KR100354358B1

KR100354358B1 - 포스포리파제 α2 저해 활성을 갖는 피롤리딘 유도체

Info

Publication number: KR100354358B1
Application number: KR1019997006741A
Authority: KR
Inventors: 세노가오루; 오따니미쯔아끼; 와따나베후미히꼬
Original assignee: 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1997-01-31
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 2002-09-28
Also published as: BR9807132A; JP3850450B2; PL334915A1; NO993706D0; AU5577598A; US6147100A; HUP0000965A2; PT976748E; CA2277947A1; ATE255579T1; RU2198174C2; DE69820248T2; KR20000070497A; NO993706L; CN1217942C; CA2277947C; DK0976748T3; DE69820248D1; AU719210B2; TW577875B

Abstract

본 발명은 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물, 및 활성 성분으로서 상기를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화학식에서, 예컨대 R¹은 치환될 수 있는 아르알킬을 나타내고; Z는 알킬화될 수 있는 질소를 나타내며; X¹은 -CH₂NHCO-를 나타내고; X²는 페닐렌을 나타내며; X³는 단일 결합을 나타내고; Y²는 치환될 수 있는 아릴을 나타내며; B는 산소를 나타낸다.

Description

포스포리파제 Α2 저해 활성을 갖는 피롤리딘 유도체 {PYRROLIDINE DERIVATIVES HAVING PHOSPHOLIPASE A2 INHIBITORY ACTIVITY}

포스포리파제 A₂(PLA₂) 는 포스포리피드의 sn-2-위치의 에스테르 결합을 특정적으로 가수분해할 수 있는 단백질로서, 시토졸계 PLA₂(cPLA₂) 및 분비형 PLA₂(sPLA₂)를 포함하며, 이들은 서로 명확히 구분된다. cPLA₂가 아라키돈산으로 에스테르화된 포스포리피드를 2-위치에서 선택적으로 가수분해 할 수 있다는 것은 공지이다. 따라서, cPLA₂활성의 방지는 포스포리피드로부터의 아라키돈산의 배출을 억제한다. 아라키돈산은 감염의 개시에 관여하는 것으로 알려진 엔도바이오틱 물질인 류코트리엔 및 프로스타그란딘의 전구체이다. 상기 감염 유도 물질은 소위 '아라키도네이트 케스케이드' 로 불리는 일련의 과정을 통해 제조된다. 따라서, 아라키돈산의 방출의 저해는, 감염에 관련된 다양한 물질의 제조를 억제하는 것으로 추측되며, 감염 질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 이러한 질환의 예로는 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 대장염, 허혈 재환류에 의한 장해, 알레르기성 비염, 건선 등이 있다. 티아졸리딘디온 및 피롤리딘 고리를 갖는 화합물들이 WO97/41120, WO97/41121, EP-780389-A1, JP 7-138258 (A1), 및 EP-528734-A1 호에 개시되어 있다. 하지만, 시토졸계 포스포리파제 A₂저해 활성에 대한 기술은 없다. WO97/05135 호는 시토졸계 포스포리파제 A₂저해제에 대하여 기술하고 있으나, 본 발명의 화합물에 대하여 언급하고 있지는 않다.

본 발명은 시토졸계 포스포리파제 A₂저해 활성을 갖는 신규의 피롤리딘 유도체, 및 활성 성분으로서 신규의 피롤리딘 유도체를 함유한 시토졸계 포스포리파제 A₂를 저해하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명자들은 특정 cPLA₂저해제를 개발하기 위한 강도 높은 연구를 수행했으며, 특정 종류의 신규한 피롤리딘 유도체가 강력한 cPLA₂저해 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명은, 1) 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물을 제공한다 :

[상기 식중, R¹은 수소 원자, 저급 알킬, 치환될 수 있는 아릴, 비방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리와 축합된 아릴, 치환될 수 있는 아르알킬, 치환될 수 있는 아릴카르보닐, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고; Z는 -S-, -SO-, -O-, -OCH₂-, -CONH-, -CONHCH₂-, -N(R¹⁶)- (식중, R¹⁶은 수소 원자, 알킬, 또는 아르알킬이다), 또는 단결합이고; X¹은 -(CH₂)_q-CO- (식중, q는 0 내지 3의 정수이다), -(CH₂)_r-CO-N(R¹⁷)- (식중, R¹⁷은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, r은 0 내지 3의 정수이다), -CH₂NHSO₂-, -(CH₂)_s-N(R¹⁸)-CO- (식중, R¹⁸은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, s는 0 내지 3의 정수이다), -CH₂NHCOCH₂O-, -CH₂N(R¹⁹)COCH=CH- (식중, R¹⁹는 수소 원자 또는 저급 알킬이다), -CH₂NHCS-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-, -CH₂-N(R²⁰)-CH₂- (식중, R²⁰은 수소 원자, 저급 알킬, 또는 아실이다), 알킬렌, 알케닐렌, 또는 단결합이고; X²는 치환될 수 있는 아릴렌, 치환될 수 있는 헤테로아릴렌, 헤테로사이클디일, -C≡C-, 또는 단결합이고; X³은 알킬렌, 알케닐렌, 또는 단결합이며; A, B 및 E는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 황 원자이며; D는 수소 원자 또는 히드록시 저급 알킬이고; Y¹은 -(CH₂)_mCO-, -(CH₂)_mCONH-, -(CH₂)_mCSNH-, -(CH₂)_mSO₂-, -(CH₂)_mCOO-, -(CH₂)_nNHCO-, -(CH₂)_nNHSO₂-, 또는 단결합이며; m은 0 내지 3의 정수이고; n은 1 내지 3의 정수이며; Y²는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고 :

[상기 식중, R²및 R³은 모두가 수소 원자이거나, 하나가 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 치환될 수 있는 시클로알킬이고, 다른 하나가 수소 원자 또는 저급 알킬이며; R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로아릴, 치환될 수 있는 시클로알킬, 또는 시클로알케닐이고; 점선(―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며; p는 0 내지 2의 정수이다]; 점선(―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고; 파선(∼)은 E에 대한 D의 시스 또는 트랜스 배향을 나타내며;

단, D에 인접한 탄소 원자와 고리의 탄소 원자와의 결합이 단일 결합인 경우, X¹은 알킬렌이고, X²및 X³은 모두 단결합이며, X¹이 -CH₂O- 인 경우, Y¹은 단결합이 아니다].

더욱 구체적으로, 본 발명은, 2) 하기 화학식 (II)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물에 관한 것이다 :

[상기 식중, R¹, Z, X¹, X², X³, Y¹, Y²및 B는 상기 정의한 바와 같고, 파선은 황 원자에 대한 수소 원자의 시스 또는 트랜스 배향을 나타낸다(단, X¹이 -CH₂O- 인 경우, Y¹은 단결합이 아니다)].

3) 하기 화학식 (III)으로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R¹, Z, X¹, X², X³, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].

4) 하기 화학식 (IV)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

5) 하기 화학식 (V)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R¹, Z, R¹⁸, X³, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].

6) 하기 화학식 (VI)으로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

7) 하기 화학식 (VII)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염,또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R¹, Z, R¹⁹, X³, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].

8) 하기 화학식 (VIII)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R¹, Z, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].

9) 하기 화학식 (IX)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R¹, Z, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].

10) 하기 화학식 (X)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R¹, Z, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].

11) 하기 화학식 (XI)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R¹, Z, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].

12) 상기 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, Z가 -N(R¹⁶)-인 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물.

13) 상기 5) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서, R¹⁸이 수소 원자이고, X³이 단결합인 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물.

14) 상기 1) 내지 13) 중 어느 하나에 있어서, R¹이 치환될 수 있는 아릴, 비방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리와 축합된 아릴, 또는 치환될 수 있는 아르알킬인 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물.

15) 상기 1) 내지 14) 중 어느 하나에 있어서, Y²가 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체인 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R⁵는 치환될 수 있는 아릴이다].

16) 하기 화학식 (I')로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, Z는 -N(R¹⁶)-이고, Y^2'는 치환될 수 있는 아릴이고, R¹, X¹, X², X³, Y¹, A, B, 파선 및 점선은 상기 정의한 바와 같다].

17) 활성 성분으로서 상기 1) 내지 16) 중 어느 한 화합물을 함유하는 약학적 조성물.

18) 활성 성분으로서 상기 1) 내지 16) 중 어느 한 화합물을 함유하는 포스포리파제 A₂를 저해하기 위한 조성물.

19) 활성 성분으로서 상기 1) 내지 16) 중 어느 한 화합물을 함유하는 아라키돈산의 제조를 저해하기 위한 조성물.

20) 활성 성분으로서 상기 1) 내지 16) 중 어느 한 화합물을 함유하는 프로스타그란딘 E₂의 제조를 저해하기 위한 조성물.

21) 활성 성분으로서 상기 1) 내지 16) 중 어느 한 화합물을 함유하는 류코트리엔 C₄의 제조를 저해하기 위한 조성물.

본 발명의 모든 화합물은 우수한 포스포리파제 A₂저해 활성 및 프로스타그란딘 E₂등과 같은 아라키도네이트 케스케이드에서 제조되는 화합물의 제조를 저해하는 부수적인 활성을 갖는다. 특히, 하기 화합물이 바람직하다.

i) 하기 화학식 (i)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R^1'는 수소 원자, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 아르알킬이고; Z'는 -S-, -SO-, -O-, -NH-, -CONH-,-CONHCH₂-, 또는 단결합을 나타내며; X⁴는 -CO-, -CONH-, -CH₂NHSO₂-, -CH₂NHCO-, -CH₂NHCS-,-CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂OCH₂-, 알킬렌, 알케닐렌, 또는 단결합을 나타내고; X⁵는 치환될 수 있는 아릴렌, 치환될 수 있는 인돌디일, 또는 단결합을 나타내고; A', B' 및 E'는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 황 원자를 나타내며; D'는 수소 원자 또는 히드록시 저급 알킬을 나타내고; Y³은 -(CH₂)_m'CO-, -(CH₂)_m'CONH-, -(CH₂)_m'CSNH-, -(CH₂)_m'SO₂-, -(CH₂)_m'COO-, -(CH₂)_n'NHCO-, -(CH₂)n'NHSO₂- 또는 단결합이고, m'는 0 내지 3의 정수이고 n'는 1 내지 3의 정수이며; Y⁴는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이다 :

[식중, R^2'및 R^3'는 모두 수소 원자이거나, 하나가 치환될 수 있는 아릴; 치환될 수 있는 헤테로아릴, 또는 치환될 수 있는 시클로알킬이고, 다른 하나가 수소 원자 또는 저급 알킬이고; R^4', R^5', G' 고리, J' 고리, 및 L' 고리는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 아릴, 치환될 수 있는 헤테로아릴, 치환될 수 있는 시클로알킬, 또는 시클로알케닐이고; 점선(―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고 p'는 0 내지 2 의 정수이며; 파선(∼)은 E'에 대한 D'의 시스 또는 트랜스 배향을 나타낸다]].

ii) 하기 화학식 (IV)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 (식중, R¹으로서 R^A는 치환될 수 있는 아르알킬, 또는 치환될 수 있는 아릴, R^B는 치환될 수 있는 아르알킬이고, R^C는 치환될 수 있는 아릴이고; Z로서 R^D는 -O-, -OCH₂-, -NH-, -N(R¹⁶)- (R¹⁶은 수소 원자, 알킬 또는 벤질이다), -S-, 또는 단결합이고, R^E는 -O- 또는 -N(R¹⁶)- (R¹⁶은 알킬 또는 벤질이다)이고, R^F는 -O- 또는 -N(R¹⁶)- (R¹⁶은 알킬이다)이며; R^G는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고 :

[상기 식중, R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리, L 고리, p 및 점선은 상기 정의한 바와 같다];

R^H는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이며 :

[식중, R⁵및 G는 상기 정의 한 바와 같다];

R^I는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고 :

[식중, R⁵는 Y²로 상기 정의한 바와 같다];

X¹로서, R^J는 -CH₂N(R¹⁸)CO- (식중 R¹⁸은 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타낸다), -CH₂N(R¹⁸)COCH=CH- (식중, R¹⁸은 수소 원자 또는 저급 알킬을 나타낸다), -CH₂NHSO₂-, -CONH-, -CH₂CH=CH-, 또는 -CH₂OCH₂-를 나타내고, X²로서 R^K는 1,4-페닐렌 또는 2,5-티오펜디일을 나타내고, R^L은 1,4-페닐렌을 나타내며; X³로서 R^M은 단결합 또는 에테닐레닐이고, R^N은 단결합이며; B는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; 파선은 상기 정의한 바와 같고, 하기 조합으로 나타내어지는 화합물이 바람직하다 :

본원에 사용된 '할로겐' 이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.

본원에 사용된 '저급 알킬' 이란 용어는 C_1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등이 있다.

R¹, R², R³, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹및 R²⁰의 저급 알킬로서 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 바람직하며, 특히 메틸이 바람직하다.

본원에 사용된 R¹⁶의 '알킬' 은 상기 '저급 알킬' 및 'C_3-8시클로알킬 저급 알킬' 을 의미한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 시클로프로필메틸 및 시클로부틸메틸을 나타낸다. 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 및 시클로알킬메틸이 바람직하다.

본원에 사용된 '시클로알킬' 은 C_3-7시클로알킬을 의미한다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있다. 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 바람직하다. 특히 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.

본원에 사용된 '시클로알케닐' 은 고리내에 하나 이상의 불포화 결합을 갖는 C_3-7시클로알케닐을 의미한다. 시클로알케닐의 예로는 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 등이 있다. 시클로헥세닐이 바람직하다.

본원에 사용된 '비방향족 헤테로시클릭 고리' 는 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한 5원 내지 7원 비방향족 고리, 또는 이러한 고리의 2 개 이상을 함유한 축합환을 의미한다. 비방향족 헤테로시클릭 고리의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 옥타히드로퀴놀린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등이 있다.

본원에 사용된 '아릴' 은 모노 시클릭 또는 축합상 방향족 탄화수소 고리 또는 연속적으로 결합된 두 개 이상의 모노시클릭 방향족 탄화수소 고리를 함유한 기이다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐릴, 인데닐, 2-p-터페닐, 2-m-터페닐, 2-o-터페닐, 안트릴, 페난트릴 등이 있다. 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴, 페난트릴, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-p-터페닐, 2-m-터페닐, 2-o-터페닐이 바람직하다.

본원에 사용된 "비방향족 탄화수소 고리와 축합된 아릴" 은 상기 "시클로알킬" 과 축합한 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸을 의미한다. 이의 예로는, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 아세나프틸 등이 있다. 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이 바람직하다.

본원에 사용된 "비방향족 헤테로시클릭 고리와 축합된 아릴" 은 상기 "비방향족 헤테로시클릭고리" 와 축합된 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미한다. 이의 예로는, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3,6,7-테트라히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀릴, 이소크로마닐, 크로마닐 등이 있다. 2,3,6,7-테트라히드로-1H,5H-피리도 [3,2,1-ij]퀴놀릴이 바람직하다.

본원에 사용된 '아르알킬' 은 상기 '아릴' 로 치환된 상기 '저급 알킬' 을 의미한다. 아르알킬의 예로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 벤즈히드릴, 나프틸메틸, 나프틸에틸 등이 있다. 벤질, 벤즈히드릴, 페네틸 및 나프틸메틸이 바람직하다. 특히 벤질 및 벤즈히드릴이 바람직하다.

본원에 사용된 '알킬렌' 은 C_1-5알킬로부터 유도된 기를 의미한다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌이 있다.

본원에 사용된 "알케닐렌" 은 C_2-4알케닐로부터 유도된 기를 나타낸다. 알케닐렌의 예로는 비닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌이 있다.

본원에 사용된 "아릴렌" 은 상기 "아릴" 로부터 유도된 기를 의미한다. 아릴렌의 예로는 페닐렌, 나프틸렌 등이 있다. 더욱 구체적으로 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌 등을 언급할 수 있다.

본원에 사용된 '헤테로아릴렌' 은 하기 '헤테로아릴' 로부터 유도된 기를 의미한다. 헤테로아릴렌의 예로는 티오펜디일, 푸란디일 등이 있다. 더욱 구체적으로 2,5-티오펜디일, 2,5-푸란디일 등을 언급할 수 있다.

본원에 사용된 '헤테로사이클디일' 은 상기 '비방향족 헤테로시클릭 고리' 로부터 유도된 기를 의미한다. 헤테로사이클디일의 예로는 피롤리딘디일, 피페리딘디일, 피페라진디일 등이 있다. 더욱 구체적으로 1,4-피페리딘디일 등을 언급할 수 있다.

본원에 사용된 "히드록시 저급 알킬" 은 히드록시로 치환된 상기 "저급 알킬" 을 의미한다. 히드록시 저급 알킬의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸 등이 있다.

본원에 사용된 '헤테로아릴' 은, 고리 내에 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 6원 방향족 모노 헤테로시클릭 기 또는 페닐과 축합한 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 헤테로아릴의 예로는 피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴 등이 있다. 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조[b]티에틸, 벤조[b]푸라닐 및 인돌릴이 바람직하다.

본원에 사용된 '저급 알킬옥시' 는, 알킬부가 상기 '저급 알킬' 인 알킬옥시를 의미한다. 알킬옥시의 예로는 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, t-부틸옥시 등이 있다. 메틸옥시, 에틸옥시 및 n-프로필옥시가 바람직하다.

R¹에 있어서 본원에 사용된 '치환될 수 있는 아릴' 은, 페닐 C_2-4알케닐 (예컨대 페닐에테닐), 저급 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 및 t-부틸), 시클로알킬(에컨대 시클로펜타닐 및 시클로헥세닐), 할로겐(에컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 저급 알킬옥시(에컨대 메틸옥시 및 에틸옥시), 트리할로 저급 알킬(예컨대 트리플루오로메틸 및 트리클로로메틸), 니트로, 페닐, 나프틸(예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸), 페난트릴(예컨대 9-페난트릴), 벤조-1,3-디옥소라닐(예컨대 4-벤조-1,3-디옥소라닐 및 5-벤조-1,3-디옥소라닐), 헤테로아릴(예컨대 3-피리딜, 3-티에틸 및 2-벤조티에닐), 아르알킬(예컨대 벤질 및 페네틸), 아릴옥시(예컨대 페닐옥시), 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디- 치환된 아미노(예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 페닐아미노, N-메틸-N-페닐아미노 및 N-메틸-N-벤질아미노), 상기 저급 알킬로 치환될 수 있는 피페라지닐(예컨대 4-메틸피페라지닐)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 상기 '아릴' 을 의미한다. R¹의 치환될 수 있는 아릴의 예로는, 페닐, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-p-터페닐, 2-m-터페닐, 2-o-터페닐, 2-이소프로필페닐, 2-t-부틸페닐, 2-이소부틸페닐, 2-시클로펜틸페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-요오도페닐, 2-(벤조-1,3-디옥소라닐)페닐, 2-(5-벤조-1,3-디옥소라닐)페닐, 2-페녹시페닐, 2-벤질페닐, 2-(3-피리딜)페닐, 3-디메틸아미노페닐, 3-디에틸아미노페닐, 3-페닐아미노페닐, 3-(N-메틸-N-페닐아미노)페닐, 2-(1-나프틸)페닐, 2-(2-나프틸)페닐, 3-(1-나프틸)페닐, 3-(2-나프틸)페닐, 4-(에테닐페닐)페닐, 2-브로모-6-이소프로필페닐, 2-이소프로필-6-페닐-페닐, 2-이소프로필-6-(1-나프틸)페닐, 2-브로모-6-니트로페닐, 2-메틸옥시-6-(1-나프틸)페닐, 2'-메틸-2-비페닐릴, 2'-이소프로필-2-비페닐릴, 2'-메틸옥시-2-비페닐릴, 3'-메틸-2-비페닐릴, 3'-트리플루오로메틸-2-비페닐릴, 3'-니트로-2-비페닐릴, 3'-메틸옥시-2-비페닐릴, 3'-에틸옥시-2-비페닐릴, 3'-히드록시-2-비페닐릴, 3-메틸옥시-2-비페닐릴, 6-페닐-2-나프틸, 1-브로모-6-페닐-2-나프틸, 1,6-디페닐-2-나프틸, 4-페닐-1-나프틸, 2-(4-메틸피페라지닐)페닐 등이 있다.

R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리에 대한 본원에 사용된 '치환될 수 있는 아릴' 은, 할로겐(예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 저급 알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필), 저급 알킬옥시(예컨대 메틸옥시 및 에틸옥시), 트리할로알킬(예컨대 트리플루오로메틸), 알킬옥시카르보닐(예컨대 메틸옥시카르보닐), 아실(예컨대 아세틸), 아미노, 모노- 또는 디- 치환 아미노(예컨대 아실아미노 및 메틸아미노) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 상기 '아릴' 을 의미한다.

Y^2'에 대해 본원에 사용된 '치환될 수 있는 아릴' 은 할로겐(예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 저급 알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필), 저급 알킬옥시(예컨대 메틸옥시 및 에틸옥시), 트리할로알킬(예컨대 트리플루오로메틸), 알킬옥시카르보닐(예컨대 메틸옥시카르보닐), 아실(예컨대 아세틸), 아미노, 모노- 또는 디- 치환 아미노(예컨대 아실아미노 및 메틸아미노)등으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 상기 '아릴' 을 의미한다. Y^2'에 대한 치환될 수 있는 아릴의 예로는 페닐, 비페닐릴, 2,5-디클로로페닐, 4-브로모페닐 등이 있다.

R¹에 대한 본원에 사용된 "치환될 수 있는 아르알킬" 은 상기 R¹에 대한 "치환될 수 있는 아릴" 의 하나 이상으로 치환된 상기 "저급 알킬" 을 의미한다. R¹에 대한 치환될 수 있는 아르알킬의 예로는, 벤질, 페네틸, 2-비페닐메틸, 3-비페닐메틸, 4-비페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-p-터페닐메틸, 2-m-터페닐메틸, 2-o-터페닐메틸, 디페닐메틸, 2-이소프로필페닐, 2-t-부틸페닐메틸, 2-이소부틸페닐메틸, 2-시클로펜틸페닐메틸, 2-브로모페닐메틸, 3-브로모페닐메틸, 2-요오도페닐메틸, 2-(4-벤조-1,3-디옥소라닐)페닐메틸, 2-(5-벤조-1,3-디옥소라닐)페닐메틸, 2-페녹시페닐메틸, 2-벤질페닐메틸, 2-페네틸메틸, 2-(3-티에틸)페닐메틸, 2-(2-벤조티에닐)페닐메틸, 2-(3-피리딜)페닐메틸, 3-디메틸아미노페닐메틸, 3-디에틸아미노페닐메틸, 3-페닐아미노페닐메틸, 3-(N-메틸-N-페닐아미노)페닐메틸, 2-(1-나프틸)페닐메틸, 2-(2-나프틸)페닐메틸, 3-(1-나프틸)페닐메틸, 3-(2-나프틸)페닐메틸, 2-(9-페난트릴)페닐메틸, 4-(에테닐페닐)페닐메틸, 2-브로모-6-이소프로필페닐메틸, 2-이소프로필-6-페닐페닐메틸, 2-이소프로필-6-(1-나프틸)페닐메틸, 2-브로모-6-니트로페닐메틸, 2-메틸옥시-6-(1-나프틸)페닐메틸, 2'-메틸-2-비페닐메틸, 2'-이소프로필-2-비페닐메틸, 2'-메틸옥시-2-비페닐메틸, 3'-메틸-2-비페닐메틸, 4'-플루오로-2-비페닐메틸, 3'-트리플루오로메틸-2-비페닐메틸, 3'-니트로-2-비페닐메틸, 3'-메틸옥시-2-비페닐메틸, 3'-에틸옥시-2-비페닐메틸, 3'-히드록시 -2-비페닐메틸, 3-메틸옥시-2-비페닐메틸, 6-페닐-2-나프틸메틸, 1-브로모-6-페닐-2-나프틸메틸, 1,6-디페닐-2-나프틸메틸, 4-페닐-1-나프틸메틸, 1-페닐-2-나프틸메틸 등이 있다.

R¹에 대한 본원에 사용된 '치환될 수 있는 헤테로아릴' 은, 상기 R¹에 대해 '치환될 수 있는 아릴' 에 예시한 바와 같은 치환체의 하나 이상으로 치환될 수 있는 상기 '헤테로아릴' 을 의미한다.

R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리에 대해 본원에 사용된 '치환될 수 있는 헤테로아릴' 은, 할로겐(예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도), 저급 알킬(예컨대 메틸 및 에틸), 저급 알킬옥시(예컨대 메틸옥시 및 에틸옥시), 알킬옥시카르보닐(예컨대 메틸옥시카르보닐) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체의 하나 이상으로 고리 내의 임의의 탄소 원자가 치환될 수 있는 상기 '헤테로아릴' 을 의미한다. 헤테로 원자가 질소인 경우, 질소 원자는 치환될 수 있는 알킬, 아실 등으로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 '치환될 수 있는 아릴렌' 은 R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리에 대한 '치환될 수 있는 아릴' 에 대해 예시한 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는 상기 '아릴렌' 을 의미한다. 치환될 수 있는 아릴렌의 예로는 1,4-페닐렌, 2-히드록시-1,4-페닐렌 등이 있다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.

본원에 사용된 "치환될 수 있는 헤테로아릴렌" 은 R², R³, R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리에 대한 "치환될 수 있는 아릴" 의 치환체로 예시된 치환체로 치환될 수 있는 상기 "헤테로아릴렌" 을 의미한다. 치환될 수 있는 아릴렌의 예로는 2,5-티오펜디일, 2,5-푸란디일, 2,5-피리딘디일이 있다. 2,5-티오펜디일이 바람직하다.

본원에 사용된 '치환될 수 있는 아릴카르보닐' 은 '치환될 수 있는 아릴' 부가 상기 '치환될 수 있는 아릴' 인 아릴카르보닐을 의미한다.

'치환될 수 있는 저급 알킬', '치환될 수 있는 시클로알킬' 및 '치환될 수 있는 시클로알케닐' 의 치환체는 저급 알킬옥시, 저급 알킬옥시카르보닐, 카르복시, 모노알킬-치환된 아미노, 디알킬-치환된 아미노 등으로 예시된다.

본원에 사용된 '치환될 수 있는 저급 알킬옥시' 는, '치환될 수 있는 알킬' 에 대해 예시한 바와 같은 치환체로 치환될 수 있는 상기 '저급 알킬옥시' 를 의미한다. 치환될 수 있는 저급 알킬옥시의 예로는 메틸옥시카르보닐메틸옥시, 메틸옥시카르보닐에틸옥시, 에틸옥시카르보닐메틸옥시, 에틸옥시카르보닐에틸옥시, 디메틸아미노메틸옥시, 디메틸아미노에틸옥시 등이 있다.

본원에 사용된 '아실' 은 알킬부가 상기 '저급 알킬' 인 알킬카르보닐 및 아릴부가 상기 '아릴' 인 아릴카르보닐을 의미한다. 아실의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 톨루오일 등이 있다. '아릴카르보닐' 의 아릴부는 저급 알킬, 할로겐 등으로 치환될 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

본 발명의 화합물을 종래의 방법으로 제조할 수 있으나, 목적 화합물의 종류에 따라 하기 나타낸 방법 중 임의의 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 하지만, 하기 방법은 단지 예시하기 위한 목적으로 제공되며, 다른 임의의 방법에 따라 제조한 본 발명의 화합물 역시 본 발명의 범주에 속한다.

1) 피롤리딘 고리의 4-위치에 산소 원자를 갖는 화합물 (Z= -O-).

방법 A : 피롤리딘 고리의 2-위치에 메틸렌을 갖는 화합물 (예컨대 X¹= -CH₂NHCO-, -CH₂NHSO₂-, -CH₂NHCS-, -CH₂NHCOCH=CH- 및 -CH₂NHCOCH₂O-).

방법 B : 피롤리딘 고리의 2-위치에 아미드기를 갖는 화합물 (X¹= -CONH-).

방법 C : 피롤리딘 고리의 2-위치에 아미드 결합을 갖지 않지만 에테르 결합을 갖는 화합물 (X¹= -CH₂OCH₂-).

방법 D : 2중 결합에 히드록시 저급 알킬기를 갖는 화합물 (D= 히드록시 저급 알킬).

방법 E : 피롤리딘 고리의 2-위치에 아미드 결합을 갖지 않지만 탄소 사슬을 갖는 화합물 (X¹= -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂CH₂-, 및 -CH₂CH=CH-).

방법 F : 피롤리딘 고리의 2-위치에 탄소 사슬에 끼여든 아미드 결합을 갖는 화합물 (X¹= -CH₂CH₂CH₂NHCO-, -CH₂CH₂NHCO-, -CH₂CONH- 및 -CH₂CH₂CONH-).

방법 G : 피롤리딘 고리의 2-위치에 수소 원자를 갖지 않는 아민기 또는 아미드기를 갖는 화합물 (X¹= -CH₂N(CH₃)CO-, -CH₂N(CH₃)CH₂-, -CH₂N(R²⁰)CH₂- 및 -CON(CH₃)-).

방법 H : 피롤리딘 고리의 2-위치에 아미드 결합을 갖지 않지만 탄소 원자에 끼여든 티아졸리딘 고리를 갖는 화합물 (X¹=X²=X³= 단결합).

2) 피롤리딘 고리의 4-위치에 황 원자를 갖는 화합물 (Z= -S-).

방법 I : 피롤리딘 고리의 2-위치에 메틸렌을 갖는 화합물 (X¹= CH₂NHCO-, -CH₂NHSO₂-, -CH₂NHCS-, -CH₂NHCOCH=CH- 및 -CH₂NHCOCH₂O-).

방법 J : 피롤리딘 고리의 2-위치에 아미드기를 갖는 화합물 (X¹= -CONH-).

방법 K : 피롤리딘 고리의 2-위치에 아미드 결합을 갖지 않지만, 탄소 사슬을 갖는 화합물 (X¹= -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH₂CH=CH-).

방법 L : 피롤리딘 고리의 2-위치에서 탄소 사슬로 끼여든 아미드 결합을 갖는 화합물 (X¹= CH₂CH₂CH₂NHCO-, -CH₂CH₂NHCO-, -CH₂CONH- 및 -CH₂CH₂CONH-).

3) 피롤리딘 고리의 4-위치에 질소 원자를 갖는 화합물 (Z= -N(R¹⁶)-).

방법 M : 피롤리딘 고리의 2-위치에 메틸렌을 갖는 화합물 (X¹= CH₂NHCO-, -CH₂NHSO₂-, -CH₂NHCS-, CH₂NHCOCH=CH- 및 -CH₂NHCOCH₂O-).

방법 N : 피롤리딘 고리의 2-위치에서 아미드기를 갖는 화합물 (X¹= -CONH-).

4) 피롤리딘 고리의 4-위치에 탄소 원자를 갖는 화합물 (Z= 단결합).

방법 O : 피롤리딘 고리의 2-위치에 메틸렌을 갖는 화합물 (X¹= CH₂NHCO-, -CH₂NHSO₂-, -CH₂NHCS-, -CH₂NHCOCH=CH- 및 -CH₂NHCOCH₂O-).

5) 프롤린 유도체 (Z 및 X는 단결합, R¹은 수소 원자).

방법 P : 피롤리딘 고리의 4-위치에 치환체를 갖지 않는 화합물

6) 피롤리딘의 4-위치에 황 또는 산소 원자를 갖고, 피롤리딘 고리의 2- 및 4- 위치에서 상이한 배향을 갖는 화합물.

방법 Q : 피롤리딘의 4-위치에 황 또는 산소 원자를 갖고, (2β, 4α), (2β, 4β), (2α, 4α), 또는 (2α, 4β)의 배향의 화합물. 상기 방법으로 합성한 피롤리딘 고리의 4-위치에 산소 원자를 갖는 화합물의 배향은 (2β, 4α)이고, 황 원자를 갖는 화합물의 배향은 (2β, 4α) 또는 (2β, 4β)이다.

본 발명의 화합물은 상기에 따라, 또는 유사한 방법으로 합성할 수 있으며, 이를 하기에 더욱 상세히 설명한다.

<방법 A-1>

상기 식중, A, B, E, R¹, X², X³, Y¹, Y², 파선, 점선은 상기 정의한 바와 같고, R⁹는 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, tert-부틸 등, 또는 아르알킬, 예컨대 벤질이고, R¹⁰은 아미노 보호기이고, R¹¹은 히드록시-보호기이며, G는 -CO-, -CS- 또는 -SO₂-이고, J는 -CH=CH-, -CH₂O-, 또는 단결합이다.

공정 1(XII → XIII)

이 공정은 피롤리딘 고리의 2차 아민의 보호를 포함한다(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green; John Wiley & Sons). 예를 들어, 시판의 것을 얻을 수 있는 화합물 (XII) 는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 벤젠 등과 같은 용매 중에서, 트리에틸아민, 피리딘 등의 존재하에 BOC-보호제, 예컨대 2-(tert-부틸옥시카르보닐이미노)-2-페닐아세토니트릴, 디-tert-부틸디카보네이트[(BOC)₂O], tert-부틸옥시카르보닐아지드(BOC-N₃) 등, PMZ-보호제, 예컨대 4-메틸옥시카르보닐아지드, 4-메틸옥시카르보닐-S-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)티오카보네이트 등, 또는 PNZ-보호제, 예컨대 p-니트로벤질클로로포르메이트 등과 반응시켜 카르바메이트를 형성한다.

공정 2(XIII → XIV)

이 공정은 히드록시기의 보호를 포함한다(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green; John Wiley & Sons). 히드록시기의 보호기로서, 일반적으로 사용하는 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 출발 물질을 3,4-디히드로-2H-피란을 디클로로메탄 중에서 촉매로서 p-톨루엔술폰산의 존재하에 실온에서 5 내지 8 시간 동안 반응시켜 테트라히드로피라닐-보호된 유도체를 수득한다.

공정 3(XIV → XV)

이 공정에서, 에스테르를 알콜로 환원시킨다. 예를 들어, 리튬 알루미늄 히드리드, 리튬 보로히드리드 등과 같은 환원제를 사용하여, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중에 환원을 수행한다.

공정 4(XV → XVI)

이 공정에서, 히드록시기를 이탈기로 전환시키고, 아지드기로 더욱 전환시킨다. 이탈기의 예로는 O-메실, O-토실, O-트리플루오로메탄술포닐, 할로겐 등이 있다. 이탈기의 도입은 메실 클로리드, 토실 클로리드, 트리플루오로메탄술포닐 클로리드, 포스포러스 트리클로리드, 포스포러스 펜타클로리드 등을 사용하여 통상적인 방법에 따라 수행된다.

아지드 유도체로의 연속적인 전환은 디클로로메탄, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매중에, 나트륨 아지드 등과 같은 시약을 사용하여 통상적인 방법에 따라 수행된다.

공정 5 (XVI → XVII)

이 공정은 히드록시 보호기의 제거를 포함한다(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green; John Wiley & Sons). 이 반응은 상기 보호기의 탈보호에 사용되는 통상적인 방법을 사용하여 수행된다. 예를 들어, 보호기가 테트라히드로피라닐인 경우, 반응은 메탄올과 같은 용매중에서, 아세트산중 p-톨루엔술폰산-테트라히드로푸란-물 등의 존재하에 수행된다.

공정 6 (XVII → XVIII)

이 공정은 에테르 결합의 형성을 포함한다. 예를 들어, 이 반응은 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 알킬 할라이드, 예컨대 요오드화 메틸, 또는 벤질클로리드의 존재하에 강염기, 예컨대 수소화나트륨 등을 첨가하여 수행된다.

공정 7 (XVIII → XIX)

이 반응은 아지드의 아민으로의 환원을 포함한다. 예를 들어, 이 반응은 에탄올-물, 테트라히드로푸란-물 등에서, 수산화나트륨 등과 같은 염기의 존재하에 염화 주석을 반응시켜 수행된다.

공정 8 (XIX → XX)

이 공정에서, 아민 유도체를 활성화 에스테르법, 산 염화물법, 혼합 산 무수물법 등에 따라 카르복실산 유도체, 티오카르복실산 유도체, 또는 술폰산 유도체와 반응시켜 아미드 유도체, 티오아미드 유도체, 또는 술폰아미드 유도체를 수득한다. 이 공정은 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠 등과 같은 용매중에서 수행된다. 활성화 에스테르법에서, 반응은 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드, 디메틸아미노피리딘 등과 같은 응축제 및 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 등을 사용하여 수행된다. 산 염화물법에서, 티오닐 클로리드 및 옥살릴 클로리드와 같은 시약을 사용하여 유리산이 산 염화물로 전환되어 목적 화합물을 수득한다. 혼합 산 무수물법에서, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트 등을 사용하여 카르복실산이 혼합 산 무수물로 전환된다. 이 반응은 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 이 공정은, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매중에, 출발 물질을, 1-히드록시벤조트리아졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 등의 존재하에, JP05306224호 및 문헌[Can. J. Chem., 1958, 36, 1579]에 기술된 4-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산, 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산등과 반응시켜 수행된다.

공정 9 (XX → XXI)

이 공정은 피롤리딘 고리의 보호된 N 원자의 탈보호를 포함한다(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green; John Wiley & Sons). 이 반응은 상기 보호기를 탈보호하는데 사용되는 통상적인 방법으로 수행된다. 보호기가 tert-부틸옥시카르보닐인 경우, 반응은 예를 들어, 메탄올, 에틸아세테이트 등과 같은 용매중에서, 염산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산의 5 내지 20 당량과, 2 내지 6 시간 동안 반응시켜 수행된다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 상응하는 목적 화합물의 산성염을 수득한다.

공정 10 (XXI → I-1)

이 반응은 아미드, 술폰아미드, 우레아, 또는 티오우레아의 형성을 포함한다. 예를 들어, 아미드 결합의 형성은, 필요에 따라 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 아실 할라이드와 반응하여 수행된다. 아실화제가 카르복실산인 경우, 반응은 상기 공정 8에 기술된 바와 유사하게 수행된다.

<방법 A-2>

상기 식중, A, B, E, R¹, X², Y¹, Y², R⁹, R¹⁰, G, J 및 파선은 상기 정의한 바와 같고, L은 보호된 카르복실기이다.

공정 1 (XIX → XXII)

이 공정에서, 아민 유도체는 활성화 에스테르법, 산염화물법, 혼합 산 무수물법 등에 따라, 카르복실산 유도체, 티오카르복실산 유도체 또는 술폰산 유도체와 반응하여 아미드 유도체, 티오아미드 유도체 또는 술폰아미드 유도체를 제공한다. 이 공정은 공정 8의 방법 A-1에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 2 (XXII → XXIII)

이 공정은 피롤리딘 고리의 측쇄의 카르복시 보호기의 탈보호를포함한다(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green; John Wiley & Sons). 이 반응은 카르복시 보호기의 탈보호를 위한 통상적인 방법으로 수행된다. 카르복시기가 메틸에스테르로 보호된 경우에, 이 반응은 메탄올 등과 같은 용매중에서 가수분해에 의해 수행된다.

공정 3 (XXIII → XXIV)

이 공정에서, 카르복실산 유도체는 알콜 유도체로 환원된다. 예를 들어, 출발 물질은 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중에서 에틸 클로로카보네이트 등과 반응하고, 산염화물이 나트륨 보로히드리드 등과 같은 환원제를 사용하여 히드록시메틸 유도체로 전환된다.

공정 4 (XXIV → XXV)

이 공정은 알콜 유도체의 알데히드 유도체로의 산화를 포함한다. 이 공정은 Swern 산화, Dess-Martin 산화 등과 같은 알콜로부터 알데히드로의 산화의 통상적인 방법으로 수행된다. 이 반응은, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중에서, Dess-Martin 시약 등의 디메틸술폭시드 용액과 반응하여 수행된다.

공정 5 (XXV → XXVI)

이 공정은 알데히드 유도체를 2,4-티아졸리딘디온, 2-티옥소-4-티아졸리딘디온(로다닌), 2,4-옥사졸리딘디온 등과 반응시켜 벤질리덴 유도체를 제조하는 것을 포함한다. 이 반응은 예를 들어, 촉매로서 아세트산, 피리딘 등을 사용하여 Knoevenagel 반응 조건하에, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매중에서 수행된다.

공정 6 (XXVI → I-2)

이 공정은 방법 A-1의 공정 9 및 10에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

<방법 A-3>

상기 식중, A, B, E, X², X³, Y¹, Y², R⁹, R¹⁰, G, J 및 파선은 상기 정의한 바와 같고, R^1'는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이다.

공정 1 (XXVII → XXVIII)

이 공정은 Mitsunobu 반응(Synthesis, 1981, 1)에 의한 피롤리딘 고리의 4-위치의 배향의 전환 및 동시에 -OR^1'의 도입을 포함한다. 이 공정에서, 화합물 (XXVII)은 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중에 용해되고, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조카르복실레이트가 혼합물에 첨가되며, 이어서, R^1'OH 가 생성 혼합물에 첨가된다.

공정 2 (XXVII → XXVIX)

이 공정은 방법 A-1의 공정 3에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 3 (XXVIX → XXX)

이 공정은 방법 A-1의 공정 4에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 4 (XXX → XXXI)

이 공정은 방법 A-1의 공정 9에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 5 (XXI → XXXII)

이 공정은 방법 A-1의 공정 10에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 6 (XXXII → XXXIII)

이 공정은 방법 A-1의 공정 7에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 7 (XXXIII → I-3)

이 공정은 방법 A-1의 공정 8에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

<방법 A-3'>

상기 식중, A, B, E, X², X³, Y¹, Y², R^1', R⁹, R¹⁰, G, J 및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (XXX → XXXIV)

공정 2 (XXXIV → XXXV)

공정 3 (XXXV → XXXVI)

공정 4 (XXXIV → I-3')

<방법 B-1>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, X², Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (XIII → XXXVII)

이 공정은 방법 A-1의 공정 1에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 2 (XXXVII → XXXVIII)

이 공정은 방법 A-1의 공정 6에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 3 (XXXVIII → XXXIX)

이 공정에서, 아미드 결합은 아민 유도체를 활성화 에스테르법, 산염화물법, 혼합 산 무수물법 등을 사용하여 카르복실산 유도체와 반응시켜 형성된다. 이 반응은 방법 A-1의 공정 8에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 4 (XXXIX → XL)

공정 5 (XL → I-4)

<방법 B-2>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, X², Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같고, M은 포르밀기 또는 보호된 카르복실기 등과 같은 알데히드의 전구체이다.

공정 1 (XXXVIII → XLI)

이 공정은 방법 A-2의 공정 1에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 2 (XLI → XLII)

이 공정은 방법 A-2의 공정 2 내지 4에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 3 (XLII → XLIII)

이 공정은 방법 A-2의 공정 5에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 4 (XLIII → I-4')

<방법 C>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같고, R¹²는 알킬옥시카르보닐이다.

공정 1 (XXXVIII → XLIV)

공정 2 (XLIV → XLV)

공정 3 (XLV → XLVI)

이 공정은 에스테르의 알콜로의 환원을 포함한다. 이 반응은 예를 들어, 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중 또는 에테르 및 테트라히드로푸란 등의 혼합 용매중에서 리튬 알루미늄 히드리드와 반응시켜 수행된다.

공정 4 (XLVI → XLVII)

이 공정은 방법 A-2의 공정 4에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 5 (XLVII → XLVIII)

공정 6 (XLVIII → I-3)

<방법 D>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (XXXVIII → IL)

이 공정은 방법 A-1의 공정 8에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다. p-클로로아세틸아닐린은 문헌[Arie Zask et. al., 1993, Tet. Lett., 34, 2719]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

공정 2(IL → L)

이 공정은 티아졸리딘디온 유도체와의 결합의 형성을 포함한다. 이 반응에서, 예를 들어, 2,4-티아졸리딘디온이 우선 n-부틸리튬과 같은 염기로 음이온으로 전환되고, 이어서 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 출발 물질과 반응한다.

목적 화합물은 방법 A-1의 공정 9 및 10에 기술된 방법에 따라 추가로 반응시켜 수득할 수 있다.

<방법 E-1>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, L, X², Y¹, Y²및 파선 및 점선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (XLIV → LI)

공정 2 (LI → LII)

이 공정은 C-C 결합의 형성을 포함한다. 이 반응에서, 예를 들어 출발 물질은 톨루엔, 크실렌, 테트라히드로푸란, 에테르, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매중에서, 따로 제조한 Ph₃P=CH-X²-L 등과 같은 일라이드와 -100 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 - 78 ℃ 내지 빙냉하에 1 내지 20 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간 동안 교반하면서 반응시켜 목적하는 중간체를 수득한다.

연속적으로, 수득한 화합물을 방법 A-2의 공정 2 내지 6에 기술된 방법에 따라 반응시켜 목적 화합물을 수득한다(2중 결합의 환원은 통상의 촉매 수소화에 의해 수행된다).

<방법 E-2>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, X², Y¹, Y², 파선 및 점선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (XLIV → LIII)

이 공정은 히드록실기의 메실옥시, 토실옥시 등과 같은 이탈기로의 전환 및 연속적인 시아노기의 도입을 포함한다. 이 반응은 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 프로판올 등과 같은 용매중에서, 빙냉 내지 100 ℃에서 나트륨 시아니드, 칼륨 시아니드 등과 같은 시안화제와 반응시켜 수행된다.

공정 2 (LIII → LIV)

이 반응은 니트릴의 알데히드로의 환원을 포함한다. 이 반응은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 용매중에서, 디이소부틸알루미늄 히드리드와 같은 환원제와 반응시켜 수행된다.

연속적으로, 방법 E-1의 공정 2에 기술된 방법에 따라 목적 화합물을 수득할 수 있다.

<방법 F-1>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, L, X², Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (LI → LV)

이 공정은 방법 E-2의 공정 2에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 2 (LV → LVI)

이 공정은 방법 A-1의 공정 3 또는 방법 A-2의 공정 2 및 3에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 3 (LVI → LVII)

공정 4 (LVI → LVII)

이 반응은 2중 결합의 환원 및 동시에 아지드 유도체의 아민 유도체로의 환원을 포함한다. 이 반응은 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트, 아세트산 등과 같은 용매중에서 Pd-C, PtO₂, Rh-Al₂O₃, 라니 니켈 등과 같은 촉매로 1 내지 3 atm 및 0 내지 100 ℃에서 수소화시켜 수행된다.

연속적으로, 목적 화합물을 방법 A-1의 공정 8 내지 10에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있다.

<방법 F-2>

공정 1 (LIV → LIX)

이 공정은 알데히드의 알콜로의 환원을 포함한다. 이 공정은 통상적인 방법, 예를 들어, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등과 같은 용매중에서, 촉매수소화(방법 F-1의 공정 4) 및 나트륨 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 디이소부틸알루미늄 히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드 등과 같은 환원제와 반응시켜 수행될 수 있다.

공정 2 (LIX → LX)

이 공정은 방법 A-1의 공정 4 및 7에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

연속적으로, 목적 화합물은 방법 A-1의 공정 8 내지 10에 기술된 바에 따라 수득할 수 있다.

<방법 F-3>

공정 1 (LIV → LXI)

이 공정은 알데히드의 카르복실산으로의 산화를 포함한다. 이 공정은 통상적인 산화에 의해 수행될 수 있다. 이 반응은 예를 들어, 테트라클로로메탄-아세토니트릴-물 중에서 루테늄 테트록시드-나트륨 퍼요오데이트와 반응시키거나, 아세트산-물 중에서 차아염소산염과 반응시켜 수행될 수 있다.

연속적으로, 목적 화합물은 방법 B-1의 공정 3 내지 5에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있다.

<방법 F-4>

공정 1 (LV → LXII)

이 공정은 2중 결합의 환원을 포함한다. 예를 들어, 이 공정은 방법 F-1의 공정 4에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 2 (LXII → LXIII)

이 공정은 방법 A-2의 공정 2에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

목적 화합물은 방법 B-1의 공정 3 내지 5에 기술된 바에 따라 수득할 수 있다.

<방법 G-1>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, X², Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같고, Q는 R¹⁰과 구별할 수 있는 아미노-보호기이다. 예를 들어, R¹⁰이 Boc 인 경우, Q는 CF₃CO- 이다.

공정 1 (XIX → LXIV)

이 공정은 측쇄의 아미노기의 보호를 포함한다. 이 보호기는 R¹⁰과 구분 가능한 것이어야 한다. 보호기가 트리플루오로메틸 카르보닐인 경우, 이 공정은 디클로로메탄 중 무수 트리플루오로아세트산 무수물-피리딘, 메탄올 중 트리플루오로아세트산 에틸에스테르-트리에틸아민 등과 반응시켜 수행할 수 있다.

공정 2 (LXIV → LXV)

공정 3 (LXV → LXVI)

이 공정은 N-알킬화를 포함한다. 이 공정은 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서, 요오드화 메틸과 같은 알킬 할라이드와 반응시켜 수행할 수 있다.

공정 4 (LXVI → LXVII)

이 공정은 보호기 Q의 탈보호를 포함한다. 예를 들어, 보호기가 트리플루오로메틸카르보닐인 경우, 이 공정은 메탄올, 에탄올 등과 같은 용매중에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 암모니아 등과 반응시켜 수행할 수 있다.

연속적으로, 목적 화합물은 방법 A-1의 공정 8에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있다.

<방법 G-2>

상기 식중, A, B, E, R¹, R¹⁰, R¹⁹, L, X², Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (XIX → LXVIII)

이 공정은 나트륨 보로히드리드의 반응에 의한 아민 유도체 및 알데히드 유도체의 탈수에 의해 제조되는 Schiff 염기의 환원을 포함한다.

공정 2 (LXVIII → LXIX)

이 공정은 N-알킬화 또는 N-아실화를 포함한다. N-알킬화는 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 출발 물질과 알킬 할라이드를 반응시키거나, 공정 1에 기술된 바와 같이, 환원 조건하에 알데히드 유도체와 반응시켜 수행될 수 있다. N-아실화는, 아실이 아세틸 또는 벤조일인 경우, 피리딘, 트리에틸아민 등의 존재하에 디클로로메탄 중에서 아세트산 무수물 또는 벤조일 클로리드와 반응시켜 수행할 수 있다.

연속적으로, 목적 화합물은 방법 A-2의 공정 2 내지 6에 기술된 바에 따라 수득할 수 있다.

<방법 G-3>

공정 1 (XLI → LXX)

이 공정은 방법 G-1의 공정 3에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

<방법 H>

상기 식중, A, B, E, R¹, R⁹, R¹⁰, L, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

방법 E-1의 공정 1에 기술된 방법에 따라 제조한 알데히드 유도체를 합성한 후에, 목적 화합물은 방법 A-2의 공정 5 및 6에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있다.

<방법 I-1>

상기 식중, A, B, E, G, R¹, R⁹, R¹⁰, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같고, W는 이탈기이며, Ac는 아세틸이고, Tr은 트리틸이다.

공정 1 (XII → LXXI)

이 공정은 피롤리딘 고리의 2차 아민의 보호에 이어서, 4-히드록시기의 이탈기로의 전환을 포함한다. N-보호 반응은 방법 A-1의 공정 1에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

연속적으로, 히드록시기를 이탈기로 전환시킨다. 이탈기의 예로는 O-메실, O-토실, O-트리플루오로메탄술포닐, 할로겐 등이 있다. 상기 이탈기의 도입은 메실 클로리드, 토실 클로리드, 트리플루오로메탄술포닐 클로리드, 포스포러스 트리클로리드, 포스포러스 펜타클로리드 등을 사용한 통상적인 방법으로 수행할 수 있다(JP-5-294970(A1)).

공정 2 (LXXI → LXXII)

이 공정은 피롤리딘 고리의 4-위치의 이탈기의 아세틸티오 등과 같은 치환된 티오기로의 전환을 포함한다. 이 공정은 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 칼륨 티오아세테이트 등을 반응시켜 수행된다.

공정 3 (LXXI → LXXIII)

이 공정의 목적은 트리틸티오가 아세틸티오 대신 도입되는 것을 제외하면 공정 2와 동일하다. 이 공정은 예를 들어, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중에서 나트륨 트리틸티레이트 등과 반응시켜 수행된다.

공정 4 및 5 (LXXII, LXXIII → XXIV)

이 공정에서, -S-R¹유도체는 황 치환체의 탈보호로 제조한 나트륨염을, 알킬 할라이드(예컨대 요오드화 메탄 및 2-브로모프로판), 알케닐 할라이드(게라닐 할라이드), 아르알킬 할라이드(벤질 브로마이드) 등과 같은 할로겐염과 반응시켜 수득한다. 예를 들어, 공정 4는 메탄올, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매중에서, 나트륨 메틸레이트 등과 반응시키고, 연속적으로 상기 할로겐염을 첨가하여 4-위치에 -S-R¹기를 갖는 유도체를 수득하여 수행된다.

공정 5에서, 질산은을 사용하여 트리틸기를 탈보호시켜 은 염을 수득하고,이를 황화 수소로 처리하여 티올 유도체를 수득한다. 이를 S-나트륨 염 유도체로 전환시키고, 이어서 이를 상기 할로겐염과 반응시켜 -S-R¹유도체를 수득한다. 이 공정은 예를 들어, 메탄올 등과 같은 용매중에서, 질산은을 첨가하고, 침전된 결정을 회수하거나 은 염을 추출하여 수행된다. 연속적으로, 은 염을 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중에서 황화 수소와 반응시켜 4-티올 유도체를 수득하고, 이를 톨루엔, 메탄올, 디클로로메탄 등과 같은 용매중에서 나트륨 메틸레이트와 반응시켜 S-나트륨 염을 제조하고, 임의로는 이를 분리를 위해 농축키고, 이어서 염을 상기 할로겐염과 반응시켜 -S-R¹유도체를 수득한다.

공정 6 (LXXIV → LXXV)

공정 7 (LXXV → LXXVI)

연속적으로, 목적 화합물은 방법 A-1의 공정 5 내지 10에 기술된 방법에따라 수득할 수 있다.

<방법 I-2>

상기 식중, A, B, E, G, R¹, R⁹, R¹⁰, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

이 공정에서, 목적 화합물은 방법 I-1의 출발 화합물과는 피롤리딘 고리의 4-위치의 배향이 상이한 출발 화합물을 사용하여, 방법 I-1에 기술된 바와 유사하게 수득한다.

<방법 J-1>

상기 식중, A, B, E, R¹, R⁹, R¹⁰, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (LXXIV → LXXVIII)

이 공정은 방법 B-1의 공정 1에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

<방법 J-2>

이 공정에서, 목적 화합물은 방법 J-1의 출발 화합물과는 피롤리딘 고리의 4-위치의 배향이 상이한 출발 화합물을 사용하여, 방법 J-1에 기술된 바와 유사하게 수득한다.

<방법 K>

이 방법은, 방법 I에서 제조한 화합물 (LXXV), 또는 4-위치의 황 치환체의 배향이 출발 물질로서 전환된 화합물을 사용하여 방법 E-1 또는 E-2에 기술된 바와 유사하게 피롤리딘 고리의 4-위치에 황 원자 및 2-위치에 탄소 사슬을 갖는 화합물을 합성하기 위한 것이다.

<방법 L>

이 방법은 피롤리딘 고리의 4-위치에 치환된 티오기를 갖고, 피롤리딘 고리의 2-위치에 탄소 사슬로 끼여든 아미드 결합을 갖는 화합물을, 출발 물질로서 화합물 (LI), (LIV) 및 (LV)를 사용하여 방법 F-1 내지 F-4에 기술된 바와 유사하게 합성하는 것에 관한 것이다.

<방법 M>

상기 식중, A, B, E, G, J, R¹, R⁹, R¹⁰, R¹⁶, X², X³, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (XXVII → LXXIX)

공정 2 (LXXIX → LXXX)

공정 3 및 4 (LXXX → LXXXI, LXXXI → LXXXII)

이 공정은 N-알킬화를 포함한다. 예를 들어, 이 공정은 방법 G-2의 공정 2에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

생성되는 화합물을 방법 A-3의 공정 2 내지 7에 기술된 바와 유사하게 처리하여 목적 화합물을 수득한다.

<방법 N>

상기 식중, A, B, E, J, R¹, R⁹, R¹⁰, R¹⁶, X², X³, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (LXXXII → LXXXIII)

생성되는 화합물을 방법 B-1의 공정 3 내지 5에 기술된 바와 유사하게 처리하여 목적 화합물을 수득한다.

<방법 O-1>

상기 식중, A, B, E, G, J, R¹, R⁹, R¹⁰, X², X³, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (LXXXIV → LXXXV)

이 공정은 카르복실기를 보호시킨 후에 피롤리딘 고리의 2차 아민의 보호를 포함한다; 예를 들어, 1) 출발 물질을 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중에서 티오닐 클로리드와 반응시켜 산할라이드를 수득하고, 연속적으로 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜을 첨가하여 메틸 에스테르 유도체, 에틸 에스테르 유도체 등을 수득하고, 2) R¹⁰가 Boc인 경우, 이 공정은 방법 A-1의 공정 1에 기술된 바와 유사하게 촉매로서 디메틸아미노피리딘을 첨가하여 수행된다 (P.A. Grieco et. al., J. Org. Chem., 1983, 48, 2424-2426).

공정 2 (LXXXV → LXXXVI)

이 공정은 카르보닐의 α-위치(즉, 피롤리딘 고리의 4-위치)에 '치환될 수 있는 아르알킬' 의 도입을 포함한다. 예를 들어, 이 공정은 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중에서, 리튬 헥사메틸디실라잔과 같은 염기의 존재하에 벤질 클로리드와 같은 알킬 할라이드를 반응시켜 수행할 수 있다(J. Ezquerra et. al., Tetrahedron, 1993, 49(38), 8665-8678).

공정 3 (LXXXVI → LXXXVII)

이 공정은 피롤리딘 고리의 5-위치에서 케톤의 환원을 포함한다. 예를 들어 이 공정은, 에테르, 톨루엔 등과 같은 용매중에서 리튬 트리에틸보로히드리드 등과 같은 환원체를 반응시키고, BF₃에테레이트와 같은 루이스산의 존재하에 트리에틸실란과 추가로 반응시켜 수행된다(C. Pedregal et. al., Tetrahedron Letters, 1994, 35(13), 2053-2056).

생성 화합물을 방법 A-3의 공정 2 내지 7 및 방법 A-1의 공정 7 내지 10 에 기술된 바와 유사하게 처리하여 목적 화합물을 수득한다.

<방법 O-2>

상기 식중, A, B, E, G, J, R¹, R⁹, R¹⁰, R¹¹, X², X³, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (XXVII → LXXXVIII)

이 공정은 방법 E-2의 공정 1에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 2 (LXXXVIII → LXXXIX)

이 공정은 방법 A-1의 공정 3에 기술된 바와 유사한 방법으로 히드록시 유도체로의 전환 및 상기 히드록시기의 보호를 포함한다. 예를 들어, 보호기가 t-부틸디메틸실릴기인 경우, 이 공정은 디메틸포름아미드 등과 같은 용매중에서 이미다졸의 존재하에 t-부틸디메틸실릴 클로리드와 같은 실릴화제와 반응시켜 수행할수 있다.

공정 3 (LXXXVIX → XC)

공정 4 (XC → XCI)

이 공정은 방법 F-2의 공정 1에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 5 (XCI → XCII)

이 공정은 방법 A-3의 공정 1에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

연속적으로, 목적 화합물은 히드록시기의 보호기의 탈보호 이후, 방법 A-3의 공정 3 내지 7에 기술된 바와 유사하게 수득할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 t-부틸디메틸시릴기인 경우, 상기 탈보호는 테트라히드로푸란 등과 같은 용매중에서 테트라부틸암모늄 플루오리드로 처리하여 수행할 수 있다.

<방법 O-3>

상기 식중, A, B, E, G, J, R¹, R¹⁰, R¹¹, X², X³, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

공정 1 (LXXXVIII → XCIII)

이 공정은 방법 E-1의 공정 2에 기술된 바와 유사하게 수행될 수 있다.

공정 2 (XCIII → XCIV)

이 공정은 상기 촉매 수소화에 따라 수행할 수 있다.

연속적으로, 목표 화합물은 히드록시기의 보호기의 탈보호 이후, 방법 A-3의 공정 3 내지 7에 기술된 바와 유사하게 수득할 수 있다. 예를 들어, 보호기가 t-부틸디메틸실릴기인 경우, 탈보호는 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중에서, 테트라부틸암모늄 플루오리드로 처리하여 수행할 수 있다.

<방법 P>

상기 식중, A, B, E, R⁹, R¹⁰, X¹, X², X³, Y¹, Y²및 파선은 상기 정의한 바와 같다.

이 방법은 피롤리딘 고리의 4-위치에 치환체를 갖지 않는 화합물의 합성에 관한 것이다. 목표 화합물은 출발 화합물로서 프롤린을 사용하는 것을 제외하면 상기 방법에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.

<방법 Q>

상기 식중, A, B, E, R⁹, R¹⁰, X¹, X², Y¹, Y²는 상기 정의한 바와 같고, 피롤리딘 고리의 파선은 결합이 R 또는 S 배향임을 나타내고, 2중 결합상의 파선은 수소 원자가 E에 대해 시스 또는 트랜스 위치임을 나타낸다.

이 방법은 방법 A, I 등에 기술된 것에 상응하지만, 2- 및/또는 4-위치의 배향이 상이한 화합물의 합성에 관한 것이다. 상기 수득한 4-위치에 산소 원자를 갖는 화합물의 배향은 (2β, 4α)이고, 4-위치에 황 원자를 갖는 것의 배향은 (2β, 4β) 또는 (2β, 4α) 배향이다. 방법 Q에서, 4-위치에 산소 또는 황 원자를 갖고, (2β, 4β), (2α, 4β) 또는 (2α, 4α) 배향을 갖는 화합물이 합성된다.

모든 출발 화합물은 문헌[J. Org. Chem., 1981, 46, 2954-2960(J. K. Still et. al.)] 및 일본 특허 294970/1993(USP 5317016)호에 공지되어 있다. 각각의 관능기의 전환은 상기와 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 화합물이 반응을 저해할 수 있은 관능기를 가진 경우에, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green(John Wiley & Sons)]에서와 같이, 미리 보호시키고, 적절한 단계에 탈보호시킬 수 있다.

상기 모든 방법은 구체적인 치환체(들) 및 치환 위치로 한정적으로 나타내었으나, 본 발명의 화합물은 상기 방법 A 내지 Q를 적절히 사용하여 제조할 수 있다.

본원에 사용된 '본 발명의 화합물' 이란 용어는 약학적 허용 염 및 화합물의 수화물을 포함한다. 예를 들어, 알칼리 금속(예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리토금속(예컨대 마그네슘 및 칼슘), 암모늄, 유기 염기, 아미노산, 무기산(예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산), 또는 유기산(예컨대 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산)과의 염, 및 이들의 수화물이 있다. 이들 염 및 수화물은 통상적인 방법으로 형성될 수 있다. 수화물은 임의의 수의 물 분자와 배위될 수 있다.

본 발명은 임의의 특정 이성질체에 한정되지 않으나, 모든 가능한 이성질체 및 라세미 변형체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 각각 cPLA₂활성의 저해에 기초한, 아라키돈산, 프로스타그란딘 E₂및 류코트리엔 C₄의 저해 활성을 가지며, 프로스타그란딘 또는 류코트리엔에 기인한 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.

확실히, 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 대장염, 허혈 재환류에 의한 장해, 알레르기성 비염, 건선과 같은 질병의 치료 또는 예방에 유용하다.

본 발명의 화합물이 상기 질병의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 투여된 경우, 분말, 미립, 정제, 캡슐, 환약 및 액제와 같은 구강 투여에 의해, 또는 주사, 좌약, 경피용 제형, 취입 등과 같은 비경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효량은, 필요에 따라 부형제, 바인더, 침투제, 분쇄기, 윤활제 등과 같은 적절한 약학 혼합물과 혼합하여 제형한다. 비경구 주사가 제조되는 경우에, 본 발명의 화합물 및 적절한 담체를 멸균하여 제조한다.

적절한 투여량은 환자의 상태, 투여 경로, 환자의 나이 및 환자의 체중량에따라 다르다. 투여량은 최종적으로 의사가 결정한다. 성인에게의 구강 투여의 경우, 투여량은 일반적으로 1 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 10 내지 50 mg/kg/일이고, 성인에게의 비경구 투여의 경우, 투여량은 일반적으로 0.1 내지 10 mg/kg/일, 바람직하게는 1 내지 5 mg/kg/일이며, 1회 또는 수 회로 나누어 투여된다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

실시예 1 (방법 A-1)

(1) 1 → 2

디옥산(150 ㎖)중 4-히드록시-L-프롤린 메틸에스테르 히드로클로리드 (1)(18.14 g, 99.88 mmol)의 용액에 10 % 탄산수소나트륨 수용액 (120 ㎖) 및 26.19 g(120.0 mmol)의 디-t-부틸카보네이트를 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하고 17 시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과제거하고 여액을 에틸아세테이트(300 ㎖)로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 24.0 g (98.0 %)의 화합물 (2)를 오일로서 수득한다.

(2) 2 → 3

클로로포름(300 ㎖)중 화합물 (2)(24.0 g, 97.85 mmol)의 용액에 10.0 g (118.9 mmol)의 디히드로피란 및 350 mg 의 p-톨루엔술폰산을 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고, 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하여 실온으로 가온되도록 하고, 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)에 적용시켜 22.2 g (68.9 %)의 목적 화합물 (3)을 수득한다.

(3) 3 → 4

테트라히드로푸란(300 ㎖)중 화합물 (3)(22.2 g, 67.4 mmol)의 용액에 2.2 g(101 mmol)의 붕수소화리튬을 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반하여, 실온으로 가온시키고, 17 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올 (1 ㎖), 빙수 (500 ㎖), 및 10 % 염산 수용액 (35㎖)를 가하고, 수득한 혼합물을 에틸아세테이트(500 ㎖)로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 18.9 g (93.1 %)의 화합물 (4)를 오일로서 수득한다.

(4) 4 → 5

테트라히드로푸란(150 ㎖)중 화합물 (4) (18.9 g, 62.71 mmol)의 용액에 12 ㎖ 의 트리에틸아민 및 8.71 g (76.04 mmol)의 메탄술포닐 클로리드를 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한다. 에틸아세테이트(400 ㎖)를 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 2:1)에 적용시켜 15.48 g 의 목적 화합물 (5)를 오일로서 수득한다.

(5) 5 → 6

메탄올 (400 ㎖)중 15.48 g의 (47.43 mmol) 화합물 (5) 의 용액에 400 mg 의 p-톨루엔술폰산을 가하고 수득한 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 (1 ㎖)를 가하고 수득한 혼합물을 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 200 ㎖ 의 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 오일상 물질 (11.5 g)을 다음 단계에 사용한다.

(6) 6 → 7

N,N-디메틸포름아미드 (160 ㎖) 중 화합물 (6) (19.16 g, 79.08 mmol)의 용액에 60 % 수소화나트륨 (3.48 g, 86.99 mmol)을 가하고 수득한 혼합물을 50 ℃ 에서 20 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중 2-페닐벤질 요오다이드 (23.26 g, 79.08 mmol)의 용액을 빙냉하에서 교반하면서 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 40 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (200 ㎖)에 용해시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4:1)에 적용시켜 23.89 g (74 %)의 목적 화합물 (7)을 수득한다.

(7) 7 → 8

염화주석 이수화물 (19.32 g, 47.30 mmol)을 2 N 수산화나트륨 수용액 (142㎖)에 용해시키고, 그 용액을 빙냉하에서 교반하면서 에탄올 (194 ㎖) 중 화합물 (7)(19.32 g, 47.30 mmol)의 용액에 가하고 수득한 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 침전물을 여과제거하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트 (200 ㎖)를 가하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 18.09 g (100 %)의 목적 화합물 (8)을 오일로서 수득한다.

(8) 8 → 9

N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중 화합물 (8) (13.84 g, 36.18 mmol)의 용액에 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤조산 (9.02 g, 36.18 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (5.54 g, 36.18 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (7.63 g, 39.80 mmol)을 실온에서 가하고 수득한 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트 (400 ㎖)를 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 49:1)에 적용시켜 20.20 g (100 %)의 목적 화합물 (9)를 수득한다.

(9) 9 → 10

에틸아세테이트 (100 ㎖) 중 화합물 (9) (21.87 g, 35.63 mmol)의 용액에 에틸아세테이트(80 ㎖) 중 4 N 염산을 실온에서 교반하면서 첨가하고 수득한 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 침전을 수집하여 17.23 g (88 %)의 히드로클로리드 유도체 (10)을 수득한다.

(10) 10 → A-1

N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중 화합물 (10) (111.4 mg, 0.202 mmol)의 용액에 2-벤조일 벤조산 (50.4 mg, 0.223 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (34.1 mg, 0.223 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (42.7 mg, 0.223 mmol), 및 트리에틸아민 (0.042 ㎖, 0.303 mmol)을 실온에서 첨가하고 수득한 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트 (30 ㎖)를 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:1)에 적용하여 94.1 mg (64.6 %)의 목적 화합물 (A-1)을 수득한다.

화합물 (A-2) 내지 (A-57)을 상기 방법에서 기술한 바와 유사한 방식으로 합성한다. 그 결과를 표 1 내지 표 6 에 나타내었다.

실시예 58 (방법 A-2)

(1) 8 → 11

디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중 실시예 1 에서 제조한 화합물 (8) (1.16 g, 3.0 mmol)의 용액에 티오펜-2,5-디카르복실산 모노디페닐메틸에스테르 (1.0 g, 3.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (450 mg, 3.3 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드 (640 mg, 3.3 mmol)을 실온에서 첨가하고 수득한 혼합물을 17 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 산성 조건을 조절하기 위해 상기 혼합물에 2 N 염산 수용액을 가하고 수득한 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)에 적용시켜 1.51 g (71 %)의 목적 화합물 (11)을 수득한다.

(2) 11 → 12

메탄올(15 ㎖) 및 디메틸술폭시드(5 ㎖) 중 화합물 (11) (1.51 g, 2.15 mmol)의 용액에 1 N 수산화칼륨 수용액(4 ㎖)를 첨가하고 수득한 혼합물을 17.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 진공에서 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, 혼합물을 에테르로 세척한다. 산성 조건을 조절하기 위해 수층에 2 N 염산 수용액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.16 g (100 %)의 화합물 (12)을 수득한다.

(3) 12 → 13

테트라히드로푸란(20 ㎖) 중 화합물 (12) (1.15 g, 2.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.3 ㎖) 및 에틸 클로로카보네이트(0.2 ㎖)를 빙냉하에서 교반하면서 가하고, 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 침전된 염을 여과제거하고 여액을 실온에서 수중의 붕수소화나트륨(0.24 g, 6.3 mmol) 현탁액에 적가하고 수득한 혼합물을 3.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓는다. 산성 조건을 조절하기 위해 상기 혼합물에 2 N 염산 수용액을 가하고 수득한 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물, 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.11 g (99 %)의 알콜 유도체 (13)을 수득한다.

(4) 13 → 14

디클로로메탄(5 ㎖) 중 염화 옥사릴 (0.282 ㎖, 3.2 mmol)의 용액에 디클로로메탄(1 ㎖) 중 디메틸술폭시드 (0.45 ㎖, 6.3 mmol)의 용액을 -78 ℃ 에서 적가한다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 디클로로메탄(5 ㎖) 중 화합물 (13) (1.1 g, 2.1 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석한다. 유기층을 2 N 염산 수용액, 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1 내지 1:1)에 적용시켜 0.91 g (83 %)의 화합물 (14)를 수득한다.

박막 크로마토그래피 : Rf = 0.4 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)

(5) 14 → 15

톨루엔(20 ㎖) 중 화합물 (14)(900 mg, 1.73 mmol)의 용액에 티아졸리디엔디온 (240 mg, 2.1 mmol), 톨루엔(0.17 ㎖)중 피페리딘 1 M 용액, 및 톨루엔(0.17 ㎖)중 아세트산 1 M 용액을 가하고, 수득한 혼합물을 16.5 시간동안 환류하면서 가열한다. 진공에서 농축하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:1)에 적용시켜 610 mg (57 %)의 목적 화합물 (15)를 수득한다.

박막 크로마토그래피 : Rf = 0.2 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)

(6) 15 → A-58

출발 물질로서 화합물 (15)를 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (9)로부터 화합물 (A-1)을 합성하는 것을 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (A-58)을 합성한다.

화합물 (A-59) 내지 (A-66)을 상기 방법에서 기술한 바와 유사한 방식으로 합성한다. 그 결과를 표 7 에 나타내었다.

실시예 67 (방법 A-3)

(1) 16 → 17

테트라히드로푸란(100 ㎖) 중 N-Boc-cis-4-히드록시-L-프롤린 메틸에스테르 (16) (5.46 g, 22.26 mmol), 2-페닐페놀 (4.17 g, 24.50 mmol), 및 트리페닐포스핀 (6.60 g, 24.50 mmol)의 용액에 빙냉하에서 교반하면서 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 아조디카르복실산 디에틸에스테르 (4.27 g, 24.52 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르 (100 ㎖)에 용해시킨다. 침전된 결정을 여과제거하고 여액을 진공하에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)에 적용시켜 6.19 g (67 %)의 화합물 (17)을 수득한다.

(2) 17 → 18

테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 화합물 (17)(6.04 g, 15.20 mmol)의 용액에 붕수소화리튬 (497 mg, 22.82 mmol)을 빙냉하에 첨가하고 수득한 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올 (20 ㎖)을 가하고 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반하고 에틸아세테이트 (300 ㎖)를 가한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 진공에서 농축시켜 6.37 g (＞100 %)의 조화합물 (18)을 수득한다.

IR υ_max(CHCl₃): 3361, 1670 cm^-1

(3) 18 → 19

실시예 1 에서 출발 물질로 조화합물 (18)을 사용하여 화합물 (4)로부터 화합물 (5)를 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (19)를 수득한다 (98 % 수율).

(4) 19 → 20

출발 물질로 화합물 (19)를 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (9)로부터 화합물 (A-1)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (20)을 합성한다.

(5) 20 → 21

출발 물질로 화합물 (20)을 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (7)로부터 화합물 (8)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (21)을 합성한다.

IR υ_max(CHCl₃): 1661, 1627, 1599 cm^-1

(6) 21 → A-67

출발 물질로 화합물 (21)을 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (8)로부터 화합물 (9)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (A-67)을 합성한다.

화합물 (A-68) 내지 (A-141)을 상기 방법에서 기술한 바와 유사한 방식으로 합성한다. 그 결과를 표 8 내지 15 에 나타내었다.

실시예 142 (방법 B-1)

(1) 22 → 23

출발 물질로 N-Boc-4-히드록시-L-프롤린 (22)를 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (7)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (23)을 합성한다.

(2) 23 → 24

출발 물질로 상기한 화합물 (23)을 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (9)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (24)를 수득한다.

(3) 24 → B-1

출발 물질로 화합물 (24)를 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (10)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 아민 히드로클로리드 유도체 (25)를 수득한다. 이어서, 출발 물질로 히드로클로리드 유도체 (25)를 사용하여 실시예 1 에서 (A-1)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (B-1)을 수득한다.

화합물 (B-2) 내지 (B-7)을 상기 방법에서 기술한 바와 유사한 방식으로 합성한다. 그 결과를 표 16 및 17 에 나타내었다.

실시예 149 (방법 B-2)

(1) 23 → 26

클로로포름 (50 ㎖) 중 실시예 149 의 상기 화합물 (23) (826 mg, 2.08 mmol) 및 2-아미노티오펜-5-카르발데히드 (240 mg, 1.89 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.82 ㎖, 5.88 mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로리드 (DMC)(479 mg, 2.83 mmol)을 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2 N 염산, 물, 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)에 적용하여 498 mg (52 %)의 화합물 (26)을 수득한다.

(2) 26 → 27

출발 물질로 화합물 (26)을 사용하여 실시예 58 에서 화합물 (15)를 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (27)을 합성한다.

(3) 27 → B-8

출발 물질로서 화합물 (27)을 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (9)로부터 화합물 (A-1)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (B-8)을 수득한다.

실시예 150 (방법 B-2)

(1) 23 → 28

출발 물질로 실시예 142 에서 기술한 화합물 (23) 및 피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르를 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (9)를 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (28)을 수득한다.

(2) 28 → 30

메탄올 (100 ㎖) 중 화합물 (28)(4.20 g, 7.83 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (1.20 g, 28.6 mmol)을 첨가하고 수득한 혼합물을 실온에서 30 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 2 N 염산 수용액 (15 ㎖)를 가하고 진공에서 농축하여 메탄올을 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조화합물 (29)를 수득한다. 실시예 58 의 화합물 (13)의 합성에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (29)를 처리함으로써 화합물 (30)을 수득한다.

(3) 30 → 31

출발 물질로 화합물 (30)을 사용하여 실시예 58 에서 화합물 (14)를 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (31)을 수득한다.

(3) 31 → B-9

출발 물질로 화합물 (31)을 사용하여 실시예 58 에서 화합물 (A-58)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (B-9)를 수득한다.

실시예 151 (방법 C)

(1) 23 → 32

테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 화합물 (23) (2 g, 5.03 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 ㎖, 5.02 mmol)의 용액에 에틸 클로로카보네이트 (0.75 ㎖, 7.88 mmol)를 빙냉하에서 교반하면서 가하고, 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반한다. 침전을 여과 제거하고, 여액을 수중(10 ㎖) 붕수소화나트륨 (0.57 g,5.1 mmol) 현탁액에 빙냉하에서 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 2 N 염산 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 1.93 g (100 %)의 조화합물 (32)를 수득한다.

(2) 32 → 33

N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 화합물 (32) (1.33 g, 3.47 mmol)의 용액에 60 % 수소화나트륨 (140 mg, 3.5 mmol)을 빙냉하에서 교반하면서 가하고 수득한 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 4-브로모메틸벤조산 메틸에스테르 (790 mg, 3.54 mmol)을 동일한 온도에서 교반하면서 가하고 수득한 혼합물을 실온으로 가온시키고 24 시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 2 N 염산 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)에 적용하여 480 mg (26 %)의 목적 화합물을 수득한다.

(3) 33 → 34

테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 화합물 (33) (480 mg, 0.90 mmol)의 용액을 에테르 (5 ㎖) 중 수소화 리튬 알루미늄 (34 mg, 0.9 mmol)의 현탁액에 실온에서 교반하면서 적가하고 수득한 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 2 N 염산 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 410 mg (91.1 %)의 화합물 (34)를 오일로서 수득한다.

(4) 34 → 35

테트라히드로푸란 (2 ㎖)중 화합물 (34)(410 mg, 0.81 mmol)의 용액을 디메틸술폭시드 (4 ㎖) 중 Dess-Martin 시약 (510 mg, 1.20 mmol)의 용액에 실온에서 적가하고 수득한 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 390 mg (95.1 %)의 화합물 (35)를 수득한다.

(5) 35 → 36

톨루엔 (12 ㎖) 중 화합물 (35)(390 mg, 0.78 mmol)의 용액에 2,4-티아졸리딘디온 (100 mg, 0.85 mmol), 톨루엔중 1M-피페리딘 (78 ㎕, 0.078 mmol), 및 톨루엔중 1M-아세트산 (78 ㎕, 0.078 mmol)을 가하고 수득한 혼합물을 24 시간 동안 환류하면서 가열한다. 진공에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 50:1)에 적용하여 267 mg (57.2 %)의 목적 화합물 (36)을 수득한다.

(6) 36 → C-1

출발 물질로 화합물 (36)을 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (9)로부터 화합물 (A-1)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (C-1) 을 합성한다.

화합물 (C-2)를 상기 방법에서 기술한 바와 유사한 방식으로 합성한다. 그 결과를 표 18 에 나타내었다.

실시예 153 (방법 E-1)

(1) 32 → 37

출발 물질로 실시예 151 에서 기술한 화합물 (32)를 사용하여 실시예 151 에서 화합물 (35)를 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (37)을 수득한다.

(2) 37 → 38

에탄올 (60 ㎖) 중 화합물 (37)(3.00 g, 7.9 mmol)의 용액에 4-메톡시카르보닐벤질트리페닐포스포늄브로마이드 (7.70 g, 15.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.3 ㎖, 23.7 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 6.5 시간 동안 환류하면서 가열한다. 진공에서 농축하여 에탄올을 제거한다. 혼합물을 에틸아세테이트 및 2 N 염산 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 5 % 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 오일상 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)에 적용하여 3.0 g (74 %)의 목적 화합물 (38)을 수득한다.

(3) 38 → 39

메탄올 (30 ㎖) 중 화합물 (38)(2.98 g, 5.80 mmol)의 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (0.3 g)를 첨가하고 수득한 혼합물을 1 atm 에서 수소화한다. 촉매를 여과제거하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 수득한 오일상 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:1)에 적용시켜 2.35 g (86 %)의 목적 화합물 (39)를 수득한다.

(4) 39 → 40

출발 물질로 화합물 (39)를 사용하여 실시예 58 에서 화합물 (11)로부터 화합물 (13)을 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (40)을 수득한다.

(5) 40 → 41

출발 물질로 화합물 (40)을 사용하여 실시예 58 에서 화합물 (14)를 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (41)을 수득한다.

(6) 41 → 42

출발 물질로 화합물 (41)을 사용하여 실시예 58 에서 화합물 (15)를 합성하는 것에서 기술한 바와 유사한 방식으로 화합물 (42)를 수득한다.

(7) 42 → E-1

화합물 (42)를 출발 물질로 사용하여 실시예 1 에서 화합물 (9)로부터 화합물 (A-1)을 합성하는 것과 유사한 방법으로 화합물 (E-1)을 수득한다.

화합물 (E-2) 내지 (E-8) 을 상기와 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 표 19 에 나타낸다.

실시예 161 (방법 E-2)

(1) 32 → 43

디클로로메탄 (120 ㎖) 중 실시예 151 에 기재된 화합물 (32) (17.5 g) 용액에 트리에틸아민 (9.54 ㎖) 및 메탄술포닐 클로리드 (4.24 ㎖)을 빙냉하에 가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물-에틸아세테이트에 붓는다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸아세테이트로 추출한다. 용융 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎖)에 용해시킨다. 이 용액에, 나트륨 시아나이드 (3.35 g)을 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 70 ℃에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물-에틸아세테이트에 붓는다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출한다. 용융 유기층을 1 N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여, 16.2 g (90 %) 의 목적 화합물 (43)을 수득한다.

(2) 43 → 44

톨루엔 (150 ㎖) 중 화합물 (43) 용액에, 톨루엔 (61.9 ㎖) 중 1.0 M 디이소부틸알루미늄히드리드를 -78 ℃에서 가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 톨루엔 중 1.0 M 디이소부틸알루미늄히드리드 (12.4 ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 25 % 수산화나트륨 수용액 (24.3 ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 방치한다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 여과한 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트 (300 ㎖)에 용해시키고, 실리카겔 (32.4 g)을 이 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 여과한 후, 여액을 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여, 8.72 g (53 %)의 화합물 (44)을 수득한다.

(3) 44 → E-9

화합물 (44)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 153 에서 화합물 (37)로부터 화합물 (E-1)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (E-9)을 합성한다.

화합물 (E-10) 내지 (E-14)를, 상기와 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 표 20 에 나타낸다.

실시예 167 (방법 F-1)

(1) 37 → 45

무수 에탄올 (40 ㎖) 중 트리페닐포스포늄메톡시카르보닐메틸렌브로마이드 (6.363 g, 15.32 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (4.27 ㎖, 30.64 mol)을 가하고, 생성된 혼합물을 빙냉하에 15 분 동안 교반한다. 이 혼합물에 무수 에탄올 (10 ㎖) 중 실시예 153 의 화합물 (37)(3.043 g, 7.66 mmol) 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 실온에서 방치하고, 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여(헥산:에틸아세테이트 = 7:1), 2.73 g (79 %)의 화합물 (45)를 수득한다.

(2) 45 → 46

테트라히드로푸란 (30 ㎖)중 화합물 (45)(2.654 g, 5.881 mmol) 용액에, 리튬알루미늄히드리드 (446.4 mg, 11.76 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 40 분 동안 빙냉하에 교반한다. 이 혼합물에 물 (30 ㎖) 및 2N 염산 수용액 (6 ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 동일 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 4:1)하여, 169 mg 의 화합물 (46)을 수득한다.

(3) 46 → 47

화합물 (46)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1 에서 화합물 (5)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (47)을 수득한다.

(4) 47 → 48

메탄올 (2 ㎖) 중 화합물 (47)(99.8 mg, 0.223 mmol) 용액에, 10 % 팔라듐-탄소 (10 mg)을 가하고, 생성된 혼합물을 수소화한다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 진공에서 농축하여, 조 화합물 (48)을 수득한다.

(5) 48 → F-1

화합물 (48)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1 에서 화합물 (8)로부터 화합물 (A-1)을 합성하는 것과 유사한 방법으로 화합물 (F-1)을 합성한다.

실시예 168 (방법 F-2)

(1) 44 → 49

테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중 실시예 161 의 화합물 (44)(1.539 g, 3.892 mmol)용액에, 나트륨 보로히드리드 (299.4 mg, 7.783 mmol)을 빙냉하에 가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 45 분 동안 교반한다. 희석 염산 수용액을 가함으로써 반응을 중단시킨다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)하여, 1.134 g(73.3 %) 의 화합물 (49)를 수득한다.

(2) 49 → F-2

화합물 (49)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 67 에서 화합물 (18)로부터 화합물 (A-67)을 합성하는 것과 유사한 방법으로 화합물 (F-2)를 수득한다.

실시예 169 (방법 F-3)

(1) 44 → 50

사염화탄소 (30 ㎖)-아세톤 (7.5 ㎖)-물 (42 ㎖) 중 실시예 161 에서의 화합물 (44)(3.0 g)용액에, 나트륨 퍼요오데이트 (6.49 g) 및 루테늄 디옥시드 (20 mg)을 빙냉하에 가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 2-프로판올 (7.5 ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과한다. 여액을 진공 하에 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석한다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여, 2.06 g (66 %)의 화합물 (50)을 수득한다.

(2) 50 → F-3

화합물 (50)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 142 에서의 화합물 (23)으로부터 화합물 (B-1)을 합성하는 것과 유사한 방법으로 화합물 (F-3)을 합성한다.

화합물 (F-4) 및 화합물 (F-5)을 상기와 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 표 21 에 나타낸다.

실시예 172 (방법 G-1)

(1) 8 → 51

디클로로메탄 (50 ㎖) 중 화합물 (8)(12.36 g, 32.31 mmol)용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (10 g, 47.61 mmol) 및 피리딘 (7 ㎖, 86.55 mmol) 을 빙냉하에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에테르 (200 ㎖)으로 희석하고, 물, 5 % 염산 수용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 하에 농축하여, 트리플루오로아세트아미드를 수득한다. 이를 에틸아세테이트 (25 ㎖) 중에 용해시킨다. 이 용액에 에틸아세테이트 (23 ㎖) 중 4 N 염산 을 빙냉하에 가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 침전된 결정을 여과로 수집하여, 8.43 g (62.9 %)의 히드로클로리드 유도체 (51)을 수득한다.

융점 : 193 - 195 ℃

(2) 51 → 52

히드로클로리드 (51)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1 에서의 화합물 (A-1)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (52)를 수득한다.

(2) 52 → 53

디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 화합물 (52)(610 mg, 1.009 mmol)용액에 수소화나트륨 (60 %)(50 mg, 1.25 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 요오드화 메틸 (0.1 ㎖, 1.6 mmol)을 이 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (50 ㎖) 로 교반하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여, 454 mg (72.8 %)의 화합물 (53)을 수득한다.

(3) 53 → G-1

메탄올 (15 ㎖) 중 화합물 (53)(454 mg, 0.734 mmol)에, 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 가하고, 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 2 N 염산 수용액 (2.2 ㎖)을 혼합물에 가하고, 진공 하에 농축함으로써 메탄올을 제거하고, 에틸아세테이트 (100 ㎖)로 희석한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 하에 농축하여 420 mg (>100 %)의 조 화합물(54)을 수득한다. 조 화합물을 실시예 1 의 화합물 (9)의 합성과 유사한 방법으로 처리하고, 에틸아세테이트 및 헥산으로 재침전시켜, 542 mg (98 %)의 화합물 (G-1)을 수득한다.

실시예 173 (방법 G-2)

(1) 8 → 55

벤젠 (30 ㎖) 중 화합물 (8)(3.135 g, 8.197 mmol)용액에 4-메톡시카르보닐벤즈알데히드 (1.35 g, 8.224 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 생성되는 물을 제거하면서 가열한다. 용매를 진공에서 농축시킴으로써 제거한다. 잔류물을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 나트륨 보로히드리드 (400mg)을 이 혼합물에 빙냉하면서 가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물과 에틸아세테이트 사이에서 분배한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 하에 농축시켜 화합물 (55)를 수득한다.

(2) 55 → 56

아세토니트릴 (20 ㎖) 중 화합물 (55)(500.1 mg, 0.942 mmol)용액에, 37 % 포름알데히드 (0.38 ㎖, 4.712 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한다. 나트륨 시아노보로히드리드 (59.2 mg, 0.942 mmol)을 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 아세트산 (0.055 ㎖, 0.942 mmol)을 이 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 45 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸아세테이트 사이에 분배한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)하여, 453.9 mg (88.5 %)의 목적 화합물 (56)을 수득한다.

(3) 56 → 57

테트라히드로푸란 (4 ㎖) 중 화합물 (56)(377.5 mg, 0.693 mmol)용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (52.6 mg, 1.386 mmol)을 빙냉하에 가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반한다. 메탄올 (0.5 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 물과 에틸아세테이트에서 분배한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)하여, 351 mg (98 %) 의 화합물 (57)을 수득한다.

(4) 57 → G-2

화합물 (57)을 출발 물질로 사용하여 실시예 151 에서의 화합물 (34) 로부터 화합물 (C-1)을 합성하는 방법과 유사한 방법으로 화합물 (G-2)을 합성한다.

화합물 (G-3)을 상기와 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 표 22 에 나타낸다.

실시예 175

(1) 7 → 58

화합물 (7)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1 에서의 화합물 (9)로부터 화합물 (A-1)을 합성하는 것과 유사한 방법으로 화합물 (58)을 합성한다.

(2) 58 → 59

화합물 (58)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1 에서의 화합물 (8)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (59)를 수득한다.

(3) 59 → 60

벤젠 (20 ㎖) 중 화합물 (59)(1.43 g, 2.81 mmol) 용액에 4-메톡시카르보닐벤즈알데히드 (461 mg, 2.81 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실시예 174 에서의 화합물 (55)의 합성과 유사한 방법으로 처리하여, 아미노알콜을 수득한다. 이 아미노알콜을 클로로포름 (10 ㎖)에 용해시키고, 이 혼합물에 클로로포름 (5 ㎖) 중 디-t-부틸카보네이트 (674 mg, 3.09 mmol) 용액을 빙냉하에 가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서, 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공 하에 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)하여, 1.62 g (76.2 %)의 화합물 (60)을 수득한다.

(4) 60 → 61

화합물 (60)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 174 에서 화합물 (57)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (61)을 합성한다.

(5) 61 → 62

화합물 (61)을 3 mol 당량의 Dess-Martin 시약과 반응시키고, 생성된 혼합물을 실시예 151 에서의 화합물 (35)의 합성과 유사한 방법으로 처리하여, 화합물 (62)를 수득한다.

(4) 62 → 63

화합물 (62)를 출발 물질로 사용하여 실시예 58 에서의 화합물 (15)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (63)을 합성한다.

(5) 63 → G-4

에틸아세테이트 (2 ㎖) 중 화합물 (63)(209.3 mg, 0.249 mmol)용액에 에틸아세테이트 (2 ㎖) 중 4 N 염화수소를 가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공에서 농축하여 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 세척하여, 115.9 mg (59.8 %)의 화합물 (G-4)를 수득한다.

(5) G-4 → G-5

피리딘 (0.5 ㎖) 중 화합물 (G-4)(72.8 mg, 0.0935 mmol) 용액에, 아세트산 무수물 (0.5 ㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한다.반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 30:1)하여, 66 mg (90.0 %)의 화합물 (G-5)을 수득한다.

화합물 (G-6) 내지 (G-9)을 상기와 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 표 22 에 나타낸다.

실시예 181 (방법 G-3)

(1) 23 → 64

화합물 (23)(520 mg, 1.31 mmol) 및 4-아미노벤질알콜의 t-부틸실릴에테르 (315 mg, 1.33 mmol)을 사용하여, 실시예 1 에서의 화합물 (9)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (64)(380 mg, 47 %)을 수득한다.

(2) 64 → 65

화합물 (64)(380 mg, 0.616 mmol)을 출발 물질로 사용하여 실시예 172 에서의 화합물 (53)의 합성과 유사한 방법으로 N-메틸 유도체 (360 mg, 93 %)을 수득한다. 이 화합물을 테트라히드로푸란 (6 ㎖)중에 용해시킨다. 테트라히드로푸란 (0.6 ㎖) 중 1N-tert-n-부틸암모늄플루오리드 용액을 이 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축하여 317 mg (100 %)의 조 화합물을 수득한다.

(3) 65 → G-10

화합물 (65)를 출발 물질로 사용하여, 실시예 151 에서의 화합물 (34)로부터 화합물 (C-1)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (G-10)을 합성한다.

화합물 (G-11) 내지 (G-13)을 상기와 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 표 23 에 나타낸다.

실시예 185 (방법 H)

화합물 (37)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 58 에서 화합물 (14)로부터 화합물 (A-58)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (H-1)을 수득한다.

실시예 186 (방법 I-1)

(1) 2 → 66

테트라히드로푸란 (80 ㎖) 중 실시예 1 에서의 N-Boc-4-히드록시-L-프롤린 메틸에스테르 (2)(10.60 g, 43.22 mmol) 용액에 메탄술포닐 클로리드 (5.45 g,47.58 mmol) 및 트리에틸아민 (4.82 g, 47.63 mmol)을 빙냉하에 가하고, 생성 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 가한다. 침전물을 여과제거하고, 여액을 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 1:1)하여, 10.20 g (73.0 %)의 목적 화합물 (66)을 수득한다.

(2) 66 → 67

N,N-디메틸포름아미드 (31 ㎖) 중 화합물 (21)(10.10 g, 31.23 mmol) 용액에 나트륨 티오아세테이트 (4.4 g, 38.53 mmol) 을 60 ℃에서 가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸아세테이트 (200 ㎖)으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 3:1)하여, 7.10 g (75.0 %)의 목적 화합물 (67)을 수득한다.

(3) 67 → 68

톨루엔 중 화합물 (67) (7.10 g, 23.40 mmol)용액에, 메탄올 (25 ㎖) 중 1M-나트륨 메틸레이트를 10 분 동안 적가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 톨루엔 (15 ㎖) 중 2-페닐벤질 요오다이드 (8.0 g, 27.20 mmol)용액을 -25 ℃에서 가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 방치하고, 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수 (100 ㎖)에 붓고, 에틸아세테이트 (300 ㎖)으로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트 = 5:2)하여, 9.92 g (99.1 %)의 목적 화합물 (68)을 수득한다.

(4) 68 → 69

화합물 (68)을 출발 화합물로 사용하여, 실시예 1 에서 화합물 (4)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (69)을 수득한다.

(5) 69 → 70

화합물 (69)를 출발 화합물로 사용하여 실시예 1 에서의 화합물 (5)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (70)을 수득한다.

(6) 70 → 71

화합물 (70)을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1 에서의 화합물 (8)의 합성과 유사한 방법으로 화합물 (71)을 수득한다.

(7) 71 → 72

실시예 1 에서 화합물 (9) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (71) 을 사용하여 화합물 (72) 을 수득한다. 이 화합물을 에틸아세테이트 및 헥산으로 재침전시키고, 생성된 화합물을 헥산으로 세척한다.

(8) 72 → 73

실시예 1 에서 화합물 (10) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (72) 을 사용하여 히드로클로리드 유도체 (73) 을 수득한다.

융점 : 201 ∼ 203 ℃

(9) 73 → I-1

실시예 1 에서 화합물 (A-1) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (73) 을 사용하여 화합물 (I-1) 을 수득한다. 이 화합물을 에틸아세테이트 및 헥산으로 재침전시키고, 생성된 화합물을 헥산으로 세척한다.

화합물 (I-2) 를 상기 방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 하기 표 24 에 나타낸다.

실시예 188 (방법 I-2)

(1) 16 → 74

실시예 186 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (16) 을 사용하여 화합물 (74) 을 합성한다.

(2) 74 → I-3

실시예 186 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (74) 을 사용하여 화합물 (I-3) 을 수득한다.

화합물 (I-4) 내지 (I-10) 을 상기 방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 하기 표 25 에 나타낸다.

실시예 196 (방법 J-2)

(1) 74 → J-1

에스테르 화합물 (74) 를 가수분해한 후, 실시예 142 또는 실시예 149 에 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 (J-1) 을 수득한다.

화합물 (J-2) 내지 (J-6) 을 상기 방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 합성한다. 결과를 하기 표 26 에 나타낸다.

실시예 203 (방법 M)

(1) 16 → 75

실시예 1 에서 화합물 (5) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (16) 을 사용하여 화합물 (75) 을 합성한다.

(2) 75 → 76

화합물 (75) (9.25 g, 34.22 mmol) 의 테트라히드로푸란 (130 ㎖) 용액에 트리페닐포스핀 (9.0 g, 34.31 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 일간 교반한다. 이 혼합물에 물 (20 ㎖) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 가열하면서 환류시킨다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 9:1) 하여 8.79 g (>100 %) 의 화합물 (76) 을 수득한다.

(3) 76 → 77

실시예 173 에서 화합물 (55) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (76) 을 사용하여 화합물 (77) 을 수득한다.

(4) 77 → 78

실시예 173 에서 화합물 (56) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (77) 을 사용하여 화합물 (78) 을 수득한다.

(4) 78 → M-1

실시예 67 에서 화합물 (17) 로부터 화합물 (A-67) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (78) 을 사용하여 화합물 (M-1) 을 수득한다.

상기 방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 (M-2) 내지 (M-21) 을 합성한다. 결과를 하기 표 27 내지 29 에 나타낸다.

실시예 224 (방법 N)

(1) 78 → N-1

에스테르 화합물 (78) 을 가수분해한 후, 실시예 142 또는 실시예 149 에 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 (N-1) 을 수득한다.

상기 방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 (N-2) 내지 (N-5) 를 합성한다. 결과를 하기 표 30 에 나타낸다.

실시예 229 (방법 O)

(1) 79 → 80

문헌 [J. Org. Chem., 1980, 45, 815-818] 에 기재된 것과 유사한 방법으로 L-피로글루탐산 (79) 을 에틸에스테르로 전환시킨다. L-피로글루탐산 에틸에스테르 (8.85 g) 의 디클로로메탄 (70 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (4.71 ㎖), 디-t-부틸디카보네이트 (15.5 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (4.13 g) 을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반한다. 진공 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 13.73 g (92 %) 의 목적 화합물 (80) 을 수득한다.

(2) 80 → 81

화합물 (80) (500 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액에 리튬 비스 (트리메틸실릴)아미드 (1 M 테트라히드로푸란 용액, 2.14 ㎖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 이 용액에, 2-(요오도메틸)비페닐 (686 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (2.5 ㎖) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 목적 트랜스 화합물 (81) 576 ㎎ (70 %) 및 목적 화합물의 부분입체 이성질체인 시스 화합물 190 ㎎ (23 %) 을 수득한다.

(3) 81 → 82

화합물 (81) (500 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 용액에 리튬 트리에틸보로히드리드 (1 M 테트라히드로푸란 용액, 1.42 ㎖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반한다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 (1.42 ㎖) 을 동일 온도에서 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물에 30 % 과산화수소 수용액 (5 방울) 을 첨가한다. 생성된 혼합물을 빙냉하에 45 분간 교반한다. 진공 농축하여 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 생성된 혼합물을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 ㎖) 에 용해시킨다. 이 혼합물에 트리에틸실란 (0.189 ㎖) 및 보론 트리플루오리드 에테레이트 (0.165 ㎖) 를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반한다. 트리에틸실란 (0.189 ㎖) 및 보론 트리플루오리드 에테레이트 (0.165 ㎖) 를 다시 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 이 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 및 클로로포름에 붓는다. 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 349 ㎎ (72 %) 의 목적 화합물 (82) 을 수득한다.

(4) 82 → O-1

화합물 (17) 로부터 화합물 (A-67) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (82) 를 사용하여 화합물 (O-1) 을 수득한다.

실시예 230 (방법 O-2)

(1) 16 → 83

화합물 (16) (5 g) 의 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (3.69 ㎖) 및 메탄술포닐 클로리드 (1.89 ㎖) 를 빙냉하에 첨가하고, 생성된 용액을 동일 온도에서 30 분간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 6.56 g (100 %) 의 메실 유도체를 수득한다. 이 메실 유도체 (1 g) 를 아세토니트릴 (6 ㎖) 에 용해시킨다. 이 용액에 테트라에틸암모늄 시아네이트 (94 %, 1.03 g) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 65 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 395 ㎎ (50 %) 의 목적 화합물 (83) 을 수득한다.

(2) 83 → 84

화합물 (83) (250 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 용액에 리튬 보로히드리드 (43 ㎎) 을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 암모늄 클로리드 수용액 및 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시킨다. 이 혼합물에 이미다졸 (134 ㎎) 및 t-부틸디메틸클로로실란 (222 ㎎) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 263 ㎎ (79 %) 의 실릴 유도체 (84) 를 수득한다.

(3) 84 → 85

실시예 161 에서 화합물 (44) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (84) 를 사용하여 화합물 (85) 을 수득한다.

(4) 85 → 86

화합물 (85) (350 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 용액에 나트륨 보로히드리드 (58 ㎎) 을 빙냉하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분간 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 포화 암모늄 클로리드 수용액 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 323 ㎎ (92 %) 의 목적 화합물 (86) 을 수득한다.

(5) 86 → 87

실시예 67 에서 화합물 (17) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (86) 을 사용하여 화합물 (87) 을 수득한다.

(6) 87 → 88

화합물 (87) (300 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드 (테트라히드로푸란 중의 1 M 용액, 0.90 ㎖) 을 빙냉하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 30 분간 교반한다. 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 농축한다. 수득된 조 알콜 유도체를, 실시예 1 에서 화합물 (5) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리하여 223 ㎎ (91 %) 의 목적 화합물 (88) 을 수득한다.

(7) 88 → O-2

실시예 67 에서 화합물 (19) 로부터 화합물 (A-67) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (88) 을 사용하여 화합물 (O-2) 를 수득한다.

실시예 231 (방법 O-3)

(1) 85 → 89

실시예 230 에 기재된 화합물 (85) (315 ㎎) 의 에탄올 (10 ㎖) 용액에 2-페닐벤질트리페닐포스포늄 클로리드 (1.71 g) 및 트리에틸아민 (0.77 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨다. 침전물을 여과 제거하고 여액을 진공 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 367 ㎎ (81 %) 의 목적 화합물 (89) 을 수득한다.

(2) 89 → 90

화합물 (89) (300 ㎎) 의 에틸아세테이트 (15 ㎖) 용액에 5 % 팔라듐-탄소 (30 ㎎) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 atm 에서 수소화한다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공 농축하여 300 ㎎ (100 %) 의 화합물 (90) 을 수득한다.

(3) 90 → O-3

실시예 230 에서 화합물 (87) 로부터 화합물 (O-2) 의 합성에 기재된 것과 유사한 방법으로, 출발 물질로서 화합물 (90) 을 사용하여 화합물 (O-3) 을 수득한다.

실시예 232-236

JP 5-294970 (A1) 및 문헌 [J. Org. Chem. 1981, 46, 2954-2960 (J.K. Stille, et. al.)] 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된 화합물 (2) 의 입체이성질체를 사용하여, 상기 방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 (Q-1) 내지 (Q-5) 를 합성한다. 결과를 하기 표 31 에 나타낸다.

시험예 1 cPLA₂저해 활성

하기에 나타낸 바와 같이, 문헌 [R.M.Kramer, E.F.Roberts, J.Manetta 및 J.E.Putnam, J. Biol. Chem., 1991, 266, 5268-5272] 에 기재된 방법에 따라, 본 발명의 화합물의 cPLA₂저해 활성을 시험한다.

1-팔미토일-2-[¹⁴C]-아라키도노일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 기질로 사용하여, 반응 혼합물내에 2.5 μM 농도의 기질, 및 반응 혼합물내에 1.25 μM 농도의 sn-1,2-디올레오일글리세롤을 2:1 몰비로 함유하는 리포좀 (기질 용액) 을 제조한다. 반응 혼합물은 50 mM HEPES 완충액 (pH 7.5), 1 mM 염화칼슘, 150 mM 염화나트륨, 0.1 ㎎/㎖ 소 태아 혈청 알부민, 및 1.7 mM 디티오트레이톨을 함유한다. 반응 혼합물에 본 발명의 화합물 및 기질 용액을 첨가한다. 효소를 첨가함으로써 반응을 개시하여 37 ℃ 에서 15 분간 계속한다. 반응에 의해 방출된 지방산을 문헌 [V.P.Dole 및 H.Meinertz, J. Biol. Chem., 1960, 235, 2595-2599] 에 기재된 방법에 의해 추출하고, 그 방사능량을 액체 신틸레이션 계수기 상에서 측정한다. 동일한 방법으로 실험을 수행하되, 본 발명의 화합물을 첨가하지 않음으로써 대조군을 얻는다. 결과를 하기 표 32 내지 35 에 나타낸다.

시험예 2 인간 섬유아세포에서의 프로스타그란딘 E₂생성의 저해

세포 상에서 시토졸계 포스포리파제의 저해에 대한 조성물의 이용률을 검사하기 위해, 데이어 (J.M. Dayer) 등의 방법 (문헌 [CACHECTIN/TUMOR NECROSIS FACTOR STIMULATES COLLAGENASE AND PROSTAGLANDIN E₂PRODUCTION BY HUMAN SYNOVIAL CELLS AND DERMAL FIBROBLASTS; J.M. Dayer, B. Beutler and A. Cerami, J. EXP. Med., 1985, 162, 2163-2168]) 에 따라 IL-1 으로 자극하에 인간 섬유아세포의 프로스타그란딘 E₂생성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 시험한다.

하기 표 36 내지 38 에 나타낸 바와 같이, 프로스타그란딘 E₂의 생성은 상당히 저해된다.

제형예

제형예 1

하기 성분을 사용하여 과립을 제조한다.

성분 화학식 (I) 로 표현되는 화합물 10 ㎎

락토스 700 ㎎

옥수수 전분 274 ㎎

HPC-L 16 ㎎

1000 ㎎

화학식 (I) 로 표현되는 화합물 및 락토스를 60 메쉬 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체에 통과시킨다. 이들을 트윈쉘 블렌더로 혼합한다. HPC-L (저 점성 히드록시프로필셀룰로스) 의 수용액을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 반죽한 후, 과립화 (구멍 크기 0.5 내지 1 ㎜ 로 압출) 및 건조시킨다. 이와 같이 수득된 건조 과립을 스윙 체 (12/60 메쉬) 로 체질하여 과립을수득한다.

제형예 2

하기 성분을 사용하여 캡슐 충전용 분말을 제조한다.

성분 화학식 (I) 로 표현되는 화합물 10 ㎎

락토스 79 ㎎

옥수수 전분 10 ㎎

마그네슘 스테아레이트 1 ㎎

100 ㎎

화학식 (I) 로 표현되는 화합물 및 락토스를 60 메쉬 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 120 메쉬 체에 통과시킨다. 이들 성분 및 마그네슘 스테아레이트를 트윈쉘 블렌더로 혼합한다. 10 배 분쇄된 100 ㎎ 을 5 호 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

제형예 3

하기 성분을 사용하여 캡슐 충전용 과립을 제조한다.

성분 화학식 (I) 로 표현되는 화합물 15 ㎎

락토스 90 ㎎

옥수수 전분 42 ㎎

HPC-L 3 ㎎

150 ㎎

화학식 (I) 로 표현되는 화합물 및 락토스를 60 메쉬 체에 통과시킨다.옥수수 전분을 120 메쉬 체에 통과시킨다. 이들을 혼합한 후, HPC-L 의 수용액을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 반죽한 후, 과립화 및 건조시킨다. 건조 과립을 윤활화한 후, 이중 150 ㎎ 을 4 호 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

제형예 4

하기 성분을 사용하여 정제를 제조한다.

성분 화학식 (I) 로 표현되는 화합물 10 ㎎

락토스 90 ㎎

미소결정질 셀룰로스 30 ㎎

CMC-Na 15 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

150 ㎎

화학식 (I) 로 표현되는 화합물, 락토스, 미소결정질 셀룰로스 및 CMC-Na (카르복시메틸셀룰로스 나트륨염) 를 60 메쉬 체에 통과시킨 다음 혼합한다. 생성된 혼합물을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 정제 제형을 위한 혼합 분말을 수득한다. 혼합 분말을 압축하여 150 ㎎ 정제를 수득한다.

본 발명의 화합물은 시토졸계 포스포리파제 A₂저해 활성을 갖는다. 그러므로, 본 화합물은 염증 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 생각된다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 I]

[상기 식중,

R¹은

수소 원자,

저급 알킬,

치환될 수 있는 아릴(여기서, 치환기는 페닐C₂∼C₄알케닐, 저급알킬, 시클로알킬, 할로겐, 저급알킬옥시, 트리할로저급알킬, 니트로, 치환될 수 있는 페닐(여기서 치환기는 저급알킬, 저급알콕시, 저급할로알킬, 니트로, 히드록시, 페닐), 나프틸, 페난트릴, 벤조-1,3-디옥소라닐, 헤테로아릴(피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴), 아르알킬, 아릴옥시, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디치환아미노, 저급알킬로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다),

인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 아세나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3,6,7-테트라히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀릴, 이소크로마닐, 크로마닐 등으로 이루어진 군에서 선택된 비방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리와 축합된 아릴,

치환될 수 있는 아르알킬(여기서 아르알킬의 저급알킬의 치환기는, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있는 아릴(여기서 치환기는 페닐C₂∼C₄알케닐, 저급알킬, 시클로알킬, 할로겐, 저급알킬옥시, 트리할로저급알킬, 니트로, 치환될 수 있는 페닐(여기서, 치환기는 할로겐, 저급할로알킬, 니트로, 아미노, 저급알킬옥시임), 나프틸, 페난트릴, 벤조-1,3-디옥소라닐, 헤테로아릴(피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴), 아르알킬, 아릴옥시, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디치환아미노, 저급알킬로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다)이다),

치환될 수 있는 아릴카르보닐(여기서, 치환기는 페닐C₂∼C₄알케닐, 저급알킬, 시클로알킬, 할로겐, 저급알킬옥시, 트리할로저급알킬, 니트로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 벤조-1,3-디옥소라닐, 헤테로아릴(피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴), 아르알킬, 아릴옥시, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디치환아미노, 저급 알킬로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다), 또는

피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택된 치환될 수 있는 헤테로아릴(여기서, 치환기는 페닐C₂∼C₄알케닐, 저급알킬, 시클로알킬, 할로겐, 저급알킬옥시, 트리할로저급알킬, 니트로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 벤조-1,3-디옥소라닐, 헤테로아릴(피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴), 아르알킬, 아릴옥시, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디치환아미노, 저급 알킬로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다)이고;

Z는

-S-,

-SO-,

-O-,

-OCH₂-,

-CONH-,

-CONHCH₂-,

-N(R¹⁶)- (식중, R¹⁶은 수소 원자, 알킬, 또는 아르알킬이다), 또는

단결합이고;

X¹은

-(CH₂)_q-CO- (식중, q는 0 내지 3의 정수이다),

-(CH₂)_r-CO-N(R¹⁷)- (식중, R¹⁷은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, r은 0 내지 3의 정수이다),

-CH₂NHSO₂-,

-(CH₂)_s-N(R¹⁸)-CO- (식중, R¹⁸은 수소 원자 또는 저급 알킬이고, s는 0 내지 3의 정수이다),

-CH₂NHCOCH₂O-,

-CH₂N(R¹⁹)COCH=CH- (식중, R¹⁹는 수소 원자 또는 저급 알킬이다),

-CH₂NHCS-,

-CH₂O-,

-OCH₂-,

-CH₂OCH₂-,

-CH₂-N(R²⁰)-CH₂- (식중, R²⁰은 수소 원자, 저급 알킬, 또는 아실이다),

알킬렌,

알케닐렌, 또는

단결합이고;

X²는

치환될 수 있는 아릴렌,

치환될 수 있는 티오펜디일, 푸란디일 등으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴렌,

피롤리딘디일, 피페리딘디일, 피페라진디일 등으로 이루어진 군에서 선택된 헤테로사이클디일,

-C≡C-, 또는

단결합이고;

X³은

알킬렌,

알케닐렌, 또는

단결합이며;

A, B 및 E는 각각 독립적으로

산소 원자 또는

황 원자이며;

D는

수소 원자 또는

히드록시 저급 알킬이고;

Y¹은

-(CH₂)_mCO-,

-(CH₂)_mCONH-,

-(CH₂)_mCSNH-,

-(CH₂)_mSO₂-,

-(CH₂)_mCOO-,

-(CH₂)_nNHCO-,

-(CH₂)_nNHSO₂-, 또는

단결합이며;

m은 0 내지 3의 정수이고;

n은 1 내지 3의 정수이며;

Y²는 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체이고 :

[상기 식중, R²및 R³은

모두가 수소 원자이거나,

하나는 치환될 수 있는 아릴(여기서, 치환기는 할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리할로알킬, 알킬옥시카르보닐, 아실, 아미노, 모노 또는 디치환아미노이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다),

피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택된 치환될 수 있는 헤테로아릴, (여기서, 치환기는 고리상의 탄소원자의 치환기인 경우, 할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 알킬옥시카르보닐이고, 고리상의 헤테로원자가 질소원자의 치환기인 경우에는 치환될 수 있는 저급알킬 또는 아실임), 또는

치환될 수 있는 시클로알킬(여기서, 치환기는 저급알킬옥시, 저급알킬옥시카르보닐, 카르복시, 모노알킬치환아미노, 디알킬치환아미노임)이고,

다른 하나는 수소 원자 또는 저급 알킬이며;

R⁴, R⁵, G 고리, J 고리 및 L 고리는 각각 독립적으로

치환될 수 있는 아릴(여기서, 치환기는 할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리할로알킬, 알킬옥시카르보닐, 아실, 아미노, 모노 또는 디치환아미노이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다),

피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택된 치환될 수 있는 헤테로아릴, (여기서, 치환기는 고리상의 탄소원자의 치환기인 경우, 할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 알킬옥시카르보닐이고, 고리상의 헤테로원자가 질소원자의 치환기인 경우에는 치환될 수 있는 저급알킬 또는 아실임),

치환될 수 있는 시클로알킬(여기서, 치환기는 저급알킬옥시, 저급알킬옥시카르보닐, 카르복시, 모노알킬치환아미노, 디알킬치환아미노임), 또는

시클로알케닐이고;

점선 (―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내며; p는 0 내지 2의 정수이다];

점선 (―――)은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고; 파선 (∼)은 E에 대한 D의 시스 또는 트랜스 배향을 나타내며;

단, D에 결합한 탄소 원자 및 고리의 인접한 탄소 원자가 단일 결합으로 연결된 경우, X¹은 알킬렌이고, X²및 X³은 모두 단결합이며, X¹이 -CH₂O- 인 경우, Y¹은 단결합이 아니다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (II)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 II]

[상기 식중, R¹, Z, X¹, X², X³, Y¹, Y²및 B는 상기 정의한 바와 같고, 파선은 황 원자에 대한 수소 원자의 시스 또는 트랜스 배향을 나타낸다 (단, X¹이 -CH₂O- 인 경우, Y¹은 단결합이 아니다)].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (III)으로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 III]

[상기 식중, R¹, Z, X¹, X², X³, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (IV)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 IV]

[상기 식중, R¹, Z, X¹, X², X³, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (V)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 V]

[상기 식중, R¹, Z, R¹⁸, X³, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (VI)으로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 VI]

[상기 식중, R¹, Z, R¹⁸, X³, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (VII)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 VII]

[상기 식중, R¹, Z, R¹⁹, X³, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (VIII)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 VIII]

[상기 식중, R¹, Z, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (IX)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 IX]

[상기 식중, R¹, Z, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (X)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 X]

[상기 식중, R¹, Z, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (XI)로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 XI]

[상기 식중, R¹, Z, Y², B 및 파선은 상기 정의한 바와 같다].
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -N(R¹⁶)-인 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물.
제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁸및 R¹⁹가 수소 원자이고, X³이 단결합인 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 치환될 수 있는 아릴(여기서, 치환기는 페닐C₂∼C₄알케닐, 저급알킬, 시클로알킬, 할로겐, 저급알킬옥시, 트리할로저급알킬, 니트로, 치환될 수 있는 페닐(여기서, 치환기는 저급알킬, 저급알콕시, 저급할로알킬, 니트로, 히드록시, 페닐), 나프틸, 페난트릴, 벤조-1,3-디옥소라닐, 헤테로아릴(피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴), 아르알킬, 아릴옥시, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디치환아미노, 저급 알킬로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다),

인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 아세나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 2,3,6,7-테트라히드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀릴, 이소크로마닐, 크로마닐 등으로 이루어진 군에서 선택된 비방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리와 축합된 아릴,

치환될 수 있는 아르알킬(여기서 아르알킬의 저급알킬의 치환기는, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있는 아릴(여기서 치환기는 페닐C₂∼C₄알케닐, 저급알킬, 시클로알킬, 할로겐, 저급알킬옥시, 트리할로저급알킬, 니트로, 치환될 수 있는 페닐(여기서, 치환기는 할로겐, 저급할로알킬, 니트로, 아미노, 저급알킬옥시임), 나프틸, 페난트릴, 벤조-1,3-디옥소라닐, 헤테로아릴(피롤, 피롤릴, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로아릴), 아르알킬, 아릴옥시, 히드록시, 아미노, 모노 또는 디치환아미노, 저급알킬로 치환될 수 있는 피페라지닐이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다)이다)인 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Y²가 하기 화학식으로 나타내어지는 치환체인 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[상기 식중, R⁵는 치환될 수 있는 아릴(여기서 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급알킬옥시, 트리할로알킬, 알킬옥시카르보닐, 아실, 아미노, 모노 또는 디치환아미노이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다)이다].
하기 화학식 (I')로 나타내어지는 화합물, 이의 약학적 허용 가능 염, 또는 이의 수화물 :

[화학식 I']

[상기 식중,

Z는 -N(R¹⁶)-이고,

Y^2'는 치환될 수 있는 아릴(할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 트리할로알킬, 알킬옥시카르보닐, 아실, 아미노, 모노 또는 디치환아미노(예컨대, 아실아미노, 메틸아미노)이고, 1 또는 2 개 이상 치환될 수 있다)이고,

R¹, R¹⁶, X¹, X², X³, Y¹, A, B, 파선 및 점선은 상기 정의한 바와 같다].
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