}O_{6}SF \cdot 0,3H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 69,61; | H, 4,86; | N, 5,53; | S, 4,22; | F, 2,50%. |
| Encontrado | C, 69,61; | H, 4,94; | N, 5,53; | S, 4,36; | F, 2,50%. |
Método
F-3
(1) 44 \rightarrow
50
A una solución del compuesto (44) (3,0 g)
descrita en el ejemplo 161 en tretracloruro de carbono (30
ml)-acetona (7,5 ml)-agua (42 ml) se
le añadieron peryodato sódico (6,49 g) y dióxido de rutenio (20 mg)
con refrigeración con hielo y la mezcla resultante se agitó durante
4 h. A la mezcla de reacción se le añadió
2-propanol (7,5 ml) y la mezcla resultante se filtró
con celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó
con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 2,06 g (66%.)
del compuesto (50).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (9H, s),
1,70-2,31 (2H), 2,42 (1H, dd, J= 8,3, 15,8 Hz),
2,78-3,08 (1H), 3,20-4,00 (3H),
4,10-4,44 (3H), 7,23-7,57 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1710, 1685
cm^{-1}.
FAB-MS (M/z): 412
([M+H]^{+})
(2) 50 \rightarrow
F-3
El compuesto (F-3) se obtuvo de
una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(B-1) a partir del compuesto (23) en el ejemplo 142
usando el compuesto (50) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
2,08-2,35 (2H), 2,51-2,80 (2H),
3,27-3,44 (2H), 3,91-4,66 (2H),
4,29 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,36 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 7,09
(2H, t, J=8,7 Hz), 7,14-8,00 (19 H), 9,44 (1H, s),
10,00 (1H, s a).
IR \nu_{max} (KBr): 1698, 1661 cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{43}H_{25}N_{3}O_{5}S_{2}F[M+H]^{+}
| Calculado 756,2003. | Encontrado: 756,2000. |
| Análisis Elemental (C_{43}H_{34}N_{3}O_{5}S_{2}F \cdot 1,2H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 66,43; | H, 4,72; | N, 5,40; | S, 8,25; | F, 2,44%. |
| Encontrado | C, 66,27; | H, 4,71; | N, 5,44; | S, 8,60; | F, 2,55%. |
Los compuestos (F-4) y
(F-5) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
tabla 21.
\newpage
Método
G-1
\vskip1.000000\baselineskip
(1) 8 \rightarrow
51
A una solución del compuesto (8) (12,36 g, 32,31
mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadieron anhídrido
trifluoroacético (10 g, 47,61 mmol) y piridina (7 ml, 86,55 mmol)
con refrigeración con hielo y con agitación y la mezcla resultante
se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se diluyó con éter (200 ml), se lavó con agua, ácido clorhídrico
acuoso al 5%. y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío para dar trifluoroacetamida. Esto se disolvió en
acetato de etilo (25 ml). A esta solución se le añadió ácido
clorhídrico 4 N en acetato de etilo (23 ml) con refrigeración con
hielo y con agitación y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50
ml) y los cristales precipitados se recogieron por filtración para
dar 8,43 g (62,9%.) del derivado de clorhidrato (51).
Punto de fusión: 193-195ºC.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,67 (1H, ddd, J=4,7, 11,4, 13,8 Hz), 2,04 (1H, dd, J=5,9, 13,8
Hz), 3,16 (1H, d, J=12,9 Hz), 3,39 (1H, dd, J=4,7, 12,6 Hz), 3,57
(2H, m), 3,73 (1H, m), 4,17 (1H, t, J=4,3 Hz), 4,36 (1H, d_{AB},
J=11,1 Hz), 4,38 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 7,27 (1H, m),
7,33-7,58 (8H), 9,46 (2H, s a), 9,75 (1H, t, J=5,1
Hz).
IR \nu_{max} (KBr): 3432, 3185, 3059, 2921,
1720 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{20}H_{22}N_{2}CIF_{3}O_{2}) | |||||
| Calculado | C, 57,90; | H, 5,35; | N, 6,75; | Cl, 8,55; | F, 13,74%. |
| Encontrado | C, 57,86; | H, 5,44; | N, 6,49; | Cl, 8,39; | F, 13,61%. |
(2) 51 \rightarrow
52
El compuesto (52) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (A-1) en
el ejemplo 1 usando el clorhidrato (51) como material de
partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,71 (1H, ddd,
J=5,0, 8,4, 13,9 Hz), 2,20 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=4,1, 12,0 Hz),
3,26-3,40 (2H), 3,83-3,95 (2H), 4,25
(1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 4,35 (1H, d_{AB}, J=11,3 Hz),
4,32-4,45 (1H), 7,15 (2H, t, J=8,6 Hz),
7,24-7,61 (13H), 7,82 (2H, m), 8,42 (1H, m).
IR \nu_{max} (KBr): 3342, 1720, 1658, 1628,
1599 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{34}H_{28}N_{2}F_{4}O_{2} \cdot 0,2H_{2}O) | ||||
| Calculado | C, 67,14; | H, 4,71; | N, 4,61; | S, 12,49%. |
| Encontrado | C, 67,26; | H, 4,83; | N, 4,77; | S, 12,30%. |
(2) 52 \rightarrow
53
A una solución del compuesto (52) (610 mg, 1,009
mmol) en dimetilformamida (10 ml) se le añadió hidruro sódico
(60%.) (50 mg, 1,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante
30 min a temperatura ambiente. Sucesivamente, a esta mezcla se le
añadió yoduro de metilo (0,1 ml, 1,6 mmol) y la mezcla resultante
se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua y salmuera,
se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar 454
mg (72,8%.) del compuesto (53).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,89 (1H, td,
J=5,8, 13,6 Hz), 2,07 (1H, m), 3,18 (3H, c, J=1,7 Hz), 3,30 (1H,
m), 3,37-3,58 (3H), 4,03 (1H, m), 4,29 (1H,
d_{AB}, J=11,4 Hz), 4,32 (1H, d_{AB}, J=11,4 Hz), 4,47 (1H, m),
7,10 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,20-7,60 (13H), 7,83 (2H,
m).
(3) 53 \rightarrow
G-1
A una solución del compuesto (53) (454 mg, 0,734
mmol) en metanol (15 ml) se le añadió hidróxido sódico acuoso 1 N
(5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a temperatura
ambiente. Después, a la mezcla se le añadió ácido clorhídrico acuoso
2 N (2,2 ml), el metanol se retiró por concentración al vacío y se
diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
al vacío para dar 420 mg (>100%.) del compuesto bruto (54). El
compuesto bruto se trató de una forma similar a la descrita en la
síntesis del compuesto (9) en el ejemplo 1 y se precipitó de nuevo
con acetato de etilo y hexano para dar 542 mg (98%.) del compuesto
(G-1).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,97 (1H, m), 2,14
(1H, m), 3,03 (3H, s), 3,24 (1H, dd, J=5,6, 13,3 Hz), 3,35 (1H, dd,
J=3,5, 11,4 Hz), 3,62 (1H, dd, J=5,6, 13,3 Hz), 3,99 (1H, dd, J=8,2,
13,3 Hz), 4,21 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,76 (1H, m), 7,09 (2H, t,
J=8,6 Hz), 7,19-7,64 (17H), 7,69 (1H, s), 7,85 (2H,
m), 9,26 (1H, s).
IR \nu_{max} (KBr): 3487, 1748, 1708, 1662,
1633, 1598 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{44}H_{36}N_{3}FSO_{6} \cdot 0,3CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5} \cdot 0,3C_{6}H_{14}) | |||||
| Calculado | C, 69,98; | H, 5,40; | N, 5,21; | F, 2,35; | S, 3,97%. |
| Encontrado | C, 70,14; | H, 5,32; | N, 5,41; | F, 2,49; | S, 4,10%. |
Método
G-2
(1) 8 \rightarrow
55
A un solución del compuesto (8) (3,135 g, 8,197
mmol) en benceno (30 ml) se le añadió
4-metoxicarbonilbenzaldehído (1,35 g, 8,224 mmol) y
la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h con la
retirada del agua generada. El disolvente se retiró por
concentración al vacío. El residuo se disolvió en metanol (20 ml) y
a la mezcla se le añadió borohidruro sódico (400 mg) con
refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h
y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró al vacío para dar el compuesto (55).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (9H, s),
1,53-2,13 (3H), 2,65-2,80 (2H),
3,29 (1H, dd, J=4,8, 11,6 Hz), 3,39-3,77 (1H),
3,78-4,10 (4H), 3,91 (3H, s), 4,37 (2H, s a),
7,25-7,51 (11H), 7,98 (2H, d, J=8,2 Hz).
IR \nu_{max} (Película): 1720, 1692, 1611
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{32}H_{38}N_{2}O_{5} \cdot 10H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 70,05; | H, 7,35; | N, 5,11%. |
| Encontrado | C, 70,14; | H, 7,13; | N, 5,27%. |
(2) 55 \rightarrow
56
A una solución del compuesto (55) (500, 1 mg,
0,942 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió formaldehído al
37%. (0,38 ml, 4,712 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante
15 min a temperatura ambiente. Después, a la mezcla se le añadió
cianoborohidruro sódico (59,2 mg, 0,942 mmol) y la mezcla
resultante se agitó durante 15 min, a la mezcla se le añadió ácido
acético (0,055 ml, 0,942 mmol) y la mezcla resultante se agitó
durante 45 min. La mezcla de reacción se repartió entre
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 3:1) para dar 453,9 mg (88,5%.) del compuesto deseado
(56).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (9H, s),
1,89-2,14 (2H), 2,14-2,29 (4H),
2,51-2,71 (1H), 3,18-3,73 (4H),
3,82-4,15 (2H), 3,90 (3H, s), 4,34 (2H, s a),
7,26-7,51 (11H), 7,97 (2H, d, J=8,2 Hz).
IR \nu_{max} (Película): 1722, 1694, 1610
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{33}H_{40}N_{2}O_{5} \cdot 0,25H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 72,17; | H, 7,43; | N, 5,10%. |
| Encontrado | C, 72,11; | H, 7,56; | N, 5,40%. |
(3) 56 \rightarrow
57
A una solución del compuesto (56) (377,5 mg,
0,693 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añadió hidruro de
litio y aluminio (52,6 mg, 1,386 mmol) con refrigeración con hielo y
la mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. A la mezcla
de reacción se le añadió metanol (0,5 ml) y la mezcla resultante se
agitó durante 15 min.
La mezcla se repartió entre agua y acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 1:1) para dar 351 mg (98%.) del compuesto (57).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (9H, s a),
1,86 (1H, s a), 1,93-2,07 (2H),
2,16-2,29 (4H), 2,47-2,67 (1H),
3,20-3,66 (4H), 3,82-4,16 (2H), 4,32
(2H, s a), 4,63 (2H, s), 7,23-7,51 (13H).
IR \nu_{max} (Película): 3445, 1737, 1693,
1599 cm^{-1}.
\newpage
| Análisis Elemental (C_{32}H_{40}N_{2}O_{4} \cdot 0,2H_{2}O) | |||
| Calculado | C, 73,87; | H, 7,83; | N, 5,38%. |
| Encontrado | C, 73,60; | H, 8,02; | N, 5,71%. |
(4) 57 \rightarrow
G-2
El compuesto (G-2) se sintetizó
de una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(C-1) a partir del compuesto (34) en el ejemplo 151
usando el compuesto (57) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,85-1,97 (1H, m), 2,07-2,34 (4H),
2,42-2,70 (1H), 3,19-4,05 (6H),
4,22 (1H, d_{AB}, J=11,2 Hz), 4,30 (1H, d_{AB}, J=11,2 Hz),
4,32-4,45 (1H), 7,08 (2H, t, J= 8,6 Hz),
7,23-7,60 (16H), 7,61 (1H, s),
7,75-7,85 (2H).
IR \nu_{max} (KBr): 3432, 1718, 1660, 1632,
1597 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{44}H_{38}N_{3}FS_{2}O4 \cdot 0,4H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 69,25; | H, 5,12; | N, 5,51; | F, 2,49; | S, 8,40%. |
| Encontrado | C, 69,27; | H, 5,15; | N, 5,53; | F, 2,58; | S, 8,25%. |
El compuesto (G-3) se sintetizó
de una forma similar a la descrita en método anterior. El resultado
se muestra en la tabla 22.
\newpage
(1) 7 \rightarrow
58
El compuesto (58) se sintetizó de una forma
similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-1) a partir del compuesto (9) en el ejemplo 1
usando el compuesto (7) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,02 (2H, m), 3,31
(1H, dd, J=2,8, 12,4 Hz), 3,38 (2H, d, J=3,4 Hz), 3,67 (1H, dd,
J=5,2, 12,4 Hz), 3,99 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,40 (1H, m),
7,04-7,87 (17H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 2106, 1730, 1663,
1630, 1598 cm^{-1}.
(2) 58 \rightarrow
59
El compuesto (59) se sintetizó de una forma
similar a la descrita en la síntesis del compuesto (8) en el
ejemplo 1 usando el compuesto (58) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,89 (1H, m), 2,10
(1H, m), 2,61 (1H, dd, J=4,2, 12,9 Hz), 2,94 (1H, dd, J=5,4, 12,9
Hz), 3,30 (2H, m), 3,96 (1H, m), 4,25 (1H, d_{AB}, J=11,4 Hz),
4,33 (1H, d_{AB}, J=11,4 Hz), 4,41 (1H, m),
7,07-7,86 (17H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1661, 1624, 1598
cm^{-1}.
(3) 59 \rightarrow
60
A una solución del compuesto (59) (1,43 g, 2,81
mmol) en benceno (20 ml) se le añadió
4-metoxicarbonilbenzaldehído (461 mg, 2,81 mmol) y
la mezcla resultante se trató de una forma similar a la descrita en
la síntesis del compuesto (55) en el ejemplo 174 para dar
aminoalcohol. Este aminoalcohol se disolvió en cloroformo (10 ml), a
esta mezcla se le añadió una solución de carbonato de
di-t-butilo (674 mg, 3,09 mmol) en
cloroformo (5 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla
resultante se agitó durante 2 h a la misma temperatura y durante 2 h
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió
a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de
etilo = 3:1) para dar 1,62 g (76,2%.) del compuesto (60).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,33-1,50 (9H), 1,75-2,12 (2H),
2,71-3,59 (4H), 3,80-4,05 (4H),
4,16-4,95 (5H), 5,66-5,80 (1H, m),
6,78-7,50 (18H), 6,91 (2H, t, J=8,8 Hz), 8,02 (2H,
t, J=8,8 Hz).
IR \nu_{max} (KBr): 1720, 1692, 1613
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{46}H_{47}N_{2}FO_{7}) | ||||
| Calculado | C, 72,80; | H, 6,24; | N, 3,69; | F, 2,50%. |
| Encontrado | C, 72,81; | H, 6,26; | N, 3,74; | F, 2,29%. |
(4) 60 \rightarrow
61
El compuesto (61) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (57) en el ejemplo 174
usando el compuesto (60) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (9H, s a),
1,76-2,10 (2H), 2,70-3,53 (3H),
3,78-4,71 (9H), 5,70 (2/3 x 1H, s a), 5,76 (1/3 x
1H, s a), 6,71-7,46 (21H), 6,91 (2H, t, J=8,8
Hz).
IR \nu_{max} (KBr): 1771, 1736, 1688, 1611
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{45}H_{47}N_{2}FO_{6} \cdot 0,7H_{2}O) | ||||
| Calculado | C, 72,70; | H, 6,56; | N, 3,77; | F, 2,56%. |
| Encontrado | C, 72,65; | H, 6,64; | N, 3,67; | F, 2,73%. |
(5) 61 \rightarrow
62
El compuesto (61) se hizo reaccionar con 3
equivalentes mol de reactivo de Dess-Martin y la
mezcla resultante se trató se una forma similar a la descrita en la
síntesis del compuesto (35) en el ejemplo 151 para dar el compuesto
(62).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,37 (2/3 x 9H,
s), 1,46 (1(3 x 9H, s), 1,96-2,10 (2H),
3,00-3,44 (4H), 3,93-4,09 (1H), 4,25
(1H, d_{AB}, J=11,1 Hz), 4,32 (1H, d_{AB}, J=11,1 Hz),
4,20-4,72 (3H), 7,01 (2H, t, J=8,5 Hz),
7,22-7,57 (15H), 7,70-7,92 (4H),
9,94-10,05 (1H).
IR \nu_{max} (KBr): 1693, 1665, 1633, 1598
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{45}H_{43}N_{2}FO_{6}) | ||||
| Calculado | C, 74,36; | H, 5,96; | N, 3,85; | F, 2,61%. |
| Encontrado | C, 74,09; | H, 5,95; | N, 3,86; | F, 2,63%. |
(4) 62 \rightarrow
63
El compuesto (63) se sintetizó de una forma
similar a la descrita en la síntesis del compuesto (15) en el
ejemplo 58 usando el compuesto (62) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,38 (2/3 x 9H,
s), 1,49 (1/3 x 9H, s), 1,90-2,13 (2H),
3,04-3,45 (4H), 3,98-4,12 (1H),
4,21-4,75 (5H), 7,02 (2H, t, J=8,5 Hz),
7,20-7,56 (18H), 7,70-7,85 (2H),
10,40 (1H, s a).
IR \nu_{max} (KBr): 1719, 1693, 1663, 1635,
1598 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{48}H_{44}N_{3}FS_{2}O_{6} \cdot 0,3CHCl_{3}) | ||||||
| Calculado | C, 66,09; | H, 5,09; | N, 4,79; | F, 2,16; | S, 7,31; | Cl, 3,63%. |
| Encontrado | C, 66,02; | H, 5,06; | N, 4,79; | F, 2,20; | S, 7,17; | Cl, 3,67%. |
(5) 63 \rightarrow
G-4
A una solución del compuesto (63) (209,3 mg,
0,249 mmol) en acetato de etilo (2 ml) se le añadió cloruro de
hidrógeno 4 N en acetato de etilo (2 ml) y la mezcla resultante se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró
por concentración al vacío. El residuo se lavó con acetato de etilo
para dar 115,9 mg (59,8%.) del compuesto (G-4).
RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,89-2,02 (1H), 2,08-2,19 (1H),
2,93-3,18 (2H), 3,24-3,36 (1H),
3,55 (1H, dd, J=3,8, 11,4 Hz), 3,95-4,03 (1H),
4,11-4,41 (3H), 4,32 (2H, s),
7,21-7,43 (10H), 7,43-7,77 (12H);
9,32 (1H, s a).
IR \nu_{max} (KBr): 1744, 1704, 1656, 1597
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{43}H_{37}N_{3}FSCIO_{5} \cdot 1,0H_{2}O) | ||||||
| Calculado | C, 66,19; | H, 5,04; | N, 5,38; | F, 2,43; | S, 4,11; | Cl, 4,54%. |
| Encontrado | C, 65,91; | H, 5,28; | N, 5,33; | F, 2,76; | S, 4,07; | Cl, 4,63%. |
(5) G-4 \rightarrow
G-5
A una solución del compuesto
(G-4) (72,8 mg, 0,0935 mmol) en piridina (0,5 ml)
se le añadió anhídrido acético (0,5 ml) y la mezcla resultante se
agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió
a cromatografía de capa fina (cloroformo:metanol = 30:1) para dar
66 mg (90,0%.) del compuesto (G-5).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,50-1,80 (1H), 1,96-2,25 (1H); 2,04
(5/7 x 3H, s), 2,25 (2/7 x 3H, s), 3,18-3,32 (2H),
3,40-3,65 (2H), 3,88-3,96 (2/7 x
1H), 3,88-3,96 (5/7 x 1H), 4,23-4,85
(5H); 7,03 (2H, t, J=8,1 Hz), 7,17-7,61 (18H),
7,74-7,83 (2H); 10,18 (5/7 x 1H, s), 10,30 (2/7 x
1H, s).
| Análisis Elemental (C_{45}H_{38}N_{3}FS_{2}O_{5} \cdot 0,6H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 68,01; | H, 4,97; | N, 5,29; | F, 2,39; | S, 8,07%. |
| Encontrado | C, 68,06; | H, 4,87; | N, 5,36; | F, 2,34; | S, 7,82%. |
\newpage
Los compuestos (G-6) a
(G-9) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
tabla 22.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Método
G-3
(1) 23 \rightarrow
64
El compuesto (64) se obtuvo (380 mg, 47%) de una
forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto (9) en el
ejemplo 1 usando el compuesto (23) (520 mg, 1,31 mmol) y butilsilil
éter de 4-aminobencilalcohol (315 mg, 1,33
mmol).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,08 (6H, s), 0,93
(9H, s), 1,47 (9H, s a), 1,97 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,42 (2H, s
a), 4,12 (1H, m), 4,25-4,58 (3H), 4,69 (2H, s),
7,22-7,52 (9H), 9,29 (1H, s a).
(2) 64 \rightarrow
65
El derivado de N-metilo (360 mg,
93%) se obtuvo de una forma similar a la descrita en la síntesis
del compuesto (53) en el ejemplo 172 usando el compuesto (64) (380
mg, 0,616 mmol) como material de partida. Este compuesto se disolvió
en tetrahidrofurano (6 ml). A la mezcla se le añadió una solución
de fluoruro de tetra-n-butilamonio
1N en tetrahidrofurano (0,6 ml) y la mezcla resultante se agitó
durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío para dar 317 mg (100%) del
compuesto bruto.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (1/2 x 9H,
s), 1,48 (1/2 x 9H, s), 1,75-2,02 (2H), 3,25 (1/2 x
3H, s), 3,26 (1/2 x 3H, s), 3,66 (1/2 x 1H, m),
3,54-3,65 (2,5H), 3,97 (1/2 x 1H, m), 4,09 (1/2 x
1H, m), 4,19-4,39 (3H), 4,72 (1/2 x 2H, s), 4,74
(1/2 x 2H, s), 7,16-7,45 (13H).
(3) 65 \rightarrow
G-10.
El compuesto (G-10) se sintetizó
de una forma similar a la descrita en el ejemplo del compuesto
(C-1) a partir del compuesto (34) en el ejemplo 151
usando el compuesto (65) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,95-2,13 (2H), 3,07 (1/10 x 3H, s), 3,26 (9/10 x
3H, s), 3,32-3,40 (1H), 3,62 (1H, dd, J=5,0, 11,4
Hz), 4,10-4,17 (1H), 4,27 (1H, d_{AB}, J=11,3
Hz), 4,35 (1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 4,54-4,65 (1H),
7,03 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,21-7,63 (17H),
7,74-7,82 (2H), 7,75 (1H, s), 8,70 (1/10 x 1H, s),
8,80 (9/10 x 1H, s).
IR \nu_{max} (EBr): 3439, 1747, 1707, 1662,
1636, 1598 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{43}H_{34}N_{3}FSO_{6} \cdot 0,5H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 68,97; | H, 4,71; | N, 5,61; | F, 2,54; | S, 4,28%. |
| Encontrado | C, 69,00; | H, 4,83; | N, 5,58; | F, 2,34; | S, 4,38%. |
Los compuestos (G-11) a
(G-13) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
tabla 23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 (método H)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (H-1) se obtuvo de
una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-58) a partir del compuesto (14) en el ejemplo 58
usando el compuesto (37) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,72 (1H, d,
J=14,0 Hz), 3,05 (1H, dd, J= 4,7, 14,0 Hz),
3,82-4,50 (4H), 4,19 (1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 4,29
(1H, d_{AB}, J=11,3 Hz), 6,56 (1H, s), 6,80-7,90
(16H), 8,09 (1H, s), 8,95 (1H, s).
IR \nu_{max} (Nujol): 3465, 1709, 1637, 1599
cm^{-1}.
FAB-MS (M/z):
623([M+H]^{+})
| Análisis Elemental (C_{35}H_{27}N_{2}FS_{2}O_{4} \cdot 0,2CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}) | |||||
| Calculado | C, 67,15; | H, 4,50; | N, 4,37; | F, 2,97; | S, 10,01%. |
| Encontrado | C, 67,11; | H, 4,64; | N, 4,45; | F, 2,79; | S, 10,04%. |
\newpage
Método
I-1
(1) 2 \rightarrow
66
A una solución de éster metílico de
N-Boc-4-hidroxi-L-prolina
(2) (10,60 g, 43,22 mmol) descrito en el ejemplo 1 en
tetrahidrofurano (80 ml) se le añadieron cloruro de metanosulfonilo
(5,45 g, 47,58 mmol) y trietilamina (4,82 g, 47,63 mmol) con
refrigeración con hielo y la mezcla resultante se agitó durante 3
h. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (100 ml).
El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró
al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar 10,20 g
(73,0%) del compuesto deseado (66).
(2) 66 \rightarrow
67
A una solución del compuesto (21) (10,10 g, 31,23
mmol) en N,N-dimetilformamida (31 ml) se le añadió
tioacetato sódico (4,4 g, 38,53 mmol) a 60ºC y la mezcla resultante
se agitó durante 3 h a la misma temperatura. La mezcla se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200
ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se
concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) para
dar 7,10 g (75,0%) del compuesto deseado (67).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 (3/5 x 9H,
s), 1,46 (2/5 x 9H, s), 1,97 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,34 (1H, m),
3,74 (3H, s), 3,97 (2H, m), 4,29 (3/5 x 1H, t, J=7,4 Hz), 4,37 (2/5
x 1H, t, J=7,4 Hz).
(3) 67 \rightarrow
68
A una solución del compuesto (67) (7,10 g, 23,40
mmol) en tolueno se le añadió gota a gota metilato sódico 1 M en
metanol (25 ml) durante 10 min y la mezcla resultante se agitó
durante 15 min a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se
le añadió una solución de yoduro de 2-fenilbencilo
(8,0 g, 27,20 mmol) en tolueno (15 ml) a 25ºC y la mezcla resultante
se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5
h.
La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada
con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de
etilo = 5:2) para dar 9,92 g (99,1%) del compuesto deseado (68).
RMN (CDCl_{3}): \delta ppm: 1,39 (3/5 x 9H,
s), 1,44 (2/5 x 9H, s), 1,76 (1H, m), 2,35 (1H, m),
2,59-3,19 (2H), 3,53-3,80 (1H), 3,70
(3H, s), 3,73 (2H, s), 4,15 (3/5 x 1H, t, J=7,9 Hz), 4,21 (2/5 x
1H, t, J=7,9 Hz), 7,22-7,48 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1750, 1692, 1403
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{24}H_{29}NSO_{4} \cdot 0,1H_{2}O) | ||||
| Calculado | C, 67,14; | H, 6,85; | N, 3,26; | S, 7,47%. |
| Encontrado | C, 67,00; | H, 6,88; | N, 3,33; | S, 7,48%. |
(4) 68 \rightarrow
69
El compuesto (69) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (4) en el ejemplo 1
usando el compuesto (68) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (1H, m), 1,45
(9H, s), 2,12 (1H, m), 2,83-3,00 (2H),
3,50-3,65 (3H), 3,73 (1H, d_{AB}, J=12,7 Hz), 3,76
(1H, d_{AB}, J=12,7 Hz), 3,85 (1H, m), 4,91 (1H, s a),
7,22-7,49 (9H).
(5) 69 \rightarrow
70
El compuesto (70) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (5) en el ejemplo 1
usando el compuesto (69) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,45 (9H, s), 1,69
(1H, m), 2,15 (1H, s a), 2,86-3,08 (2H),
3,25-3,90 (6H), 7,22-7,50 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 2105, 1685, 1397
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{23}H_{28}N_{4}SO_{2}) | ||||
| Calculado | C, 65,07; | H, 6,65; | N, 13,20; | S, 7,55%. |
| Encontrado | C, 64,95; | H, 6,67; | N, 13,16; | S, 7,54%. |
(6) 70 \rightarrow
71
El compuesto (71) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (8) en el ejemplo 1
usando el compuesto (70) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,30-1,60 (3H), 1,45 (9H, s), 2,20 (1H, m),
2,76-3,06 (4H), 3,55-3,95 (4H),
7,22-7,49 (9H).
(7) 71 \rightarrow
72
El compuesto (72) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (9) en el ejemplo 1
usando el compuesto (71) como material de partida. El compuesto se
precipitó de nuevo con acetato de etilo y hexano y el compuesto
resultante se lavó con hexano.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,48 (10H, s),
2,33 (1H, m), 2,91-3,01 (2H), 3,41 (1H, m), 3,66
(2H, m), 3,75 (1H, d_{AB}, J=13,2 Hz), 3,77 (1H, d_{AB}, J=13,2
Hz), 4,04 (1H, m), 7,22-7,50 (9H), 7,53 (2H, d,
J=8,2 Hz), 7,82 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,66 (1H, s a).
IR \nu (KBr): 3396, 3116, 1751, 1709, 1664,
1610, 1540, 1405, 1161 cm^{-1}.
\newpage
| Análisis Elemental (C_{34}H_{35}N_{3}S_{2}O_{5} \cdot 0,05C_{6}H_{14} \cdot 0,8H_{2} O) | ||||
| Calculado | C, 63,53; | H, 5,80; | N, 6,48; | S, 9,89%. |
| Encontrado | C, 63,43; | H, 6,05; | N, 6,73; | S, 9,91%. |
(8) 72 \rightarrow
73
El derivado de clorhidrato (73) se obtuvo de una
forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto (10) en el
ejemplo 1 usando el compuesto (72) como material de partida.
Punto de fusión: 201-203ºC.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,50 (1H, m), 2,28 (1H, m), 2,91 (1H, m), 3,33 (2H, m), 3,59 (2H,
m), 3,68 (1H, m), 3,79 (2H, s), 7,22 (1H, m),
7,30-7,52 (8H), 7,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (1H,
s), 8,03 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,02 (1H, t, J=5,4 Hz), 9,18 (1H, s a),
9,55 (1H, s a), 12,54 (1H, s a).
IR \nu_{max} (KBr): 3373, 2915, 2723, 1750,
1702, 1644, 1610, 1540, 1320, 1289, 1156 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{29}H_{28}N_{3}S_{2}CIO_{3} \cdot 0,8H_{2}C) | |||||
| Calculado | C, 60,00; | H, 5,14; | N, 7,24; | Cl, 6,11; | S, 11,05%. |
| Encontrado | C, 60,02; | H, 5,28; | N, 7,42; | Cl, 5,97; | S, 11,03%. |
(9) 73 \rightarrow
I-1
El compuesto (I-1) se obtuvo de
una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-1) en el ejemplo 1 usando el clorhidrato (73)
como material de partida. El compuesto se precipitó de nuevo con
acetato de etilo y hexano y el compuesto resultante se lavó con
hexano.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,52 (1H, m), 2,42
(1H, m), 2,93 (1H, t, J=10,3 Hz), 3,09 (1H, m), 3,29 (1H, dd, d =
6,7, 10,4 Hz), 3,44 (1H, m), 3,65 (1H, d_{AB}, J=12,9 Hz), 3,70
(1H, d_{AB}, J=12,9 Hz), 3,83 (1H, m), 4,41 (1H, m),
7,06-7,45 (13H), 7,52-7,67 (3H),
7,73 (1H, s), 7,79 (1H, m), 7,88 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,30 (1H, t,
J=4,8 Hz).
IR \nu_{max} (KBr): 3395, 1749, 1708, 1658,
1621, 1597, 1283, 1150 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{34}H_{35}N_{3}FS_{2}O_{5} \cdot 0,2C_{6}H_{14} \cdot 0,4H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 68,03; | H, 4,86; | N, 5,38; | F, 2,43; | S, 8,22%. |
| Encontrado | C, 68,02; | H, 5,05; | N, 5,63; | F, 2,52; | S, 8,22%. |
El compuesto (I-2) se sintetizó
de una forma similar a la descrita en el método anterior. El
resultado se muestra en la tabla 24.
Método
I-2
(1) 16 \rightarrow
74
El compuesto (74) se sintetizó de una forma
similar a la descrita en el ejemplo 186 usando el compuesto (16)
como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 y 1,44 (9H,
cada uno s), 1,90-2,13 (2H),
3,03-3,28 (2H), 3,55-3,76 (1H), 3,71
(3H, s), 3,73 (2H, s), 7,22-7,48 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1745, 1692, 1401
cm^{-1}.
[\alpha]_{D} = 9,6º (t = 23ºC, c =
1,012, CHCl_{3}).
| Análisis Elemental (C_{24}H_{29}NSO_{4} \cdot 0,1C_{6}H_{6}) | ||||
| Calculado | C, 67,87; | H, 6,85; | N, 3,22; | S, 7,36%. |
| Encontrado | C, 67,86; | H, 6,95; | N, 3,33; | S, 7,23%. |
(2) 74 \rightarrow
I-3
El compuesto (I-3) se sintetizó
de una forma similar a la descrita en el ejemplo 186 usando el
compuesto (74) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,90 (1H, m), 2,35
(1H, m), 2,90-3,08 (2H), 3,25-3,40
(2H), 3,60-3,75 (1H), 3,69 (2H, m), 4,30 (1H, m),
6,26 (1H, m), 7,10-8,00 (22H), 9,46 (1H, s).
IR \nu_{max} (Nujol): 1749, 1710, 1597, 1160
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{42}H_{34}N_{3}FS_{3}O_{6} \cdot 0,5H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 62,98; | H, 4,40; | N, 5,25; | F, 2,37; | S, 12,01%. |
| Encontrado | C, 63,21; | H, 4,61; | N, 5,27; | F, 2,34; | S, 11,81%. |
Los compuestos (I-4) a
(I-10) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
tabla 25.
Método
J-2
(1) 74 \rightarrow
J-1
Después del compuesto éster (74) se hidrolizó, el
compuesto (J-1) se obtuvo se una forma similar a la
descrita en el ejemplo 142 o ejemplo 149.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,04 (1H, td,
J=8,4, 13,2 Hz), 2,58 (1H, ddd, J = 3,6, 6,3, 13,2 Hz), 3,08 (1H,
dd, J=6,9, 10,8 Hz), 3,26 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J=6,9, 10,8 Hz);
3,70 (2H, s), 4,89 (1H, dd, J=3,6, 8,4 Hz),
7,12-7,86 (21H), 7,81 (1H, s), 8,89 (1H, s a), 9,43
(1H, s a).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 3393, 3182, 1745,
1704, 1652, 1516, 1414 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{42}H_{32}N_{3}FS_{2}O_{5} \cdot 0,2H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 67,67; | H, 4,38; | N, 5,64; | F, 2,55; | S, 8,60%. |
| Encontrado | C, 67,65; | H, 4,57; | N, 5,82; | F, 2,35; | S, 8,36%. |
Los compuestos (J-2) a
(J-6) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
tabla 26.
\newpage
Método
M
(1) 16 \rightarrow
75
El compuesto (75) se sintetizó de una forma
similar a la descrita en la síntesis del compuesto (5) en el
ejemplo 1 usando el compuesto (16) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) 1,42 y 1,47 (9H, cada uno s),
2,18 (1H, m), 2,33 (1H, m), 3,42-3,74 (2H), 3,74 y
3,75 (3H, cada uno s), 4,19 (1H, m), 4,30-4,46
(1H).
(2) 75 \rightarrow
76
A una solución del compuesto (75) (9,25 g, 34,22
mmol) en tetrahidrofurano (130 ml) se le añadió trifenilfosfina
(9,0 g, 34,31 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 días
a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió agua (20 ml) y
la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo se sometió
a cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol
= 9:1) para dar 8,79 g (>100%) del compuesto (76).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 y 1,46 (9H,
cada uno s), 1,90-2,19 (2H);
3,06-3,23 (1H), 3,62-3,78 (2H), 3,73
(3H, s), 4,32-4,46 (1H).
(3) 76 \rightarrow
77
El compuesto (77) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (55) en el ejemplo 173
usando el compuesto (76) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,41 y 1,46 (9H,
cada uno s), 2,00-2,20 (2H),
3,14-3,35 (1H), 3,60-3,80 (1H), 3,72
y 3,73 (3H, cada uno s), 3,77 (2H, s), 4,30-4,48
(1H), 7,22-7,38 (5H).
IR \nu_{max} (KBr): 3319, 1747, 1699
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{18}H_{26}N_{2}O_{4}) | |||
| Calculado | C, 64,65; | H, 7,84; | N, 8,38%. |
| Encontrado | C, 64,38; | H, 7,84; | N, 8,36%. |
(4) 77 \rightarrow
78
El compuesto (78) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (56) en el ejemplo 173
usando el compuesto (77) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 y 1,47 (9H,
cada uno s), 2,11 (3H, s), 2,15-2,28 (2H),
3,12-3,42 (2H), 3,48 (2H, s), 3,74 (3H, s),
3,75-3,91 (1H), 4,33-4,48 (1H), 7,30
(5H, m).
IR \nu_{max} (Película): 1749, 1702, 1397
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{19}H_{28}N_{2}O_{4}) | |||
| Calculado | C, 65,49; | H, 8,10; | N, 8,04%. |
| Encontrado | C, 65,35; | H, 8,13; | N, 8,11%. |
(5) 78 \rightarrow
M-1
El compuesto (M-1) se obtuvo de
una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-67) a partir del compuesto (17) en el ejemplo 67
usando el compuesto (78) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,08 (3H, s),
2,10-2,30 (2H), 3,22-3,87 (7H),
4,72 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,07 (2H, t, J=8,5 Hz),
7,17-7,32 (5H), 7,61 (1H, dt, J=1,8, 7,2 Hz), 7,73
(1H, s), 7,78 (2H, m), 7,90 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,24 (1H, t, J=4,5
Hz).
IR \nu_{max} (KBr): 3400, 1749, 1707, 1656,
1662, 1596 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{38}H_{33}N_{4}FSO_{5} \cdot 0,4H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 66,73; | H, 4,98; | N, 8,19; | F, 2,78; | S, 4,69%. |
| Encontrado | C, 66,67; | H, 5,03; | N, 8,33; | F, 2,59; | S, 4,74%. |
Los compuestos (M-2) a
(M-21) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en las
tablas 27 a 29.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Método
N
(1) 78 \rightarrow
N-1
Después de hidrolizar el compuesto éster (78), el
compuesto (N-1) se obtuvo de una forma similar a la
descrita en el ejemplo 142 o en el ejemplo 149.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,11 (3H, s), 2,23
(1H, m), 2,80 (1H), 3,22-3,48 (3H),
3,53-3,68 (2H), 5,03 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,18 (2H, t,
J=8,6 Hz), 7,22-7,31 (5H), 7,40 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,49-7,70 (5H), 7,85 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,87 (2H,
m), 9,59 (1H, s).
IR \nu_{max} (KBr): 3444, 3180, 1702, 1651,
1623, 1595 cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{37}H_{31}N_{4}FS_{2}O_{4} \cdot 0,5H_{2}O \cdot 0,07CHCl_{3}) | ||||||
| Calculado | C, 63,96; | H, 4,64; | N, 8,05; | F, 2,73; | S, 9,21; | Cl, 1,07%. |
| Encontrado | C, 63,97; | H, 4,76; | N, 8,14; | F, 2,72; | S, 9,07; | Cl, 1,11%. |
Los compuestos (N-2) a
(N-5) se sintetizaron de una forma similar a la
descrita en el método anterior. Los resultados se muestran en la
tabla 30.
Método
O
(1) 79 \rightarrow
80
El ácido L-piroglutámico (79) se
convirtió en el éster etílico de una forma similar a la descrita en
la bibliografía (J. Org. Chem., 1980, 45, 815-818).
A una solución del éster etílico del ácido
L-piroglutámico (8,85 g) en diclorometano (70 ml) se
le añadieron trietilamina (4,71 ml), dicarbonato de
di-t-butilo (15,5 ml) y
4-dimetilaminopiridina (4,13 g) a temperatura
ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. El disolvente
se retiró por concentración al vacío. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 13,73 g (92%)
del compuesto deseado (80).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J=7,2
Hz), 1,54 (9H, s), 1,97-2,10 (1H),
2,23-2,27 (3H), 4,24 (2H, c, J=7,2 Hz), 4,60 (1H,
dd, J=3,0, 9,3 Hz).
(2) 80 \rightarrow
81
A una solución del compuesto (80) (500 mg) en
tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió
bis(trimetilsilil)amida (solución 1 M en
tetrahidrofurano, 2,14 ml) a -78ºC y la mezcla resultante se agitó
durante 1 h a la misma temperatura. A esta solución se le añadió
una solución de 2-(yodometil)bifenilo (686 mg) en
tetrahidrofurano (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1
h a la misma temperatura. A la mezcla se le añadió cloruro amónico
acuoso saturado y la mezcla resultante se repartió entre agua y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 576
mg (70%) del compuesto trans deseado (81) y 190 mg (23%) del
compuesto cis que es un diastereómero del compuesto deseado.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,23 (3H, t, J=7,2
Hz), 1,46 (9H, s), 1,55-1,71 (1H),
1,74-1,86 (1H), 2,59-2,77 (2H), 3,40
(1H, d, J=9,9 Hz), 4,15 (2H; c; J=7,2 Hz), 4,34 (1H, dd, J=1,5, 5,9
Hz), 7,18-7,45 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1788, 1742
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{25}H_{29}MNaO_{5} [M+Na]^{+}.
| Calculado: 446,1943. | Encontrado: 446,1950. |
(3) 81 \rightarrow
82
A una solución del compuesto (81) (500 mg) en
tetrahidrofurano (6 ml) se le añadió trietilborohidruro de litio
(una solución 1 M en tetrahidrofurano, 1,42 ml) a -78ºC y la mezcla
resultante se agitó durante 30 min a la misma temperatura. Después,
a la mezcla se le añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
(1,42 ml) a la misma temperatura, a la mezcla resultante se le
añadió peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla resultante se agitó
durante 45 min con refrigeración con hielo. El disolvente se retiró
por concentración al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y
la mezcla resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano (15 ml). A la mezcla se le añadió trietilsilano (0,189
ml) y eterato de trifluoruro de boro (0,165 ml) a -78ºC y la mezcla
resultante se agitó durante 30 min a la misma temperatura. De nuevo,
a la mezcla de reacción se le añadió trietilsilano (0,189 ml) y
eterato de trifluoruro de boro (0,165 ml) y la mezcla resultante se
agitó durante 1 h a -78ºC. A la mezcla se le añadió
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (2 ml) y la mezcla
resultante se vertió en hidrogenocarbonato sódico acuoso y
cloroformo. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa
cloroformo fundida se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró
al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice para dar 349 mg (72%) del compuesto deseado (82).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21 (2/5 x 3H, t,
J=7,2 Hz), 1,23 (3/5 x 3H, t, J=7,2 Hz), 1,37 (3/5 x 9H, s), 1,42
(2/5 x 9H, s), 1,61-1,89 (2H),
2,28-2,46 (1H), 2,57-2,97 (3H),
3,40-3,57 (1H), 4,00-4,25 (3H),
7,17-7,45 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1690, 1739
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{25}H_{32}NO_{4} [M+H]^{+}.
| Calculado: 410,2331. | Encontrado: 410,2341. |
(4) 82 \rightarrow
O-1
El compuesto (O-1) se obtuvo de
una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-67) a partir del compuesto (17) usando el
compuesto (82) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,62-1,85 (2H), 2,38 (2H, quintuplete, J=7,2 Hz),
2,61-2,80 (2H), 2,86 (1H, dd, J=7,1, 10,7 Hz), 3,25
(1H, dd, J=7,1, 10,7 Hz), 3,43 (1H, ddd, J=4,3, 9,5, 13,8 Hz), 3,67
(1H, ddd, J=3,0, 4,8, 13,8 Hz), 4,33-4,47 (1H),
6,99-7,65 (17H), 7,73 (2H, dd, J=5,4, 9,0 Hz), 7,85
(2H, d, J=8,4 Hz), 8,25 (1H, t, J=4,4 Hz), 8,85 (1H, s a).
IR \nu_{max} (KBr): 1750, 1708, 1659, 1616
cm^{-1}.
| Análisis Elemental (C_{43}H_{34}N_{3}FSO_{5} \cdot 0,3H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 70,82; | H, 4,78; | N, 5,76; | F, 2,61; | S, 4,40%. |
| Encontrado | C, 70,87; | H, 4,93; | N, 5,61; | F, 2,32; | S, 4,33%. |
Método
O-2
(1) 16 \rightarrow
83
A una solución del compuesto (16) (5 g) en
tetrahidrofurano (60 ml) se le añadieron trietilamina (3,69 ml) y
cloruro de metanosulfonilo (1,89 ml) con refrigeración con hielo y
la mezcla resultante se agitó durante 30 min a la misma
temperatura. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice para dar 6,56 g (100%) del derivado de
mesilo. Este derivado de mesilo (1 g) se disolvió en acetonitrilo
(6 ml). A esta solución se le añadió cianato tetraetilamonio (94%,
1,03 g ) y la mezcla resultante se agitó durante 4 h a 65ºC. La
mezcla de reacción se dejó enfriar y se repartió entre agua y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar
395 mg (50%) del compuesto deseado (83).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (5/9 x 9H,
s), 1,47 (4/9 x 9H, s), 2,34 (4/9 x 1H, dd, J=3,3, 7,2 Hz), 2,38
(5/9 x 1H, dd, J=3,3, 7,2 Hz), 2,40-2,61 (1H),
3,17-3,34 (1H), 3,17-3,34 (1H),
3,57-3,79 (1H), 3,75 (3H, s),
3,83-3,98 (1H), 4,34-4,54 (1H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 2250, 1747, 1699
cm^{-1}.
(2) 83 \rightarrow
84
A una solución del compuesto (83) (250 mg) en
tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió borohidruro de litio (43 mg) a
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h.
La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con cloruro amónico acuoso saturado y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml) A esta solución se
le añadieron imidazol (134 mg) y
t-butildimetilclorosilano (222 mg) y la mezcla de
resultante se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se
repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al
vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel
de sílice para dar 263 mg (79%) del derivado de sililo (84).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,02 (3H, s), 0,04
(3H, s), 0,88 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,16-2,44
(2H), 3,23-4,06 (6H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 2247, 1691
cm^{-1}.
(3) 84 \rightarrow
85
El compuesto (85) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (44) en el ejemplo 161
usando el compuesto (84) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,04 (3H, s), 0,05
(3H, s), 0,89 (9H, s), 1,46 (9H, s), 2,10-2,28
(2H), 3,05-3,32 (1H), 3,43-4,04
(5H), 9,65 (1H, d, J=2,1 Hz).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1727, 1685
cm^{-1}.
(4) 85 \rightarrow
86
A una solución del compuesto (85) (350 mg) en
tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió borohidruro sódico (58 mg) con
refrigeración con hielo y la mezcla resultante se agitó durante 30
min. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro amónico acuoso saturado
y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al
vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel
de sílice para dar 323 mg (92%) del compuesto deseado (86).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,04 (3H, s), 0,05
(3H, s), 0,89 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,55-1,85
(1H), 1,98-2,20 (1H), 2,42-2,67
(1H), 3,04-3,27 (1H), 3,39-3,99
(6H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 3626, 1683
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/Z):
C_{17}H_{36}NO_{4}Si [M+H]^{+}.
| Calculado: 346,2413. | Encontrado: 346,2411. |
(5) 86 \rightarrow
87
El compuesto (87) se obtuvo de una forma similar
a la descrita en la síntesis del compuesto (17) en el ejemplo 67
usando el compuesto (86) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,02 (6H, s), 0,87
(9H, s), 1,45 (9H, s), 1,60-1,81 (1H),
1,97-2,15 (1H), 2,63-2,86 (1H),
3,03-3,25 (1H), 3,35-4,00 (6H),
6,95 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,04 (1H, dt, J=0,9, 7,5 Hz),
7,24-7,44 (5H), 7,51 (2H, dd, J=1,4, 8,3 Hz).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1684
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{29}H_{44}NO_{4}Si [M+H]^{+}.
| Calculado: 498,3040. | Encontrado: 498,3032. |
(6) 87 \rightarrow
88
A una solución del compuesto (87) (300 mg) en
tetrahidrofurano (5 ml) se le añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (una solución en
tetrahidrofurano 1 M, 0,90 ml) con refrigeración con hielo y la
mezcla resultante se agitó durante 30 min, se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de
reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El derivado de alcohol bruto obtenido se trató
de una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto (5)
en el ejemplo 1 para dar 223 mg (91%) del compuesto deseado
(88).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,46 (9H, s),
1,60-1,98 (2H), 2,58 (1H, m),
2,95-4,06 (7H), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,05 (1H,
dt, J=1,2, 7,5 Hz), 7,24-7,54 (7H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 2104, 1685
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{23}H_{29}N_{4}O_{3} [M+H]^{+}
| Calculado: 409,2239. | Encontrado: 409,2245. |
(7) 88 \rightarrow
O-2
El compuesto (O-2) se obtuvo de
una forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(A-67) a partir del compuesto (19) en el ejemplo 67
usando el compuesto (88) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,89-2,18 (2H), 2,62-2,80 (1H), 3,29
(1H, dd, J= 5,1, 11,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J=7,2, 11,0 Hz),
3,54-4,06 (4H), 4,57-4,72 (1H),
6,92-7,60 (17H), 7,68 (1H, s), 7,69 (2H, dd, J=5,4,
9,0 Hz), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,29 (1H, t, J=4,8 Hz), 9,65 (1H,
s a).
IR \nu_{max} (KBr): 1749, 1708, 1657
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{43}H_{35}N_{3}FSO_{6} [M+H]^{+}
| Calculado: 740,2230. | Encontrado: 740,2213. |
| Análisis Elemental (C_{43}H_{34}N_{3}FSO_{6} \cdot 0,6H_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 69,81; | H, 4,73; | N, 5,60; | F, 2,53; | S, 4,27%. |
| Encontrado | C, 70,09; | H, 4,78; | N, 5,82; | F, 2,42; | S, 3,94%. |
Método
O-3
(1) 85 \rightarrow
89
A una solución del compuesto (85) (315 mg)
descrita en el ejemplo 230 en etanol (10 ml) se le añadieron
cloruro de 2-fenilbenciltrifenilfosfonio (1,71 g) y
trietilamina (0,77 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se
concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El
precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel
de sílice para dar 367 mg (81%) del compuesto deseado (89).
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
0,05-0,07 (6H), 0,78-0,92 (9H), 1,45
(1/2 x 9H, s), 1,46 (1/2 x 9 H, s), 1,68-2,20 (2H),
2,66-4,02 (6H), 5,33-5,49 (1/2 x
1H), 5,94-6,07 (1/2 x 1H), 6,32 (1/2 x 1H, d,
J=11,0 Hz), 6,44 (1/2 x 1H, d, J=11,0 Hz),
7,24-7,60 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1683
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{30}H_{44}NO_{3}Si [M+H]^{+}
| Calculado: 494,3090. | Encontrado: 494,3080. |
\newpage
(2) 89 \rightarrow
90
A una solución del compuesto (89) (300 mg) en
acetato de etilo (15 ml) se le añadió paladio al 5%-carbono (30 mg)
y la mezcla resultante se hidrogenó a 1 atm.
Los catalizadores se retiraron por filtración y
el filtrado se concentró al vacío para dar 300 mg (100%) del
compuesto (90).
RMN (CDCl_{3}): \delta ppm: 0,01 (6H, s),
0,86 (1/2 x 9H, s), 0,87 (1/2 x 9H, s), 1,20-1,66
(3H), 1,44 (9H, s), 1,75-2,25 (2H),
2,47-2,87 (3H), 3,20-3,93 (4H),
7,16-7,45 (9H).
IR \nu_{max} (CHCl_{3}): 1682
cm^{-1}.
(3) 90 \rightarrow
O-3
El compuesto (O-3) se obtuvo de
forma similar a la descrita en la síntesis del compuesto
(O-2) a partir del compuesto (87) en el Ejemplo 230
usando el compuesto (90) como material de partida.
RMN (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,39-1,85 (2H), 2,08-2,25 (1H),
2,42-2,69 (2H), 2,78 (1H, dd, J=7,8, 10,8 Hz), 3,30
(1H, dd, J=7,8, 10,8 Hz), 3,42-3,56 (1H),
3,61-3,75 (1H), 4,41-4,54 (1H),
7,01-7,65 (17H); 7,69 (1H, s), 7,76 (2H, dd, J=5,4,
9,0 Hz), 7,85 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,26 (1H, t, J=4,5 Hz), 9,42 (1H, s
a).
IR \nu_{max} (KBr): 1750, 1708, 1659
cm^{-1}.
HR-FAB-MS (M/z):
C_{44}H_{37}FSO_{4} [M+H]^{+}
| Calculado: 738,2438. | Encontrado: 738,2430. |
| Análisis Elemental (C_{44}H_{36}N_{3}FSO_{5} \cdot 0,3A_{2}O) | |||||
| Calculado | C, 71,10; | H, 4,96; | N, 5,65; | F, 2,56; | S, 4,31%. |
| Encontrado | C, 71,19; | H, 4,96; | N, 5,43; | F, 2,47; | S, 4,20%. |
Usando los estereoisómeros del compuesto (2) que
se prepararon de una forma similar a la descrita en el documento JP
5-294970 (A1) y en J. Org. Chem. 1981, 46,
2954-2960 (J.K. Stille et al.), se
sintetizaron los compuestos (Q-1) a
(Q-5) de una forma similar a la descrita en el
método anterior. Los resultados se muestran en la tabla 31.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo de ensayo
1
Se ensayó la actividad inhibidora de PLA_{2}c
de los compuestos de la presente invención de acuerdo con el método
descrito en R.M. Kramer, E.F. Roberts, J. Manetta y J.E. Putnam, J.
Biol. Chem., 1991, 266, 5268-5272 como se indica a
continuación.
Usando
1-palmitoil-2-[^{14}C]-araquidonoil-sn-glicero-3-fosfocolina
como substrato, se prepararon liposomas (una solución de substrato)
que contenían el substrato cuya concentración era 2,5 \muM en la
mezcla de reacción y
sn-1,2-dioleoilglicerol cuya
concentración era 1,25 \muM en la mezcla de reacción en una
proporciona molar 2:1. La mezcla de reacción incluye tampón HEPES
50 mM (pH 7,5), cloruro cálcico 1mM, cloruro sódico 150 mM, 0,1
mg/ml de albúmina de suero bovino y ditiotreitol 1,7 mM. A la
mezcla de reacción se le añadió el compuesto de la presente
invención y la solución de substrato. Se dejó que la reacción
comenzara añadiendo un enzima y transcurrió durante 15 minutos a
37ºC. Los ácidos grasos liberados por la reacción se extrajeron por
el método descrito en V.P. Dole y H. Meinertz, J. Biol. Chem.,
1960, 235, 2595-2599 y se midió su radiactividad en
un contador de centelleo líquido. Se obtuvo un control realizando el
experimento de la misma manera con la excepción de que no se añadió
el compuesto de la presente invención. Los resultados se muestran en
las tablas 32 a 35.
Ejemplo de ensayo
2
Para examinar la capacidad de la composición para
inhibir la fosfolipasa A_{2} citosólica (PLA_{2}c) en las
células, se ensayó el efecto de los compuestos de la presente
invención sobre la producción de prostaglandina E_{2} por
fibroblastos humanos, estimulando con IL-1 de
acuerdo con el método de J. M. Dayer et al. (CACHECTIN/TUMOR
NECROSIS FACTOR STIMULATES COLLAGENASE AND PROSTAGLANDIN E_{2}
PRODUCTION BY HUMAN SYNOVIAL CELLS AND DERMAL FIBROBLASTS; J. M.
Dayer, B. Beutler y A. Cerami, J. EXP. Med., 1985, 162,
2163-2168).
Como se muestra en las tablas 36 a 38, se inhibió
significativamente la producción de prostaglandina E_{2}.
Ejemplo de
formulación
El compuesto representado por la fórmula (I) y la
lactosa se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 60. El
almidón de maíz se hizo pasar a través de un tamiz de malla 120. Se
mezclaron en un mezclador de carcasa doble. Se añadió una solución
acuosa de HPC-L (hidroxipropilcelulosa de baja
mucosidad) a la mezcla y la mezcla resultante se amasó, se granuló
(por extrusión, con una malla con un tamaño de poros de 0,5 a 1 mm)
y se secó. Los gránulos secos obtenidos de esta manera se tamizaron
mediante un tamiz oscilante (malla 12/60) para dar los
gránulos.
El compuesto representado por la fórmula (I) y la
lactosa se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 60. El
almidón de maíz se hizo pasar a través de un tamiz de malla 120.
Estos ingredientes y el estearato de magnesio se mezclaron mediante
un mezclador de carcasa doble. Se rellenaron cápsulas duras de
gelatina dura del Nº 5 con 100 mg después de triturar 10 veces.
El compuesto representado por la fórmula (I) y la
lactosa se hicieron pasar a través de un tamiz de malla 60. El
almidón de maíz se hizo pasar a través de un tamiz de malla 120.
Después de mezclarlos, se añadió una solución acuosa de
HPC-L a la mezcla y la mezcla resultante se amasó,
se granuló y se secó. Después de lubricar los gránulos secos, se
rellenaron cápsulas de gelatina dura del Nº 4 con 150 mg de los
mismos.
El compuesto representado por la fórmula (I), la
lactosa, la celulosa microcristalina y el CMC-Na
(sal de sodio de carboximetilcelulosa) se hicieron pasar a través
de un tamiz de malla 60 y después se mezclaron. La mezcla
resultante se mezcló con el estearato de magnesio para obtener el
polvo mezclado para la formulación del comprimido. El polvo
mezclado se comprimió para dar comprimidos de 150 mg.
Los compuestos de la presente invención tienen
actividad inhibidora de la fosfolipasa A_{2} citosólica. Por lo
tanto, se considera que los compuestos son útiles para prevenir o
tratar enfermedades inflamatorias.
Claims (21)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
en la que R^{1} es un átomo de hidrógeno,
alquilo inferior, arilo opcionalmente substituido, arilo condensado
con un anillo de hidrocarburo no aromático o un anillo
heterocíclico no aromático, aralquilo opcionalmente substituido,
arilcarbonilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente
substituido; Z es -S-, -SO-, -O-, -OCH_{2}-, -CONH-,
-CONHCH_{2}-, -N(R^{16})- (donde R^{16} es un átomo de
hidrógeno, alquilo o aralquilo) o un enlace; X^{1} es
-(CH_{2})_{q}-CO- (donde q es un número
entero de 0 a 3),
-(CH_{2})_{r}-CO-N(R^{17})-
(donde R^{17} es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, y r es
un número entero de 0 a 3), -CH_{2}NSO_{2}-,
-(CH_{2})s-N(R^{18})-CO-
(donde R^{18} es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior y s es
un número entero de 0 a 3), -CH_{2}NHCOCH_{2}O-,
-CH_{2}N(R^{19})COCH=CH- (donde R^{19} es un
átomo de hidrógeno o alquilo inferior), -CH_{2}NHCS-,
-CH_{2}O-, -OCH_{2}-, -CH_{2}OCH_{2}-,
-CH_{2}-N(R^{20})-CH_{2}-
(donde R^{20} es un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o
acilo), alquileno, alquenileno o un enlace; X^{2} es arileno
opcionalmente substituido, heteroarileno opcionalmente substituido,
heterociclodiilo, -C=C- o un enlace; X^{3} es alquileno,
alquenileno o un enlace; cada uno de A, B y E es independientemente
un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; D es un átomo de
hidrógeno o un hidroxialquilo inferior; Y^{1} es
-(CH_{2})_{m}CO-, -(CH_{2})_{m}CONH-,
-(CH_{2})_{m}CSNH-, -(CH_{2})_{m}SO_{2}-,
-(CH_{2})_{m}COO-,
-(CH_{2})_{n}NHCO-, -(CH_{2})_{n}NHSO_{2}-, o un enlace; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 1 a 3; Y^{2} es un substituyente representado por la fórmula:
-(CH_{2})_{n}NHCO-, -(CH_{2})_{n}NHSO_{2}-, o un enlace; m es un número entero de 0 a 3; n es un número entero de 1 a 3; Y^{2} es un substituyente representado por la fórmula:
en la que R^{2} y R^{3} son ambos átomos de
hidrógeno o uno es arilo opcionalmente substituido, heteroarilo
opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido
y el otro es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; R^{4},
R^{5}, el anillo G, el anillo J, y el anillo L son, cada uno
independientemente, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo
opcionalmente substituido, cicloalquilo o cicloalquenilo
opcionalmente substituido; una línea discontinua (- - -) representa
la presencia o ausencia de un enlace; y p es un número entero de 0
a 2; una línea ondulada (\sim) representa configuración cis o
trans de D con respecto a E; con la condición de que X^{1} sea
alquileno y X^{2} y X^{3} sean ambos enlaces cuando el átomo de
carbono unido a D y el átomo de carbono adyacente del anillo están
unidos mediante un enlace sencillo e Y^{1} no es un enlace cuando
X^{1} es -CH_{2}O-, su sal farmacéuticamente aceptable o un
hidrato de la misma,
donde
el término "alquilo inferior" se refiere a
un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de
carbono;
el término "alquilo" para R^{16} se
refiere a los "alquilo inferior" y "cicloalquil con 3 a 8
átomos de carbono-alquilo inferior" mencionados
anteriormente;
el término "cicloalquilo" se refiere a
cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono;
el término "cicloalquenilo" se refiere a
cicloalquenilo con 3 a 7 átomos de carbono que tiene uno o más
enlace(s) insaturado(s) en el anillo;
el término "anillo heterocíclico no
aromático" se refiere a un anillo no aromático de 5 a 7 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo
compuesto por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo o
un anillo condensado que comprende dos o más de dichos anillos;
el término "arilo" se refiere a un anillo de
hidrocarburo aromático monocíclico o condensado o un grupo que
contiene unidos continuamente dos o más anillos de hidrocarburo
aromático monocíclico;
el término "arilo condensado con un anillo de
hidrocarburo no aromático" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo que están
condensados con el "cicloalquilo" mencionado
anteriormente;
\newpage
el término "arilo condensado con un anillo
heterocíclico no aromático" se refiere a fenilo,
1-naftilo y 2-naftilo que están
condensados con el "anillo heterocíclico no aromático"
mencionado anteriormente;
el término "aralquilo" se refiere al
"alquilo inferior" mencionado anteriormente substituido con el
"arilo" mencionado anteriormente;
el término "alquileno" se refiere a un grupo
proveniente de alquilo con 1 a 5 átomos de carbono;
el término "alquenileno" se refiere a un
grupo proveniente de alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono;
el término "arileno" se refiere a un grupo
proveniente del "arilo" mencionado anteriormente;
el término "heteroarileno" se refiere a un
grupo proveniente del "heteroarilo" mencionado más
adelante;
el término "heterociclodiilo" se refiere a
un grupo proveniente del "anillo heterocíclico no aromático"
mencionado anteriormente;
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo monoheterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene
uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por
átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo o el grupo
heterocíclico condensado con fenilo;
el término "arilo opcionalmente substituido"
para R^{1} se refiere al "arilo" mencionado anteriormente
que puede estar substituido con uno o más substituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por fenilalquenilo con 2 a 4
átomos de carbono, alquilo inferior, cicloalquilo, halógeno,
alquiloxi inferior, trihaloalquilo inferior, nitro, fenilo,
naftilo, fenantrilo,
benzo-1,3-dioxolanilo, heteroarilo,
aralquilo, ariloxi, hidroxi, amino, amino mono- o disubstituido,
piperazinilo que pueden estar substituidos con los alquilo
inferiores mencionado anteriormente;
el término "arilo opcionalmente substituido"
para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, el anillo G, el anillo J y
el anillo L se refiere al "arilo" mencionado anteriormente que
puede estar substituido con uno o más substituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo inferior, alquiloxi
inferior, trihaloalquilo, alquiloxicarbonilo, acilo, amino, amino
mono- o disubstituido;
el término "arilo opcionalmente substituido"
para Y^{2} se refiere al "arilo" mencionado anteriormente
que puede estar substituido con uno o más substituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo
inferior, alquiloxi inferior, trihaloalquilo, alquiloxicarbonilo,
acilo, amino, amino mono- o disubstituido;
el término "aralquilo opcionalmente
substituido" para R^{1} se refiere al "alquilo inferior"
mencionado anteriormente substituido con uno o más de los "arilo
opcionalmente substituido" mencionados anteriormente para
R^{1};
el término "heteroarilo opcionalmente
substituido" para R^{1} se refiere al "heteroarilo"
mencionado anteriormente substituido con uno o más substituyentes
como se ha ejemplificado para el "arilo opcionalmente
substituido" mencionado anteriormente para R^{1};
el término "heteroarilo opcionalmente
substituido" para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, el anillo
G, el anillo J y el anillo L se refiere al "heteroarilo"
mencionado anteriormente en el que cualquiera de los átomos de
carbono del anillo puede estar substituido con uno o más
substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno,
alquilo inferior, alquiloxi inferior, alquiloxicarbonilo y cuando
el heteroátomo es nitrógeno, el átomo de nitrógeno está
opcionalmente substituido con alquilo o acilo opcionalmente
substituido;
el término "arileno opcionalmente
substituido" se refiere al "arileno" mencionado
anteriormente que puede estar substituido con los substituyentes
ejemplificados para "arilo opcionalmente substituido" para
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, el anillo G, el anillo J y el
anillo L, e incluyen 1,4-fenileno,
2-hidroxi-1,4-fenileno;
el término "heteroarileno opcionalmente
substituido" se refiere al "heteroarileno" mencionado
anteriormente que puede estar substituido con los substituyentes
ejemplificados para los substituyentes de "arilo opcionalmente
substituido" para R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, el anillo
G, el anillo J y el anillo L;
el término "arilcarbonilo opcionalmente
substituido" se refiere a un arilcarbonilo cuya parte "arilo
opcionalmente substituido" es el "arilo opcionalmente
substituido" mencionado anteriormente; y
los substituyentes de "cicloalquilo
opcionalmente substituido" y "cicloalquenilo opcionalmente
substituido" son alquiloxi inferior, alquiloxicarbonilo
inferior, carboxi, amino substituido con monoalquilo, amino
substituido con dialquilo.
\newpage
2. Un compuesto representado por la fórmula
(II):
en la que R^{1}, Z, X^{1}, X^{2}, X^{3},
Y^{1}, Y^{2} y B son como se han definido anteriormente, una
línea ondulada representa configuración cis o trans del átomo de
hidrógeno con respecto al átomo de azufre, con la condición de que
Y^{1} no sea un enlace cuando X^{1} es -CH_{2}O-, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
3. Un compuesto representado por la fórmula
(III):
en la que R^{1}, Z, X^{1}, X^{2}, X^{3},
Y^{2}, B y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de
la
misma.
4. Un compuesto representado por la fórmula
(IV):
en la que R^{1}, Z, X^{1}, X^{2}, X^{3},
Y^{2}, B y una línea ondulada son como se han definido
anteriormente, su sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de
la
misma.
5. Un compuesto representado por la fórmula
(V):
en la que R^{1}, Z, R^{18}, X^{3}, Y^{2},
B y una línea ondulada son como se han definido anteriormente, su
sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
\newpage
6. Un compuesto representado por la fórmula
(VI):
en la que R^{1}, Z, R^{18}, X^{3}, Y^{2},
B y una línea ondulada son como se han definido anteriormente, su
sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
7. Un compuesto representado por la fórmula
(VII):
en la que R^{1}, Z, R^{19}, X^{3}, Y^{2},
B y una línea ondulada son como se han definido anteriormente, su
sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
8. Un compuesto representado por la fórmula
(VIII):
en la que R^{1}, Z, Y^{2}, B y una línea
ondulada son como se han definido anteriormente, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
9. Un compuesto representado por la fórmula
(IX):
en la que R^{1}, Z, Y^{2}, B y una línea
ondulada son como se han definido anteriormente, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
\newpage
10. Un compuesto representado por la fórmula
(X):
en la que R^{1}, Z, Y^{2}, B y una línea
ondulada son como se han definido anteriormente, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
11. Un compuesto representado por la fórmula
(XI):
en la que R^{1}, Z, Y^{2}, B y una línea
ondulada son como se han definido anteriormente, su sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la
misma.
12. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es -N(R^{16})-, su sal
farmacéuticamente aceptable o el hidrato de la misma.
13. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que R^{18} es un átomo de hidrógeno
y X^{3} es un enlace, su sal farmacéuticamente aceptable o el
hidrato de la misma.
14. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que R^{1} es arilo opcionalmente
substituido, arilo condensado con un anillo de hidrocarburo no
aromático o un anillo heterocíclico no aromático, aralquilo
opcionalmente substituido, su sal farmacéuticamente aceptable o el
hidrato de la misma.
15. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en el que Y^{2} es un substituyente
representado por la fórmula:
en la que R^{5} es arilo opcionalmente
substituido, su sal farmacéuticamente aceptable o el hidrato de la
misma.
16. Un compuesto representado por la fórmula
(I'):
en la que Z es -N(R^{16})-, Y^{2'} es
arilo opcionalmente substituido, y R^{1}, X^{1}, X^{2},
X^{3}, Y^{1}, A, B, una línea ondulada y una línea discontinua
son como se han definido anteriormente, su sal farmacéuticamente
aceptable o el hidrato de la
misma.
17. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 como
ingrediente activo.
18. Una composición para inhibir la fosfolipasa
A_{2} que contiene un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 como ingrediente activo.
19. Una composición para inhibir la producción de
ácido araquidónico que contiene un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 como ingrediente activo.
20. Una composición para inhibir la producción de
prostaglandina E_{2} que contiene un compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15 como ingrediente activo.
21. Una composición para inhibir la producción de
leucotrieno C_{4} que contiene un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 como ingrediente activo.
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