ES2594708T3 - Derivados novedosos de benzamida - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula 1:**Fórmula** en la que m representa un número entero de 1 a 5; y Q representa un anillo heteroaromático, en el que el anillo heteroaromático está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi y halógeno, y en la que siendo el anillo heteroaromático un anillo aromático C1-C12 o anillo aromático bicíclico C1-C12 contiene independientemente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Derivados novedosos de benzamida Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un derivado novedoso de benzamida de formula 1 que se ilustrara en lo sucesivo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un metodo de preparacion del mismo y un agonista del receptor 5-HT4 que contiene el mismo como principio activo.
Tecnica anterior
La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor ampliamente distribuido en todo el cuerpo. Actualmente se conocen siete subtipos de serotonina. En particular, se ha dedicado una gran atencion a la aclaracion de un receptor 5-HT4 y la confirmacion de la accion farmaceutica del mismo.
En general, se encuentra que los agonistas del receptor 5-HT4 son terapeuticamente eficaces para el tratamiento de diversas patologlas tales como enfermedad por reflujo gastroesofagico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, slndrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, vomitos, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastorno cardiovascular, insuficiencia cardlaca, arritmia cardlaca, diabetes y slndrome de apnea (vease Tips, 1992, 13, 141; Ford A.P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G.W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli M.N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913).
A pesar de los amplios usos de los agonistas del receptor 5-HT4, hay pocos compuestos agonistas del receptor 5- HT4 que sean actualmente cllnicamente usados. Para este fin, existe la necesidad de un agonista del receptor 5-HT4 que sea capaz de presentar excelentes efectos medicinales, mientras que tiene efectos secundarios adversos mlnimos.
Los derivados de benzamida tienen varias acciones farmacologicas importantes. Estas excelentes actividades farmacologicas de los derivados de benzamida son debidas a sus efectos sobre el sistema nervioso que esta controlado por la serotonina que es un neurotransmisor. La funcion de la serotonina, es decir, la accion farmacologica de los derivados de benzamida, ha participado ampliamente en una variedad de enfermedades y afecciones durante muchos anos. Ademas, un gran estudio de investigation se ha centrado en los sitios de production y almacenamiento de serotonina, ademas de la localization de los receptores de serotonina con el fin de determinar la relation entre la localizacion de los receptores de serotonina y los diversos estados de enfermedad o afecciones en seres humanos.
La cisaprida, que es un agonista del receptor 5-HT4 tlpico, es uno de los derivados de benzamida. Las patentes de EE.UU. N° 4.962.115, 5.057.525 y 5.137.896 desvelan N-(3-hidroxi-4-piperidinil)benzamidas que incluyen cisaprida. Estos compuestos son conocidos por estimular la motilidad gastrointestinal. Ademas, la patente de EE.UU. N.° 5.864.039 desvela derivados de benzamida.
Para este fin, los inventores de la presente invencion tuvieron exito en la slntesis de novedosos derivados de benzamida que presentan una actividad agonista mediante la fuerte union con un receptor 5-HT4 y buena absorcion gastrointestinal y que son capaces de minimizar los efectos secundarios adversos. La presente invencion se ha completado basandose en este hallazgo.
Divulgation de la invencion
Problema tecnico
La presente invencion pretende proporcionar un derivado novedoso de benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un metodo de preparacion del mismo.
Ademas, la presente invencion pretende proporcionar un agonista del receptor 5-HT4 que contiene un derivado novedoso de benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo como principio activo.
Solution al problema
La presente invencion proporciona un derivado novedoso de benzamida representado por la formula 1 (un compuesto representado por la formula 1):
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en la que m representa un numero entero de 1 a 5; y Q representa un anillo heteroaromatico, en el que el anillo heteroaromatico esta independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi y halogeno, siendo el anillo heteroaromatico un anillo aromatico C1-12 o anillo aromatico biciclico Ci-i2 que contiene independientemente 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes terminos tendran los siguientes significados en toda esta memoria descriptiva.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo C1-C20 saturado monovalente lineal o ramificado que contiene solo atomos de carbono y atomos de hidrogeno. Ejemplos del radical alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2-dimetilpropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 3-metilbutilo, pentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, n-hexilo, 2-etilhexilo, octilo y dodecilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "alcoxi" se refiere a un radical -OR en el que R representa alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos del radical alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 3-metilpentoxi, 4-metilpentoxi, n-hexoxi y 2-etilhexoxi.
Como se usa en el presente documento, el termino "anillo heteroaromatico" se refiere a un anillo aromatico o anillo aromatico biciclico contiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de O, N o S. Ejemplos del anillo heteroaromatico incluyen pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, oxazol, oxadiazol, isoxazol, indol, quinolina y benzofurano.
En la presente invencion, la sal farmaceuticamente aceptable puede ser una sal de adicion de acido con un acido libre aceptable. El acido libre puede ser un acido inorganico u organico. Ejemplos del acido inorganico incluyen acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico y acido fosforico. Ejemplos del acido organico incluyen acido citrico, acido acetico, acido lactico, acido maleico, acido fumarico, acido gluconico, acido metanosulfonico, acido glicolico, acido succinico, acido 4-toluenosulfonico, acido trifluoroacetico, acido galacturonico, acido embonico, acido glutamico y acido aspartico.
Ademas, el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden presentar polimorfismo y tambien pueden estar presentes en forma de un solvato (por ejemplo, hidrato, etc.).
Ademas, la presente invencion se refiere a un derivado novedoso de benzamida seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(1) N-((1-(3-(1,2,4-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(2) N-((1 -(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(3) N-((1-(3-(indol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(4) N-((1-(3-(2-metilimidazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(5) N-((1 -(5-(indol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(6) N-((1-(5-(1,2,3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzamida,
(7) N-((1-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzamida,
(8) N-((1-(3-(1,2,3-triazol-2-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(9) N-((1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(10) N-((1 -((1 -metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(11) N-((1-(imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(12) N-((1-((1-metilpirrol-2-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(15) N-((1 -(2-(indol-3-il)etil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(16) clorhidrato de N-((1 -(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(17) clorhidrato de N-((1 -(5-(1,2,3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(18) clorhidrato de N-((1 -(3-(1,2,3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
(19) clorhidrato de N-((1 -((1 -metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,
y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, la presente invencion proporciona un metodo de preparacion de un derivado de benzamida de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona un metodo de preparacion de un compuesto de formula 1 o una sal 5 farmaceuticamente aceptable del mismo, que incluye hacer reaccionar un compuesto de formula 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con un compuesto de formula 3 en presencia de una base para introducir el compuesto de formula 3 en una amina de la posicion 1 del anillo de piperidina del compuesto de formula 2 o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preparando as! el compuesto de formula 1 (en lo sucesivo, denominado "Metodo de preparacion 1").
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[Formula 1]
15 [Formula 2]
[Formula 3]
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En las formulas anteriores, m y Q son como se definen en la formula 1, e Y representa un atomo de halogeno o sulfonato de alquilo C1-C4.
25
En el Metodo de preparacion 1 de la presente invencion, la base esta seleccionado preferentemente de carbonato de potasio, yoduro de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina y su mezcla, el disolvente puede ser dimetilformamida, dimetilacetamida, acetona, 1,4-dioxano o similares, y la reaccion puede llevarse a cabo a una temperatura de 50 °C a 140 °C.
30
La presente invencion proporciona un metodo de preparacion de un compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que incluye hacer reaccionar un compuesto de formula 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con un compuesto de formula 11 en presencia de un agente reductor para preparar el compuesto de formula 1 (en lo sucesivo, denominado "Metodo de preparacion 2").
5
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[Formula 2]
[Formula 11]
o
En las formulas anteriores, Q es como se define en la formula 1, y m representa un numero entero de 1.
En el Metodo de preparation 2 de la presente invention, el agente reductor es preferentemente cianoborohidruro de sodio y acido acetico, o borohidruro de sodio, el disolvente puede ser un alcohol inferior C1-C6, preferentemente etanol o metanol, y la reaction puede llevarse a cabo a una temperatura de 50 °C a 100 °C.
El compuesto de formula 2 o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el Metodo de preparacion 1 o el Metodo de preparacion 2 de la presente invencion puede prepararse por las siguientes etapas de:
(1) hacer reaccionar un compuesto de formula 4 con un reactivo de introduction de grupo protector de amina para introducir un grupo protector de amina en una amina de la position 1 del anillo de piperidina del compuesto de formula 4, obteniendose asf un compuesto de formula 5;
(2) hacer reaccionar el hidroxi del compuesto de formula 5 con N-bromosuccinimida y tetrabromuro de carbono, o con haluro de alquil Ci-C4-sulfonilo en presencia de una base para obtener un compuesto de formula 6;
(3) hacer reaccionar un sustituyente Y del compuesto de formula 6 con azida de sodio para obtener un compuesto de formula 7;
(4) reducir el sustituyente azido del compuesto de formula 7 en una amina en presencia de un agente reductor para obtener un compuesto de formula 8;
(5) hacer reaccionar el compuesto de formula 8 con un compuesto de formula 9 en presencia de un reactivo inductor de la formation de enlaces amida para obtener un compuesto de formula 10; y
(6) desproteger el grupo protector de amina del anillo de piperidina del compuesto de formula 10 en presencia de una base o acido.
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En las formulas anteriores, Y representa un atomo de halogeno o sulfonato de alquilo C1-C4, y Z representa alquilo C1-C4.
En el metodo de preparacion de un compuesto de formula 2 segun la presente invencion, el reactivo de introduction de grupo protector de amina de la Etapa (1) se refiere a un reactivo usado convencionalmente para la protection de una amina con el fin de prevenir que un grupo amina participe en la reaction. Por ejemplo, un reactivo tal esta seleccionado preferentemente de dicarbonato de di-t-butilo o cloroformiato de etilo en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina. El disolvente puede ser un alcohol inferior Ci-C6. La reaccion puede llevarse a cabo con elevation gradual de una temperatura de 0 °C hasta temperatura ambiente.
En el metodo de preparacion de un compuesto de formula 2 segun la presente invencion, el haluro de alquil C1-C4- sulfonilo de la Etapa (2) es preferentemente cloruro de metanosulfonilo, bromuro de metanosulfonilo o fluoruro de metanosulfonilo, la amina terciaria puede ser trietilamina, diisopropiletilamina o similares, y el disolvente puede ser diclorometano, cloroformo, o similares. La reaccion puede llevarse a cabo con elevacion gradual de una temperatura de 0 °C hasta temperatura ambiente.
En el metodo de preparacion de un compuesto de formula 2 segun la presente invencion, el disolvente usado en la etapa (3) puede ser dimetilformamida, dimetilacetamida o similares, y la temperatura de reaccion puede estar en el intervalo de 80 a 140 °C.
En el metodo de preparacion de un compuesto de formula 2 segun la presente invencion, el agente reductor usado en la etapa (4) es preferentemente trifenilfosfina o hidruro de litio y aluminio, y el disolvente usado puede ser tetrahidrofurano. La reaccion puede llevarse a cabo con elevacion gradual de una temperatura de 0 °C hasta temperatura ambiente o puede llevarse a cabo en el intervalo de 60 a 80 °C.
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En el metodo de preparacion de un compuesto de formula 2 segun la presente invencion, el reactivo inductor de la formacion de enlaces amida usado en la etapa (5) se refiere a un reactivo comun que se usa por un experto y que se usa para eliminar el agua generada despues de la reaccion, con el fin de promover el enlace amida entre el acido carboxllico y una amina, o se usa para activar una amina o acido carboxllico. Ejemplos del reactivo inductor de la formacion de enlaces amida incluyen clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y 1- hidroxibenzotriazol en presencia de una base, cloroformiato de etilo en presencia de una base y carbodiimidazol en ausencia de una base. Aqul, ejemplos de la base usada en combination con clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)- N'-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, o cloroformiato de etilo, incluyen trietilamina y diisopropiletilamina. Aqul, el disolvente de reaccion usado puede ser dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, o similares. La reaccion puede llevarse a cabo con elevation gradual de una temperatura de 0 °C hasta temperatura ambiente.
En el metodo de preparacion de un compuesto de formula 2 segun la presente invencion, la base o acido de la Etapa (6) se refiere a una base o acido que se usa convencionalmente para desproteger el carbamato de una amina, y ejemplos del mismo incluyen acido clorhldrico, acido trifluoroacetico e hidroxido potasico. El disolvente de reaccion usado puede ser 1,4-dioxano, diclorometano, alcohol inferior C1-C6, o similares. La reaccion puede llevarse a cabo con elevacion gradual de una temperatura de 0 °C hasta temperatura ambiente.
El compuesto de formula 3 en la presente invencion puede prepararse segun el metodo como en el Esquema de reaccion 1 o Esquema de reaccion 2 proporcionados a continuation.
[Esquema de reaccion 1]
Y (CH2)m-Y' + Q-Na ^ Y (CH2)m-Q
En el Esquema de reaccion 1, los sustituyentes Q y m son como se definen en la formula 1, y ambos de Y y Y' representan atomos de halogeno que son preferentemente diferentes entre si, por ejemplo, uno de Y y Y' representa cloro (Cl) y el otro de Y y Y' representa bromo (Br).
La reaccion del Esquema de reaccion 1 puede llevarse a cabo en presencia de una base fuerte tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, en un disolvente organico tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o tetrahidrofurano, a una temperatura de reaccion de 0 a 40 °C durante 1 a 24 horas.
[Esquema de reaccion 2]
Y"-(CH2)m-Y"' + Q-H ^ Y"-(CH2)m-Q^ Y-(CH2)m-Q
En el Esquema de reaccion 2, los sustituyentes Q y m son como se definen en la formula 1, Y representa un haluro de alquil C1-C4-sulfonilo o un atomo de halogeno, Y" representa un grupo hidroxilo y Y'" representa un atomo de halogeno seleccionado de Cl, Br o I.
La primera etapa de reaccion del Esquema de reaccion 2 puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio y yoduro de potasio, en un disolvente tal como 1,4-dioxano o acetona, a una temperatura de 60 a 120 °C durante 1 a 12 horas.
Cuando Y de la formula 3 representa un haluro de alquil C1-C4-sulfonilo, la segunda etapa de reaccion del Esquema de reaccion 2 puede llevarse a cabo haciendo reaccionar
Y"-(CH2)m-Q
con un haluro de alquil C1-C4-sulfonilo (por ejemplo, cloruro de sulfonilo, bromuro de metanosulfonilo, o fluoruro de metanosulfonilo) en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente organico tal como diclorometano o cloroformo, a una temperatura de reaccion de 0 a 40 °C durante 1 a 24 horas.
Cuando el sustituyente Y de formula 3 representa un atomo de halogeno, la segunda etapa de reaccion del Esquema de reaccion 2 puede llevarse a cabo bajo las condiciones de reaccion convencionalmente conocidas para la sustitucion del grupo hidroxilo de
Y"-(CH2)m-Q
con un halogeno. Por ejemplo, cuando el sustituyente Y de formula 3 representa bromo (Br), la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de una especie seleccionada de N-bromosuccinimida o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina, en un disolvente organico tal como diclorometano, a una temperatura de reaccion de 0 a 40 °C durante 1 a 24 horas.
La sal de adicion de acido de una base libre de un compuesto representado por la formula 1 puede prepararse usando un metodo convencional conocido en la tecnica, por ejemplo, mezclando una base libre del compuesto de
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formula 1 con un acido apropiado en un disolvente adecuado, que entonces va seguido de evaporacion para formar una sal o la adicion de un no disolvente para precipitar una sal. Por ejemplo, puede hacerse mencion de un metodo que implica tratar una solucion o suspension de una base libre con un acido deseado en un disolvente inerte a la reaccion, seguido de concentration a presion reducida o cristalizacion o cualquier manipulation qulmica convencional para formar una sal deseada. En una realization, puede prepararse un clorhidrato del compuesto de formula 1 disolviendo una base libre del compuesto de formula 1 en un disolvente de alcohol C1-C4 tal como etanol o metanol, anadiendo acido clorhldrico al mismo, y luego agitando la mezcla a temperatura ambiente.
Ademas, la presente invention proporciona un agonista del receptor 5-HT4 que contiene un compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo como principio activo.
En la presente invencion, el agonista del receptor 5-HT4 puede ser una composition para su uso en la prevention o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedad por reflujo gastroesofagico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, slndrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, vomitos, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastorno cardiovascular, insuficiencia cardlaca, arritmia cardlaca, diabetes o slndrome de apnea.
En la presente invencion, el agonista del receptor 5-HT4 de la presente invencion puede contener adicionalmente uno o mas principios activos que presentan una funcion identica o similar, ademas del compuesto de formula 1 segun la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Con el fin de administration deseada, el agonista o composicion de la presente invencion puede formularse en una variedad de formas de dosificacion por inclusion adicional de uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables en combination con el principio activo anteriormente mencionado. Ejemplos del vehlculo farmaceuticamente aceptable incluyen solucion salina, agua esteril, solucion de Ringer, solucion salina tamponada, una solucion de dextrosa, una solucion de maltodextrina, glicerol y etanol. Estos materiales pueden usarse solos o en cualquier combinacion de los mismos. Si fuera necesario, pueden anadirse otros aditivos convencionales tales como un antioxidante, un tampon y un agente bacteriostatico. Ademas, un diluyente, un dispersante, un tensioactivo, un aglutinante y un lubricante puede anadirse adicionalmente para preparar una formulation inyectable tal como solucion, suspension o emulsion acuosa, o una formulacion oral tal como plldora, capsula, granulo o comprimido. Ademas, la forma de dosificacion deseada puede formularse preferentemente dependiendo de las enfermedades que van a tratarse y componentes, usando cualquier metodo apropiado conocido en la tecnica, como se desvela en "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
Ademas, cuando el agonista del receptor 5-HT4 de la presente invencion esta previsto para administracion por via oral, el contenido del compuesto de formula 1 segun la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la formulacion puede estar en el intervalo del 1 al 95 % en peso y preferentemente 1 al 70 % en peso.
El agonista o composicion de la presente invencion puede administrarse por via parenteral (por ejemplo, por via intravenosa, por via subcutanea, por via intraperitoneal o por via local) o por via oral, dependiendo de las aplicaciones deseadas. La dosis del principio activo puede variar dependiendo de diversos factores tales como peso, edad, sexo, estado de salud y habitos alimentarios de los pacientes, veces y vlas de administracion, velocidades de elimination, y gravedad de las enfermedades. El derivado de benzamida de la presente invencion puede administrarse a una dosis de 1 a 1000 gg/kg, preferentemente aproximadamente 10 a 500 gg/kg y mas preferentemente aproximadamente 83 a 167 gg/kg, una vez o varias veces al dla.
Ademas, la presente invencion proporciona un compuesto para su uso en la prevencion, tratamiento o alivio de una enfermedad debido a la eficacia atenuada de un receptor 5-HT4, en el que el compuesto es de formula 1 segun la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Aqul, el agonista del receptor 5-HT4 puede ser una composicion para su uso en la prevencion o el tratamiento de una enfermedad seleccionada de enfermedad por reflujo gastroesofagico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, slndrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, vomitos, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastorno cardiovascular, insuficiencia cardlaca, arritmia cardlaca, diabetes o slndrome de apnea.
Para la prevencion y el tratamiento de una enfermedad debido a la eficacia atenuada de un receptor 5-HT4, el agonista del receptor 5-HT4 de la presente invencion puede usarse solo o en combinacion con metodos que emplean operation quirurgica, terapia hormonal, terapia con medication y modificadores de la respuesta biologica.
Efectos ventajosos de la invencion
Los derivados de benzamida de la presente invencion tienen una afinidad superior por los receptores 5-HT4, una capacidad para reducir un tiempo de vaciamiento gastrico y una baja toxicidad y, por consiguiente, son terapeuticamente eficaces para el tratamiento de una variedad de enfermedades asociadas a receptores 5-HT4.
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Modo para la invencion
En lo sucesivo, la presente invencion se describira en mas detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos se proporcionan solo para ilustrar la presente invencion y no deben interpretarse como limitantes del alcance y esplritu de la presente invencion.
A menos que se indique lo contrario, los reactivos usados en lo sucesivo se compraron de Aldrich Korea, Acros, Lancaster, TCI, etc., y los experimentos de RMN 1H se realizaron usando un espectrometro de 400 MHz de Varian.
Ejemplo 1: Preparation de N-((1-(3-(1,2,4-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
1-1. Preparation de clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-piperidin-4-ilmetil)benzamida (compuesto de formula 2)
Etapa 1: Preparacion de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto de formula 5)
Se disolvio 4-piperidinmetanol (compuesto de formula 4) (20 g, 174 mmoles) en metanol (30 ml) y la solution se enfrio a 0 °C. Entonces, se anadieron trietilamina (48,8 ml, 347 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (56,8 g, 260 mmoles) a la misma. La mezcla de reaction se calento hasta temperatura ambiente, se agito durante 2 horas y se concentro a presion reducida para eliminar el disolvente. Despues de la extraction con diclorometano y agua, la fase organica se lavo con un solucion de acido cltrico, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida proporcionando el compuesto del tltulo (35,25 g, 94 %).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 4,18-4,04 (m, 2H), 3,47 (t, J=5,6Hz, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,16-1,09 (m, 2H).
Etapa 2: Preparacion de 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto de formula 6)
Se disolvio 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (35,25 g, 164 mmoles) en diclorometano (300 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Entonces, se anadieron trietilamina (46,01 ml, 327 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (19,14 ml, 246 mmoles) a la misma. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente, se agito durante 2 horas y se extrajo con diclorometano y agua. La fase organica se lavo con una solucion de acido cltrico, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida proporcionando el compuesto del tltulo (48 g, 100 %).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 4,18-4,06 (m, 2H), 4,04 (d, J=6,4Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,78-2,62 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,73-1,70 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,24-1,13 (m, 2H).
Etapa 3: Preparacion de 4-(azidometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto de formula 7)
Se disolvio 4-((metilsulfoniloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (48 g, 163,6 mmoles) en dimetilformamida (500 ml) y se anadio azida de sodio (19,15 g, 295 mmoles) a la misma, seguido de agitation a 120 °C durante 6 horas. Despues de completarse la reaccion, los reactantes se enfriaron a temperatura ambiente, se extrajeron con acetato de etilo y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentraron a presion reducida proporcionando el compuesto del tltulo (35 g, 89 %).
RMN 1H (CDCb 400 MHz): 5 4,18-4,00 (m, 2H), 3,16 (d, J=6,0Hz, 2H), 2,72-2,58 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,20-1,08 (m, 2H).
Etapa 4: Preparacion de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto de formula 8)
Se disolvio 4-(azidometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 g, 124,8 mmoles) en tetrahidrofurano (300 ml) y se anadio trifenilfosfina (39,3 g, 149,8 mmoles) a la misma, seguido de agitacion a reflujo durante 2 horas. Se anadio agua (120 ml) a la misma, seguido de agitacion a reflujo durante otras 3 horas y concentration a presion reducida. El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo y una solucion 1 N de clorhidrato, y la fase acuosa se neutralizo con una solucion 2 N de hidroxido sodico, seguido de re-extraccion con diclorometano. La fase organica resultante se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida proporcionando el compuesto del tltulo (21,16 g, 79 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 4,16-3,98 (m, 2H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,56 (d, J =6,8Hz, 2H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,461,38 (m, 10H), 1,10-1,04 (m, 2H).
Etapa 5: Preparacion de 4-((4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto de formula 10)
Se disolvio acido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (compuesto de formula 9) (16,6 g, 82,28 mmoles) en dimetilformamida (166 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Entonces, se anadieron 4-(aminometil)piperidin-1-
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carboxilato de terc-butilo (21,16 g, 98,74 mmoles), trietilamina (11,56 ml, 246,84 mmoles), clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC, 20,51 g, 106,96 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 16,68 g, 123,42 mmoles) a la misma. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente, se agito durante 4 horas y se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida proporcionando el compuesto del tltulo (31,4 g, 96 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8,08 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,16-4,04 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,34-3,26 (m, 2H), 2,74-2,60 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,20-1,10 (m, 2H).
Etapa 6: Preparacion de clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-piperidin-4-ilmetil)benzamida (compuesto de formula 2)
Se disolvio 4-((4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30,7 g, 77,16 mmoles) en 1,4-dioxano (300 ml), y se anadio una solucion 4 M de clorhidrato (220 ml) en 1,4-dioxano a la misma. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentro a presion reducida proporcionando el compuesto del tltulo (24 g, 93 %).
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 7,84 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,42-3,29 (m, 6H), 3,01-2,95 (m, 2H), 1,981,93 (m, 3H), 1,54-1,42 (m, 2H).
1-2. Preparacion de 1-(3-cloropropil)-1,2.4-triazol (compuesto de formula 3)
Se disolvio una sal de sodio de 1,2,4-triazol (5 g, 54,91 mmoles) en dimetilformamida (50 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Entonces, se anadio hidruro de sodio (60 %, 2,86 g, 71,38 mmoles) a la misma, seguido de agitacion durante 30 minutos. Se anadio 1-bromo-3-cloropropano (6,5 ml, 65,89 mmoles) a la misma, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 12 horas, y la reaccion se termino con la adicion de una solucion saturada de cloruro de amonio. Despues de la extraccion con acetato de etilo y agua, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna proporcionando el compuesto del tltulo (2,77 g, 35 %).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 4,36 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,45 (t, J =6Hz, 2H), 2,35-2,30 (m, 2H).
1-3: Preparacion de N-((1-(3-(1.2.4-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
(compuesto de formula 1)
Se disolvio clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida (compuesto de formula 2) (500 mg, 1,5 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), y se anadieron 1 -(3-cloropropil)-1,2,4-triazol (compuesto de formula 3) (306 mg, 2,1 mmoles), carbonato de potasio (497 mg, 3,6 mmoles) y yoduro de potasio (50 mg, 0,3 mmoles) a la misma. Los reactantes se agitaron a 100 °C durante 8 horas, y la reaccion se termino con la adicion de agua. Despues de la extraccion con acetato de etilo y agua, la fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna proporcionando el compuesto del tltulo (55 mg, 9 %).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 8,09 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78-7,70 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,22 (t, J =6,4Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, J =6,4Hz, 2H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,24 (t, J =6,4Hz, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,78-1,50 (m, 3H), 1,39-1,28 (m, 2H).
Ejemplo 2: Preparacion de N-((1-(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se preparo 1-(3-cloropropil)-tetrazol usando 1H-tetrazol y 1-bromo-3-cloropropano como materiales de partida del <Ejemplo 1-2>, y entonces el compuesto del tltulo (186 mg) se obtuvo usando 1-(3-cloropropil)-tetrazol y clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida del <Ejemplo 1-3>.
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 8,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,49 (t, J =6,8Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, J =6,4Hz, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,23 (t, J =6,8Hz, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 2H).
Ejemplo 3: Preparacion de N-((1-(3-(indol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se preparo 1-(3-cloropropil)-indol usando indol y 1-bromo-3-cloropropano como materiales de partida del <Ejemplo 1-2>, y entonces se obtuvo el compuesto del tltulo (26 mg) usando 1-(3-cloropropil)-indol y clorhidrato de 4-amino-5- cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida del <Ejemplo 1-3>.
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 8,09 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 1H), 7,60 (d, J =7,6Hz, 1H), 7,34 (d, J =8,0Hz, 1H), 7,15 (t, J =7,2Hz, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,45 (d, J =3,2Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,18 (t, J =7,2Hz, 2H), 3,88 (s,
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Ejemplo 4: Preparacion de N-((1-(3-(2-metilimidazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-
metoxibenzamida
Se preparo 1-(3-cloropropil)-2-metilimidazol usando 2-metilimidazol y 1-bromo-3-cloropropano como materiales de partida del <Ejemplo 1-2>, y entonces se obtuvo el compuesto del tltulo (226 mg) usando 1-(3-cloropropil)-2- metilimidazol y clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida del <Ejemplo 1-3>.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 8,06 (s, 1H), 7,78-7,69 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,87-3,83 (m, 5H), 3,29 (t, J =6,0Hz, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (t, J =6,8Hz, 2H), 1,90-1,83 (m, 4H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,63-1,50 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 2H).
Ejemplo 5: Preparacion de N-((1-(5-(indol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se preparo 1-(5-cloropentil)-indol usando indol y 1-bromo-5-cloropentano como materiales de partida del <Ejemplo 1-2>, y entonces se obtuvo el compuesto del tltulo (250 mg) usando 1-(5-cloropentil)-indol y clorhidrato de 4-amino- 5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida del <Ejemplo 1-3>.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 8,09 (s, 1H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,60 (d, J =8,0Hz, 1H), 7,31 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,197,16 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,11-4,08 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,30 (t, J =6,0Hz, 2H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 4H), 1,72-1,48 (m, 5H), 1,39-1,26 (m, 4H).
Ejemplo 6: Preparacion de N-((1-(5-(1,2.3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se preparo 1 -(5-cloropentil)-1,2,3-triazol usando 1,2,3-triazol y 1-bromo-5-cloropentano como materiales de partida del <Ejemplo 1-2>, y entonces se obtuvo el compuesto del tltulo (225 mg) usando 1 -(5-cloropentil)-1,2,3-triazol y clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida del <Ejemplo 13>.
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 8,06 (s, 1H), 7,79-7,70 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (t, J =6,8Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (t, J =6,0Hz, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,28 (t, J=7,6Hz, 2H), 1,94-1,84 (m, 4H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 3H), 1,34-1,21 (m, 4H).
Ejemplo 7: Preparacion de N-((1-(3-(1.2.3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida Etapa 1: Preparacion de 3-(1,2,3-triazol-1-il)propanol
Se disolvio 1,2,3-triazol (2 g, 28,96 mmoles) en 1,4-dioxano (40 ml), y se anadieron carbonato de potasio (8 g, 57,92 mmoles), yoduro de potasio (962 mg, 5,79 mmoles) y 3-bromopropanol (3,3 ml, 43,43 mmoles) a la misma, seguido de agitacion a 100 °C durante 3 horas. Despues de completarse la reaccion, los reactantes se enfriaron a temperatura ambiente y se filtraron. El filtrado se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna proporcionando el compuesto del tltulo (2,5 g, 68 %).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 7,68 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,54 (t, J=6,8Hz, 2H), 3,62 (q, J =5,6Hz, 2H), 2,44 (t, J=5,2Hz, 1H), 2,15-2,10 (m, 2H).
Etapa 2: Preparacion de metanosulfonato de 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo
Se disolvio 3-(1,2,3-triazol-1-il)propanol (2,5 g, 19,66 mmoles) en diclorometano (50 ml), y la solucion se enfrio a 0 °C. Entonces, se anadieron trietilamina (5,53 ml, 39,32 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (2,3 ml, 29,5 mmoles) a la misma. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente, se agito durante 2 horas, se extrajo con diclorometano y agua, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna proporcionando el compuesto del tltulo (3,01 g, 75 %).
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,55 (t, J=6,8Hz, 2H), 4,22 (t, J =6Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,40-2,36 (m, 2H).
Etapa 3: Preparacion de N-((1-(3-(1.2.3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se disolvio clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida (compuesto de formula 2) (400 mg, 1,2 mmoles) en dimetilformamida (10 ml), y se anadieron metanosulfonato de 3-(1,2,3-triazol-1-il)propilo (compuesto de formula 3) (344 mg, 1,68 mmoles), trietilamina (0,5 ml, 3,591 mmoles), carbonato de potasio (232 mg, 1,68 mmoles) y yoduro de potasio (40 mg, 0,24 mmoles) a la misma, seguido de agitacion a 120 °C durante 4 horas.
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Despues de completarse la reaccion, los reactantes se enfriaron a temperatura ambiente, se extrajeron con acetato de etilo y agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna proporcionando el compuesto del tltulo (185 mg, 38 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8,09 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, J =6,8Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,31 (t, J =6,4Hz, 2H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,27 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,34-1,22 (m, 2H).
Ejemplo 8: Preparation de N-((1-(3-(1,2.3-triazol-2-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Usando 3-(1,2,3-triazol-2-il)propanol obtenido como subproducto en la etapa 1 del Ejemplo 7 y clorhidrato de 4- amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del tltulo (250 mg) del mismo modo que en <Ejemplo 7>.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 8,03 (s, 1H), 7,83-7,75 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,50-4,42 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 2,31-2,27 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 9: Preparacion de N-((1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Se disolvio clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida (1 g, 2,99 mmoles) en metanol (40 ml), y se anadieron 3-piridincarboxaldehldo (0,42 ml, 4,49 mmoles), acido acetico (1 ml) y cianoborohidruro de sodio (470 mg, 7,48 mmoles) a la misma, seguido de agitation a 60 °C durante 5 horas. Despues de completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para eliminar el disolvente, se extrajo con diclorometano y agua, y entonces se lavo con una solution de bicarbonato sodico. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna proporcionando el compuesto del tltulo (355 mg, 30 %).
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 8,07 (s, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,65 (d, J =7,6Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J =8,4Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,28 (t, J =5,6Hz, 2H),
2.95- 2,82 (m, 4H), 2,19-2,14 (m, 4H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,32-1,15 (m, 5H).
Ejemplo 10: Preparacion de N-((1-((1-metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Usando 1-metilindol-3-carboxaldehldo y clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del tltulo (60 mg) del mismo modo que en <Ejemplo 9>.
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 8,02 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 3H), 7,12 (t, J=7,2Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,30-3,23 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,59-1,50 (m, 2H).
Ejemplo 11: Preparacion de N-((1-(imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Usando 2-imidazolcarboxaldehldo y clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del tltulo (123 mg) del mismo modo que en <Ejemplo 9>.
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 8,07 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,31 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,341,23 (m, 2H).
Ejemplo 12: Preparacion de N-((1-((1-metilpirrol-2-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Usando 1-metil-2-pirrolcarboxaldehldo y clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del tltulo (50 mg) del mismo modo que en <Ejemplo 9>.
RMN 1H (CDCls, 400 MHz): 5 8,08 (s, 1H), 7,75-7,64 (m, 1H), 6,57-6,53 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,00-5,96 (m, 1H),
5.95- 5,93 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,28 (t, J=6,8Hz, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 1H), 1,30-1,19 (m, 2H).
Ejemplo 15: Preparacion de N-((1-(2-(indol-3-il)etil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida Etapa 1: Preparacion de 2-(indol-3-il)etanol
Se disolvio acido indol-3-acetico (5 g, 28,54 mmoles) en eter dietllico (100 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Se anadio hidruro de litio y aluminio (1,19 g, 31,39 mmoles) a la misma, seguido de agitacion durante 4 horas. La
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reaccion se termino con la adicion de agua y una solucion al 10 % de hidroxido sodico. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna proporcionando el compuesto del tltulo (1,24 g, 27 %).
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz): 5 8,10-7,96 (s a, 1H), 7,61 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,36 (dd, J =8Hz, 0,8Hz, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 2H).
Etapa 2: Preparacion de 3-(2-bromoetil)-indol (compuesto de formula 3)
Se disolvio 2-(indol-3-il)etanol (623 mg, 3,86 mmoles) en diclorometano (20 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Entonces se anadieron trifenilfosfina (1,12 g, 4,25 mmoles) y tetra-bromometano (1,41 g, 4,25 mmoles) a la misma, seguido de agitacion durante 1 hora. Despues de completarse la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna proporcionando el compuesto del tltulo (765 mg, 88 %).
RMN 1H (CDCla 400 MHz): 5 8,10-7,88 (s a, 1H), 7,58 (d, J =8Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,197,08 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H).
Etapa 3: Preparacion de N-((1-(2-(indol-3-il)etil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida
Usando 3-(2-bromoetil)-indol y clorhidrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-(piperidin-4-ilmetil)benzamida como materiales de partida, se obtuvo el compuesto del tltulo (190 mg) del mismo modo que en <Ejemplo 1-3>.
RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 5 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,59 (d, J =7,6Hz, 1H), 7,33 (d, J =8,4Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,09 (t, J =7,6Hz, 1H), 7,00 (d, J =1,6Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,741,63 (m, 1H), 1,49-1,38 (m, 2H).
Ejemplo 16: Preparacion de clorhidrato de N-((1-(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2- metoxibenzamida
Se disolvio N-((1-(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 2) (517 mg, 1,27 mmoles) en etanol (10 ml) y se anadio una solucion 12 N de clorhidrato (0,16 ml, 1,90 mmoles) a la misma. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y entonces se filtro proporcionando el compuesto del tltulo (417 mg, 74 %).
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,52 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,59-4,56 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,18-3,08 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,35-2,31 (m, 2H), 1,90-1,89 (m, 1H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 17: Preparacion de clorhidrato de N-((1-(5-(1,2,3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2- metoxibenzamida
Usando N-((1-(5-(1,2,3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 6) como material de partida, se obtuvo el compuesto del tltulo (112 mg, 35 %) del mismo modo que en el <Ejemplo 16>.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,06 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,40-4,37 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,84-2,75 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 7H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,25-1,17 (m, 2H).
Ejemplo 18: Preparacion de clorhidrato de N-((1-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2- metoxibenzamida
Usando N-((1-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 7) como material de partida, se obtuvo el compuesto del tltulo (291 mg, 93 %) del mismo modo que en <Ejemplo 16>.
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,67 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,93 (s a, 2H), 4,51-4,47 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,34-3,31 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,872,79 (m, 2H), 2,34-2,29 9m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 19: Preparacion de clorhidrato de N-((1-((1-metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2- metoxibenzamida
Usando N-((1-((1-metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Ejemplo 10) como material de partida, se obtuvo el compuesto del tltulo (237 mg, 44 %) del mismo modo que en <Ejemplo 16>.
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RMN 1H (DMSO-d6,400 MHz): 5 10,34 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,79 (d, J=8Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,47 (d, J=8Hz, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,36 (d, J=4,4Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,40-3,37 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,77-1,71 (m, 3H), 1,53-1,48 (m, 2H).
Ejemplo experimental 1: Afinidad de union de compuestos por el receptor 5-HT4
Se ensayo la afinidad de union de los compuestos por un receptor 5-HT4 humano segun el metodo que se ha desvelado en la bibliografla [Wyngaert et al., Journal of Neurochemistry, (1997) 69, 1810-1819]. Para este fin, se construyeron celulas COS-7 que expresaban el receptor 5-HT4 humano y se homogeneizaron para obtener homogeneizados de membrana que entonces se usaron en los experimentos de ensayos de union. Para el ensayo de union, los homogeneizados de membrana se mezclaron respectivamente y se incubaron con diferentes concentraciones de materiales de prueba y [H3]-GR113808 (Amersham Biosciences). Las concentraciones de los materiales de prueba individuales se establecieron a 4 qM, 1 qM, 0,25 qM y 0,0625 qM, respectivamente, y la concentracion de [H3]-GR113808 se establecio a 0,595 nM. Despues de completarse la incubacion, los productos de reaccion se recogieron en filtros de fibra de vidrio GF/B usando un colector de celulas de Packard, y entonces se determino la radiactividad unida usando un contador de centelleo llquido de celulas (Packard TopCount NXT™, Perkin Elmer). La union especlfica del radioligando al receptor 5-HT4 se calculo restando la union no especlfica del radioligando de la union de radioligando total. Se calculo Cl50 a partir del % de inhibicion de la union especlfica del radioligando al receptor 5-HT4, con respecto a concentraciones variables de los materiales de prueba. Los resultados se dan en la Tabla 1 a continuacion.
[Tabla 1]
- Compuestos
- CI50 (nM)
- Cisaprida
- 0,362
- Ejemplo 1
- 0,226
- Ejemplo 2
- 0,164
- Ejemplo 3
- 0,039
- Ejemplo 4
- 0,229
- Ejemplo 5
- 0,005
- Ejemplo 6
- 0,103
- Ejemplo 7
- 0,067
- Ejemplo 8
- 0,182
- Ejemplo 9
- 0,267
- Ejemplo 10
- 0,076
- Ejemplo 11
- 0,454
- Ejemplo 12
- 0,421
- Ejemplo 15
- 0,002
Como puede apreciarse de la Tabla 1, los compuestos de la presente invencion inhibieron la union especlfica del radioligando al receptor 5-HT4 a una concentracion similar a o inferior a la de la cisaprida como control, representando as! que los compuestos inventivos tienen una fuerte afinidad de union por el receptor 5-HT4.
Ejemplo experimental 2: Evaluacion del vaciamiento gastrico:
La evaluacion del vaciamiento gastrico se llevo a cabo basandose en el metodo descrito en Iwanaga Y, et al., Jpn J Pharmacol. 1991, 56(3), 261-269. Como animales experimentales, se usaron ratas SD (240 a 250 g) y se dividieron en grupos (n= 5 a 6). El dla antes del experimento, los animales ayunaron durante 18 horas. Los materiales de prueba se formularon como suspensiones de los mismos en 0,5 % (peso/volumen) de metilcelulosa y se administraron por via oral a los animales a una dosis de 5 mg/kg. 1 hora despues de la administracion por via oral de los materiales de prueba, se administraron por via oral 2 ml de una dieta semi-solida a los animales. La dieta semi- solida fue en forma de gachas formuladas pulverizando una dieta solida estandar junto con agua destilada en una mezcladora. 50 minutos despues de la administracion de la dieta semi-solida, los animales se sacrificaron por dislocacion cervical. Despues de llevar a cabo una incision abdominal, se extrajo el estomago de los animales. Se midio el peso de la dieta que quedaba en el estomago para as! determinar la tasa de vaciamiento gastrico (%). La tasa de vaciamiento gastrico se calculo segun la siguiente ecuacion. Los resultados se dan en la Tabla 2 a continuacion.
Tasa de vaciamiento gastrico (%) = (1 - X/Y)*100
X: Peso de la dieta que queda en el estomago extralda 50 minutos despues de la administracion de comida Y: Peso de la dieta que queda en el estomago extralda inmediatamente despues de la administracion de comida
[Tabla 21
- Compuestos
- Tasa de vaciamiento gastrico (%)
- Control (0,5 % de metilcelulosa)
- 32,2
- Ejemplo 1
- 43,0
- Ejemplo 2
- 52,8
- Ejemplo 3
- 45,2
- Ejemplo 4
- 46,4
- Ejemplo 5
- 52,0
- Ejemplo 6
- 46,0
- Ejemplo 7
- 56,1
- Ejemplo 8
- 49,1
- Ejemplo 9
- 51,2
- Ejemplo 10
- 59,1
- Ejemplo 11
- 43,1
- Ejemplo 12
- 62,0
- Ejemplo 15
- 41,3
Como puede apreciarse de la Tabla 2, la administracion de los compuestos de la presente invencion produjo una 5 mejora sorprendente del vaciamiento gastrico, en comparacion con el grupo tratado con metilcelulosa como control, representando as! que los compuestos inventivos promueven la motilidad gastrointestinal.
Ejemplo experimental 3: Toxicidad oral aguda de los compuestos en ratones
10 Con el fin de examinar la toxicidad aguda de los compuestos segun la presente invencion, se llevo a cabo el siguiente experimento.
Se trituraron 200 mg de cada uno de los compuestos de ejemplo en 1 % de hidroxipropilmetilcelulosa, y las trituraciones resultantes se administraron entonces por via oral a ratones ICR macho de 5 semanas de edad (20 g ± 15 2 g, n = 5) a una dosis de 1 g/10 ml/kg. La dosis letal minima (DLM, mg/kg) de los compuestos individuales se
investigo por la observacion de la mortalidad, peso corporal, slntomas cllnicos y similares de animales durante todo el periodo experimental de 2 semanas. Los resultados se dan en la Tabla 3 a continuacion.
[Tabla 31
- Compuestos
- Dosis letal minima (DLM, mg/kg)
- Ejemplo 1
- >1000
- Ejemplo 2
- >1000
- Ejemplo 3
- >1000
- Ejemplo 4
- >1000
- Ejemplo 5
- >1000
- Ejemplo 6
- >1000
- Ejemplo 7
- >1000
- Ejemplo 8
- >1000
- Ejemplo 9
- >1000
- Ejemplo 10
- >1000
- Ejemplo 11
- >1000
- Ejemplo 12
- >1000
- Ejemplo 15
- >1000
5
10
15
20
25
Como puede apreciarse de los resultados de la prueba de toxicidad aguda de la Tabla 3, todos los compuestos usados en la prueba presentaron una DLM superior a 1000 mg/kg, representando asi que los compuestos inventivos son seguros para su uso.
Ejemplo experimental 4: Afinidad de union de los compuestos de farmaco por el receptor de hERG
Se ensayo la afinidad de union de los compuestos por el canal de potasio (K+) del gen relacionado con ether-a-go- go (hERG) humano que esta asociado a la prolongacion cardiaca de QT en MDS Pharma Service (N.° de catalogo 265900). Se obtuvieron homogeneizados de membrana a partir de celulas HEK-293 de mamifero que expresan el canal de potasio de hERG y entonces se usaron en el experimento del ensayo de union. Para el experimento del ensayo de union, los homogeneizados de membrana se mezclaron respectivamente y se incubaron con 10 pM de materiales de prueba y 1,5 nM de [H3]-astemizol (Perkin Elmer). Despues de completarse la incubacion, se conto la radiactividad unida al canal de K+ de hERG. La afinidad de cada material de prueba por el canal de K+ de hERG se calculo a partir del % de inhibicion de la union especifica del radioligando al canal de K+ de hERG, resultante de la accion del material de prueba. Los resultados se dan en la Tabla 4 a continuacion.
[Tabla 4]
- Compuestos
- Inhibicion (% a 10 pM)
- Ejemplo 1
- 1
- Ejemplo 2
- 4
- Ejemplo 4
- 14
- Ejemplo 6
- 8
- Ejemplo 7
- 7
- Ejemplo 8
- 15
- Ejemplo 9
- 6
- Ejemplo 11
- 21
- Ejemplo 12
- 32
La incidencia de arritmia cardiaca que es un efecto adverso letal es debida a la prolongacion cardiaca de QT que resulta de una afinidad excesivamente alta del farmaco por el receptor de hERG. Los compuestos de la presente invencion presentaron una tasa de inhibicion inferior al 50 % incluso a una dosis de 10 pM y, por lo tanto, tienen una baja afinidad de union por el receptor de hERG, sugiriendo asi que los compuestos inventivos presentan un riesgo significativamente bajo de causar arritmia.
Claims (14)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un compuesto representado por la formula 1:[Formula 1]
imagen1 en la que m representa un numero entero de 1 a 5; y Q representa un anillo heteroaromatico, en el que el anillo heteroaromatico esta independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi y halogeno, y en la que siendo el anillo heteroaromatico un anillo aromatico C1-C12 o anillo aromatico biclclico C1-C12 contiene independientemente 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:(1) N-((1-(3-(1,2,4-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(2) N-((1-(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(3) N-((1-(3-(indol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(4) N-((1-(3-(2-metilimidazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(5) N-((1-(5-(indol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(6) N-((1-(5-(1,2,3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(7) N-((1-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(8) N-((1-(3-(1,2,3-triazol-2-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(9) N-((1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(10) N-((1-((1-metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(11) N-((1-(imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(12) N-((1-((1-metilpirrol-2-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(15) N-((1-(2-(indol-3-il)etil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(16) clorhidrato de N-((1-(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(17) clorhidrato de N-((1-(5-(1,2,3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(18) clorhidrato de N-((1-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(19) clorhidrato de N-((1-((1-metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 3. Un metodo de preparacion de un compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con un compuesto de formula 3 en presencia de una base para introducir el compuesto de formula 3 en una amina de la posicion 1 del anillo de piperidina del compuesto de formula 2 o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, preparando as! el compuesto de formula 1:[Formula 1]
imagen2 5imagen3 [Formula 3]imagen4 en las que m y Q son como se han definido en la reivindicacion 1, e Y representa un atomo de halogeno o sulfonato 10 de alquilo C-1-C4. - 4. El metodo segun la reivindicacion 3, en la que la base esta seleccionada de carbonato de potasio, yoduro de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina y su mezcla.15 5. Un metodo de preparation de un compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, quecomprende hacer reaccionar un compuesto de formula 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con un compuesto de formula 11 en presencia de un agente reductor para preparar el compuesto de formula 1:20[Formula 1]
imagen5 [Formula 2]25imagen6 [Formula 11]imagen7 5101520253035en las que Q es como se ha definido en la reivindicacion 1, y m representa un numero entero de 1. - 6. El metodo segun la reivindicacion 5, en el que el agente reductor es cianoborohidruro de sodio y acido acetico, o borohidruro de sodio.
- 7. El metodo segun la reivindicacion 3 o 5, en el que el compuesto de formula 2 o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo se prepara:(1) haciendo reaccionar un compuesto de formula 4 con un reactivo de introduccion de grupo protector de amina para introducir un grupo protector de amina en una amina de la posicion 1 del anillo de piperidina del compuesto de formula 4, obteniendose as! un compuesto de formula 5;(2) haciendo reaccionar el hidroxi del compuesto de formula 5 con N-bromosuccinimida y tetrabromuro de carbono, o con haluro de alquil C1-C4-sulfonilo en presencia de una base para obtener un compuesto de formula 6;(3) haciendo reaccionar un sustituyente Y del compuesto de formula 6 con azida de sodio para obtener un compuesto de formula 7;(4) reduciendo el sustituyente azido del compuesto de formula 7 en una amina en presencia de un agente reductor para obtener un compuesto de formula 8;(5) haciendo reaccionar el compuesto de formula 8 con un compuesto de formula 9 en presencia de un reactivo inductor de la formacion de enlaces amida para obtener un compuesto de formula 10; y(6) desprotegiendo el grupo protector de amina del anillo de piperidina del compuesto de formula 10 en presencia de una base o acido:[Formula 2]
imagen8 imagen9 imagen10 5imagen11 [Formula 7]imagen12 10[Formula 8]imagen13 imagen14 51015202530354045imagen15 en las que Y representa un atomo de halogeno o sulfonato de alquilo C1-C4, y Z representa alquilo C1-C4. - 8. El metodo segun la reivindicacion 7, en el que el reactivo de introduccion de grupo protector de amina de la etapa(1) es dicarbonato de di-t-butilo o cloroformiato de etilo en presencia de una base de amina terciaria.
- 9. El metodo segun la reivindicacion 7, en el que el haluro de alquil C1-C4-sulfonilo de la etapa (2) es cloruro de metanosulfonilo, bromuro de metanosulfonilo o fluoruro de metanosulfonilo.
- 10. El metodo segun la reivindicacion 7, en el que el agente reductor de la etapa (4) es trifenilfosfina o hidruro de litio y aluminio.
- 11. El metodo segun la reivindicacion 7, en el que el reactivo inductor de la formacion de enlaces amida de la etapa (5) esta seleccionado de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en presencia de una base, cloroformiato de etilo en presencia de una base, o carbodiimidazol en ausencia de una base.
- 12. El metodo segun la reivindicacion 7, en el que la base o acido de la etapa (6) esta seleccionado de acido clorhldrico, acido trifluoroacetico o hidroxido potasico.
- 13. Un compuesto para su uso en el tratamiento, prevention o alivio de una enfermedad debida a eficacia atenuada de un receptor 5-HT4, en el que el compuesto es de formula 1:[Formula 1]
imagen16 en la que m representa un numero entero de 1 a 5; y Q representa un anillo heteroaromatico, en la que el anillo heteroaromatico esta independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi y halogeno, y en la que siendo el anillo heteroaromatico un anillo aromatico C1-C12 o anillo aromatico biclclico C1-C12 contiene independientemente 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 14. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 13, en el que el compuesto de formula 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:(1) N-((1-(3-(1,2,4-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(2) N-((1-(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(3) N-((1-(3-(indol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(4) N-((1-(3-(2-metilimidazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(5) N-((1-(5-(indol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(6) N-((1-(5-(1,2,3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(7) N-((1-(3-(1,2,3-triazol-l-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(8) N-((1-(3-(1,2,3-triazol-2-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(9) N-((1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(10) N-((1-((1-metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(11) N-((1-(imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(12) N-((1-((1-metilpirrol-2-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(15) N-((1-(2-(indol-3-il)etil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(16) clorhidrato de N-((1-(3-(tetrazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,5 (17) clorhidrato de N-((1-(5-(1,2,3-triazol-1-il)pentil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(18) clorhidrato de N-((1-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,(19) clorhidrato de N-((1-((1-metilindol-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida,y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.10
- 15. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 13 o 14, en el que la enfermedad esta seleccionada de enfermedad por reflujo gastroesofagico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gastrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, slndrome del intestino irritable (SII), estrenimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofagica, nauseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, 15 vomitos, migrana, enfermedad neurologica, dolor, trastorno cardiovascular, insuficiencia cardlaca, arritmia cardlaca, diabetes o slndrome de apnea.
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