TW577875B - Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2 - Google Patents

Pyrrolidine derivatives with inhibitory activity for phospholipase A2 Download PDF

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TW577875B
TW577875B TW087101064A TW87101064A TW577875B TW 577875 B TW577875 B TW 577875B TW 087101064 A TW087101064 A TW 087101064A TW 87101064 A TW87101064 A TW 87101064A TW 577875 B TW577875 B TW 577875B
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Kaoru Seno
Mitsuaki Ohtani
Fumihiko Watanabe
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Shionogi & Co
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 ' B7 五、發明説明（/ ) 技術領域 本發明為關於具有細胞内磷脂酶A2抑制活性之新穎 的吡咯啶衍生物及含有其作為有效成分之細胞内磷脂酶 A 2抑制劑。 背景技術 磷脂酶A2 (PLA2 )為將磷脂質之SH-2位酯鏈予以專一 性地水解之蛋白質，而其可明確地區別成細胞内PLA2 (cPLA2 )和分泌型PLA2 (sPLA2 )。己知cPLA2為將第 二位結合花生油烯酸之磷脂質予以選擇性地水解。因此 ，若阻礙c P L A 2之作用，則可抑制由磷脂質游離出花生 油烯酸。此花生油烯酸為參照炎症表現之生體内物質前 列腺素及白三烯素的前驅物質，此些誘發炎症物質為在 構成花生油烯酸级聯（cascade)之一連串過程中所産生。 因此，若阻礙花生油烯酸之游離，則可抑制此些參與炎 症物質之作用，進而考慮可預防或治療炎症性疾病。此 類疾病例可列舉關節風濕病、氣喘、炎症性大腸炎、缺 血再灌流之損害、過敏性鼻炎、乾癖等。於分子内具有 _唑烷二酮及吡咯啶之化合物相關申請案可舉出W 0 9 7 / 41120、 W097/ 41120、 W097/ 41121、 EP-780389-A1、 特開平7 - 1 3 8 2 5 8、E P - 5 2 8 7 3 4 - A 1 ,但於其中並未記載關 於細胞内磷脂酶A 2抑制劑。再者，關於細胞内磷脂酶 A ?抑制劑之申請案可舉出W 0 9 7 / 0 5 1 3 5，但未具體記 截本發明化合物。 一 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、=口 577875 A7 B7 五、發明説明（今） 、-Ce C-、或單鍵；A、B、及E分別獨立為氧原子或硫 原子；D為氫原子或羥低烷基；Y 1為（C Η 2 ) m C 0 -、 --------Φ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -(CH 2 )m CONH-、- (CH 2 )m CSNH' _(CH2 ) m SO 2 -、 ~ (CH 2 ) m COO' - (CH 2 ) n NHCO 2 ' - (CH 2 ) Π NHSO 2 一 、或單鍵；ni為〇〜3之整數；n為1〜3之整數；Y2為 式：
iChUn
R5 或 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R2及R3均為氫原子，或一者為亦可經取代之芳基， 亦可經取代之雜芳基、或亦可經取代之璟烷基，另一者 為氫原子或低烷基；R4、R 5 . G環、J環、及L環分 別獨立為亦可經取代之芳基、亦可經取代之雜芳基、亦 可經取代之環烷基、或環烯基；虛線（...）為表示存在 或不存在鍵結；Ρ為0-2之整數）所示之基，且虛線（...） 為表示存在或不存在鍵結；波線（〜）為表示D相對於Ε 為以順式或反式之關係）所示之化合物、或其藥理容許 鹽、或其水合物（但，當鄰接D之磺原子與環之磺原子 鍵結為單鍵時，則X 1為伸烷基，X 2及X 3為單鍵， X1為-CH20 -時，Υ1不為單鍵。）。 再詳言之，為關於I I ) 一般式（I I ): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 〇
五、發明説明（ (式中，R1、I、X1、X2、X3、Y2、B及波線為同 前述之定義）所示之化合物，或其藥理容許鹽、或其水 合物。 V) —般式（V): (V)
S 丫 NH
B (式中，R1、I、. X3、Y2、B及波線為同前述之 定義）所示之化合物，或其藥理容許鹽、或其水合物。 VI ) —般式（VI ): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 Μ Β7 五、發明説明（办
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（《） 中 式 為芳 線之 1 }鹽有 Y16許含 、“容為 χ3τ理其 、為藥， 2 Ζ 其物 X ，或成 1、義、組 X1定物藥 、 之合醫 1 述化種 卩前泣一 ，同*)} 波 F 合任 、 i 才 I Bai、 V 其 X 、 2 A Y 或 ~ 虛 及 f 線 代 取 經 可 物 戟 己 Λ.ΙΙ 口 項 之化合物作為有效成分。 XVIII)—種磷脂酶a2抑制劑，其為含有I)〜XVI)任一 項記載之化合物作為有效成分。 XIX) —種抑制産生花生油烯酸之藥劑，其為含有I)〜XVI) 任一項記載之化合物作為有效成分。 XX) —種抑制産生前列腺素E 2之藥劑，其為含有I)〜XVI) 任一項記載之化合物作為有效成分。 XXI) —種抑制産生白三烯素C4之藥劑，其為含有I)〜XVI 任一項記載之化合物作為有效成分。 本發明化合物為全部具有優異的磷脂酶A 2抑制作用 及抑制産生其所伴隨之以前列腺素E 2為首之花生油烯 酸級聯産物之作用，而以下列所示化合物為特佳。 i)一般式（i): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1· - Ζ·4Ν 一丫
(i) 〔式中，R1為氫原子，亦可經取代之低烷基，亦可經 取代之芳基、或亦可經取代之芳烷基，Z’為-3-、-30-、-0-、 -NH-、 -CONH-、 -CONHCH2 ' 或單鍵，X4 為 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（~) 單鍵，#為-0-或-N(R16)-(R16為烷基或苄基），Rf為-0-或- N(R16)-(R16為烷基），Y2中，為式：
及虛線為同前述之定義）所示之基，ϋΗ為式：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R5及G為與前述基同義）所示之基，R1為式：
(式中，R5為與前逑基同義）所示之基，X1中，1^為 -CH2 N(Rm)C0-(式中RE為氫原子或低烷基）、 -CH2 N(R犯）COCH=CH-(式中R犯為氫原子或低烷基）、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -CH 2 NHS0 2 ' -C0NH-. -CH 2 CH= CH-.或- CH2 0CH 2 ，X 2中，RK為1，4 -伸苯基或2，5 -瞎盼二基，/為1，4 -伸 苯基，X 3中，RM為單鍵或伸乙烯基，RN為單鍵B為氧 原子或硫原子，波線為同前逑之定義時，為以下列組合 所示之化合物。（R 1、Z、Y 2、X 1、X 2、X 3 ) = (R/^, -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（u ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RD, RG， R \ RK· RM) % (RA, RD， RG, R J, RK, RN) > (RA, RD, RG， R J· RL, RM) (RA， RD， RG, R J, RL, RN) (RA, RD，RH， RJ, RK, RM) % (R A, RD. RH· R J， RK· RN) (R A· RD, RH, R J, •RL, RM) > (RA, RD， RH, R J. RL, RN) % (RA, RD, Rl. R，· RK, RM) % (R A， RD， R 1 · R J， RK, RN) (R A, RD, R 1， R J· RL· RM) % (RA· RD· R丨， R J， RL, RN) \ (R A, RE. RG, R RK, RM) % (R A, RE, RG, R J· RK， RN) \ (RA, RE, RG· R J· RL，RM) % (RA· RE, RG· R J， R L, RN) s (R A· RE，RH· R RK· RM) (R A, RE, RH. R J, RK. RN) > (RA. RE, RH, R RL, RM) % (RA, RE· RH, R J， RL· RN) (R A， RE, R1· R J, RK· RM) % (RA· RE. R 1 · R J， RK, RN) \ (R A· RE. R1, R J. RL, RM) % (R今· RB· R ‘· R J· RL· RN) % (RA. RF· RG· R J. RK, RM) % (RA. RF· RG· R J· RK· RN) % (R A· RF, Rc, R1· RL, RM) % (RA. RF, RG, R J· RL, RN) (R A· Rf, RH. R RK· RM) % (RA· RF. RM. R J, Κκ· RN) % ικΛ. Rp· RH· RJ. RL, RM) « (RA. RF, RH· R J. RL· RN) (R Α· Rp, R1· R;； RK，RM) (RA· RF· R丨· R ' RK· RN) % (R Α· RF· R1· R\ RL. RM) % (R A· RF· R丨· R J. RL, RN) (Rp. RD, RG- R' RK· RM) % (RB· RD, RG· R J· RK· RN) (Rp· RD. R。· R RL, RM) % (RB· RD· RG， R J· RL, RN) (RB· RD, RH, RJ· RK. RM) % (RB· RD, RH. R J, RK, RN) (RB. RD, RH, R RL, RM) % (RB· RD， RH· R j. RL· RN) % (RB. RD· R1· 0 R J· 0 RK, RM) % (RB· RD. R1· R j, RK· RN) % (RB· RD. R·· Rs. RL, RM) % (RB. RD, R !· R J· RL· RN) % (RB. RE, Rc, R1. RK, RM) % (RB· RE· RG. R J. RK· RN) % (RB· -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（p) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 RE, Rc, R1, RL, RM)、 RE, RJ, RK，RM)、 ΙΙε·ΚΊ·· RL· RM)、 RE，R‘，RJ- RK. RM)、 RE. Rl, R1. RL. RM)， Rr· RG. RJ· RK, RM)、 RF# Rc· RL, RM)、 RF. RH. RJ, RK, RM)、 RF, RH. RJ, RL, RM)、 RF. R · R RK. RM)， Rp·· R *· R J· RL· RM)、 R°, R°f R1. RK，RM)、 RD· RG, RJ. RL, RM)、 RD，RH· RJ, RK, RM)、 RD, RH，RJ· RL, RM)、 RD, R人 RJ， RK, RM)、 RD, R、R J· RL· RM)、 RE, RG，RJ， RK, RM)、 RE, RG, R J, RL, RM)、 RE, RH，RJ, RK, RM)、 RE, RH, RJ, RL，RM)， RE，R1，RJ， RK, RM)、 RE, Rl, R1, RL, RM)、 RF, RG· RJ， RK, RM)、 (RB· RE，RG· RJ· RL, RN)、 (RB· RE· RH· RJ. RK· RN>、 (RB· RE, RM, RJ· RL. RN>、 (RB· Re, R l· R J, RK. RN)、 (RB· RE· R R J, RL, RN)、 (RB, RF· RG, R J· RK, RN)、 (RB, RF，RG· RJ, RL· RN)、 (RB· RF. RH. R J, RK. RN>、 (RB· RF, RH, R J· RL, RN)、 (RB· RF· R l· R J, RK· RN>、 (RB, RF. R l· R RL. RN>、 (Rc· RD. RG· R J· RK· RN)、 (R?· RD，RG，RJ，RL· RN)、 (Rc. RD· RH, R J · RK· RN)、 (Rc, RD· RH，R J，RL· RN)、 (Rc, RD· R R J· RK· RN)、 (Rc, RD, R *, R RL. RN)， (Rc，RE, RG，RJ，RK· RN)、 (Rc, RE, RG，R J, RL, RN)、 (Rc, RE· RH, RJ· RK· RN)、 (Rc, RE· RH, R J, RL，RN)、 (Rc, RE, R、R J，RK, RN)、 (Rc, RE, R1，RJ, RL, RN)、 (Rc，Rp，RG，RJ，RK, RN)、 -14—
RRRRRRRRRRRRRRRRRRRR / 飞 ΓΓΛ /^\ /V /^\ /V /V /\ /^\ /V /V /V /V rffv /V
R R R R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（θ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R F 9 R G 9 R J ， R 1 9 RM) ’ (R C f R F > R1 G 9 R J, RL, RN)、 (Rc R F t R Η R. J 9 R f C » RM) ’ (R C 9 R F R1 Η f R J [ 9 RK f RN)、 (Rc R F 9 R Η 9 R J f RL, RM)、 (R C 9 R F t R】 Λ 9 R J, R L 9 RN)、 (Rc R F t R I R J 9 Rh C 9 RM)、 (R C 9 R F 9 R I » R J 9 RK, RN)、 (RC R F t R I R J 9 RL, RM)、 (R C t R 1 F ψ R 1 [ 9 R J ， RL RN) 〇 本 說 明 書 中 9 所 謂「 鹵 素 J 為 rrtr: 指 氟 、 氯 N 溴 、或 yMt Ο 本 發 明 書 中 所 謂「 低 烷 基 J 為 指 直 鏈 狀 或 分支 狀 C 1 Λ - C '6 烷 基 Ο 可 列舉 例 如 甲 基 \ 乙 基 Λ 正 丙 基、 異 丙 基 正 丁 基 Ν 異 丁基 第 二 丁 基 第 三 丁 基 等 〇 R 1 Λ R 2 R 3、 R17 R识、 G 19 、 及 R20中之 「低烷 基 J 以 甲 基 乙 基 、正 丙 基 異 丙 基 為 較 佳 Ο 特 別以 甲 基 為 較 佳 〇 R16中所謂的 「烷基」 為意指前逑之「低烷基_ j及 Γ C ; 3 ^ -C 丨8 璟 烷 基 低 烷基 J 〇 可 列 舉 例 如 甲 基 、 乙 基、 異 丙 基 異 丁 基 Ν 異 戊基 *Λ 環 丙 基 甲 基 、 環 丁 基 甲 基。 較 佳 者 可 列 舉 異 丙 基 、異 丁 基 S 異 戊 基 X 環 烷 基 甲 基。 本 説 明 書 中 9 所 謂「 環 烷 基 J 為 指 C 3 3 " -c 7 環烷 基 〇 可 列 舉 例 如 環 丙 基、 璟 丁 基 、 璟 戊 基 璟 己 基 -HOII 、環 庚 基 〇 較 佳 者 可 列 舉 環戊 基 環 己 基 N 環 庚 基 0 特 別以 環 戊 基 環 己 基 為 較 佳。 本 說 明 書 中 所 謂「 璟 烯 基 J 為 意 指 於 環 内 亦 可具 有·一 個以 上 不 飽 和 鍵 之 C 3 - -( Ί 環 烯 基 〇 可 列 舉 例 如 環丙 烯 甚 X 環 戊 二 烯 基 S 環 己烯 基 〇 較 佳 者 可 列 舉 璟 己 烯 基。 -15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 Α7 Β7 五、發明説明（4) 本説明書中，所諝「非芳香族雜環」為意指於璟内含 有一個以上任意選自氧原子、硫原子或氮原子之非芳香 族5〜7員環或其二個以上縮合之環。可列舉例如毗咯 啶、哌啶、哌阱、八氫K啉、四氫呋喃、四氫吡喃等。 本説明書中，所謂「芳基」為意指單璟狀或縮合環狀 芳香族烴基，或該單環狀芳香族烴類為以二個以上連續 存在之基。可列舉例如，苯基、卜萘基、2 -萘基、聯苯 基、節基、2 _對-三聯苯基、2 -間-三聯苯基、2 -鄰-三 聯苯基、憩基、菲基等。較佳者可列舉苯基、卜萦基、 2 -萘基、饈基、菲基、2 -聯苯基、3 -聯苯基、4 -聯苯 基、2-對-三聯苯基、2 -間-三聯苯基、2 -鄰-三聯苯基。 本説明書中，所謂「與非芳香族烴環縮合之芳基」為 意指與前述「環烷基」縮合之苯基、卜萘基、及2-萘基 。可列舉例如茚滿基、1，2，3，4 -四氫禁基、厄基等。較 佳者可列舉茚滿基、1，2 , 3，4 -四氫萘基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本說明書中，所諝「與非芳香族雜環縮合之芳基」為 意指與前述「非芳香族雜環」縮合之苯基、1 -萘基、及 2 -桊基。可列舉如吲11朵基、異吲呤基、2，3，6，7 -四氫-1 Η ，5Η-吡啶並[3,2，l-ij)Bf啉基、異色滿意、色滿基等。 較佳者可列舉2，3，6，7 -四氫-1 Η，5 Η -吡啶並[3，2，1 - i j ) K啉基。 本說明書中，所謂「芳烷基」為意指前述「低烷基」 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（K ) 經前述「芳基」所取代者。可列舉例如苄基、苯乙基、 苯丙基、二苯甲基、萘甲基、萘乙基等。較佳者可列舉 苄基、二苯甲基、苯乙基、萘甲基。特別以苄基、二苯 甲基為較佳。 本說明書中，所謂「伸烷基」為意指由C 1〜C 5烷基 所導出之基。可列舉例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、 四亞甲基、五亞甲基。 本說明書中，所謂「伸烯基」為意指由C 2〜C 4烯基 所導出之基。可列舉例如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯 基。 本説明書中，所謂「伸芳基」為意指由前述「芳基」 所導出之基。可列舉例如伸苯基、伸萘基等。再詳言之 ，可列舉1,2-伸苯基、1，3-伸苯基、1，4-伸苯基等。 本說明書中，所謂「雜伸芳基」為意指由下述「雜芳 基」所導出之基。可列舉例如，_吩二基、呋喃二基等 。再詳言之，可列舉2，5 -瞎吩二基、2，5 -呋喃二基等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本説明書中，所諝「雜環二基」為意指由前述「非芳 香族雜環」所導出之基。可列舉例如吡咯啶二基，哌啶 二基、哌阱二基。再詳言之，可列舉1，4 -哌啶二基等。 本說明書中，所諝「羥低烷基」為意指前述「低烷基」 經羥基所取代者。可列舉例如，羥甲基、羥乙基等。 本説明書中，所謂「雜芳基」為意指5〜6員環且於環 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（4) 内含有一個以上N、0或S原子之單環雜芳香族或此些 環與苯基縮合之環，可列舉例如吡咯、吡咯基、吡啶基 、瞎盼基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並瞎吩基、吲H朵基 等。較佳者可列舉吡啶基、瞎盼基、呋喃基、苯並〔b〕 時盼基、苯並〔b〕呋喃基、吲時基。 本說明書中，所諝「低烷氧基」為意指烷基部分為前 述「低烷基」之烷氧基。可列舉例如，甲氧基、乙氧基 、正丙氣基、異丙氣基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁 氧基、第三丁氣基等。較佳者可列舉甲氧基、乙氧基、 正丙氧基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本説明書中，R ’中所謂的「亦可經取代之芳基」為意 指亦可經苯基C2〜C4烯基（例如，苯乙烯基）、低烷基 (例如，甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基）、環 烷基（例如，環戊烷基，環己烷基）、鹵素（例如，氟、氯、 溴、碘）、低烷氣基（例如，甲氣基、乙氧基）、三鹵低烷 基（例如，三氟甲基、三氯甲基）、硝基、苯基、萘基（例 如，1 -萘基、2 -萘基）、菲基（例如，9 -菲基）、苯並-1 , 3 -二氧戊環基（例如，4 -苯並-1 , 3 -二氣戊環基，5 -苯並- 1 , 3 -二氣戊璟基）、雜芳基（例如，3 -吡啶基、3 -瞎盼基、 2 -苯並哮吩基）、芳烷基（例如，苄基、苯乙基）、芳氧 基（例如，苯氧基）、羥基、胺基、單或雙取代胺基（例 如，二甲胺基、二乙胺基、苯胺基、N -甲基-N-苯胺基 、N -甲基—N _苄胺基）、亦可經前述「低烷基」所取代之 哌阱基（例如，4 -甲基哌哄基）等予以取代一或二處以上 _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（) 之前述「芳基」。可列舉例如，苯基、2 -聯苯基、3 -聯 苯基、4-聯苯基、卜萦基、2-萘基、2-對-三聯苯基、 2 -間-三聯苯基、2 -鄰-三聯苯基、2 -異丙基苯基、2 -第 三丁基苯基、2-異丁基苯基、2-環戊基苯基、2-溴苯基 、3-溴苯基、2-碘苯基、2-(4-苯並-1，3-二氧戊環基） 苯基、2-(5-苯並-1,3-二氧戊環基）苯基、2-苯氧基苯 基、2-苄基苯基、2-(3-¾啶基）苯基、3-二甲胺基苯基 、3 -二乙胺基苯基、3 -苯胺基苯基、3-(H -甲基-卜苯胺 基）苯基、2-(卜萘基）苯基、2-(2-萘基）苯基、3-(卜萘 基）苯基、3-(2-#基）苯基、4-(2-烯苯基）苯基、2-溴 - 6 -異丙基苯基、2 -異丙基-6-苯基-苯基、2 -異丙基- 6-(1-萘基卜苯基、2-溴-6-硝苯基、2-甲氧基-6-(1-萘基） 苯基、2’-甲基-2-聯苯基、2’-異丙基-2-聯苯基、2’-甲 氣基-2-聯苯基、3^ -甲基-2-聯苯基、3’-三氟甲基- 2-聯苯基、3夂硝基-2-聯苯基、3’-甲氣基-2_聯苯基、 3乙氣基-2-聯苯基、3^羥基-2-聯苯基、3 -甲氧基- 2-聯苯基、6-苯基-2-葉基、1-溴-6-苯基-2-策基、1,6 -聯苯基-2-莆基、4_苯基-1-萘基、2-(4-甲基哌阱基）苯 基等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本説明書中，R2、R3、R4、R5、G環、J環、及 L環中之所謂的「亦可經取代之芳基」為意指亦可經鹵 素（例如氟、氯、溴、碘）、低烷基（例如，甲基、乙基、 正丙基、異丙基）、低烷氧基（例如，甲氣基、乙氧基）、 三鹵烷基（例如、三氟甲基）、烷氧羰基（例如，甲氣羰 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（J ) 基）、醯基（例如，乙醯基）、胺基、單或雙取代胺基（例 如，醯胺基、甲胺基）等予以取代一或二處以上之前述 「芳基」。 本說明書中，Y 2中所謂的「亦可經取代之芳基」為 意指亦可經鹵素（例如，氟、氯、溴、碘）、低烷基（例 如，甲基、乙基、正丙基、異丙基）、低烷氧基（例如， 甲氣基、乙氣基）、三鹵烷基（例如，三氟甲基）、烷氣 羰基（例如，甲氧羰基）、醯基（例如，乙醯基）、胺基、 單或雙取代胺基（例如，醯胺基、甲胺基等予以取代一 或二處以上之前述「芳基」。可列舉如，苯基、聯苯 基、2，5 -二環苯基、4 -溴苯基等。 本説明書中，R 1中所諝的「亦可經取代之芳烷基」 為意指前述之「低烷基」以前述「R1中之「亦可經取 代之芳基」」予以取代一或二處以上者。可列舉例如， 苄基、苯乙基、2 -聯苯基甲基、3 -聯苯基甲基、4 -聯苯 基甲基、】-萘甲基、2 -萘甲基、2 -對-三聯苯基甲基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-間-三聯苯基甲基、2-鄰-三聯苯基甲基、聯苯基甲基 、2-異丙基苯基、2-第三丁基苯甲基、2-異丁基苯甲基 、2-璟戊基苯甲基、2-溴苯甲基、3-溴苯甲基、2-碘苯 甲基、2-(4 -苯並-1，3 -二氧戊環基）、2-(5 -苯並-1，3-二氧戊環基）苯甲基、2 -苯氧基苯甲基、2 -苄基苯甲基、 2 -苯乙基甲基、2 - ( 3 - (I塞吩基）苯甲基、2 - ( 2 -苯並卩塞吩 基）苯甲基、2 - ( 3 -吼啶基）苯甲基、3 -二甲胺基苯甲基 、3-二乙胺基苯甲基、3 -苯胺基苯甲基、3-(N -甲基- -2 0 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（β ) 苯胺基）苯甲基、2-(1-萘基）苯甲基、2-(2-萘基）苯甲 基、3-(1-萘基）苯甲基、3-(2-葉基）苯甲基、2-(9_菲 基）苯甲基、4-(2-烯苯基）苯甲基、2-溴-6-異丙基苯甲 基、2 -異丙基-6-苯基-苯甲基、2 -異丙基- 6- (1- #基）-苯甲基、2 -溴-6-硝苯甲基、2 -甲氧基- 6- (卜萘基）苯甲 基、2夂甲基-2-聯苯基甲基、2’-異丙基-2-聯苯基甲基 、2’-甲氣基-2-聯苯基甲基、3’_甲基-2-聯苯基甲基、 4^氟-2 -聯苯基甲基、3，-三氟甲基-2-聯苯基甲基、3’-硝基-2-聯苯基甲基、3’-甲氧基-2-聯苯基甲基、3’-乙 氧基-2-聯苯基甲基、3'-羥基-2-聯苯基甲基、3-甲氣 基-2-聯苯基甲基、6 -苯基-2-萊甲基、1-溴-6-苯基- 2-萘甲基、1，6_聯苯基-2-萘甲基、4-苯基-卜葉甲基、1 -苯基-1-萘甲基等。 本説明書中，R 1中所謂的「亦可經取代之雜芳基」 為意指亦可經前述「R1中之「亦可經取代之芳基」」 所示之取代基所取代之前逑「雜芳基」。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本說明書中，R 2、R 3、R 4、R 5、G環、J環、及 L環中之所謂的「亦可經取代之雜芳基」為意指環上之 碳原子亦可經鹵素（例如，氟、氯、溴、碘）、低烷基 (例如，甲基、乙基）、低烷氧基（例如，甲氧基、乙氧 基）、烷氧羰基（例如甲氧羰基）等予以取代之前述「雜 芳基」。但，於雜原子為氮原子之情形中，此氮原子亦 可經可被取代之低烷基或醯基等予以取代。 本說明書中，所諝「亦可經取代之伸芳基」為意指亦 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（w ) 可經前逑「R 2、R 3、R 4、R 5、G環、J環、及L環 中之「亦可經取代之芳基」所示取代基予以取代之前逑 「伸芳基」。可列舉例如，1，4 -伸苯基、2 -羥基-1，4 -伸苯基。較佳者可列舉1，4 -伸苯基。 本説明書中，所謂「亦可經取代之雜伸芳基」為意指 亦可經前述「R2、R3、R4、R5、G環、J環、及L 環中之「亦可經取代之芳基」所示取代基予以取代之前 述「雜伸芳基」。可列舉例如，2，5 -瞎盼二基、2 , 5 -呋 喃二基、2 , 5 -哦啶二基。較佳者可列舉2，5 -瞎吩二基。 本說明書中，「亦可經取代之芳羰基」中之亦可經取 代之芳基為意指前述之「亦可經取代之芳基」。 本説明書中，「亦可經取代之低烷基」、「亦可經取 代之環烷基」、及「亦可經取代之環烯基」中之取代基 可列舉低烷氣基、低烷氧羰基、羧基、單烷基取代胺基 、二烷基取代胺基等。 本説明書中，所謂「亦可經取代之低烷氧基」為意指 亦可具有前述「亦可經取代之低烷基」中之取代基之前 述「低烷氣基」。可列舉例如，甲氧羰甲氣基、甲氣羰 乙氧基、乙氧羰乙氣基、二甲胺甲氧基、二甲胺乙氧基 等。 本說明書中，所謂「醯基」為意指烷基部分為前述「 低烷基」之烷羰基或芳基部分為前述「芳基」之芳羰基 。可列舉例如、乙醯基、丙醯基、苄醯基、甲苯醯基等 。再者，「芳羰基」之芳基部分亦可經低烷基、鹵素等 -2 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（y) 予以取代。 實施發明之最佳形態 本發明化合物可依常法予以合成，例如，如下所示， 依據對應化合物型式所分別例示之方法，可適當地製造 。但，其只不過為製造例之一例，依據另外方法所製造 之本發明化合物亦被包含本發明之範圍中。 】）於吡咯啶璟第4位具有氧原子之化合物（Z = - 0 -） A法：於吡咯啶環第2位具有亞甲基之化合物（例如， X * = - C Η 2 NHCO' - CH2 NHSO 2 ' - CH2 NHCS' -CH 2 NHCOCH = CH-n -CH 2 N H C 0 C Η 2 〇_) B法：吡咯啶璟第2位醯胺體（X I = - C Ο N H -） C法：於吡咯啶璟第2位不具有醯胺鍵，而具有醚鍵 之化合物（X ' = - C Η 2 〇 C Η 2 -) D法：於雙鍵上具有羥低烷基之化合物（D =羥低烷基） E法：於吡咯啶環第2位不具有醯胺鍵，而僅具有碳 鏈之化合物（X ’ = - C Η 2 C Η 2 -、 - C H = C Η _、 - C Η 2 C Η 2 C Η 2 - -CH 2 CH= CH-） F法：於吡咯啶環第2位透過碳鏈而具有醯胺鍵之化 合物（χ’= 一CH2CH2CH2NHCO-、 ~CH2 CH2 NHCO-. -CH 2 CONH-n -CH 2 CH 2 CONH-） G法：於毗咯啶環第2位具有無氫原子之醯胺或胺化 合物（χ’= - CH 2 N (C H a )C0、 -CH 2 N (C H 3 )CH 2 -CH 2 N (R20 ) CH 2 ' - C0N(CH3 )-) H法：於毗咯啶環第2位不具有醯胺鍵，且透過一個 碩原子結合至瞎唑烷環之化合物（X 1 = X 2 = X 3 =單鍵） 一 2 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（>> ) 2 )於吡咯啶璟第4位具有硫原子之化合物（Z = - S -) I法：於毗咯啶璟第2位具有亞甲基之化合物 (Χ*= -CH2NHC〇-、 -CH2NHSO2' -CH2COCS' -CH 2 NHCOCH = CH' 或- CH2 N H C 0 C Η 2 〇 -) J法：吡咯啶璟第2位醯胺體（X ’ = - C Ο Ν Η -) Κ法：於毗咯啶璟第2位不具有醯胺鍵，而僅具有碩 鏈之化合物（义’=-(^2(^2-、-(：11=(：11-、-(：112(：112(：}12- N -ch2 ch = CH") L法：於吡咯啶環第2位透過碩鏈而具有醯胺鍵之化 合物（X’=-CH2CH2CH2NHCO、-CH 2 CH 2 NHCO-. -CH 2 CONH' -CH 2 CH 2 CONH-) 3 )於吡咯啶環第4位具有氮原子之化合物(Z = N ( R π ) -） Μ法：於吡咯啶環第2位具有亞甲基之化合物 (X f = -CH 2 NHCO-. -CH2NHSO2' -CH2NHCS' -CH 2 NHCOCH = CH、或-C H 2 NHCOCH 2 〇-) N法：吡咯啶環第2位醯胺體（X ’ = - C 0 N H -) 4 )於吡咯啶環第4位具有碩原子之化合物（Z =單鍵） 〇法：於吡咯啶環第2位具有亞甲基之化合物 (X ' = -CH 2 NHC0-x -CH 2 NHSO 2 -CH 2 丽CS-、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -CH 2 NHC0CH= CH' 或-CH2 NHCOCH 2 〇-) 5)腩胺酸衍生物（Z=X單鍵及R1 =氫） P法：吡咯啶環第4位非取代化合物 6 )吡咯啶環第2位、第4位之立體構型為不同之於第 4位具有氧原子或硫原子之化合物 Q法：於吡咯啶環第4位具有氧原子或硫原子，且以 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（W ) (2β Ν 4α). (2/?、 4/?)、 (2α . i β )、及（2α、 4α) 構型之化合物之合成。但，以上述方法所製造之於吡咯 啶環第4位具有氧原子之化合物為（2>8、4ct)構型，具 有硫原子之化合物為（2冷、4α)或（2冷、4冷）構型。 本發明化合物可經由進行上述方法或同樣反應而合成 。以下，詳細説明此些方法。 < Α-1法〉 0
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NH? N、r10 第8工程 分」-χ2 一 xyLE>=B 第 9·连 Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
XX α^Ν h /^Y^N-G—J-X2—第 10工程R 〇mVnh h R1〇i Η
)=B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（4 ) (式中，A、B、E、R 1、X 2、X 3、Y 1、Y 2、波線、 及虛線為依據前述定義，R9為甲基、乙基、第三丁基 等之低烷基或苄基等之芳烷基，RiQ為胺基保護基，R11 為羥基保護基，G為-CO-、-CS'或- S02-, J 為- CH=CH-、-CH20-、或單鍵。） 第 1 工程（X I I — X I I I ) 本工程為保護毗咯啶環之二级胺之工程（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)。例如，將市售之化合物（XII)於 四氫呋喃、二氯甲烷、苯等溶劑中，三乙胺、吡啶等存 在下，使用〔2-(第三丁氣羰亞胺基）-2-苯基乙腈、二 磺酸二-第三丁酯〔（boc)2〇〕、第三丁氧羰基叠氮 (B0C-N3 )等之B0C化劑、和4 -甲氣羰基叠氮、4 -甲氧羰 基- S- (4,6 -二甲基嘧啶-2-基）硫代磺酸酯等之PMZ化劑 ，再使用對-硝苄基氯甲酸酯等之P N Z化劑予以實施，以 胺甲酸酯型式予以保護。 第 2 工程（X I I I — X I V ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本工程為保護羥基之工程（Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons))。於保護基為使用通常被用以作為羥基保護基 之保護基。例如，於二氯甲烷中，對-甲苯磺酸觸媒存 在下，令3，4-二氫-2Η-Β«ι喃於室溫中反應5〜8小時，則 可取得經四氫吡喃基保護之衍生物。 第3工程（XIV— XV) 一 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（/) 本工程為進行令酯還原成醇之反應之工程。例如，於 四氫呋喃等溶劑中，使用氫化鋁鋰、硼氫化鋰等還原劑 予以還原。 第4工程（XV— XVI ) 本工程為在將羥基變換成離去基後，變換成疊氮化物 之工程。例如，將羥基變換成離去基之反應為使用0-甲 磺醯基、〇-甲苯磺醯基、〇-三氟甲烷磺醯基、鹵素等作 為離去基。此些離去基之導入若為使用甲磺醯氯、甲苯 磺醯氯、三氟甲烷磺醯氯、三氯化磷、五氯化磷等，依 常法令其反應即可。 其次，變換成昼氮衍生物之反應若為在二氣甲烷、六 甲基磷三醯胺、二甲基甲醯胺等之溶劑中，使用璺氮化 鈉等依常法予以反應即可。 第 5 工程（X V IX V I I ) 本工程為將羥基之保護基予以脫保護之工程 (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons))。可依據上述保護基之 脫保護所通常使用之反應予以進行。例如，於保護基為 四氫呋喃基之情形中，為在甲醇等之溶劑中，對-甲苯 磺酸之存在下，或醋酸-四氫呋喃-水中令其反應而進行。 第 6 工程（XVII—XVIII) 本工程為形成醚鍵之工程。例如，可於二甲基甲醯胺 等之溶劑中，烷基鹵（例如，甲基碘、苄基氛）存在下， 加入氫化鈉等強鹼予以進行。 -2 7 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) 第 7 工程（XVIII—XIX) 本工程為叠氮化物還原成胺之工程。例如，可於乙醇 -水、四氫呋喃-水溶劑中，氫氧化鈉等鹼存在下，令氯 化錫反應而進行。 第8工程（XIX—XX) 本工程為將胺衍生物與羧酸衍生物、硫代羧酸衍生物 、或磺酸衍生犓，使用活性酯法、醯基氣法、混合酸酐 法等而令醯胺衍生物、硫代醯胺衍生物生成之工程。本 工程為在四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯等溶劑中進行 。於活性酯法中，可使用1-羥基苯並三唑、羥基琥珀醯 亞胺、二甲胺基吡啶等，與二環己基磺化二亞胺、1-乙 基-3 - (3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽等作為縮合劑 予以進行。於醯基氯法中，為以亞硫醯氯和草醯氣作為 試藥且令游離之羧酸一次作成醯基氯而進行。於混合酸 酐法中，可令羧酸以氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等反應 ，作成酸酐而進行。於反應中視需要可使用三乙胺、批 啶等鹼。例如，對於起始原料J P 〇 5 3 0 6 2 2 4和C a n . J . C h e m .， 1958，36，1579中所記載之4-(4 -氧基-2-硫代喧唑烷_5-亞基甲基）苯甲酸或4-(2,4 -二氧II塞唑烷-5-亞基甲基）苯 甲酸等，於1 -羥基苯並三唑、1 -乙基-3 - ( 3 -二甲胺丙基） 碩化二亞胺鹽酸鹽等之存在下，令於N，N -二甲基甲醯胺 等之溶劑中反應而進行。 第9工程（XX— XXI ) 本工程為將吡咯啶環之N -位予以脱保護之工程 (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora ~ 2 8 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（八） W Green (John Wiley & Sons))。可依據上逑保護基之 脫保護所使用之通常反應予以進行。例如，於保護基為 第三丁氣羰基之情形中，可在醋酸乙酯等之溶劑中，與 5〜20當量之無機酸（例如鹽酸、氫溴酸等）反應2〜6小時 ，於減壓下蒸除溶劑，則可取得對應於酸之鹽。 第 1 0 工程（X X II - 1 ) 本工程為吡咯啶環之N位中的醯胺基、磺醯胺基、脲 基、硫脲基之形成工程。醯胺鍵結反應為例如於視需要 作為鹼之三乙胺和毗啶存在下，令醯基鹵反應而進行。 又，醯化劑為羧酸時，可與第8工程所記述之方法同樣 地進行。 < A-2法〉 R10, /、Γ^ΝΗ2第1工程
Vn、r10 R1〇i —X2_L 第 2 工程 •In、r10h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1〇i .0〇 -G-J-X2 COOH 第 3 工程 ^ R1〇丨·· c〇
-G-J—X2.CH2OH
XXIV 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第4工程t R1〇||· cC? -G-J-X-CHO 第 5 工程 ROi 第6工程 R1〇"
Y1 Y2 irG+x<
>=B E H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -29- 577875 Α7 Β7 五、發明説明（J) (式中，A、B、E、R 1、X 2、Y 1、Y 2、R 9、R10、G、 J及波線為依據前述之定義，L為表示經保護之羧基。） 第 1 工程（XIX— XXII) 本工程為將胺衍生物與羧酸衍生物、硫代羧酸衍生物 、或磺酸衍生物，使用活性酯法、醯基氯法、混合酸酐 法等而生成醯胺衍生物、硫代醯胺衍生物、或磺醯胺衍 生物之工程。可藉由與A-1法之第8工程同樣之反應而 進行。 第 2 工程（XXII—XXIII) 本工程為將吡咯啶環側鐽之羧基予以脱保護之工程 (Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons))。可使用通常所進行之 羧基的脫保護反應。例如，將羧基作成甲基酯予以保護 之情形中，可藉由在甲醇等溶劑中予以水解而進行。 第 3 工程（XXIII—XXIV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本工程為將羧酸衍生物還原成醇體之工程。例如，於 四氫呋喃等之溶劑中，與氯碳酸乙酯等反應作成酸酐後 ，使用硼氫化納等還原劑則可變換成羥甲基體。 第 4 工程（XXIV—XXV) 本工程為將醇體氣化成醛體之工程。於本工程中，可 利用被舉出作為一般醇氧化成醛之方法之Swer η氧化、 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 577875 A7 B7 —11 一—— 五、發明説明（巧）
Dess-M art in氧化等。例如，可在四氫呋喃等溶劑中， 令Dess-Mar tin試藥之二甲基亞硪溶液等反應而進行。 第 5 工程（X X VX X V I ) 本工程為令醛衍生物以2 , 4-瞎唑烷二酮、2-硫代- 4-11塞唑烷酬1 (繞丹寧）、2，4 -愕唑烷二酮等反應，取得亞苄 基衍生物之工程。例如，可於苯、甲苯等溶劑中，以醋 酸，吡啶等作為觸媒，於所謂之knoevenagel反應條件 下進行。 第 6 工程（XXVI— 1-2) 本工程可與A-1法等9〜10工程同樣地進行。 < A-3法〉 ----------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-31- 丁 -5-¾ 1· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（W ) (式中，A、 B、E、X2、X3、Y1、Y2、R 9 . R10、G、 J及波線為依據前述定義，R /為亦可經取代之芳基或 亦可經取代之雜芳基。） 第 1 工程（X X V I I — X X V I I I ) 本工程為使用光延反應而令毗咯啶環第4位之構型反 轉（Synthesis, 1981， 1)且同時地，導人- OR1之工程 。例如，可將化合物（X X V I I )溶解於四氫呋喃等之溶劑 中，加入三苯瞵、二乙基偶氮二羧酸酯後，加入R ^OH 而進行。 第 2 工程（XXVIII—XXVIX) 本工程可與A-1法第3工程同樣地進行。 第 3 工程（X X V I XX X X ) 本工程可與A-1法第4工程同樣地進行。 第 4 工程（XXX—XXXI) 本工程可與A-1法第9工程同樣地進行。 第 5 工程（XXXI—XXXII) 本工程可與A-1法第10工程同樣地進行。 第 6 工程（X X X I I X X X I I I ) 本工程可與A - 1法第7工程同樣地進行。 第 7 工程（XXXIII — I - 3) 本工程可與A-1法第8工程同樣地進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（N) < A - 3 ·法〉
NH2 第2工程 N、r10 R1 0*
,G Η ϋχ3
A
第3·工I
Rr〇h.C〇
XXXVI Ε 丫 ΝΗ Β Η 、J-X2·)^
A
E 丫 NH B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第4工程 r. ι .nS-χ2·χ3 R1 0"·< H %Y1
H
A 丨2 Ex/NH 丫 Η’ i (式中，A、Β、Ε、X 2、X 3、Y 1 、Y 2、R 、G、J及波線為與前述同義。） 第 1 工程（XXX—XXXIV) 本工程可與A-1法第7工程同樣地進行。 第 2 工程（XXIV—XXXV) 本工程可與A-1法第8工程同樣地進行。 第 3 工程（XXXV— XXXVI ) 本工程可與A-1法第9工程同樣地進行。 9 D 10 -3 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（P ) 第 4 工程（X X X V I -► I - 3 * ) 本工程可與A-1法第1(3工程同樣地進行
OR9第1工程 H0· ^ R1〇i ^ Η〇ι
χχχνπ 0H第2工程
第3工程
R 10 I 一4 2、Y 1、Y 2及波線為 N-X2V^b R1〇i·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中， 依據前 第1工 本工 第2工 本工 第3工 本工 合酸酐 樣地進 第4工 本工 A、B、E、R 1 述定義。） 程（X I I IX X X V I I ) 程可與A-1法第1工程同樣地進行。 程（XXXVII— XXXVIII) 程可與A-1法第6工程同樣地進行。 程（X X V I I I 4 X X X I X ) 程為令胺衍生物與羧酸衍生物，以醯基氯法、混 法等生成醯胺鍵之工程。可與A-1法第8工程同 行。 程（XXXI X— XL) 程可與A-1法第9工程同樣地進行。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（W ) 第5工程（XL— X- 4) 本工程可與A - 1法第1 0工程同樣地進行<B — 2 法>
S一x2_CH0 XLH 0H第1工程
N—X之一 Μ Η XLI 第2工程 ROi
XLffl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第4工程 〇 Η
Y 2及波線為 為表示甲醯基或經保護之羧基等之醛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依據前述定義， 前驅體。） 第 1 工程（X X X V I I I X L I ) 本工程可與A - 2法第1工程同樣地進行。 第 2 工程（X L I — X L I I ) 本工程可與A-2法第2〜4工程同樣地進行 第 3 工程（XLII— XLIII) 本工程可與A-2法第5工程同樣地進行。 第 4 工程（X L I I IX - 4 ’） -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 本工程可與A-1法第9〜10工程同樣地進行 < C法〉 Ο
OH XLVn , --*4^衣-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η
第6工程 訂 (式中，A、B、E、R1、R1Q、Υ1、Υ2及波線為依據前 述定義，R 12為表示烷氧羰基。） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第 1 工程（XXXVIII—XLIV) 本工程可與A - 1法第3工程同樣地進行。 第 2 工程（X L I VX L V ) 本工程可與A-1法第6工程同樣地進行。 第 3 工程（X L V — X L V I ) 一 36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（W ) 本工程為將酯還原成醇之工程。例如，可於乙醚、四 氫呋喃等溶劑中或乙醚-四氫呋喃等之混合溶劑中，令 氫化鋰鋁反應而進行。 第 4 工程（XLVI— XLVII) 本工程可與Α-2法第4工程同樣地進行。 第 5 工程（XLVII—XLVIII) 本工程可與Α-2法第5工程同樣地進行。 第 6 工程（XLVIII—I-3) 本工程可與Α-1法第9工程〜第10工程同樣地進行。 < D法〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇
ΟΗ第1工程、
。J0^CI 第2工程
EL
R10·"
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A、B、E、R1、RiQ、Y1、Y2及波線為依據前 述定義。） 第 1 工程（X X X V I I I I L ) 本工程可與A-1法第8工程同樣地進行。但，對-氯乙 醯苯胺可依據 Arie Zask等（Tet. Lett. ,1993, 34,2719 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（4 文獻記載之方法予以合成。 第2工程（IL-L) 形成與瞎唑烷二酮衍生物鍵結之工程。例如，可於四 氫呋喃等溶劑中，令2，4 -瞎唑烷二酮等使用正丁基鋰等 鹼予以陰離子化後，使與起始原料反應而進行。 再者，可進行與A-1法第9工程〜第10工程同樣之反應 ，而導出最終産物。 <E — 1法> R1〇i 第！工程Vn.r1〇 ^ R1〇|j <χ:
LI 第2工程
X2—L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ϋ2 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I 一 7 (式中，A、B、E、R1、R10、L、X 2 及虛線為依據前逑定義。） 第1工程（X L I V I』I ) 本工程可與A-2法第4工程同樣地進行。 第 2 工程（L IL I I ) 本工程為進行增磺反應之工程。例如，可於甲苯、二 甲苯、四氫呋喃、乙醚、二甲基甲醯胺等之溶劑中， -1 0 0 °C〜室溫，較佳為-7 8 °C〜冰冷下，加入依另外之 通常方法所調製之Ph 3 P = CH-X 2 -L等内_化合物，並
Y Y 2及波線 38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（W ) 攪拌1〜20小時，較佳為1〜5小時，則可變換成目的之 化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者，藉由進行與A-2法第2〜第6工程同樣之反應 (若使用通常所進行之接觸還原法則可進行雙鍵之還原） ，則可導出目的化合物。 < E-2法〉
B 1—8 (式中，A、B、E、R1、R10、X2、Y1、Y2、波線及 虛線為依據前述定義。） 第 1 工程（XLIV— LIII) 本工程為將羥基變換成離去基（例如甲磺醯氣基、甲 苯磺醯氧基等）後，導入氛基之工程。例如，可溶解於 N，N -二甲基甲醯胺、乙醇、丙醇等之溶劑，於冰冷下〜 1 0 0 °C下，加入氰化鈉、氰化鉀等之醯化劑而進行。 第 2 工程（LIII— LIV) 本工程為將腈基還原成醛之工程。可於乙醚、苯、甲 苯、環己烷等之溶劑中，加入作為還原劑之氫化二異丁 基銨而進行。 -39- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（4 ) 再者，藉由進行與E - 1法第2工程以後之同樣方法， 則可導出目的化合物。 <卜1法〉
B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A、B、E、R1、R10 . L、X2、Y1、Y2 及波線 為依據前述定義。） 第1工程（L I L V ) 本工程可與E-1法第2工程同樣地進行。 第 2 工程（L V L V I ) 本工程可藉由進行與A - 1法第3工程A - 2法第2〜3工程 同樣之反應而實施。 第 3 工程（L V ΐ — L V I I ) 本工程可與A法第4工程同樣地進行。 第 4 工程 U V I — L· V I I ) 本工程為同進行雙鍵之還原和叠氮基體還原成胺基 體之工程。例如，可於甲醇、乙醇、醋酸乙酯、醋酸等 之溶劑中，加入P d - C、P t 0 2、R h - A 1 2 0 3、阮來鎳等 之觸媒，於1〜3氣壓、0 °C至1 0 0 °C中予以加氫而進行。 再者，藉由進行與A-1法第8工程〜第10工程同樣之 一40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（衫 反應，則可導出目的化合物 < F- 2法〉 R1〇i
(式中，A CH〇第1工程,第2工程γ R10丨 Η
Η
Ε ΝΗ Τ 10 Β Υ 2及波線為 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β、Ε、Ε 1 依據前述定義。） 第 1 工程（LIV—LIX) 本工程為將醛還原至醇之工程。可依據通常所用之還 原反應而進行。例如，可以接觸氫化（F - 1法第4工程） ，於乙醚、苯、甲苯、璟己烷等之溶劑中，加入硼氫化 鈉、硼氫化鋰、氫化二異丁基銨、氫化鋁鋰等之還原劑 而進行。 第 2 工程（L I XL X ) 本工程可與A-1法第4工程、第7工程同樣地進行。 再者，藉由進行與A-1法第8工程〜第10工程同樣之 反應，則可導出目的化合物。 < F-3法〉 />T^CHO. R10*'
Vn.r1〇
LIV 第1工程一 R1〇n«
C〇〇H -4 1-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（如 Y 2及波線為 (式中，A、 B、 E、 R 1 、 R10 、 X 2 、 Y 1 依據前逑定義。） 第 1 工程（LIV— LXI) 本工程為將醛氧化成羧酸之工程。可依據通常所用之 氧化反應而進行。例如，可於四氯化碩-乙腈-水中令四 氣化釕-過碘酸鈉反應、於醋酸-水中令次氯酸反應之方 法等而進行。 再者，藉由進行與B-1法第3工程〜第5工程同樣之 反應，則可導出目的化合物。 <卜4法>
第1工程‘ R1。"·广丫第2工程R1〇h.<^^ \^n、r1〇 > \^n、rio R10"_
R 10 X 2 Y Y 2及波線為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A、B、E、R 1 依據前述定義。） 第 1 工程（L V— LXI I ) 本工程為將雙鍵還原之工程。例如，可與F-l法第4 工程同樣地進行。 第 2 工程（LXII—LXIII) 本工程可與A-2法第2工程同樣地進行。 再者，藉由進行與B-1法第3工程〜第5工程同樣之 4 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（ 反應，則可導出目的化合物 < G-1法〉 -·ος:Η2 .〇/ 第2工程 Ri〇h
.Q 第3工程 r1〇,,0^ LXVI ;
N Μθ R1〇".C〇! γ2 丨一 1 3 J第4工程 \^N. t Μθ LXVII — ,Λ 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A、B、E、R1、R1。、X2、Y1、Y2 及波線為 依據前述定義，且Q為可與R 1(3區別之胺基保護基。例 如，R10=Boc 時，Q = CF3 C0-) 第 1 工程（XIX—LXIV) 本工程為對側鏈之胺基進行保護之工程。此保護基必 須與R1Q區別。例如，保護基為三氟甲羰時，可令於二 氯甲烷中經由無水三氟醋酸-吡啶予以反應，於甲醇中 經由三氟醋酸乙酯-三乙胺予以反應等之方法而進行。 第 2 工程（LXIV—LXV) 本工程可與A-1法第9工程〜第10工程同樣地進行。 第 3 工程（L XV— L XVI) 本工程為進行N-烷基化之工程。可於二甲基甲醯胺等 之溶劑中、氫化鈉等鹼之存在下，令烷基鹵（例如甲基 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（Ο ) 碘）反應而進行。 第 4 工程（L X V I — L X V I I ) 本工程為進行保護基Q脫保護之工程。例如，保護基 為三氟甲羰基時，可於甲醇、乙醇等溶劑中，令與氫氣 化鈉、氫氧化鉀、磺酸鉀、磺酸鈉、氨等反應而進行。 再者，藉由進行與A-1法第8工程同樣之反應，可導 出目的化合物。 < Q- 2法〉
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-14 (式中，A、B、E、R1、R10、R19、L、X2、Y1、Y 2 及波線為依據前述定義。） 第 1 工程（XIX—LXVIII) 本工程為將胺衍生物與醛衍生物之脫水反應所生成之 席夫鹼（S c h i f f ’ s b a s e ),使用硼氫化鈉等予以還原之 工程。 第 2 工程（LXVIII—LXIX) 本工程為進行N-烷基化或N-醯基化之工程。N-烷基化 為在三乙胺、吡啶等鹼存在下令起始原料與烷基鹵反應 、或與第1工程同樣地與醛衍生物在還原條件下反應而 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（W ) 進行。N-醯基化為例如於醯基為乙醯基或苄醯基時，於 二氯甲烷中、吡啶、三乙胺等之存在下，令醋酸酐或苄 醯氯反應而進行。 再者，藉由進行與A-2法第2工程〜第6工程同樣之 反應，則可導出目的化合物。 < G-3法〉 〇 〇,。 一 R'Oi*
y-X2-L 第1工程 π ------»
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V-N γ2 Y 丨一 1 5 (式中，A、B、E、R1、R1。、L、X2、Y1、Y2 及波線 為依據前述定義。） 第 1 工程（XLI—LXX) 本工程可與G - 1法第3工程同樣地進行。 再者，藉由進行與A-2法第2工程〜第6工程同樣之 反應，則可導出目的化合物。 < Η法〉 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
XXVIII
A
NH B Y2 I — 1 6 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（4斗 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、Y 2及波線 (式中，A、B、E、R1、R9、R 為依據前述定義。） 本方法為於進行與E - 1法第1工程同樣之反應取得醛 體後，藉由進行與A-2法第5工程〜第6工程同樣之反 應，則可導出目的化合物。 <卜1法〉 10 〇 〇 第1工程…， Η〇"·< I -► WI \^ΝΗ ΧΠ 〇
n、r10 LXXn 〇 第2工程
OR9 R' 第3工程 -► (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
AcS . M OR9第4工程
OR9第6工程
Lxxm
N3 (式中，A、B、E、G、R1、R9、R10、Y1、Y2 及波線 為依據前述定義，W為表示離去基，Ac為表示乙醯基， -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（K ) Tr為表示三苯甲基。） 第 1.工程（X I I — L X X I ) 本工程為將毗咯啶環之二級胺予以保護後，將第4位 之羥基變換成離去基之工程。N-保護反應可依據A-1法 第1工程予以進行。 其次，將羥基變換成離去基，例如可列舉0 -甲磺醯基 、〇 -甲苯磺醯基、0 -三氟甲烷磺醯基、鹵素等作為離去 基。此些離去基之導入若為與甲磺醯氯、甲苯磺醯氯、 三氟甲烷磺醯氯、三氯化磷、五氯化磷等依常法反應即 可（特開平5 - 2 9 4 9 7 0 )。 第 2 工程（LXXI — LXXII) 本工程為將吡咯啶環之第4位離去基變換成硫取代基 (乙醯硫基）之工程。例如，可在二甲基甲醯胺等之溶 劑中令硫代醋酸鉀等反應而實施。 第 3 工程（L X X I — L X X I I I ) 本工程亦為與第2工程相同目的之工程，但以三苯甲 硫基代替乙醯硫基進行導入。例如，可於二甲基甲醯胺 、四氫呋喃等之溶劑中，令與三苯甲硫基鈉等反應而進 行。 第 4 工程及第 5 工程（L X X I I，L X X I I I — L X X I V ) 本工程為將硫取代基之脫保護所共同生成之鈉鹽，以 鹵化物例如烷基鹵（甲基碘、2 -溴丙烷等）、烯基鹵（栊 牛兒基鹵等）、芳烷基鹵（苄基溴等）等反應取得-S - R 1衍 生物之工程。例如，第4工程為藉由在甲醇、甲苯、二 -47- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（4 ) 甲基甲醯胺等之溶劑中，令與甲醇鈉等反應，其次加入 上述鹵化物而可導出第4位-S - R ’衍生物。 第5工程為例如使用硝酸銀將三苯甲基予以脫保護作 成銀鹽後，以硫化氫處理取得硫醇體，並將其變換成S ~ 銷鹽後，令上述鹵化物反應取得S - ΙΓ衍生物。於實施反 應中，例如，於甲醇等之溶劑中加入硝酸銀等收集析 出之結晶，或以萃取法即可取得銀鹽。其次，於二氯甲 烷、四氫呋喃等之溶劑中，藉由通入硫化氫而導出第4 位硫醇體，並於甲苯、甲醇、二氯甲烷等溶劑中加入甲 醇鈉，且濃縮乾燥單離出S-鈉體，或將其原樣加入上述 鹵化物則可導出-S - R 1衍生物。 第 6 工程（LXXIV—LXXV) 本工程可與A - 1法第3工程同樣地進行。 第 7 工程（LXXV—LXXVI) 本工程可與A-1法第4工程同樣地進行。 再者，藉由進行與A-〗法第5工程〜第10工程同樣之 反應，則可導出目的化合物。 < 1-2法〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
〇 SI R1
α^π 〇 ο R1 Η
sl 1R
ΝΗ
X2 I G
γ1'2γ Ε Υ
ANH Β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 Μ Β7 五、發明説明（47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Υ 2及波線 (式中，A、Β、Ε、G、R 1、R 為依據前逑定義。） 本方法為相對於I - 1法所用之起始原料，使用吡咯啶 璟第4位之立體構型不同之化合物，並進行與I - 1法同 樣之反應，則可取得吡咯啶環第4位立體構型不同之目 的化合物之方法。 < J- 1法 > 0
ίο Υ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
— 〇 、OR9 510 第1工程
1-19 B Y 2及波線為 (式中，A、B、E、R 1、R 9、 依據前述定義。） 第 1 工程（LXXIV—LXXVIII) 本工程可與B-1法第1工程同樣地進行 再者，藉由進行與B - 1法第3工程〜第 反應，則可導出目的化合物。 < J-2法〉 0
-► -49- 10 工程同樣之 R'Si·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（W ) (式中，A、 B、 E、 R 1 、 R 9 、 R10、 Y 1 、 Y 2 及波線為 依據前述定義。） 本方法為相對於J - 1法所用之起始原料，使用吡咯啶 璟第4位之立體構型不同之化合物，並進行與J - 1法同 樣之反應，則可取得吡咯啶環第4位立體構型不同之目 的化合物之方法。 < K法〉 本方法為以I法所得之化合物（LXXV)或其吡咯啶環第 4位之硫取代基的立體構型為反轉之化合物作為起始原 料，並藉由進行與E - 1法或E - 2法同樣之反應，合成於吼 咯啶環第4位具有硫原子且第2位為磺鐽之化合物之方 法。 < L法> 本方法為以對應於化合物U I )、 （ Ϊ」I V )、 （ L V )之起始 原料作為吡咯啶環第4位之硫取代基體，並以F - 1法〜 F - 4法同樣之方法，合成於吡咯啶環第2位透過碩鏈而 具有醯胺鍵之化合物之方法。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 Α7 Β7 五、發明説明（4? < Μ法〉 Ν3μ.·
Η
or9第4工程
n-g-j-x2-xI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-2 1 (式中，A、 B、 E、 G、 J、 R1、 R9、 R10、 Ri6、 χ2、 X3、Y1、Y2及波線為依據前述定義。） 第 1 工程（X X V I IL X X I X ) 本工程可與A-l法第4工程同樣地進行。 第 2 工程（L X X I XL X X X ) 本工程可與A-1法第7工程同樣地進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第 3 工程及第 4 工程（LXXX—LXXXI、LXXXI—LXXXII) 本工程為進行N -烷基化之工程。例如，可與G - 2法第 2工程同樣地進行。 再者，藉由進行與A-3法第2工程〜第7工程同樣之 反應，則可導出目的化合物。 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π ) < N法〉
第1工程
R 16
二R1。
E
>=B (式中，A、 B、 E、 J、 R1、 R9、 R10、 R16、 X2、 X 3 Y 1、Y2及波線為依據前逑定義。） 第 1 工程（LXXXII—LXXXIII) 本工程可與B - 1法第1工程同樣地進行。 再者，藉由進行與B-1法第3工程〜第5工程同樣之 反應，則可導出目的化合物。 < 0-1法〉 0
〇
〇 OR9 第2工程 R1
第3工程 LXXXVI R1
LXXXVH Δ
E -52 -
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>=B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（幻） (式中，A、B、E、G、J、R1、R9、R10、X2、X3、 Y1、Y2及波線為依據前述定義。） 第 1 工程（LXXXIV— LXXXV) 本工程為將羧基保護後，將吡咯啶環之二级胺予以保 護之工程〇例如，可1)於甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃等 之溶劑中，令與亞硫醯氣反應作成醯基鹵化物，再藉由 加入甲醇、乙醇等之醇，則可導出甲基酯體、乙基酯體 ，2)R1QgBoc時，加入二甲胺基毗啶作為觸媒，並藉由 進行與A-1法第1工程同樣之反應而實施。（P.A.Griew 等，J . 0 r g . Chera., 1983,48,2 4 24-2426. )〇 第 2 工程（LXXXV—LXXXVI) 本工程為在羰基之α位（吡咯啶環之第4位）導入「亦 可經取代之芳烷基」之工程。例如，可於四氫呋喃等之 溶劑中，六甲基二矽氮烷鋰等鹼存在下，令烷基鹵（例 如、苄基氯）反應而進行（J.Ezquerra等，Tetrahedron, 1 9 9 3，4 9 ( 3 8 )，8 6 6 5 - 8 6 7 8 ) 〇 第 3 工程（LXXXVI—LXXXVII) 本工程為將吡咯啶環第5位之酮予以還原之工程。例 如，可於乙醚、甲苯等溶劑中、令與三乙基鋰氫化硼等 之還原劑反應，再於BF3-乙醇鹽等之路易士酸存在下， 與三乙基矽烷反應而進行（C.Ped re gal等，Tetrahedron Letters , 1 9 9 4, 3 5 ( 1 3 ) , 2 0 5 3 - 2 0 5 6 ) 〇 再者，藉由進行與A-3法第2工程〜第7工程、A-l法 第7工程〜第1 0工程同樣之反應，則可導出目的化合物。 -53 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 Μ Β7 五、發明説明（)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A、B、E、G、J、R1、R9、R1。、R11、X2、 X3、Y1、Y2及波線為依據前述定義。） 第 1 工程（X X V IL X X X V I I I ) 本工程可與E - 2法第1工程同樣地進行。 第 2 工程（LXXXVIII—LXXXIX) 本工程為進行與A-1法第3工程同樣之反應變換成羥 基體後，將生成之羥基予以保護之工程。例如，於保護 基為第三丁基二甲基甲矽烷基時，於二甲基甲醯胺等之 溶劑中，眯唑存在下，加入第三丁基二甲基甲矽烷基氣 等之甲矽烷基化劑而進行。 第 3 工程（LXXXVIX—XC) 本工程可與E - 2法第2工程同樣地進行。 第4工程（XC— XCI) 本工程可與F - 2法第1工程同樣地進行。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（Η ) 第 5 工程（XCI—XCII) 本工程可與A-3法第1工程同樣地進行。 再者，將羥基保護基予以脫保護後（例如，保護基為 第三丁基二甲基甲矽烷基時，可於四氫呋喃等之溶劑中 ，以溴化四丁基銨予以處理而進行。），藉由進行與A - 3 法第3工程〜第7工程同樣之反應，則可導出目的化合 物。 < 0- 3法〉
OHO •广丫々"OR11第1工程Vn.r1〇 · R1 id、 、0R11第2工程 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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>=β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，A、Β、Ε、G、J、R1、R10、R11、X2、X3、 Υ1、Υ2及波線為依據前述定義。） 第 1 工程（1XXXVIII—XCIII) 本工程可與E-1法第2工程同樣地進行。 第 2 工程（XCIII—XCIV) 本工程可依據前述之接觸加氫反應予以進行。 再者，將羥基保護基予以脫保護後（例如，保護基為 第三丁基二甲基甲矽烷基時，可於四氫呋喃等之溶劑中 ，以溴化四丁基銨予以處理而進行。），藉由進行與A - 3 法第3工程〜第7工程同樣之反應，則可導出目的化合 -55-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（付） 物。 < p法〉 α COOR9 -►—►
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(式中，A、Β、Ε、R9、R10、X1、 及波線為依據前述定義。） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本方式吡咯啶環第4位為無取代化合物之合成法。除 收 了使用脯胺酸作成起始物質以外，依據已述之方法則可 取得目的化合物。 < Q法〉
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中 式
、 E 及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 義 同 述 前 與 為獨 2 別 分 為 、結 1 Υ 鍵 、其 2 示 X表 、為 X1線 、波 10之 R 上 、環 9 R 啶 咯 m
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HO Ο (B〇c)20 r 'Vnh-hci HO"
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ΟΜθ NBoc um i4 2 3 、OH 1) MsCl THPO"_〈丄„ -^ THPO丨-Λ ^NBoc 2) NaN3 VNBoc
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NaOH
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T HO^.0
〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)1—2 於4-羥基-L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（1)18. 14克（ 9 9. 8 8毫 莫耳）之二枵烷（1 5 0毫升）溶液中，於冰冷下一邊攪拌-邊加入1 0 %磺酸鈉水溶液（1 2 0毫升），再加入二磺酸二 -59-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（巧） 毫升）萃取。有機層以水、飽和食鹽水依序洗 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶劑，取得1 8 · 9 $ ( 9 3 · 1 % )之油狀物（4 )。 NMR (CDCla) δ ρριη ： 1.42-1.90 (16Η), 2.02-2.24 (1Η), 3.34-3.92 (6H), 4.11 (1H, s), 4.28 (1H, br s), 4.88 (1H, m). (4 ) 4 5 於化合物（4) 18. 9克（62 .71毫莫耳）之四氫呋喃（150毫 升）溶液中，於冰冷下一邊攪拌一邊加入三乙胺12毫升及 甲烷磺醯氯8.71克（（76.04毫荑耳），並於同溫下攪拌30 分_，於反應液中加入醋酸乙酯，並以水、飽和食鹽水 依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶劑所得 之殘渣以矽臟柱層析（己烷：醋酸乙酯=2: 1)予以精製 ，取得15· 48克之油狀目的物（5)。 NMR (CDC13) δ ppm : 1.47 (9H, s), 1.53 (3H, m), 1.60-1.88 (2H), 1.93-2.25 (2H), 3.20-3.92 (7H), 4.08 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.65 (1H, m). (5)5—6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於化合物（5) 15 .48克（4 7 .4 3毫奠耳）之甲醇（ 4 0 0毫升） 溶液中，加入對-甲苯磺酸水合物400毫克並於室溫下攪 拌〗5小時。於反應液中加入三乙胺（1毫升）並於減壓下 蒸除溶劑後，溶於醋酸乙酯（2 0 Q毫升），並以水、飽和 食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶 劑，將所得之油狀物（11 · 5克）就其原樣使用於下一反應。 NMR (CDCla) δ ppm : 1.48 (9H, s), 1.70 (1H, br s), 2.05 (2H, m), 3.08-4.20 (5H), 4.46 (1H, m). -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 577875 A7 ____ __ 五、發明説明（W ) (6) 6—7 於化合物（6)19. 16克（79.08毫莫耳）之N，N -二甲基甲 醯胺（160毫升）溶液中加入60%氫化鈉（3.48克，86·99 毫莫耳），並於50 °C下攪拌20分鐘。其次於冰冷下一邊 攪拌一邊加入2-苯基节基碘（23·26克，79.0 8毫莫耳）之 Ν，Ν -二甲基甲醯胺（40毫升）溶液，並於室溫下攪拌1小 時40分鐘。將反應液溶於醋酸乙酯（20Q毫升），以水、 飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下 蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析（己烷：醋酸乙酯= 4 : 1 )予以精製，取得2 3 _ 8 9克（7 4 % )之目的物（7 )。 NMR (CDCh)^ ppm : 1.46 (9H,s), 1.72-2.15 (2H), 3.06-4.14 (6H), 4.38 (2H, d, J=2.4Hz), 7.2C-7.56 (9H). IR v max (Film) : 2103, 1649, 1394, 1256, 1164, 1121cm*1. 兀素分析C23H28N4O3 計算値：C, 67.63; Η, 6·91; N, 13·72%· 實測値：（：，67.43;11,6.97;队13.64%· (7) 7—8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於化合物（7)19.32克（47.30毫莫耳）之乙醇（194毫升） 溶液中，於冰冷下一邊攪拌一邊加入氯化亞錫二水合物 16.01克（71.00毫莫耳）溶於2當量氫氣化鈉水溶液（1 4 2毫 升）之溶液，並於同溫下攪拌1小時。濾除沈澱，並將 濾液減壓濃縮後，加入醋酸乙酯（2〇 〇毫升），並以水、 飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸 除溶劑，取得1 8 . 0 9克（1 〇 〇 % )之油狀目的物（8 )。 - 62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 kl B7 五、發明説明（w) NMR (CDCls) <5 ppm : 1.31 (2H, s), 1.45 (9H, s), 1.78-2.12 (2H), 2.68-2.90 (2H), 3.19-4.05 (4H), 4.38 (2H, d, J=3.0Hz), 7.23-7.54 (9H). IR v max (Film) : 3372, 1691, 1397, 1254, 1168, 1118cm*1.
兀素分析 C23H3GN2O3·O.5H2O 計算値：C，70.56; Η, 7.98; N, 7·16%· 實測値：C, 70.45; Η, 7·89; N, 7·07%· (8 ) 8 ~ ► 9 於化合物（8)13.84克（36·18毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（2 0 0毫升）溶液中，於室溫下依序加入4 - ( 2，4 -二氯 化基瞎唑烷-5-亞基甲基）苯甲酸9·02克（36·18毫奠耳） 、卜羥基苯並三唑水合物5.54克（36.18毫莫耳）、1-乙 基- 3- (3 -二甲胺丙基）磺化二亞胺鹽酸鹽7·63克（39· 80 毫莫耳），並攪拌1小時。於反應液中加入醋酸乙酯（4 0 0 毫升），以水、飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析（氣 仿：甲醇= 49: 1)予以精製，取得20.20克（100%)之目 的物（9 )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDCls) δ ppm : 1.60-1.83 (1H), 2.05-2.25 (1H), 3.05-4.30 (6H), 4.37 (1H, dAB, J=11.0Hz), 4.42 (1H, dAB, J=ll.〇Hz), 7·20·7·60 (9H)，7.53 (2H, dAB， J=8.3Hz), 7.82 (1H, s), 7.96 (2H, dAB, J=8.3Hz), 8.68 (1H, br s), 9.07 (1H, br s). 麝 IR V max (KBr) : 3411, 1750, 1708, 1667, 1611, 1542, 1405, 1318, 1296, 1162, 1120cm·1. 元素分析C34H35N3SO6 計算値：C, 66.54; Η, 5·75; N, 6.85; S,5.22%· 實測値：C, 6S.33; Η, 5.83; Ν, 6.76; S，5.07%· 63_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π ) (9 ) 9-^10 於化合物（9)21.87克（35·63毫莫耳）之醋酸乙酯（100 毫升）溶液中，一邊攪拌一遴於室溫下加入4當量鹽酸 之醋酸乙酯溶液（80毫升）並攪拌2小時後，濾除沈澱， 取得17.23克（88% )之鹽酸鹽（10)。 NMR (DMSO-de)(5 ppm : 1.72 (1H, m), 2.07 (1H, m), 3.00-3.92 (5H), 4.12-4.22 (1H), 4.36 (1H, dAB, J=11.3Hz), 4.39 (1H, dAB, J=11.3Hz), 7.20-7.59 (9H), 7.71 (2H, dAB, J=8.2Hz), 7.84 (1H, s), 8.05 (2H, dAB, J=8.2Hz), 9.05 (1H, t, J=5,6Hz), 9.22-9.72 (1H, br), 11.80-12.10 (lHf br), 12.43-13.00 (1H, br). IR v max (KBr) : 3421, 3237, 1748, 1705, 1637, 1610, 1541, 1300, 1153cm1. 元素分析 C29H28N3ClS〇4· I.IH2O 計算値：C, 61.12; H, 5.34; N，7.37; Cl, 6.22; S,5.63%. 實測値：C，61.17; H, 5.14; N, 7.33; Cl, 6.29; S,5.49%. (10) 1 0— A- 1 於上述鹽酸鹽（10)111.4毫克（0·202毫莫耳）之N,N-二 甲基甲醯胺（2毫升）溶液中，於室溫下依序加入2 -苄醯 苯甲酸5 0.4毫克（G. 223毫莫耳）、1-羥基苯並三唑水合 物3 4.1毫克（0.223毫莫耳）、1-乙基-3-(3_二甲胺丙基） 磺化二亞胺鹽酸鹽42.7毫克（ 0 . 2 2 3毫莫耳）、及三乙胺 0.042毫升（0.303毫莫耳），並攪拌2小時。於反應液中 加入醋酸乙酯（30毫升），以水、飽和食鹽水依序洗淨， 並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以 矽膠柱層析（氯仿：甲醇=1 0 0 : 1 )予以精製，取得9 4 . 1 毫克（6 4 · 6 % )之目的物（A - 1 )。 -64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明U)) NMR (CDC13)j5 ppm : 1·81 (1H, ddd, J=5.0, 7·6, 13·8Ηζ)，2·19·2·28 (1H), 3.25 (1H, dd, J=4.1, 12.0Hz), 3.34 (1H, d, J=12.0Hz), 3.41 (1H, ddd, J=5.4, 6.9, 14.1Hz), 3.87-3.95 (2H), 4.24 (1H, dAB, J=ll.lHz), 4.35 (1H, dAB, J=ll.lHz), 4.52 (1H, dq, J=2.6, 7.3Hz), 7.24-7.62 (18H), 7.74 (2H, d, J=7.8Hz), 7.78 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.5Hz), 8.25 (1H, t, J=5.0Hz). IR v max (KBr) ·· 3405, 3058, 1749, 1708, 1655, 1624, 1577, 1317, 1152cm·1· 元素分析 C43H35N3SCV0.5H2〇 計算値：C, 70.67; H, 4.97; N, 5·75; S,4.39%. 實測値：C, 70.75; H，4.98; N, 5.68; S,4.49%. 以同樣之手法合成化合物（A-2)〜化合物（A-57)。其 結果不於表1〜表6〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 ) A7 B7 五、發明説明（Μ·) 表1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 一 Y1 - Y2 NMR (CDC 1 3) δ ppm A— 1 ^°0 6¾ 4.24 (1Η, dAB, J=ll.lHz) 4.35 (1Η, dAB, J=ll.lHz) 7.78 (1H, s) A— 2 ίΧ ^°0 0¾ 4.34 (1H, dAB, J=11.8Hz) 4.48 (1H, dAB, J=11.8 Hz) 7.77 (1H, s) A-3 F^c 、f〇〇 0¾ 4.41 (2H, s) 7.78 (1H, s) A — 4 - Or0^ ^°〇 0¾ 4.41 (1H, dAB, J =12.0 Hz) 4.50 (1H, dAB, J =12.0 Hz) 7.77 (1H, s) A— 5 〇C ^°〇 4.35 (1H, dAB, J=11.8 Hz) 4.46 (1H, dAB, J =11.8 Hz) 7.78 (1H, s) A-6 "γ°ο 4.40 (1H, dAB, J=ll.lHz) 4.48 (1H, dAB, J=ll.lHz) 7.71 (1H, s) A-7 γ〇〇 4.41 (1H, dAB, J =11.1 Hz) 4.47 (1H，cIab,J =11.1 Hz) 7.70 (1H, s) A — 8 γ〇〇 4.39 (1H, dAB, J=11.0 Hz) 4.48 (1H, dAB, J=11.0 Hz) 7.79 (1H, s) A— 9 Υ〇〇 4.34 (1H, dAB, J=11.3Hz) 4.45 (1H, dAB, J=11.3 Hz) 7.80 (1H, s) A- 1 0 "γ°ο 0¾ 4.33 (l/2xlH, dAB, J =11.4 Hz) 4.37 (l/2xlH, dAB, J =11.7 Hz) 4.43 (l/2xlH, dAB, J =11.4 Hz) 4.49 (l/2xlH, dAB, J =11.7 Hz) 7.79 (l/2xlH, s) 7.82 (l/2xlH, s) 66 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210^^297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（π ) 表2
〇 B
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合砀 No. 一 Y1 — Y2 B NMR (CDC 1 3) δ ppm Ύ°〇 (DMS〇-d6) A— 1 1 〇 4.33 (2H，s) nj U 7.82 (1H, s) Ύ°〇 4.22 (1H, dAB, J =11.4 Hz) A— 1 2 〇 4.33 (1H, dAB, J=11.4 Hz) u 7.82 (1H, s) A- 1 3 — — 一 Ύ°〇 4.22 (1H, dAB, J =11.4 Hz) A— 1 4 〇 4.33 (1H, dAB, J =11.4 Hz) • u u 7.81 (1H, s) A- 1 5 一 — — Y°〇 4.25 (1H, dAB, J =11.3 Hz) A— 1 6 〇 4.36 (1H, dAB) J =11.3 Hz) u mF 7.77 (1H, s) Ύ°〇 4.24 (1H, dAB, J =11.1 Hz) A- 1 7 〇 4.34 (1H, dAB, J =11.1 Hz) - U V 7.78 (1H, s) Ύ°〇 4.25 (1H, dAB, J =11.1 Hz) A - 1 8 〇 4.36 (1H, dAB, J =11.1 Hz) U ^ 7.79 (1H, s) Y〇 4.23 (1H, dAB, J =11.4 Hz) A- 1 9 〇 4.34 (1H, dAB, J =11.4 Hz) U U 7.80 (1H，s) Ύ°〇 4.25 (1H, dAB, J =11.2 Hz) A-2 0 s 4.36 (1H, dAB, J =11.2 Hz) U U-p 7.58 (1H，s) 67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?；》釐） 577875 B7 五、發明説明（“） 表3
〇 B
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合一物一 No. 一 Y 1 一 Υ2 B NMR (CDC 1 3) δ ppm Ύ°1 4.22 (1H, dAB, J =11.1 Hz) A— 2 1 〇 4.33 (1H, dAB, J=ll.lHz) 7.78 (1H, s) Ύ°ΐ 4.26 (1H, dAB, J =11.1 Hz) A— 2 2 〇 4.36 (1H, dAB, J=ll.lHz) U ΐ ^"Cl 7.77 (1H, s) Ύ°〇 nh2 4·25(1Η, cUb, J=11.3Hz) A - 2 3 A 〇 4.33 (1H, dAB, J=11.3Hz) υ u 7.77 (1H, s) Ύ°〇 NHAc 4.34 (1H, dAB, J =11.4 Hz) A— 2 4 Λ 〇 4.41 (1H, dAB, J =1L4 Hz) 〇π Q 7.69 (1H, s) Ύ°1 F 4.23 (1H, dAB, J=11.3 Hz) A-2 5 rS 〇 4.41 (1H, dAB, J =11.3 Hz) ij ^ L^f 7.69 (1H, s) Ύ°〇 4.20 (1H, dAB, J=11.3Hz) A-2 sri^i 〇 4.33 (1H, dAB, J=11.3Hz) Ο— 7.83 (1H, s) ^°0 2.30 (3H, s) A-2 7 s 4.22 (1H, dAB, J=11.2 Hz) 4.34 (1H, dAB, J=11.3 Hz) 7.58 (1H, s) y°l 4.26 (1H, dAB, J =11.4 Hz) A— 2 8 S 4.37 (1H, dAB, J=11.4 Hz) U ί 7.56 (1H, s) 68 ^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（W ) 表4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. Rl NMR (CDC 1 3) δ ppm A— 2 9 0¾ 5.27 (1H, s) 7.78 (1H, s) A— 3 0 4.23 (1H, dAB, J=ll.lHz) 4.31 (1H, dAB, J=ll.lHz) 4.42 (1H, dAB, J = 11.7Hz) A— 3 1 4.51 (1H, dAB, J = 11.7Hz) φ 7.78 (1H, s) 4.32 (1H, dAB, J= 11.9Hz) A— 3 2 ΙΑ_/=\ 4.41 (1H, dAB,J= 11.9Hz) 7.78 (1H, s) 4.45 (1H, dAB, J = 12.9Hz) A- 3 3 4.50 (1H, dAB, J = 12.9Hz) 、^Br 7.75 (1H, s) 4.36 (1H, dAB, J = 12.5Hz) A— 3 4 uc, 4.42 (1H, dAB, J = 12.5Hz) 、I 7.77 (1H, s) oa 4.05 (1H, dAB, J = 12.3Hz) A— 3 5 Tj 4.10 (1H, dAB, J = 12.3Hz) σ 7.69 (1H, s) Δ — 2 fi 4.30 (1H, dAB, J= 11.4Hz) t\ ο ο % 4.39 (1H, dAB, J= 11.4Hz) 4.38 (1H, dAB, J= 11.6Hz) A- 3 7 4.49 (1H, dAB, J= 11.6Hz) sJ 7.76 (1H, s) 4.31 (1H, dAB, J = 11.3Hz) Α- 3 8 4.41 (1H, dAB, J = 11.3Hz) 1s> 7.76 (1H, s) 69 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（w) 表5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 NMR (CDC 1 3) δ ppm A-3 9 4.24 (1H, dAB, J= 11.7Hz) 4.33 (1H, dAB, J= 11.7Hz) 7.74 (1H, s) A— 4 0 4.62 (1H, dAB, J = 12.3Hz) 4.73 (1H, dAB, J = 12.3Hz) 7.75 (1H, s) A-4 1 參 3.68 (3H, s) 7.75 (1H, s) A— 4 2 CO^ 4.48 (1H, dAB, J = 12.0Hz) 4.56 (1H, dAB, J = 12.0Hz) 7.70 (1H, s) A— 4 3 °ir〇 4.51 (1H, dAB, J= 11.7Hz) 4.63 (1H, dAB, J = 11.7Hz) 7.78 (1H, s) A— 4 4 CC^CF3 4.20 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.29 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 7.75 (1H, s) A — 4 5 CC^j.no2 4.20 (1H, dAB, J = 11.1Hz) 4.32 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 7.75 (1H, s) A — 4 6 4.25 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.39 (1H, dAB, J=ll.lHz) 7.72 (1H, s) A— 4 7 CC^j 4.29 (1H, dAB, J = 11.7Hz) 4.40 (1H, dAB, J= 11.7Hz) 7.77 (1H, s) A— 4 8 4.45 (1H, dAB, J = 12.3Hz) 4.50 (1H, dAB, J = 12·3Ηζ) 7.77 (1H, s) 70 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2tm\t ) 577875 A7 B7 '7 ....."_1ιλ秀^、發明説明（⑺）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. -J-x2 - eynh 〇 NMR (CDC 1 3) (5 ppm A— 4 9 H 〇 4.25 (1H, dAB, J= 11.4Hz) 4.35 (1H, dAB, J = 11.4Hz) 6.69 (1H, dd, J= 11.4, 15.3Hz) 7.01 (1H, d, J=15.3Hz) A — 5 0 〇 4.25 (1H, dAB, J=ll.lHz) 4.32 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 7.60 (1H, s) A- 5 1 OuX: • 0 1.60-2.25 (4H, m), 2.69 (2H, m) 4.23 (1H, dAB, J = ll.lHz) 4.34 (1H, dAB, J = ll.lHz) 4.46 (1H, m) A— 5 2 "XU/h 〇 4.25 (1H, dAB, J= 11.7Hz) 4.36 (1H, dAB, J= 11.7Hz) 6.54 (1H, d, J = 12.6Hz) 7.75 (1H, s) A-5 3 wU° S、NH 〇 4.25 (1H, dAB, J = 12.0Hz) 4.34 (1H, dAB, J = 12.0Hz) 6.92 (1H, t, J = 7.5Hz) A — 5 4 "ClXJnh 0 4.25 (1H, dAB, J= 11.4Hz) 4.36 (1H, dAB,J= 11.4Hz) 6.64 (1H, s) A- 5 5 〇 j^NH H 〇 4.25 (1H, dAB, J = 11.1Hz) 4.34 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 6.46 (1H, d, J = 14.4Hz) A- 5 6 Xr4NH 〇 4.26 (1H, dAB, J = 11.4Hz) 4.36 (1H, dAB,J= 11.4Hz) 7.79 (1H, s) 8.03 (1H, s) A- 5 7 "〇J^m 〇 4.23 (1H, dAB, J= 11.4Hz) 4.34 (1H, dAB, J = 11.4Hz) 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577875 A7 B7 五、發明説明（V ) 實施例5 8 ( A - 2法）
A-58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 8 —► 11 於實施例1所調製之化合物（8) 1.16克（3.0毫莫耳）之 二甲基甲醯胺（3 0毫升）溶液中，室溫下依序加入瞎吩-2 ，5-二羧酸單聯苯基甲酯1.0克（3.0毫莫耳）、1-羥基苯 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 ______ 五、發明説明（W ) 並三唑水合物450毫克（3·3毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲 胺丙基）磺化二亞胺鹽酸鹽64G毫克（3·3毫莫耳），並摄 拌1 7小時。將反應液注入水中並以2當量鹽酸使呈酸性 ，且以醋酸乙酯萃取。有機層以5%碟酸氫鈉水溶液、 水、飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓 下蒸除溶劑所得之殘渣以矽_柱層析（己院：醋酸乙醋 =3: 1)予以精製，取得1.51克（71%)之目的物（11)° NMR (CDCl3)<5 ppm : 1.46 (9H, s), 1.70 (1H, m), 2.18 (1H, m), 3.10-3.40 (2H), 3.45- 3.70 (2H), 3.90-4.05 (1H), 4.05-4.25 (1H), 4.35 (III, cIau, 4.42 (1H, dAB, J=ll.lHz), 7.05 (1H, s), 7.20-7.50 (20H), 7.79 (1H, d, J =4.〇Hz), 8.75 (1H, m). (2 ) 11—12 將化合物（11)1· 51克（2· 15毫莫耳）溶解於甲醇U5毫升） 及二甲基亞硪（5毫升），並加入1當量氫氧化鉀（4毫升） 且於室溫下攪拌1 7小時。於減壓下蒸除甲醇所得之殘渣 中加水令其溶解，並以乙醚清洗。水層以2當量鹽酸使 呈酸性並以醋酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水依 序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶劑，取 得1 · 1 6克（1 0 0 % )之化合物（1 2 )。 NMR (CDC13)(5 ppm : 1.47 (9H, s), 1.79 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.20-3.45 (2H), 3.45- 3.70 (2H), 3·90-4·05 (1H), 4.05-4.25 (1H), 4.34 (1H, dAB, J=ll.lHz)，4·41 (1H, cUb, J=ll.lHz), 7.20·7·60 (10H), 7·77 (1H, d, J =4·0Ηζ), 8·65 (1H，m)· (3) 12—13 將化合物（1 2 ) 1 · 1 5克（2 · 1毫莫耳）溶解於四氫呋喃（2 0 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 577875 A7 B7 五、發明説明（β ) 毫升），並於冰冷下一邊攪拌一邊依序加入三乙胺（〇 · 3 毫升）、氯碳酸乙酯（0.2毫升），並於同溫下攪拌1小時 。濾除析出之鹽，將濾液於室溫下滴至硼氫化鈉〇 . 2 4克 (6. 3毫莫耳）之水懸浮液中，並攪拌3. 5小時。將反應混 合物注入水中，以2當量鹽酸使呈酸性並以醋酸乙酯萃 取。有機層以水、5 %碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽 水依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑， 取得1 · 1 1克（9 9 % )之醇（1 3 )。 NMR (CDCla) δ ppm : 1.46 (9H, s), 1.65-1.80 (1H), 2.50 (1H, m), 3.10-3.40 (2H), 3.45-3.65 (2H), 3.90-4.25 (2H), 4.38 (2H, m), 4.82 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=3.8Hz), 7.25-7.50 (10H), 8.34(1H, m). (4) 13—14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於草醯氯0.282毫升（3·2毫莫耳）之二氣甲烷（5毫升） 溶液中，將二甲基亞硪0.4 5毫升（6. 3毫莫耳）二氯甲烷 (1毫升）溶液於攝氏-78度下滴入。於同溫下攪拌10分 鐘後，將化合物（13) 1.1克（2.1毫莫耳）之二氯甲烷（5毫 升）溶液歷1 5分鐘滴下，並於室溫下攪拌1 . 5小時。反應 液以氯仿稀釋，並以2當量鹽酸、5 %碩酸氫鈉水溶液 、水、飽和食鹽水依序洗淨，且以無水硫酸鈉乾燥。於 減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以矽_柱層析（己烷：醋酸 乙酯=3 : 1 — 1 : 1 )予以精製，取得0 · 9 1克（8 3 % )之化 合物（1 4 )。 薄層層析 Rf=fl.4(己烷·.醋酸乙酯=1: 1) -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（乃） NMR (CDCh) δ ppm : 1.47 (9H, s), 1.60-1.80 (1H), 2.14 (1H, m), 3.10-3.40 (2H), 3.50-3.70 (2H), 3.98 (1H, m), 4.05-4.25 (1H), 4.39 (2H, m), 7.25-7.55 (9H), 7.58 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.8Hz), 8.84(1H, m), 9.93 (1H, s). (5 ) 1 4 1 5 於化合物（14)900毫克（1·73毫莫耳）之甲苯（20毫升） 溶液中，分別加入〇·17毫升之晴唑烷二酮240毫克（2.1 毫莫耳）、哌啶及醋酸之甲苯溶液（1M)並加熱迴流16·5 小時。於減壓蒸除溶劑後，以矽膠柱層析（氣仿：甲醇 =1 0 0 : 1 )予以精製，取得6 1 0毫克（5 7 % )之目的物（1 5 )。 薄層層析 Rf=0.2(己烷：醋酸乙酯=1: 1) (6 ) 1 5— A- 58 以上逑化合物（1 5 )作為原料，並以實施例1化合物（9 ) 至合成（A-1)之同樣處理，合成（A-58)。 NMR (CDC13)(5 ppm : 1.76-1.96 (1H), 2.14-2.32 (III), 3.20-3.55 (311), 3.70-4.19 (2H), 4.25 (1H，dAB, J = 11·2Ηζ), 4.36 (1H, dAB, J = 11·2Ηζ), 4·40·4·60 (1H), 7.08 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.20-7.70 (15H), 7.57 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.79 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.18 (1H, m), 8.89 (1H, m). IR v max (nujol) : 1747, 1706, 1597, 1293cm*1. 兀素分析 C41H32N3O6S2F · 0.5H2〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 計算値：C,65.24; Η，4·41; Ν,5·57; S,8.50; F,2.52%. 實測値：C，65.25; Η,4·49; Ν，5·61; S,8.64; F,2.48%· 以同樣之手法，合成化合物（A-59)〜化合物（A-66)。 其結果示於表7。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（π ) 表7
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 化合物 No. 一G— J 一X2— B NMR (CDC 1 3) (5 ppm A— 5 8 V 〇 4.25 (1H, dAB, J= 11.2Hz) 4.36 (1H, dAB, J = 11.2Hz) 7.89 (1H, s) A— 5 9 V S 4.25 (1H, dAB, J= 11.2Hz) 4.36 (1H, dAB, J= 11.2Hz) 7.70 (1H，s) A— 6 0 〇 4.28 (1H, dAB, J = 11.4Hz) 4.34 (1H, dAB,J= 11.4Hz) 7.71 (1H, s) A— 6 1 φ S 4.28 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.39 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 7.50 (1H, s) A — 6 2 〇 4.27 (1H, dAB, J = 11.0Hz) 4.39 (1H, dAB, J = 11.0Hz) A — 6 3 s 4.26 (1H, dAB, J= 11.2Hz) 4.39 (1H, dAB, J= 11.2Hz) A — 6-4 V 〇 4.25 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.33 (1H, dAB, J = ll.lHz) 6.76 (1H, d, J = 3.3Hz) 7.50 (1H，s) A — 6 5 0 〇 4.25 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 4.35 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 6.77 (1H, s) A— 6 6 0 〇 4.24 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.35 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 6.92 (1H, d, J = 2.8Hz)) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2拆公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（#) 實施例6 7 ( A - 3法） 0
ΟΜθ ΝΒο 16
DEAD, PPh3
17 Ο〇,，<fT V-NBoc UBH4
1) MsCI __ \=/ V-NBoc 2) NaN3
19
20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
SnOlg
NaOH
A-67 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 ) 16—17 於N - B o c -順式-4 -羥基-L -脯胺酸甲酯（1 6 ) 5 . 4 6克（2 2 . 2 6 毫莫耳）、2-苯基苯酚4.17克（ 2 4.5 0毫莫耳）、及三苯膦 6·60克（24·50毫莫耳）之四氫呋喃（100毫升）溶液中，於 冰冷下一邊攪拌一邊滴下偶氮二羧酸二乙酯4. 27克 ( 2 4 . 5 2毫莫耳）之四氫呋喃（30毫升）溶液。於室溫下攪 拌1 8小時後減壓蒸除溶劑，並將殘渣溶解於乙醚（1 0 0毫 升）。將生成之結晶濾除，並將濾液減壓濃縮。所得之 殘渣以矽_柱層析（己烷：醋酸乙酯=3: 1)予以精製， 取得化合物（1 7 ) 6 · 1 9克（6 7 % )。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 Α7 Β7 五、發明説明（外） NMR (CDC13)(5 ppm : 1.40(2/3x9H, s), 1.43 (l/3x9H, s), 1.97-2.18 (1H), 2.34-2.42 (1H), 3.56-3.87 (5H), 4.09-4.40 (1H), 4.82 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.08 (1H, t, J = 7·4Ηζ), 7.22-7.51 (7H)· IR v max (CHCla) : 1747, 1694cm*1. 元素分析 C23H27NO15 · 〇.1H20 計算値：C,69.19; Η,6·87; Ν,3·51%· 實測値：C,69.13; Η,6.96; N,3.63%. (2) 17—18 於化合物（17)6·04克（15.20毫莫耳）之四氫呋喃（60毫 升）溶液中，冰冷下加入硼氫化鋰4 9 7毫克（2 2 · 8 2毫莫耳） ，並於室溫下攪拌1小時。於反應液中加入甲醇（2 0毫 升）並攪拌30分鐘，加入醋酸乙酯（ 3 0 0毫升）。醋酸乙酯 溶液以水、飽和食鹽水依序洗淨，並於減壓下蒸除溶劑 ，取得粗製化合物（1 8 ) 6 · 3 7克（> 1 Q 0 % )。 IR v max (CHCI3) ： 3361, 1670cm1. (3) 18—19 以粗製化合物（1 8 )作為原料，並以實施例1之化合物 (4 )至合成化合物（5 )之同樣處理，以98 %之産率取得化 合物（19)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDCI3) (5 ppm : 1.44 (9H, s), 1.95-2.28 (2H), 3.11-4.18 (5H), 4.79 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.2Hz), 7.07 (1H, td, J = 7.4, 1.2Hz), 7.23-7.50 (7H). IR v max (CHCla) : 2107, 1686cm*1. 元素分析C22H26N4O3 計算値·· C, 66.99; Η, 6·64; N, 14.20%. 實測値：C, 66.81; Η, 6.83; Ν, 14.40%. -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（W ) (4) 19—20 以上述化合物（1 9 )作為原料，並以實施例1之化合物 (9)至合成（A-1)之同樣處理，合成化合物（20)。 NMR (CDC13)<5 ppm : 2.06 (1H, ddd, J = 14.0, 7.8, 4.8Hz), 2.25 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J = 12.6, 2.8Hz), 3.50 (2H, d, J = 2.8Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.6, 5.0Hz), 4·28 (1H, m), 4.70 (1H, m), 6·87 (1H, dd, J = 8.2, 0·8Ηζ), 6·99·7·53 (14H)， 7.76-7.90 (2H), 7.83 (2H, m). IR v 肌（CHC13) : 2106, 1663, 1632, 1598cm·1· 元素分析C3lH25N4F〇3 計算値：C,71.53; H,4.84; N,10.76; F,3.65%. 實測値：C,71.47; Η，4·99; N,10.81; F，3.88%· (5) 20—2 1 以上逑化合物（2 G )作為原料，並以實施例1之化合物 (7) 至合成（8)之同樣處理，合成化合物（21)。 IR V max (CHC13) : 1661，1627, 1599cm·1· (6) 21— A-67 以上述化合物（2 1 )作為原料，並以實施例1之化合物 (8) 至合成（9)之同樣處理，合成化合物（A-67)。 NMR (CDC13)5 ppm : 2.01 (1H, m), 2.51 (1H, m), 3.38-3.65 (3H), 3.92 (1H, m), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4·49 (1H, m);4.74 (1H，br s), 6.86 (1H, d, J = 8·1Ηζ), 6·95·7.13 (4H), 7.21-7.64 (12H), 7.69-7.92 (2H), 7.81 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.23 (1H, t, J = 5.1Hz), 8.73 (1H, br s). IR v max (CHCla) : 2106, 1663, 1632, 1598cm*1. 元素分析 C42H32N3FO6S*0.3H2〇 計算値：C，68.99; Η，4·49; Ν，5·75; F，2.60; S，4.39%· 實測値：C，69.02; H，4.77; Ν,5·72; F,2.67; S，4.24%. 以同樣之手法，合成化合物（A-68)〜化合物（A_ 141)。 其結果示於表8〜表15。 -^9--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 B NMR (CDC 1 3) δ ppm A-6 7 〇 7.81 (1H, s) 7.98 (2H, d,J = 8.1Hz) 8·73 (1H, s) A — 6 8 Op S 7.60 (1H, s) 7.98 (2H, d, J = 8.4Hz) 9.77 (1H, s) A-6 9 〇 6.89 (1H, d, J = 8.7Hz) 7.78 (1H, s) 7.98 (2H, d, J = 8.4Hz) A-7 0 • 0~Qr 〇 6.89 (1H, d, J = 8.7Hz) 7.80 (1H, s) 7.99 (2H, d, J = 8.7Hz) A-7 1 ca 〇 7.78 (1H, s) 8.00 (2H, d, J = 8.6Hz) 9.14 (1H, s) A-7 2 ca s 7.57 (1H, s) 8.00 (2H, d, J = 8.2Hz) 10.17 (1H, s) A- 7 3 ' C0 〇 6.67 (1H, d, J = 7.8Hz) 7.06 (2H, t, J = 8.6Hz) 7.79 (1H, s) 7.99 (2H, d, J = 8·2Ηζ) A— 7 4 00 s 6.67 (1H, d, J = 7.4Hz) 7.06 (2H, t, J = 8.6Hz) 7.59 (1H, s) 8.00 (2H, d, J = 8.2Hz) A-7 5 % 〇 1.39 (9H, s) 7.81 (1H, s) 8.01 (2H, d, J = 8.4Hz) A-7 6 〇 6.64 (1H, d, J = 7.8Hz) 7.81 (1H, s) 7.99 (2H, d, J = 8.4Hz) -80- . 衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 29V公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（巧 9 表 R10.
Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. Rl B NMR (CDC l 3) δ ppm A-7 7 όο 〇 6.48 (lH, d, J = 8.2Hz) 7.79 (lH, s) 7.98 (2H, d, J = 8.lHz) A_ 7 8 όο s 6.46 (lH, d, J = 8.4Hz) 6.70 (lH, d, J = 7.8Hz) 7.56 (lH, s) A— 7 9 cy〇a 〇 7.78 (lH, s) 7.97 (lH，s) 8.00 (2H, d, J = 8.2Hz) 8.30 (lH, t, J = 5.lHz) A — 8 0 *〇r〇CX s 7.56 (lH, s) 7.97 (lH, s) 8.00 (2H, d, J = 8·5Ηζ) 8.3l(lH, t, J = 5.lHz) A— 8 l 〇 6.74 (lH, d, J = 7.9Hz) 7.79 (lH, s) 7.88 (lH, d, J = 8.2Hz) 8.00 (2H, d, J = 8.2Hz) A-8 2 〇 6.96 (lH, d, J = 16.5Hz) 7.04 (lH, d, J = 16.5Hz) 7.76 (lH, s) A— 8 3 COD 〇 3.96 (2H, s) 7.77 (lH, s) A - 8 4 co^ 〇 7.06 (2H, dd, J = 8.7, 8.1Hz) 7.20 (lH, s) 7.74 (lH, s) A-8 5 〇y 〇 7.78 (lH, s) 7.99 (2H, d, J = 8.2Hz) 8.29 (lH, t, J = 5.lHz) A-8 6 〇 7.81 (lH, s) 7.96 (2H, d, J = 8.5Hz) 8.23 (lH, t, J = 4.8Hz) —81— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣 _ b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lO>f2V7公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（和）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 B NMR (CDC 1 3) δ ppm A— 8 7 Me 〇 2.92 (6H, s) 7.78 (1H, s) 7.98 (2H, d, J = 8.5Hz) 8.29 (1H, t,J = 5.1Hz) A — 8 8 Me Me S 2.92 (6H, s) 7·57 (1H, s) 7.99 (2H, d, J = 8.2Hz) 8.29 (1H, t, J = 5.0Hz) A— 8 9 〇 7.78 (1H, s) 7.98 (2H, d, J = 8.5Hz) 8.29 (1H, t,J = 5.1Hz) A— 9 0 〇 5.75 (1H, s) 7.77 (1H, s) 7.97 (2H, d, J = 8.5Hz) 8.27 (1H, t, J = 5.0Hz) A— 9 1 Me a'xx 〇 3.28 (3H, s) 7.79 (1H, s) 7.97 (2H, d, J = 8.5Hz) 8.27 (1H, t,J = 5.1Hz) A-9 2 〇 5.93 (1H, d, J = 8·2Ηζ) 6.65 (1H, d, J = 8·2Ηζ) 7.80 (1H, s) 7.97 (2H, d, J = 8.5Hz) 8.28 (1H, t,J = 5.1Hz) A-9 3 a, 〇 7.06 (2H, t, J = 8.7Hz) 7.80 (1H, s) 8.00 (2H, d, J = 8.4Hz) A— 9 4 〇 7.00 (2H, t,J = 8.1Hz) 7.92 (2H, d, J = 8.7Hz) A-9 5 〇 7.02 (2H, t, J = 8.6Hz) 7.77 (1H, s) 7.95 (2H, d, J = 8.4Hz) A— 9 6 Brxj 0 7.00 (1H, s) 7.77 (1H，s) 7.98 (2H, d,J = 8.1Hz) —82 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（心） 表1 1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 NMR (CDC 1 3) (5 ppm A— 9 7 2.13 (3H, s) 7.76 (1H, s) 7.93 (2H, d, J = 8.4Hz) A— 9 8 3.83 (3H, s) 7.78 (1H, s) 7.97 (2H, d,J = 8.1Hz) A— 9 9 Λ 3.86 (3H, s) 7.76 (1H, s) 7.98 (2H, d, J = 8.4Hz) A— 1 0 0 Me^Me σ. 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz) 1.21 (3H, d, J = 6.9Hz) 7.77 (1H, s) A- 1 0 1 5.99 (1H, d, J = 1.5Hz) 6.01 (1H, d, J = 0.9Hz) 7.77 (1H, s) A- 1 0 2 / 0八0 -ό^ό 5.88 (1H, d, J = 1.5Hz) 6.06 (1H, d, J = 1.2Hz) 7.76 (1H, s) A- 1 0 3 7.75 (1H, s) 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz) A- 1 0 4 Me Me"H^ 1.22 (3H, d, J = 6.9Hz) 1.27 (3H, d, J = 6.6Hz) 7.77 (1H, s) A- 1 0 5 8.66 (1H, dd, J = 5.0, 1·7Ηζ) 8.86 (1H, d,J = 2.1Hz) A- 1 0 6 V OH 6.78 (1H, dd, J = 7.8, 3.2Hz) 7.77 (1H, s) 7.97 (2H, d,J = 8.1Hz) -83- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2W公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（卜） 表1 2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. Rl NMR (CDC 1 3) δ ppm A— 1 0 7 MeO厂 3.76 (3H, s) 6.67 (1H, d, J = 6.9Hz) 6·82 (1H, d, J = 8·4Ηζ) 7.76 (1H, s) A— 10 8 / Me 2.41 (3H, s) 6.84 (1H, d, J = 7.2Hz) 7.79 (1H, s) 7.97 (2H, d,J = 8.1Hz) A— 1 0 9 6.86 (1H, d,J = 8.1Hz) 7·97 (2H, d, J = 8·4Ηζ) A - Γΐ 0 1.41 (3H, t, J = 6.9Hz) 6.85 (1H, d, J = 7.5Hz) 7.78 (1H, s) 7.97 (2H, d, J = 8.4Hz) Α— 1 1 1 6.89 (1H, d, J = 8.4Hz) 7.97 (2H, d, J = 8.4Hz)) 8.36 (1H, t, J = 2.0Hz) A— 1 1 2 6.88 (1H, d,J = 8.1Hz) 7.96 (2H, d, J = 8.4Hz) A— 1 1 3 6.88 (1H, d, J = 7.8Hz) 7.94 (2H, d, J = 8.4Hz) A— 1 1 4 Me-T/Q 7.76 (1H, s) A— 1 1 5 Me-< Me 1.05 (3H, d, J = 6.9Hz) 6.84 (1H, t, J = 7.7Hz) A— 1 1 6 MeO / <^Br 3.77 (3H, s) 7.79 (1H, s) 7.97 (2H, d,J = 8.1Hz) -84- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇xiw公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（以）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 NMR (CDC 1 3) (5 ppm A- 1 1 7 Me0v / ^ 3.83 (3H, s) 7.79 (1H, s) 7.90 (2H, d, J = 8.4Hz) A— 1 1 8 Me0vY O 0-0 3.88 (3H, s) 7.77 (1H, s) A— 1 1 9 ^o-O 7.79 (1H, s) 7.97 (2H, d, J = 8.5Hz) A- 1 2 0 MeO / Μθ~λ Me 0.97 (3H, d, J = 6.6Hz) 1.26 (3H, d, J = 6.6Hz) 3.79 (3H, s) 7.91 (2H, d, J = 8.7Hz) A— 1 2 1 Me )~Me 1.07 (3H, d, J = 6.3Hz) 1.16 (3H, d,J = 6.0Hz) 7.77 (1H, s) 7.93 (2H, d, J = 8.4Hz) A- 1 2 2 Me >-Me 'MeK>> 1.17 (3H, d,J = 6.0Hz) 1.22 (3H, d, J = 6.0Hz) 3.81 (3H, s) 7.76 (1H, s) 7.89 (2H, d,J = 8.1Hz) A- 1 2 3 Me 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz) 0.88 (3H, d, J = 6.6Hz) 7.79 (1H, s) 7.97 (2H, d, J = 8.4Hz) A- 1 2 4 Me Me>^-〇 0.95 (3H, d, J = 6·6Ηζ) 0.96 (3H, d, J = 6.6Hz) 7.77 (1H, s) 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz) A- 1 2 5 Me>^8 1.01 (3H, d, J = 6.3Hz) 7.75 (1H, s) -85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X rd公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（W ) 表1 4
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 X NMR (CDC 1 3) (3 ppm A— 1 2 6 Me Me H 7.77 (1H, s) A— 1 2 7 EtK Q-Br H 1.35 (3H, t, J = 6.9Hz) 3.99 (2H, q, J = 6.9Hz) 7.97 (2H, d, J = 8.4Hz) A- 1 2 8 φ EtO / H 1.38 (3H, t, J = 6.9Hz) 4.05 (2H, q, J = 6.9Hz) 7.77 (1H, s) 7.90 (2H, d, J = 8.4Hz) A- 1 2 9 bkQ H 7.77 (1H, s) A— 1 3 0 EtV/ n Me-< Me H 7.76 (1H, s) 7.90 (2H, d, J = 8.7Hz) A- 1 3 1 Me ΜΘ^Βγ F 0.86 (3H, d, J = 6.6Hz) 0.87 (3H, q, J = 6.6Hz) 7.78 (1H, s) 8.03 (2H, d, J = 8.7Hz) A- 1 3 2 F 7.93 (2H, d,J = 8.1Hz) A- 1 3 3 Me Me-( Me F 7.78 (l/2xlH, s) 7.79 (l/2xlH, s) A- 1 3 4 MeO i F 3.76 (3H, s) 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz) 7.78 (1H, s) 8.04 (2H, d,J = 8.1Hz) -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2vA公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 1# 577875 A7 B7 五、發明説明（权） 表1 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 Ν 〇. R1 X J NMR (CDC 1 3) δ ppm Α— 1 3 5 MeH^ \Jr\j F 一 3.87 (3H, s) 7.78 (1H, s) A— 1 3 6 <^-NCN"Me H 一 2.70 (3H, s) 4.48 (lH,d，J =11.8 Hz) 7.53 (2H, d, J =8.4 Hz) A— 1 3 7 H 6.57 (1H, d, J = 15.8Hz) 7.78 (1H, s) A— 1 3 8 0 H — 1.26 (3H, d, J = 6.3Hz) 1.28 (3H, d, J = 6.3Hz) 7.80 (1H, s) 7.97 (2H, d,J = 8.1Hz) A— 1 3 9 H 一 1.30 (3H, d, J = 6.0Hz) 1.31 (3H, d,J = 6.0Hz) 7.78 (1H, s) 7.90 (2H, d, J = 8.4Hz) A— 1 4 0 ::補 H 一 1.33 (3H, d, J = 6.3Hz) 1.36 (3H, d, J = 6.3Hz) 7.76 (1H, s) A- 1 4 1 -Me Me-< Me H 一 7.77 (1H, s) 7.90 (2H, d,J = 8.1Hz) -87- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210XZW公釐） 577875 Α7 Β7 五、發明説明（私） 實施例1 4 2 ( Β - 1法 Ο ΗΟ"
ΌΗ %
ΌΗ NBoc 23 〇
NH NBoc 22
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1化合物（7 )之合成同樣處理，取得化合物（2 3 )。 NMR (CDCla) δ ppm : 1.47 (9H, s), 2.02-2.42 (2H), 3.30-3.62 (2H), 4.01 (1H, m), 4.24-4.50 (3H), 7.23-7.55 (9H). IR v max (CHCla) : 1757, 1722, 1696, 1621cm*1. 元素分析C23H27NO5 計算値：C, 69·50; Η, 6.85; N, 3.52%. 實測値：C, 69·77; Η, 6.71; Ν, 3.72%. 一 88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（乃） (2) 23—24 以上逑化合物（2 3 )作為原料，以實施例1之化合物（9 ) 之合成同樣處理，取得化合物（24)。 NMR (CDC13)(5 ppm : 1.47 (9H, s), 1.85-2.00 (1H), 2.30-2.60 (1H), 3.40-3.55 (2H), 4.05-4.22 (1H), 4.40 (1H, dAB, J=11.2Hz), 4.44 (1H, dAB, J=11.2Hz)f 7.20-7.80 (14H), 9.08 (1H, br s), 9.77 (1H, br s). IR v max (Nujol) : 1741, 1703, 1589cm*1. (3) 24— B-l 以上述化合物（2 4 )作為原料，並以實施例1化合物（1 0 ) 之合成同樣處理，取得胺鹽酸鹽（25)。其次，以此鹽酸 鹽（25)作為原料，以實施例1化合物（A—1)之合成同樣 處理，取得化合物（B - 1 )。 NMR (CDC13)(5 ppm : 2.21-2.40 (1H), 2.43-2.59 (1H), 3.39 (2H, d, J=3.8Hz), 4·00·4·12 (1H), 4.29 (1H, dAB, J=11.2Hz), 4.42 (1H, cIab, J=11.2Hz), 4.93 (1H, dd, J=5.8, 8.4Hz), 7.11 (2H, m), 7.24 (15H, m), 7.76 (1H, s), 7.74-7.87 (4H, m), 8.68 (1H, s), 9.43 HH, s). IR v max (Nujol) : 1740, 1704, 1619, 1596cm1. MS (m/z) : 726 ([MH]+). 兀素分析 C42H32N3FS〇6*〇.4H2〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算値：C, 68·82; H, 4.51; N，5.73; F，2.59; S,4.37%· 實測値：C，6_8.86; Η, 4·67; N, 5.76; F,2.52; S,4.25%· 以同樣之手法，合成化合物（B - 2 )〜化合物（B - 7 )。其 結果不於表16及表17。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（^) 表1 6 〇
化合物 No. 一 Y1 — Y2 B NMR (CDC 1 3) (5 ppm 4.29 (1H, dAB, J=11.2 Hz) B— 1 〇 4.42 (1H, dAB, J=11.2 Hz) U l^F 7.76 (1H, s) Ύ°χ 4.29 (1H,<1ab, J=ll.lHz) B — 2 S 4.42 (1H, dAB, J=ll.lHz) 7.58 (1H, s) 4.29 (1H, dAB, J=11.3 Hz) B— 3 參 〇 4.42 (1H, dAB, J=11.3 Hz) l^lcl 7.77 (1H, s) Ύ°χ 4.30 (lH，dAB,J =11.2 Hz) B — 4 S 4.42 (1H, dAB, J=11.2 Hz) U ULCI 7.56 (1H, s) ^f°0 2.40 (3H, s) B — 5 〇 4.28 (1H, dAB, J=11.2 Hz) JLJ KJ KJ 4.41 (1H, dAB, J=11.2 Hz) - 7.78 (1H, s) >°0 2.41 (3H, s) R — 6 Q 4.28 (lH，dAB,J =11.2 Hz) U \J OiQl 〇 4.41 (1H, dAB, J=11.2 Hz) ^ ^Me 7.58 (1H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（η ) 表1 7
化合物 No. 一 X2 - NMR (CDC 1 3) δ ppm B-7 尽 4.31 (1H, dAB, J=11.2 Hz) 4.44(lH，dAB, J=11.2Hz) 7,74 (1H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 b. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 五、發明説明（9。） 實施例1 4 9 ( B - 2法） ^ΟΗ H々CH〇 VNBoc -- 23 °υ
CHO 26
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1)2 3—2 6 於實施例149所述之化合物（23)826毫克（2·08毫荑耳） 及2-胺基瞎盼-5-卡巴醛240毫克U.89毫莫耳）之氡仿（5〇 毫升）溶液中，於冰冷下一邊攪拌一邊加入三乙胺0.82 毫升（5·88毫莫耳），其次加入2-氣-1，3-二甲基眯唑縐 氯（DMC)479毫克（2.83毫莫耳），並於室溫下攪拌4小時 。反應液以2當量鹽酸、水、飽和食鹽水侬序清洗，並 以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以矽 膠柱層析（己烷：醋酸乙酯=1: 1)予以精製，取得化合 物（ 2 6 ) 4 9 8毫克（52% )。 NMR (CDCla) δ ppm : 1.48 (9H, s), 2.03 (1H, m), 2.59 (1H, m), 3.44 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.40 (1H, dAB, J=ll.lHz), 4.45 (1H, dAB, J=ll.lHz), 4.56 (1H, m), 6.61 (1H, m), 7.23-7.53 (11H), 9.76 (1H, s)f 10.89 (1H, s). IR v max (CHCla) : 3234, 1695, 1658, 1599cm1. FAB-MS (m/z) : 507 ([MH]+). -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 577875 A7 B7 五、發明説明（9丨） (2 ) 2 6—27 以上逑化合物（26)作為原料，並以實施例58化合物U5) 之合成同樣處理，合成化合物（27)。 NMR (CDCla) δ ppm : 1.51 (9H, s), 2^1 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.64 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.62 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.09 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.25-7.54 (9H), 7.82 (1H, s), 10.18 (1H, br s), 10.97 (1H, s). IR v max (CHCla) : 3394, 3220, 1733, 1690, 1665, 1595cm1. FAB-MS (m/z) : 605 (M^). (3) 27-> B-8 以上逑化合物（2 7 )作為原料，並以實施例1之化合物 (9)至合成化合物（A-1)之同樣處理，取得化合物（B-8)。 NMR (CDCla) <5 ppm : 2.32 (1H, m), 2.50 (1H, m), 3.39 (2H, d, J=3.8Hz), 4.05 (1H, m), 4.31 (1H, dAB, J=ll.lHz), 4.42 (1H, dAB, J=ll.lHz), 4.98 (1H, dd, J=5.8, 8.6Hz), 6.90 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.08-7.70 (16H), 7.85 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.46 (1H, s). IR v max (CHCla) : 3308, 1737, 1697, 1651, 1597cm1. 兀素分析 C4〇H3〇N3FS2〇6.〇.6H2〇 計算値：C，64.69; Η, 4·23; N, 5·66; F,2.56; S,8.64%. 實測値·· C, 64.77; Η, 4·38; N, 5.69; F,2.52; S,8.63%· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 5 0 ( B - 2法） -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（？-
HN/-Vc〇2Et ^^^Nf^V-COaEt---- (TY^〇，，，CnBoc ϋΌΗ 28
〇-ciN：>c〇2H 29
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣·
31 a s丫nh
B-9
、1T (1) 23—28 以實施例142所述之化合物（23)及哌啶-4-錢酸乙醋作 為原料，並以實施例1化合物（9 )之合成同樣處理，取 得化合物（2 8 )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR (CDCl3)<5ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.38-1.45 (9H), 1.53-1.79 (2H)，1·84·2·02 (3H), 2·03·2·25 (1H), 2·46·2·60 (1H), 2.75-2.91 (1H), 2·99· 3.27 (1H), 3.43-3.95 (3H), 4·00·4·15 (1H), 4.15 (2H，q, J=7.2Hz), 4.26-4.46 (3H), 4.60-4.79 (1H), 7.24-7.52 (9H). IR v max (FiJm) : 1730, 1698, 1655cm*1. (2) 28—30 於上述化合物（28)4·20克（7.83毫莫耳）之甲醇（100毫 升）溶液中，加入氫氣化鋰-水合物i·20克（28·6毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 Α7 Β7 五、發明説明（w ) ，並於室溫下攪拌3 0小時。於反應液中加入2當量鹽酸 (15毫升），於減壓下蒸除甲醇所得之殘渣溶於醋酸乙酯 ,並以水、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥 。將減壓下蒸除溶劑所得之粗製化合物（2 9 )，以實施例 58化合物（13)之合成同樣處理，取得化合物（30)。 NMR (CDCl3)(5ppin : 1.00-1.29 (2H), 1.37-1.45 (9H), 1.68-1.99 (4H), 2.04-2·26 (1H), 2.50·2·67 (1H), 2·89·3·19 (1H), 3.43.3.69 (411)· 3,79·4·17 (211)， 4·30·4·47 (2Η), 4·51·4·79 (2Η)，7·26·7·52 (9Η)· IRvmax (KBr) : 3437, 1698, 1645cm1. (3) 30—31 以上逑化合物（30)作為原料，以實施例58化合物（14) 之合成同樣處理，取得化合物（31)。 NMR (CDCl3)(5ppin : 1.40 (l/2x9H, s), 1.44 (l/2x9H, s), 1.49-1.71 (2H), 1.83-2.26 (4H), 2.43-2.59 (1H), 2.83-3.35 (2H), 3.44-4.17 (4H), 4.18-4.35 (1H), 4.34 (1/2::1H, <1ab, J=ll.lHz), 4·38 (l/2x2H, s), 4·44 (l/2xlH, dAB, J = 11.1Hz), 4·60·4·79 (1H), 7·26·7·52 (9H), 9·63·9·71(1Η). IR v max (KBr) : 3432, 1725, 1698, 1655cm*1.
兀素分析 C29H36N2O3 · O.5H2O 計算値：C, 69.44; Η, 7·43; N, 5.58%. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測値：C，έ9·50; Η, 7·30,· Ν，5·66%· (3 ) 3 1— Β- 9 以上述化合物（3 1 )作為原料，並以實施例5 8化合物 (Α-58)之合成同樣處理，取得化合物（Β-9)。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（94 ) NMR (CDCl3)(5ppm : 1.23-1.73 (3H), 1.73-2.50 (4H), 2.58-2.90 (1H), 3.01- 3.28 (1H), 3.39-3.69 (2H), 3.90-4.17 (2H), 4.28-4.59 (3H), 4.70-4.77 (1/5x1 H), 4.95-5.08 (4/5xlH), 6.57 (l/5xlH, d, J = 9.7Hz), 6.75-6.90 (4/5xlH), 6·94 (1/5χ2Η, t, J = 8·6Ηζ), 7.02-7.12 (4/5χ2Η), 7·23·7·65(13Η), 7·68·7.75 (1/5χ2Η), 7·79·7·88 (4/5χ2Η)，8·50·8·62 (1/2χ1Η), 9·18 (1/2χ1Η，br s). IRvm« (KBr) : 3438, 3118，1748, 1708，1635, 1597cm·1· 元素分析 C4iH36N3SFOe_0.5H2O 計算値：C, 67·92; Η, 5.12; Ν· 5.80; S, 4.42; F. 2.G2%. 實測値·· C，67.86; Η, 5.01; Ν, 5·73; S, 4·44; F，2·56%· 實施例1 5 1 (C法） 2) NaBH4 u 23 u 32〇^cdLc〇2Me j ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 „ 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . 33 34
-96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（β ) (1 ) 2 3—32 於上述化合物（23) 2克（5.03毫莫耳）及三乙胺0.7毫 升（5 .02毫莫耳）之四氯呋喃（10毫升）溶液中，於冰冷下 一邊攪拌一邊加入氯磺酸乙酯G.75毫升（7.88毫莫耳），並 於同溫下攪拌5小時。將濾除析出物所得之濾液，於冰 冷下一邊攪拌一邊滴至硼氫化鈉0.57克（5.1毫奠耳）之 水U 0毫升）懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌2小時 後，分配至醋酸乙酯-2當量鹽酸中，並將醋酸乙酯層 以5 %碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶劑，取得1.9 3克（100% ) 之粗製化合物（3 2 )。 (2) 32—33 於上述粗製化合物（3 2 ) 1 · 3 3克（3 · 4 7毫莫耳）之N，N -二 甲基甲醯胺（1 0毫升）溶液中，於冰冷下一邊攪拌一邊加 入60%氫化鈉140毫克（3 . 5毫莫耳），並於同溫下攪拌30 分鐘。其次，於同溫下一邊攪拌一邊加入4-溴甲基苯酸 甲酯7 9 0毫克（3 . 5 4毫莫耳），並於室溫中攪拌2 4小時。 反應後，分配至醋酸乙酯-2當量鹽酸中，並將醋酸乙 酯層以5 %碩酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以 矽膠柱層析（己烷：醋酸乙酯=5: 1)予以精製，取得 480毫克（26%)之目的物。 -97- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣· 、1_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（外） NMR (CDCla) δ ppm : 1.43 (9H, s), 1.90-2.15 (2H), 3.25-3.75 (4H), 3.91 (3H, s), 3.95-4.20 (2H), 4.38 (2H, s), 4.55 (2H, s), 7.20-7.55 (11H), 8.00 (2H, d, J=8.2Hz). IR v max (Film) : 1721, 1694, 1613, 1395, 1279, 1108, 755cm*1. 元素分析 C32H37NCV0.3C6H6 計算値：C, 73.14; Η, 7·05; N, 2·52%· 實測値：C, 73.01; H, 7.10; N, 2.61%. (3) 33—34 於氫化鋰鋁34毫克（0· 9毫莫耳）之乙醚（5毫升）懸浮液 中，於氮氣流下一邊攪拌，一邊於室溫下將上述化合物 (33)480毫克（0·9ϋ毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液滴 下，並攪拌1 . 5小時。反應後，分配至醋酸乙酯-2當量 鹽酸中，並將醋酸乙酯層以5%磺酸氫鈉水溶液、水、 飽和食鹽水依序清洗，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸 除溶劑，取得410毫克（91 . 1% )之油狀化合物（34)。 NMR (CDCla) δ ppm : 1.43 (9H, s), 1.65-1.80 (2H), 1.90-2.15 (1H), 3.30-3.80 (4H), 3.80-4.20 (2H), 4.36 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.68 (2H, s), 7.20-7.60 (13H). (4) 34—35 於Dess-Martin試藥510毫克（1.20毫莫耳）之二甲基亞 δΙΙ ( 4毫升）溶液中，於室溫下滴入上述化合物（3 4 ) 4 1 0 毫克（〇·81毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液，並攪拌2 小時。反應混合物以醋酸乙酯（30毫升）稀釋，並以水、 飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸 除溶劑，取得3 9 0毫克（95.1% )之油狀化合物（35)。 -98- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 、-口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（Μ ) NMR (CDCl3)<5 ppm : 1.43 (9H, s)，1·50·1·65 (1H)，1·95·2·15 (1H)，3·30·3·80 (4Η)，3·80·4·20 (2Η), 4·38 (2Η，m)，4·54 (2Η, s), 7·20·7·55 (11Η)，7·84 (2Η, d， J=8.0Hz), 10.00 (1Η, s). (5) 35—36 於上逑化合物（35)390毫克（0·78毫莫耳）之甲苯（12毫 升）溶液中，加入2,4 -睹唑烷二酮100毫克（〇·85毫莫耳） 、1Μ哌啶（甲苯溶液）78微升（0.078毫莫耳）、1Μ醋酸（甲 苯溶液）78微升（0.D78毫莫耳），並加熱迺流24小時。於 減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析（氯仿：甲醇 =50 : 1)予以精製，取得2 6 7毫克（57 · 2% )之目的物（36)。 NMR (CDC13)(5 ppm : 1.44 (9H, s), 1.50-1.70 (1H), 1.95-2.20 (1H), 3.10-3.75 (4H), 3.90-4.20 (2H), 4.38 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.20-7.55 (13H), 7.83 (1H, s), 8.73 (1H, br s). (6) 36— C-l 以上述化合物（3 6 )作為原料，並以實施例1化合物（9 ) 至合成化合物（A-1)之同樣處理，合成化合物（C-1)。 NMR (CDCl3)(5 ppm : 2.05-2.25 (2H), 3.20-3.60 (4H), 3.95-4.10 (1H), 4.27 (1H, dAB, J=11.2Hz), 4.33 (1H, dAB, J=11.2Hz), 4.34-4.58 (3H), 7.03 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8,81 (1H, br 8). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IR v max (Nujol) : 1744, 1706, 1662, 1598cm·1· MS (m/z) : 727 ([MH]+). 元素分析 C43H35N2FSO6·0.3C6Hi4·0.3H2〇 計算値：C, 70.98,· H, 5.29; N, 3.70; F,2.51; S,4.23%. 實測値·· C, 70.94; Η, 5·35; N, 3.79; F,2.63; S,4.21%. 以同樣之手法，合成化合物（C - 2 )。其結果示於表1 8。 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（ 表1 8 巳
化合物 Ν 〇. Β NMR (CDC 1 3) δ ppm C一 1 〇 4.27 (1H, dAB, J=11.2Hz) 4.33 (1H, dAB, J=11.2Hz) 7.81 (1H, s) C一 2 S 4.27 (1H, dAB, J=11.4Hz) 4.34 (1H, dAB, J=11.4Hz) 7.61 (1H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（99 )實施例1 5 3 ( E - 1法）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣.
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (1 ) 3 2—37以實施例1 5 1記載之化合物（3 2 )作為原料，並以實施 例1 5 1化合物（3 5 )之合成同樣處理，取得化合物（3 7 )。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.43 and 1.46 (9H, each s), 1.70-1.95 (1H), 1.95-2.2 0 (1H), 3.40-3.75 (2H), 3.90-4.30 (2H), 4.40 (2H, s), 7.20-7.40 (9H), 9.39 and 9.50 (1H, each d, J = 3.8 and 3.6Hz). IRvmax (Film) : 1737, 1697, 1395cm*1. -1 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 B7 五、發明説明（νβ)
元素分析 C23H27NCV0.2H2O 計算値：C, 71.74; Η，7·17; N, 3.64%. 賓測値：C, 71.83; Η, 7.24; Ν,· 3.53%· (2) 37—38 將上述化合物（37)3. 00克（7. 9毫莫耳）溶解於乙醇（60 €升），並加入溴化4 -甲氣羰基苄基三苯辚7 . 7 0克（1 5 · 7 毫莫耳）、三乙胺3 · 3毫升（2 3 · 7毫莫耳），且加熱迴流6 小時3 (]分鐘。於減壓下蒸除乙醇後，分配至醋酸乙酯-2 當量鹽酸，並將有機層以5 %碳酸氫鈉水溶液、水、飽和 食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶 _所得之油狀物以矽賴柱層析（己烷：醋酸乙酯=5 : 1 ) 予以精製，取得目的物（3 8 ) 3 · 0克（7 4 % )。 NMR (CDCl3)5ppm : 1.34 and 1.40 (9H, each s), 1.70-1.95 (1H), 2.10-2.3 5 (1H), 3.30-3.75 (2H), 3.90-4.10 (1H), 3.91 and 3.92 (3H, each s), 4.10-4.95 (3H), 5.50-6.50 (2H), 7.20-7.40 (11H), 7.97 and 7.99 (2H, each d, J =8.2Hz). · 元素分析 C32H35N(V0.2C6H6 計算値：C, 75·34; H, 6.89; N, 2.65%. 實測値：C, 75.31; H，7.10; N, 2.74%. (3) 38—39 將上述化合物（38)2. 98克（5.80毫莫耳）之甲醇（30毫 升）溶液中，加人5 %把/碩0 . 3克並於常壓下接觸還原 。濾除觸媒，將濾液減壓濃縮所取得之油狀物以矽膠柱 層析（己烷：醋酸乙酯=5: 1)予以精製，取得目的物 - 102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 丁 、-口 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) (39) 2 · 35克（86% )。 NMR (CDCl3)5 ppm : 1·44 (9H, s), 1.60·1·80 (2H), 1.95·2·30 (2H), 2·50·2· 70 (2Η), 3.20-3.80 (3Η), 3.90 (3Η, s), 3.90-4.05 (1H), 4.37 (2H, br s), 7.1 5-7.55 (11H), 7.94 (2H, d, J = 8.2Hz). IRvmax (Film) : 1720, 1692, 1395,- 1280cm*1. 元素分析C32H37N05 計算値：C, 74.53; H, 7.23; N, 2.72%. 賁測値：C, 74·80; H, 7.29; N, 2.63%. (4) 39—40 以上述化合物（3 9 )作為原料，並以實施例5 8化合物 (11)至合成（13)之同樣處理，取得化合物（40)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.45 (9H, s), 1.60-1.90 (2H), 1.95-2.35 (2H), 2.54 (2 H, m), 3.30 (1H, m), 3.35-4.05 (3H), 4.37 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.05-7.55 (13H). IRvmax (Film) : 3431, 1691, 1402cm*1. (5) 40—41 以上逑化合物（4 0 )作為原料，並以實施例5 8化合物 (14)之合成同樣處理，取得化合物（41)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.44 (9H, s), 1.60-1.85 (2H), 1.95-2.30 (2H), 2.64 (2 H, m), 3.29 (1H, m), 3.35-4.05 (3H), 4.38 (2H, m), 7.25-7.55 (ΠΗ), 7.79 (2H, d, J = 8.0Hz), 9.97 (1H, s). (6) 41—42 以上逑化合物（41)作為原料，並以實施例58化合物 (1 5 )之合成同樣處理，取得化合物（4 2 )。 -103- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 __五、發明説明（、〇) NMR (CDCh) δ ppm : 1·45 (9H, s)，1.67-1.81 (2H), 2·00·2·13 (2H)，2·53·2· 67 (2Η), 3.23-3.55 (2Η), 3.96 (2Η, m)r 4.38 (2H, br s), 7.30-7.61 (14H). IR v max (Nujol) : 1717, 1692cm*1.元素分析 C34H36N2〇4S2*0.8H2〇 計算値：C, 66.38; Η, 6·16; N, 4·55; S, 10.42%. 實測値：C, 66·15; Η, 6·15; N, 4·88; S, 10·31%· (7 ) 4 E~ 1 以上述化合物（4 2 )作為原料，並以實施例1化合物（9 ) 至合成（A-1)之同樣處理，取得化合物（E-1)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.88-2.00 (1H), 2.11-2.21 (1H), 3.27 (2H, d, J = 3.3 Hz), 3.76 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.93 (1H, s), 4.23-4.29 (3H), 7.02 (3H, t, J =8.3Hz), 7.21-7.60 (20H), 7.78-7.83 (2H). IRvmax (KBr) : 1717, 1661, 1630cm1.元素分析 C43H35N2O4S2F-O.6C6H14-O.8H2O 計算値：C，70.72; Η, 5·83; N, 3.49; S, 8.00; F, 2.37%. 實測値：C, 70.62; Η, 5.91; N, 3.61; S，7.99; F, 2.30%. 以同樣之手法，合成化合物（E - 2 )〜化合物（E - 8 )。其 結果不於表1 9 〇 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（d)
化合物 No. -x^x2— B NMR (CDC 1 3) δ ppm E— 1 S 3.27 (2H, d, J=3.3 Hz) 3.76 (1H, t, J=6.6 Hz) E-2 〇 4.27 (2H, m) 7.80 (1H, s) E — 3 s 1.80-1.93 (1H, m) 7.73-7.88 (2H, m) E — 4 〇 4.28-4.54 (2H, m) 7.50-7.63 (2H, m) E-5 Ox s 4.41 (1H, dAB, J=15.3Hz) 4.48 (1H, dAB, J=16.2 Hz) E-6’ Ox 〇 4.33-4.52 (2H, m) 7·76·7·78 (7H, m) E — 7 s 4.36 (1H, s) 4.44 (1H, s) 7.76-7.88 (1H, m) E — 8 〇 1.81-1.92 (1H, m) 4.33-4.43 (2H, m) 7.74-7.86 (2H, m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 Μ Β7 五、發明説明（3 ) 實施例161( E-2法）
E-9 (1) 32—43 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 於實施例1 5 1所述之化合物（3 2 ) 1 7 . 5克之二氯甲烷（1 2 0 毫升）溶液中，於冰冷下加入三乙胺（9 · 5 4毫升）、甲烷 磺醯氯（4 · 24毫升），並攪拌30分鐘。將反應液放入水-醋酸乙酯中，分離有機層，水層以醋酸乙酯萃取。合併 有機層，並以飽和磺酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。將減壓下蒸除溶劑所得之殘渣溶於 N，N -二甲基甲醯胺（100毫升），並於室溫下加入硝酸鈉 (3 . 3 5克）且於攝氏7 Q度下攪拌6小時。將反應液冷卻後 ，倒入水-醋酸乙酯，分離有機層，並以醋酸乙酯萃取 水層。合併有機層，以1當量鹽酸、飽和碩酸氫鈉水溶 液、飽和食鹽水依序洗淨，且以無水硫酸鎂乾燥〇於減 壓下蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析予以精製，取得 目的化合物（4 3 ) 1 6 · 2克（9 0 % )。 -1 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 kl B7 五、發明説明（ι/) NMR (CDCl3)<5ppm : 1.45 (9H, s), 1.80-2.36 (2H), 2.55-3.20 (2H), 3.28-3. 85 (2H), 3·93·4·12 (2H), 4.36 (1H，dAB, J = 11·3Ηζ), 4.41 (1H, dAB, J = 1 1.3Hz), 7.23-7.53 (9H). IRvmax (CHCla) : 2246, 1684cm*1. FAB-MS (M/z) : 415([M+Na】” (2) 43—44 於上述化合物（43)之甲苯（150毫升）溶液中，於攝氏 -7 8度下加入氫化二異丁基鋁（1 . 0M甲苯溶液，61 · 9毫升） 並攪拌2小時，再加入氫化二異丁基鋁（1 · 〇 Μ甲苯溶液， 1 2 . 4毫升）且攪拌3小時。於反應液中加入2 5 %氫氣化 鈉水溶液（2 4 · 3毫升）後令其升溫至室溫。反應液以醋酸 乙酯稀釋後，過濾分離有機層。有機層以飽和食鹽水清 洗，並以無水硫酸鎂乾燥。將減壓蒸除溶劑所得之殘渣 溶解於醋酸乙酯（3G0毫升），並加入矽膠（32.4克），於 室溫下攪拌3小時。將過濾所得之濾液減壓濃縮，並以 矽顧柱層析予以精製，取得化合物（ 4 4 ) 8. 7 2克（53% )。 NMR (CDCl3)(5ppin : 1.44 (9H, s), 1.57-1.78 (1H), 2.11-2.35 (1H), 2.52 (1 H, ddd, J = 1.8, 7.4, 16.7Hz), 2.76-3.03 (1H), 3.22-3.78 (2H), 3.87-4.00 (1 H), 4.35 (lH/dAB, J = 11.4Hz), 4.40 (1H, dAB, J = 11.4Hz), 7.23-7.53 (9 H), 9.74 (1H, t, J = 1.8Hz). IRvmax (CHC13) : 1720, 1682cm*1. HR-FAB-MS (M/z) : C24H30NO4 [M+H] + 計算値：396.2175. 實測値：396.2186. -10 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣 _ 577875 A7 B7 五、發明説明（4 ) (3) 44— E-9 以上述化合物（44)作為原料，並以實施例153化合物 (37)至合成化合物（E-1)之同樣處理，合成化合物（E-9)。 NMR (CDCl3)6ppm : 0.92-2.18 (6H), 2.57 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.17-3.82 (2H), 3.82-3.94 (1H), 4.10-4.39 (1H), 4.23 (1H, dAB, J = 11.3Hz), 4.27 (1 H, dAB, J = 11.3Hz), 7.00-7.57 (19H), 7.80 (1H, s), 7.82 (2H, dd, J = 5.3, 8.9Hz). IRvmax (KBr) : 1742, 1706, 1662cm1.
元素分析C44H37N2O5SF 計算値：C, 72·91; Η, 5·14; N, 3.86; S, 4·42; F，2.62%. 實測値：C, 72·71; Η, 5·35; Ν, 3·77; S, 4.29; F, 2.53%. 以同樣之手法，合成化合物（Ε - 1 0 )〜化合物（Ε - 1 4 )。 其結果示於表2 0。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣. 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明U?)
化合物 No. -X1-X2— B NMR (CDC 1 3) δ ppm E-9 〇 4.23 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 4.27 (lH,dAB,J= 11.3Hz) 7.80 (1H, s) E- 1 0 S 4.23 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 4.27 (1H, dAB,J = 11.3Hz) 7.63 (1H, s) E- 1 1 /〇cr S 4.23 (1H, dAB, J = 11.3Hz) 4.28 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 5.60 (lH,dt,J= 11.9, 7.4Hz) 6.46 (1H, d, J=11.9Hz) 7.63 (1H，s) E — .1 2 〇 4.23 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.28 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 5.58 (lH，dt,J = 11·7, 7·4Ηζ) 6.46 (1H, d, J= 11.7Hz) E- 1 3 ^xx S 4.27 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 4.31 (1H, dAB, J = 11.3Hz) 6.26 (1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz) 6.38 (1H, d, J = 15.9Hz) 7.57 (1H, s) E— 1 4 〇 4.26 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.31 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 6.24 (1H, dt, J = 15.9, 6.9Hz) 6.38 (1H, d, J = 15.9Hz) 7.77 (1H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（) 實施例1 6 7 ( F - 1法） 〇5< •CHO -NBoc 37
Wittig反応
45 C〇2Me uaih4
-oC"OH 1) MsCI 2) NaN3 46
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 ) 37-> 45 於三苯辚甲氣羰基亞甲基溴6.363克（15.32毫莫耳）之 無水酒精（4G毫升）溶液中，加入三乙胺4·27毫升（30.64亳 莫耳），並於冰冷下攪拌1 5分鐘。於其中加入實施例1 5 3 記載之化合物（37)3.043克（7.66毫莫耳）之無水酒精（10 毫升）溶液並於同溫下攪拌15分鐘後，再於室溫下攪拌1 小時。令反應液以水-醋酸乙酯分配，並將有機層以水、 飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶 劑所得之殘渣以矽膠柱層析（己烷：醋酸乙酯=7 : 1 )予 以精製，取得目的化洽物（4 5 ) 2 · 7 3克（7 9 % )。 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 、11 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) NMR (CDCl3)6ppm : 1.41 (9H, s), 1.76 (1H, ddd, J = 4.9, 7.3, 12.5Hz), 2.04-2.22 (1H), 3.38 (1H, dd, J = 4.9, 11.6Hz), 3.60-3.76 (1H), 3.73 (3H, s), 3.90-4.00 (1H), 4.33-4.43 (3H), 5.83 (1H, d, J = 16.1Hz), 6.72-6.84 (1 H), 7.27-7.50 (UH). IRv/m« (Film) : 1723, 1697，1598cm·1. 兀素分析 〇2βΗ3ΐΝ〇5·0.7Η2〇 計算値：C, 69·37; H，7·25; N,· 3.11%. 實測値：C, 69·42; Η, 6.96; Ν, 3.26%. (2) 45—46 於上述化合物（45)2·654克（5·881毫莫耳）之四氫呋喃 (30毫升）溶液中，加入氫化鋰鋁446.4毫克（11·76毫莫 耳），並於冰冷下攪拌40分鐘。於同溫下加入水30毫升 及2當量鹽酸6毫升並邋拌30分鐘。以水-醋酸乙酯分 配，並將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨且以無水硫 酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析 (己烷：醋酸乙酯=4: 1)予以精製，取得目的化合物(4 6 ) 1 6 9 毫克。 NMR (CDC13) δ ppm : 1·42 (9Η, s), 1·66 (1Η，ddd, J = 5·0, 6.7, 13·2Ηζ), 2.07-2.17 (1Η)? 3.36 (1H, dd, J = 4.8, 11.9Hz), 3.42-4.03 (4H), 4.35-4.48 (1H), 4.37 (1H, dAB, J = 11.1Hz), 4.40 (1H, dAB, J = 11.1Hz), 4.72-4.85 (1H), 5.22-^.32 (1H), 5.73-5.87 (1H), 7.26-7.53 (11H). IRvmax (Film) : 1682, 1599cm*1. 元素分析 C25H31N〇4*0.2H2〇 計算値：C, 71·87; H, 7.89; N, 3.49%. 實測値：C, 72.02; H, 7.65; N, 3.51%. -111- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 五、發明説明（V ) (3 ) 4 6—47 以上述化合物（4 6 )作為原料，並以實施例1化合物 (5 )之合成同樣處理，取得化合物（4 7 )。 NMR (CDCl3)5ppm : 1.43 (9H, s), 1.63-1.73 (1H), 2.09-2.20 (1H), 3.35 (1 H, dd, J = 4.3, 12.2Hz), 3.41-4.07 (4H), 4.39 (2H, s), 4.48-4.65 (1H), 5.45 -5.60 (2H), 7.26-7.55 (9H). IRvmax (Film) : 1694, 1599cm*1.
兀素分析 C25H3〇N4〇3*0. IH2O 計算値：C，68.82; Η, 6·98; N, 12.84%. 實测値：C, 69.05; H, 7.04; N, 12.52%· (4) 47—48 以上述化合物（ 4 7 ) 9 9· 8毫克（〇· 2 2 3毫莫耳）之甲醇（2 毫升）溶液中加入10%耙/磺毫克），並予以接觸還 原。濾除觸媒後，於減壓下蒸除溶劑，取得粗製化合物 (48)〇 NMR (CDCh) <5 ppm : 1·33·1·57 (2H), 1·44 (9H, s), 1·63-2·14 (3H), 2.69-3. 05 (5Η), 3.05-4.00 (4Η), 4.36 (2Η, s), 7.25-7.51 (9Η). (5) 48— F-l 以上述化合物（4 8 )作為原料，並以實施例1化合物 (8)至合成化合物（A-1)之同樣處理，取得化合物 NMR (CDCI3) 5 ppm : 1.33-1.85 (5H), 2.10-2.22 (1H) 3 32 (2H d J = 3 5 Hz), 3.35-3.63 (2H), 3.93-4.01 (1H), 4.27-4.39 (1H), 4.28 (1H, dAB, J = 11. 3Hz), 4.34 (1H, dAB, J = 11.3Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.24-7.62 (16 H), 7.62 (1H, s), 7.75-7.83 (2H), 7.86 (2H, d, J =： 8.5Hz) 9 92 (1H s) -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 577875 A7 B7 五、發明説明（…） IRvmax ： 3422, 1748, 1707, 1659, 1617, 1598cm*1. 兀素分析 C45H38N3O6SF·O.8H2O 計算値：C, 69.09; Η, 5·10; N，5.37; S, 4.10; F，2.43%. 實測値：C, 69.04; Η, 5.10; N, 3.36; S, 4.22; F, 2.61%· 實施例1 6 8 ( F 2法）
、CHO -NBoc
NaBH4
CCq^nb〇c 44
(讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) (1)44—49 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於實施例161所述之化合物（44)1.539克（3·892毫莫耳） 之四氫呋喃（1 〇毫升）溶液中，冰冷下加入硼氫化納2 9 9 · 4 毫克（7 . 7 8 3毫莫耳），於同溫下攪拌45分鐘。加入稀鹽 酸令反應終了，並以水-醋酸乙酯予以分配，且將有機 層以水、飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。 減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析（己烷：醋酸 乙酯=3 : 1 )予以精製，取得化合物（4 9 ) 1 . 1 3 4克（7 3 · 3 % )。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.45 (9H, s), 1.61-1.72 (1H), 1.75 (1H, ddd, J = 4. 0, 5.7, 12.8Hz), 2.01-2.12 (1H), 3.31 (1H, dd, J = 5.9, 11.7Hz), 3.43-3.53 (1H), 3.53-3.60 (1H), 3.98-4.08 (1H), 4.11-4.23 (1H), 4.36 (1H, dAB, J =: -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7五、發明説明（"> ) 1.1Hz), 4.38 (1H, dAB, J = 11.1Hz), 7.26-7.51 (9H). IRvmax (Film) : 1691, 1673, 1599cm*1. 元素分析 C24H31N〇4*0.7H2〇 計算値：C, 70.29; H, 7.96; N, 3.42%· 實測値·· C, 70.41; Η, 7·69; N, 3.48%. (2) 49-►卜2 以上述化合物（4 9 )作為原料，並以實施例6 7化合物 (1 8 )至合成化合物（A - 6 7 )之同樣處理，取得化合物（F - 2 )。 NMR (CDCl3)<5ppm : 1.51-L64 (1H), 1.67-1.85 (2H), 2.17 (1H, ddd, J = 4.5, 8.4, 13.1Hz), 2.80-2.93 (1H), 3.26-3.38 (2H), 3.69-3.83 (1H), 3.94-4.03(1H), 4.25 (1H, dAB, J = 11·3Ηζ), 4·32 (1H, dAB, J = 11·3Ηζ), 4·38·4.51 (1H), 7.12 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.23-7.61 (15H)t 7.74 (111, a), 7.80-7.88 ([ H), 7.92 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.02-8.09 (1H), 9.06 (1H, s). IRvmax (KBr) : 3421, 1748, 1707, 1658, 1618，1597cnri. 元素分析 C44H36N3〇6SF.0.3H2〇 計算値：C, 69.61; H, 4.86; N, 5.53; S, 4.22; F, 2.50%· 實測値：C, 69.61; Η, 4·94; N，5.53; S, 4.36; F, 2.50%. 實施例1 6 9 ( F - 3法） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（w
Ru04
Nal04
C02H
(1 ) 44—50 於實施例1 6 1所述化合物（4 4 ) 3 · 0克之四氯化磺（3 0毫 升）丙酬-(7 · 5毫升）-水（4 2毫升）之溶液中，冰冷下加入 過碘酸鈉6 . 4 9克後，加入二氯化釕2 0毫克並攪拌4小時 。於反應液中加入2 -丙醇（7 · 5毫升）後，以矽藻土過濾 並減壓蒸除溶劑〇殘渣以醋酸乙酯稀釋，並以無水硫酸 «乾燥。減壓蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析予以精 製，取得目的之化合物（5 0 ) 2 · ϋ 6克（6 6 % )。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.45 (9H, s), 1.70-2.31 (2H), 2.42 (1H, dd, J = 8.3, 15.8Hz), 2.78-3.08 (1H), 3.20-4.00 (3H), 4.10-4.44 (3H), 7.23-7.57 (9H). IRvraax (CHCla) : 1710, 1685cm*1. FAB-MS (M/z) ： 412([M+H]+) (2) 50— F-3 以上述化合物（5 G )作為原料，並以實施例1 4 2化合物 (2 3 )至合成化合物（B - 1 )之同樣處理，取得化合物（F - 3 )。 - 1 1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、1_ 577875 A7 B7五、發明説明（Μ ) NMR (CDCl3)(5ppin : 2.08-2.35 (2H), 2.51-2.80 (2H), 3.27-3.44 (2H), 3.91-4·66 (2H), 4.29 (1H, dAB, J = 11.1Hz), 4.36 (1H, dAB, J = 11.1Hz)，7.09 (2H, t, J = 8·7Ηζ), 7.14-8.00 (19H), 9.44 (1H, s), 10.00 (1H, br s)· IRvmax (KBr)": 1698, 1661cm-l. HR-FAB-MS (M/z) : C43H35N3O5S2F [M*fH] + 計算値：756.2003. 實測値：756.2000.元素分析 C43H34N3〇5S2F· 1.2H2〇 計算値：C, 66.43; Η, 4.72; N, 5.40; S, 8.25; F, 2.44%. 實測値·· C, 66.27; H, 4.71; N, 5.44; S, 8.60; F, 2.55%.以同樣之手法，合成化合物（F - 4 )及（F - 5 )。其結果示 於表2 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\呑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（，《〇 表2 1
化合物 No. — X2— B NMR (CDC 1 3) δ ppm F — 3 S 4.29 (1H, dAB, J = 11.1Hz) 4.36 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 7.09 (2H, t，J = 8.7Hz) F — 4 〇 4.30 (1H, dAB, J = 11.3Hz) 4.34 (1H, dAB, J = 11.3Hz) 7.08 (2H, t, J = 8.7Hz) F- 5 ^!r 〇 4.30 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.37 (1H, dAB, J = 11.1Hz) 7.68 (1H, s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -117- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（4 ) 實施例1 7 2 ( G - 1法） 〇2< 'NH〇 ^NBoc
1) (CF3C0)20 2) HCI O U N 八 CF3
1) NaH 2) Mel 51
NaOH (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
53
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 ) 8—5 1 於化合物（8)12.36克（32·31毫莫耳）之二氣甲烷（50毫 升）溶液中，於冰冷下一邊攪拌一邊加入三氟醋酸酐10 克（47.61毫莫耳）及吡啶7毫升（86.55毫莫耳）並於室溫 下攪拌2小時。反應液以乙醚（2 0 Q毫升）稀釋並以水、 5 %鹽酸、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將減壓下蒸除溶劑所得之三氟乙醯胺溶解於醋酸乙酯 (25毫升），並於冰冷下一邊攪拌一邊加入4當量鹽酸 (醋酸乙酯溶液）（2 3毫升），於室溫下攪拌3小時。以醋 -1 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 B7 五、發明説明（)
酸乙酯（5G毫升）稀釋，並濾取所産生之結晶，取得鹽酸 鹽（5 1 ) 8 · 4 3 克（6 2 · 9 % )。熔點 1 9 3 - 1 9 5 °C NMR (DMSO-d6)(5ppm : 1.67 (1H, ddd, J = 4.7, 11.4, 13.8Hz), 2.04 (1H, dd, J = 5.9, 13.8Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.9Hz), 3.39 (1H, dd, J = 4.7, 1 2.6Hz), 3.57 (2H, m), 3.73 (1H, m), 4.17 (1H, t, J = 4.3Hz), 4.36 (1H, dA b, J = 11.1Hz), 4.38 (1H, dAB, J = 11.1Hz), 7.27 (1H, m), 7.33-7.58 (8H), 9.46 (2H, br s), 9.75 (1H, t, J = 5.1Hz). IRvmax (KBr) : 3432, 3185, 3059, 2921, 1720cm*1. 元素分析 C20H22N2CIF3O2 計算値：C, 57·90; Η, 5·35; N，6.75; Cl, 8.55; F· 13.74%· 實測値：C, 57·86; H，5.44; N, 6.49; Cl, 8.39; F, 13·61%· (2) 51—52 以上述鹽酸鹽（5 1 )作為原料，並以實施例1化合物 (A - 1 )之合成同樣處理，取得化合物（5 2 )。 NMR (CDCl3)dppm : 1.71 (1H, ddd, J = 5.0, 8.4, 13.9Hz), 2.20 (1H, m), 3.18 (1H, dd, J = 4.1, 12.0Hz), 3.26-3.40 (2H), 3.83-3.95 (2H), 4.25 (1H, dAB, J = 11.3Hz), 4.35 (1H，dAB, J = 11.3Hz), 4.32-4.45 (1H)，7.15 (2H，t, J = 8.6Hz), 7.24-7.61 (13H), 7.82 (2H, m), 8.42 (1H, m). IRvmax (KBr) : 3342, 1720, 1658, 1628, 1599cm·1· 兀素分析 C34H2i,N2F4〇2 · 0.2H2〇 計算値：C，67·14; H，4.71; N，4·61; F，12.49%. 實測値：C, 67.26; H, 4.83; N, 4.77; F, 12.30%. (2 ) 5 2—53 於上述化合物（52) 610毫克（ 1.0 0 9毫莫耳）之二甲基甲 -1 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 __ B7 五、發明説明（d) 81咹（10毫升）溶液中，加入氫化鈉（60% ) 50毫克（1· 25 ^莫耳）並於室溫下攪拌30分鐘。其次，加入甲基碘0. 1 «升（1 . 6毫莫耳）並於室溫下攪拌3小時。反應液以醋 _ 2酯（50毫升）稀釋，並以水、飽和食鹽水依序洗淨， & _水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，取得化合物（5 3 ) 454毫克（72.8% )。 NMR (CDClaj(5ppm : 1.89 (1H, td, J = 5.8, 13.6Hz), 2.07 (1H, m), 3.18 (3H, q, J = 1.7Hz), 3.30 (1H, m), 3.37-3.58 (3H), 4.03 (1H, m), 4.29 (1H, dAB, J = 11.4Hz), 4.32 (1H, dAB, J = 11.4Hz), 4.47 (1H, m), 7.10 (2H, t, J = 8·6Ηζ), 7·20·7·60 (13H), 7·83 (2H, m)· (3 ) 5 3 — d - 1 於上迷化合物（ 5 3 ) 4 5 4毫克（ 0.7 3 4毫莫耳）之甲醇（15 毫升）溶液中，加入1當量氫氣化鈉水溶液（5毫克），並 於室溫下攪拌1 · 5小時。加入2當量鹽酸（2 . 2毫升）後， 減壓蒸除甲醇並以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，且以水、 飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶 劑，取得粗製化合物（5 4 ) 4 2 0毫克（> 1 Q 0 % )。將其以實 施例1化合物（9)之合成同樣處理，並由醋酸乙酯-己烷 再沈澱，取得5 4 2毫克（98%)之化合物（G-1)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.97 (1H, m), 2.14 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 5.6, 13.3Hz), 3.35 (1H, dd, J = 3.5, 11.4Hz), 3.62 (1H, dd, J = 5.6, 13.3Hz), 3.99 (1H, dd，J = 8·2, 13.3Hz), 4.21 (1H，m), 4·35 (2H，s), 4.76 (1H, m), 7.09 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.19-7.64 (17H), 7.69 (1H, s), 7.85 (2H, m), 9·26 (1H, s)· IRvmax (KBr) : 3437, 1748, 1708, 1662, 1633, 1598cm*1. 叫一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577875 A7 B7五、發明説明（^) 元素分析 CjeHbeNaFSCVO.SCHsCChCzHs.O.SCeHw 計算値：C，69.98; Η, 5.40; N, 5.21; F, 2.35; S, 3.97%. 實測値：C, 70.14; Η, 5·32; Ν, 5.41; F, 2.49; S, 4.10%· 實施例1 7 3 ( G - 2法） 〇g< 、nh2 -NBoc
1) OHC 2) NaBH4 CCgcC'Xi, C〇2Me
HCHO
CrrOC^, 5β C02Me uaih4
NaBH3CN
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 ) 55 於化合物（8)3.135克（8.197毫莫耳）之苯（30毫升）溶 液中，加入4-甲氣羰基苄醛1.35克（8. 2 2 4毫莫耳），並 且一邊除去所産生之水，一邊加熱迴流3小時。將減壓 蒸除溶劑所得之殘渣溶解於甲醇（2 Q毫升），於冰冷下加 入硼氫化鈉（4 G 0毫克）並攪拌1小時。將反應液分配於 水-醋酸乙酯中，有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨， 並以無水硫酸鈉乾燥。減壓下蒸除溶劑，取得化合物 (55) 0 -1 2卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（) NMR (CDCl3)(5ppm : 1.42 (9H, s), 1.53-2.13 (3H), 2.65-2.80 (2H), 3.29 (1 H, dd, J = 4.8, 11.6Hz), 3.39-3.77 (1H), 3.78-4.10 (4H), 3.91 (3H, s), 4.37 (2H, br s), 7.25-7.51 (11H)，7.98 (2H, d, J = 8.2Hz). IRvmax (Film) : 1720, 1692, 1611cm*1. 兀素分析 C32II38N2O5· I.OH2O 計算値：C, 70.05; Η, 7.35; N, 5.11%. 實測値：C, 70.14; Η, 7.13; N, 5.27%. (2) 55—56 於上述化合物（55)500.1毫克（0.942毫莫耳）之乙腈 (20毫升）溶液中，加入37%甲醛（0.38毫升，4.712毫莫 耳），並於室溫下攪拌15分鐘。其次，加入氰基硼氫化 鈉59. 2毫克（G.942毫奠耳）並機拌15分鐘後，加入醋酸 (0.G55毫升，0.9 4 2毫莫耳）並攪拌45分鐘。將反應液分 配於飽和磺酸氫鈉水溶液-醋酸乙酯中，有機層以水、 飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將減壓蒸 除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析（己烷：醋酸乙酯=3 : 1)予以精製，取得4 5 3. 9毫克（88.5% )之目的化合物（56)。 NMR (CDCU) δ ppm : 1.46 (9H, s)，1.89-2.14 (2H)，2.14-2.29 (4H)，2.51-2· 71 (1H), 3.18-3.73 (4H), 3.82-4.15 (2H), 3.90 (3H, s), 4.34 (2H, br s), 7.2 6-7.51 (11H), 7·97 (2H, d, J = 8·2Ηζ). IRvmax (Film) : 1722, 1694, 1610cm*1. 元素分析 C33H4〇N2〇5*0.25H2〇 計算値：C, 72.17; H, 7.43; N, 5.10%. 實測値72.11; Η, 7·56; N, 5.40%· _ 1 2 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（Μ ) (3) 5 6 — 5 7 於上逑化合物（56)377.5毫克（0·693毫莫耳）之四氫呋 喃（4毫升）溶液中，冰冷下加入氫化鋰鋁5 2 · 6毫克（1 · 3 8 6 毫荑耳）並於同溫下攪拌1小時。於反應液中加入甲醇 (0·5毫升）並攪拌15分鐘後，分配於水-醋酸乙酯中，有 機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥 。將減壓蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析（己烷：醋 酸乙_= 1 : 1)予以精製，取得化合物（57) 351毫克 (98% ) 〇 NMR (CDCl3)5ppm ： 1.46 (9H, br s), L86 (1H, br s), 1.93-2.07 (2H), 2.1 6-2.29 (4H), 2.47-2.67 (1H), 3.20-3.66 (4H), 3.82-4.16 (2H), 4.32 (2H, br s), 4.63 (2Ht s), 7.23-7.51 (13H). IRvmax (Film) : 3445, 1737, 1693,- 1599cm*1. 兀素分析 〇32Η4〇Ν2〇4·0.2Η2〇 計算値：C, 73.87; Η, 7.83; N, 5·38%· 實測値：C, 73.60; Η, 8·02; Ν, 5·71%· (4) 57— G-2 以上逑化合物（5 7 )作為原料，並以實施例1 5 1化合@ (3 4 )至合成化合物（C - 1 )之同樣處理，取得化合物（6 - 2 ) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC13) (5 ppm : 1.85·1·97 (1Η，m), 2.07-2.34 (4Η), 2.42·2·70 (1Η)，3 19·4·05 (6H), 4·22 (1H，dAB，J = 11.2Hz), 4.30 (1H，dAB, J = ll 2Hz), 4·3 2-4.45 (1H), 7.08 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.23-7.60(16H), 7.61 (lH, s), 7.75-7. 85 (2H). -1 2 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 Μ Β7五、發明説明（) IR v (KBr) : 3432, 1718, 1660, 1632，1597cm·1· 兀素分析 C44H38N3FS2O4 · O.4H2O 計算値：C, 69.25; Η, 5.12; N, 5.51; F, 2.49; S, 8.40%. 實測値：C, 69·27; Η, 5.15; Ν, 5.53; F, 2.58; S, 8.25%. 以同樣之手法，合成化合物（G-3)。其結果示於表22 實施例1 7 5
-OC N3
Sn〇2
2) NaBH4
60 •cTPCl o,_.〇T^Ov
Ό··/ •HCI 八 Η Υ°〇 G-4 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
以化合物（7 )作為原料，並以實施例1化合物（9垤合 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 kl B7 一__________ 五、發明説明（Μ ) 成化合物（A- 1 )之同樣處理，取得化合物（5 8〉。 NMR (CDC13) <5 ppm : 2·02 (2H, m), 3.31 (1H, dd, J = 2·8, 12·4Ηζ), 3.38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2Η, d, J = 3.4Hz), 3.67 (1H, dd, J = 5.2, 12.4Hz), 3.99 (1H, m), 4.33 (2 H, s), 4.40 (UI, m), 7·04·7·87(17Η)· IRvmax (CHCia) : 2106, 1730, 1663, 1630, 1598cm*1. (2) 58—59 以化合物（5 8 )作為原料，並以實施例1化合物（8 )之 合成同樣處理，取得化合物（5 9 )。 NMR (CDCl3)<5ppm : 1.89 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J = 4.2, 12.9Hz), 2.94 (1H, dd, J = 5.4, 12.9Hz), 3.30 (2H, m), 3.96 (1H, m), 4.25 (1H, dABf J = 11.4Hz), 4.33 (1H, dAB, J = 11.4Hz), 4.41 (1H, m), 7.07-7. 86(17H). IRvmax (CHCla) : 1661, 1624, 1598cm1. (3) 59—60 於上逑化合物（59)1.43克（2·81毫莫耳）之苯（20毫升） 溶液中，加入4-甲氣羰基苄醛461毫克（2·81毫莫耳）， 並以實施例174化合物（55)之合成同樣處理9作成胺基 醇。將其溶於氯仿（1 0毫升），並於冰冷下加入二磺酸二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 克 毫 ί!室、 耳於水 莫再以 毫 ，， 09後釋 3 時稀 小以 2 予 拌酯 67攪乙 酯下酸 丁溫醋 三同以 第於液 應 ， 反淨 〇洗 時序 升小依 毫 2 水 (5拌鹽 ί攪食 下和 溫飽 燥 乾 鈉：(7 烷0 - ^ 硫(Β62 水析1. 無層 C3 6 以柱 { 並膠物 酯 ο 乙 } 酸% 醋2· 仿 氯 液 溶 矽合 以化 渣得 殘取 之 ， 得製 所精 劑以 溶予 除1) 蒸 ： 減 將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明Gw) NMR (CDC13) (5 ppm ·· 1·33·1·50 (9H), 1.75-2.12 (2H), 2.71-3.59 (4H), 3·80· 4.05 (4Η), 4.16-4.95 (5Η), 5.66-5.80 (1Η, m), 6.78-7.50 (18Η), 6.91 (2Η, t, J = 8.8Hz), 8.02 (2Η, t, J = 8.8Hz). IRvmax (KBr) : 1720, 1692, 1613cm*1. 兀素分析C46H47N2FO7 計算値：C, 72.80; Η, 6.24; N, 3.69; F, 2.50%. 實測値：C，72.81; Η, 6·26; N, 3.74; F, 2.29%· (4) 60-^6 1 以上述化合物（6 0 )作為原料，並以實施例1 7 4化合物 (57)之合成同樣處理，取得化合物（61)。 NMR (CDCla) (5 ppm : 1.42 (9H, br s), 1.76-2.10 (2H), 2.70-3.53 (3H), 3.78 -4.71 (9H), 5.70 (2/3xlH, br s), 5.76 (l/3xlH, br a), 0.71^7,4(3 (2 HI), (U) i (2H, t, J = 8.8Hz). IRvffiax (KBr) : 1771, 1736, 1688, 1611cm1. 元素分析 C45H47N2F(V0.7H2〇 計算値：C, 72·70; Η, 6·56; N, 3.77; F, 2.56%. 實測値：C, 72.65; Η, 6·64; N, 3.67; F, 2.73%. (5) 6 62 以上述化合物（6 1 )作為原料並使用3莫耳當量之 Dess-Martin試藥，以實施例151化合物（35)之合成同樣 處理，取得化合物（6 2 )。 NMR (CDCl3)(5ppin : 1.37 (2/3x9H, s), 1.46 (l/3x9H, s), 1.96-2.10 (2H), 3.00-3.44 (4H), 3.93-4.09 (1H), 4.25 (1H, dAB, J = 11.1Hz), 4.32 (1H, dAB, J = 11.1Hz), 4·20·4·72 (3H), 7.01 (2H, t，J = 8·5Ηζ), 7·22·7·57 (15H), 7. 70-7.92 (4H), 9.94-10.05 (1H). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（κ) IRvmax (KBr) : 1693, 1665, 1633, 1598cm·1· 兀素分析C45H43N2FO6 計算値：C, 74.36; Η, 5.96; N, 3.85; F, 2·61%. 實測値：C, 74·09; Η, 5.95; Ν, 3.86; F, 2.63%. (4) 62—63 以上述化合物（62)作為原料，並以實施例58化合物U5) 之合成同樣處理，取得化合物（63 )。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.38 (2/3x9H, s), 1.49 (l/3x9H, s), 1.90-2.13 (2H), 3.04-3.45(4H), 3.98-4.12 (1H), 4.21-4.75 (5H), 7.02 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.2 0-7.56 (18H), 7.70-7.85 (2H), 10.40 (1H, br s). IRvmax (KBr) : 1719, 1693, 1663, 1635, 1598cm·1· 元素分析 CUeH44N3FS2〇e.0,3CHCl3 計算値：C，66.09; H, 5.09; N, 4.79; F, 2.16; S, 7.31; Cl, 3.63%· 實測値：66.02; H, 5.06; N, 4·79; F, 2.20; S, 7·17; Cl, 3.67%. (5) 63— G-4 於上逑化合物（63)2D9.3毫克（0.249毫莫耳 > 之醋酸乙 酯（2毫升）溶液中，加入4當量氣化氫醋酸乙酯溶液（2 毫升），並於室溫下攪拌1小時。將減壓蒸除溶劑所得 之殘渣以醋酸乙酯洗淨，取得化合物（6-4)115 .9毫克 (59 . 8% ) 〇 NMR (DMSO-d6)5ppm ·· 1·89·2·02 (1H), 2·08·2·19(1Η), 2·93·3·18 (2H)，3.2 4-3.36 (1Η),· 3·55 (1Η, dd, J = 3.8, 11·4Ηζ), 3·95-4·03 (1Η), 4·11.4·41 (3 Η), 4.32 (2H? ε), 7.21-7.43 (10H), 7.43-7.77 (12H), 9.32 (1H, br s). -1 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 577875 A7 B7 五、發明説明（14) IRvmax (KBr) : 1744, 1704, 1656, 1597cm*1. 元素分析 C43H37N3FSC1CV1.0H20 計算値：C, 66·19; Η, 5·04; N, 5.38; F, 2.43; S，4.11; Cl, 4.54%. 實測値：C, 65.91; H, 5.28; N, 5.33; F, 2.76; S, 4.09; Cl, 4.630/〇. (5) G-4-> G-5 於上述化合物（G-4) 72· 8毫克（ 0.0 9 3 5毫莫耳）之吡啶 (0 . 5毫升）溶液中，加入醋酸酐（0 . 5毫升）並於室溫下攪 拌2 0小時。反應液以醋酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水 依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將減壓蒸除溶劑所得 之殘渣以分級薄層層析（氯仿：甲醇=3 0 : 1 )予以精製 ，取得化合物（G - 5 ) 6 6毫克（9 0 · 0 % )。 NMR (CDCh) (5 ppm ·· 1.50-1.80 (1H), 1.96·2·25(1Η), 2.04 (5/7x3H，s)，2.25 (2/7x3H, s), 3.18-3.32 (2H), 3.40-3.65 (2H), 3.88-3.96 (2/7xlH), 3.88-3.96 (5/7xlH), 4·23·4·85 (5H), 7.03 (2H, t, J = 8·ΐΗζ), 7·17·7·61 (18H), 7.74-7. 83 (2H), 10.18 (5/7xlH, s), 10.30 (2/7xlH, s). IRi/max : 3444, 3185, 1718, 1636, 1597cm1.
兀素分析 C45H38N3FS2O5·O.6H2O 計算値：C, 68.01; Η, 4.97; N, 5.29; F, 2.39; S，8.07%. 實測値：C, 68·06; Η, 4·97; N，5.36; F, 2.34; S, 7.82%. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以同樣之手法，会成化合物（G - 6 )〜化合物（G - 9 )。其 結果7K於表22。 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五，發明説明卜7 ) 羞 2 9.
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. -X1 — B NMR (CDC 1 3) δ ppm G— 1 〇 Me 〇 4.35 (2H, s) 7.69 (1H, s) G - 2 产Ν' Me S 4.22 (1H, dAB, J= 11.2Hz) 4.30 (1H, dAB,J= 11.2Hz) 7.61 (1H, s) G-3 产Ν' Me 〇 4.22 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 4.30 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 7.82 (1H, s) G— 4 HCI Η s (DMSO-de) 4.32 (2H,s) 7.61 (1H, s) φ G— 5 々Ν〜 Me s 2.04 (3H, s) 4.28 (1H, dAB, J = 11.4Hz) 4.33 (1H, dAB, J = 11.4Hz) G - 6 HCI H 〇 (DMSO-de) 4.32 (2H,s) 7.78 (1H, s) G— 7 产Ν' Me 〇 2·04 (3H, s) 4.26 (1H, dAB, J = 11.1Hz) 4.32 (1H, dAB, J= 11.1Hz) G— 8 々Ν' 〇Λο s 4.32 (2H, s) 4.66 (2H, s) G - 9 产Ν' 0¾ 〇 4.31 (1H, dAB, J = 11.1Hz) 4.33 (1H, dAB, J= 11.1Hz) 7.70(1H, s) -129- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14) 實施例1 8 1 ( G - 3法）
(1 ) 23—64 以化合物（23)520毫克（1.31毫莫耳）與4-胺基苄醇之 第三丁基甲基甲矽烷基醚315毫克（1.33毫莫耳）為原料 並以實施例1化合物（9 )之合成同樣處理，取得化合物 ( 6 4 ) 3 8 0 毫克（47% )。 NMR (CDCl3)(5ppm : 0.08 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.47 (9H, br s), 1.97 (1 H, m), 2.63 (1H, m), 3.42 (2H, br s), 4.12 (1H, m), 4.25-4.58 (3H), 4.69 (2H, s), 7.22 7.52 (9H), 9.29 (1H, br s). (2 ) 64—6 5 以上述化合物（6 4 ) 3 8 Q毫克（0 · 6 1 6毫莫耳）為原料並以 實施例172化合物（53)之合成同樣處理，取得N -甲基體 3 6 0毫克（9 3 % )。將其溶於四氫呋喃（6毫升），加入氟 化1 N -四-正丁基銨之四氫呋喃溶液（0 . 6毫升）並於室溫 下攪拌4小時。反應液以醋酸乙酯稀釋，並以水、飽和 食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 577875 A7 · 五、發明説明（^?) ，取得粗製化合物3 1 7毫克（1 0 G % )。 NMR (CDChiSppm : 1.44 (l/2x9H, s), 1.48 (l/2x9H, s), 1.75-2.02 (2H), (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3·25 (l/2x3H, s), 3·26 (l/2x3H，s), 3.66 (l/2xlH, m), 3.54·3.65 (2.5H)，3·9 7 (l/2xlH, m), 4.09 (l/2xlH, m), 4.19-4.39 (3H), 4.72 (l/2x2H, s), 4.74 (1 /2x2H, s), 7.16^,45 (13H). (3 ) 6 5— G- 1 0 以上逑化合物（6 5 )作為原料，並以實施例1 5 1化合物 (34)至合成化合物（C-1)之同樣處理，合成化合物（G-10)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.95-2.13(2H), 3.07 (l/10x3H, s), 3.26 (9/10x3H, s), 3.32-3.40 (1H), 3.62 (1H, dd, J = 5.0, 11.4Hz), 4.10-4.17 (1H), 4.27 (1H, dAB, J = 11.3Hz), 4.35 (1H, dAB, J = 11.3Hz), 4.54-4.65 (1H), 7.03 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.21-7.63 (17H), 7.74-7.82 (2H), 7.75 (1H, s), 8.70 (l/10xlH, s), 8.80 (9/10xlH, s). IRvmax (KBr) : 3439, 1747, 1707, 1662, 1636, 1598cm*1. 元素分析 C43H34N3FSO6_0.5H2〇 計算値：0, 68·97; Η, 4·71; N, 5·61; F, 2·54; S, 4.28%. 實測値：C, 69.00; Η, 4·83; N, 5.58; F, 2·34; S, 4.38%. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物 合 化 成 合 ί ο 法23 手表 之於 樣示 同果 以結 其 物 合 化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（…） 表2 3
化合物 No. 一 X1 - X B NMR (CDC 1 3) (5 ppm G— 1 0 〇 & Me H 〇 4.27 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 4.35 (1H, dAB, J = 11.3Hz) 7.75 (1H, s) G- 1 1 Me H S 4.31 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 4.38 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 7.54 (1H, s) G- 1 2 K Me F S 4.26 (1H, dAB, J= 11.2Hz) 4.32 (1H, dAB, J = 11.2Hz) 7.58 (1H, s) φ G— 1 3 Me H 〇 3.22 (3H, s) 4.19 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 4.29 (1H, dAB, J= 11.3Hz) 7.67 (1H, s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2几公嫠） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（…） 實施例185 (H法） 〇
H-1 以上逑化合物（37)作為原料，並以實施例58化合物（14) 至合成化合物（A-58)之同樣處理，取得化合物（Η - 1)。 NMR (CDCl3)5ppm : 1·72(1Η, d, J = 14·0Ηζ), 3·05 (1H, dd, J 二 4.7, 14. 0Hz), 3·82·4·50 (4H), 4.19 (1H, dAB, J = 11·3Ηζ), 4.29 (1H, dAB, J = 11.3 Hz), 6.56 (1H, s), 6·80·7.90 (16H), 8.09 (1H, s), 8·95 (1H, s)· IRvmax (Nujol) : 3465, 1709, 1637, 1599cm*1. FAB-MS (M/z) : 623([M+H]+) 元素分析 C3;H27N2FS2(V0.2CH3C〇2C2H5 計算値：C，67.15; Η, 4·50; N, 4·37; F, 2.97; S, 10.01%. 實測値：C, 67.11; H, 4.64; N, 4.45; F, 2.79; S, 10.04%. 實施例1 8 6 ( I - 1法） -133 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η -1 實 於 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 4 基 羥喃 4-呋 -氫 四 之 冰 於 耳拌 莫攪 毫並 容 胺)ϊ克 0 升45 DH 4 -毫· 氯 醯 磺 烷 式7 噴 入 U 浐- y 加 B0耳邊 N-莫一 之毫拌 載 2jt 記3.邊 胺 乙 三 入 加 下 溫 同 於 次 其 酯 甲 酸 中 液 7 4 8 毫 3 6 7 4 /—\ 2 8 酯 乙 酸 醋 入 加 中 物 合 混 應 反 於 ο 時 小 析 層 柱 膠 矽 以 渣 殘 之 液 濾 縮 濃 壓 減 將 物 溶 不 除 濾 並 4 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 B7 五、發明説明（⑼） (己烷··醋酸乙酯=1·· 1)予以精製，取得10.20毫克 (7 3 · 0 %〉之目的化合物（6 6 )。 (2) 66—67 於上述化合物（21)10.10克（31.23毫莫耳）之N，N-二甲 基甲醯胺（31毫升）溶液中，於60 X：下加入硫代醋酸鉀4.4 克（38· 5 3毫莫耳），並於同溫下攪拌3小時。冰冷後， 反應混合物以醋酸乙酯（200毫升）稀釋，並以水、飽和 食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將減壓蒸除溶劑 所得之殘渣以矽膠柱層析（己烷：醋酸乙酯=3 : 1 )予以 精製，取得7.10克（75.0%)之目的化合物（67)。 NMR (CDCh) δ ppm : ι·4ΐ (3/5x9H, s), 1.46 (2/5x9H，s)，1.97 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.97 (2H, m), 4.29 (3/5xlH, t, J=7.4Hz), 4.37 (2/δχΙΗ, t, J=7.4Hz). (3) 67—68 於上述化合物（67)7.10克（23.40毫莫耳）之甲苯（25毫 升）溶液中，-2 5 °C下歷1 0分鐘滴下1 Μ -甲醇鈉（甲醇溶液） 2 5毫升，並於同溫下攪拌15分鐘。其次，於-2 5°C下加 入2-苯基苄基碘8.0克（ 2 7. 20毫莫耳）之甲苯U5毫升）溶 液，恢復至室溫並攪拌1 · 5小時。將反應混合物注入冰 水（100毫升）中且以醋酸乙酯（300毫升）萃取。醋酸乙酯 層以水、飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。 將減壓蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析（己烷：醋酸 乙酯=5: 2)予以精製，取得9.92克（99.1%)之目的化合物 (68) 0 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577875 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（IW) NMR (CDCla) (5 ppm : 1.39 (3/5x9H, s), 1.44 (2/5x9H, s), 1.76 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.59-3.19 (2H), 3.53-3.80 (1H), 3.70 (3H, s), 3.73 (2H? s), 4.15 (3/5xlH, t, J=7.9Hz), 4.21 (2/5xlH, t, J=7.9Hz), 7.22-7.48 (9H). IR v max (CHCls) ： 1750, 1692, 1403cm*1. 元素分析 C24H29NS〇4*0.1H2〇 計算値：C, 67.14; Η, 6·85; N, 3.26; S,7.47%. 實測値：C, 67.00; Η, 6·88; N, 3··33; S,7.48%. (4) 68—69 以上述化合物（6 8 )作為原料，並以實施例1化合物（4 ) 之合成同樣處理，取得化合物（69)。 NMR (CDCla) δ ppm : 1.30 (1H, m), 1.45 (9H, s), 2.12 (1H, m), 2.83-3.00 (2H), 3.50-3.65 (3H), 3.73 (1H, dAB, J=12.7Hz), 3.76 (1H, dAB, J=12.7Hz), 3.85 (1H, m), 4.91 (1H, br a), 7.22-7.49 (9H). (5) 69—70 以上述化合物（6 9 )作為原料，並以實施例1化合物（5 ) 之合成同樣處理，取得化合物（7 0 )。 NMR (CDCU) <5 ppm : 1.45 (9H, s), 1.69 (1H, m), 2.15 (1H, br s), 2.86-3.08 (2H), 3.25-3.90 (6H), 7.22-7.50 (9H). IR v max (CHCI3) : 2105, 1685, 1397cm*1. 元素分析C23H28N4SO2 計算値：C, 65.07; Η, 6.65; N, 13·20; S,7.55%. 實測値：C, 64·95; Η, 6.67; N, 13.16; S，7.54〇/〇. (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 1 3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Μ)(6 ) 7 0-► 7 1以上述化合物（7 〇 )作為原料，並以實施例1化合物 (8 )之合成同樣處理，取得化合物（7 1 )。 NMR (CDCU) δ ppm :1.30-1.60 (3H), 1.45 (9H, s), 2.20 (1H, m), 2.76-3.06 (4H), 3.55-3.95 (4H), 7.22-7.49 (9H). (7 ) 7 1—72以上述化合物（7 1 )作為原料，並以實施例1化合物 (9 )之合成同樣處理，取得化合物（7 2 )。由醋酸乙酯-己 烷再沈澱並以己烷清洗。 NMR (CDCl3)(5 ppm : 1.48 (10H, s), 2.33 (1H, m), 2.91-3.01 (2H), 3.41 (1H, m), 3.66 (2H, m), 3.75 (1H, dAB, J=13.2Hz), 3.77 (1H, dAB, J = 13.2Hz), 4.04 (1H, m), 7.22-7.50 (9H), 7.53 (2H, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.2Hz), 8.66 (1H, br s). IR v max (KBr) : 3396, 3116, 1751, 1709, 1664, 1610, 1540, 1405, 1161cm*1. 元素分析 C34H35N3S2CV0.05C6Hu.0.8H2〇 計算値：C, 63·53; H, 5.80; N, 6.48; S,9.89%· 實測値：C, 63.43; H, 6.05; N, 6.73; S，9.91%· (8) 72—73以上述化合物（7 2 )作為原料，並以實施例1化合物 (10)之合成同樣處理，取得鹽酸鹽（73)。熔點：2 0 1 - 2 0 3 °C -1 37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明〇功） NMR (DMSO-de) δ ppm : 1.50 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.91 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.59 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.79 (2H, s), 7.22 (1H, m), 7.30-7.52 (8H), 7.71 (2H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s), 8.03 (2H, d, J=8.5Hz), 9.02 (1H, t, J=5.4Hz), 9.18 (1H, br s), 9.55 (1H, br s), 12.54 (1H, br s). IR v max (KBr) : 3373, 2915, 2723, 1750, 1702, 1644, 1610, 1540, 1320, 1289, 1156cm1. 元素分析 C29H28N3S2CICVO.8H2O 計算値：C, 60.00; H，5·14; N, 7.24; Cl, 6.11; S,11.05%. 實測値：C, 60.02; H, 5.28; N，7.42; Cl，5.97; S, 11.03%.(6 ) 7 3—1-1以上述鹽酸鹽（7 3 )作為原料，並以實施例1化合物 (A-1)之合成同樣處理，取得化合物（卜1)。 由醋酸乙 酯-己烷再沈澱並以己烷清洗。 NMR (CDC13)(5 ppm : 1.52 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.93 (1H, t, J=10.3Hz), 3.09 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=6.7, 10.4Hz), 3.44 (1H, m), 3.65 (1H, dAB, J=12.9Hz)> 3.70 (1H, dAB, J=12.9Hz), 3.83 (1H, m), 4.41 (1H, m), 7.06*7.45 (13H), 7.52-7.67 (3H), 7.73 (1H, s), 7.79 (1H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4Hz), 8.30 (1H, t, J=4.8Hz). IR v max (KBr) : 3395, 1749, 1708, 1658, 1621, 1597, 1283, 1150cm1. 元素分析 C34H35N3FS2O5-O.2C6HwO.4H2O 計算値：C, 68.03; Η, 4·86; N, 5.38; F,2.43; S,8.22%. 實測値:C, 68.02; H, 5.05; N, 5.63; F,2.52; S,8.22%.以同樣之手法，合成化合物（1-2)。其結果示於表24。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -138- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7
五、發明説明（叫） 表2 4 R1S
化合物 No. R1 一 γΐ 一 Y2 NMR (CDC 1 3) δ ppm I 一 1 "γ°ο 3.65 (1H, dAB, J=12.9 Hz) 3.70 (1H, dAB, J=12.9 Hz) 7.73 (1H, s) I 一2 or "γ〇〇 0¾ 3.67 (2H, s) 7.75 (1H, s) 7.90 (2H, dAB, J =8.2 Hz) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210K3297公釐） 577875 Α7 Β7 五、發明説明（W) 實施例]8 8 ( I - 2法） Ο ΗΟ
ΌΜβ NBoc 16
ΌΜβ
1-3 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 ) 16—74以化合物體（1 6 )作為起始原料，並以實施例1 8 6記載 者同樣處理，合成化合物（74)。 NMR (CDCl3)5ppm : 1.39 和 1·44(9Η,各 s), 1.90-2.13 (2H), 3.03-3.28 (2H), 3.55-3.76 (1H), 3.71 (3H, s), 3.73 (2H, s), 7.22-7.48 (9H). IRv max (CHCI3) : 1745, 1692, 1401cm.1·[ct】D = ·9·6〇 (t = 23C, c = 1.012, CHC13) 元素分析 C24H23NSO4.0.1C6H6 計算値：C, 67·87; Η, 6·85; N, 3.22; S, 7.36%. 實測値：C，67.86; Η，6.95; Ν, 3·33; S, 7.23%. (2 ) 7 4—1-3以化合物（7 4 )作為起始原料，並以實施例1 8 6記載之 方法同樣之方法，合成化合物（1-3)。 一 1 4 0 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（ NMR (CDCl3)(5ppm : 1.90 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.90-3.08 (2H), 3.25-3.4 0 (2H)，3.60-3.75 (1H)，3·69 (2H, m), 4·30 (1H, m), 6·26 (1H, m), 7·10·8·0 0 (22H), 9.46 (1H, s). IRVmax (Nujol) : 1749, 1710, 1597, 1160cm1. 元素分析 C42H34N3FS3CV0.5H2〇 計算値：C, 62·98; Η, 4·40; N，5.25; F, 2.37; S, 12.01%. 實測値：C, 63.21; H，4.61; N, 5.27; F，2.34; S, 11.81%. 以同樣之手法，合成化合物（1-4)至（1-10)。其結果 示於表2 5。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明 表2 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. 一 X1 - X2 B NMR (CDC 1 3) δ ppm I 一3 V0 〇 3.69 (2H, m) 6.26 (1H, m) I 一4 V0 s 3.69 (2H, m) 6.26 (1H, m) I 一 5 々Λα 〇 3.65 (1H, dAB, J =12.9 Hz) 3.68 (1H, dAB, J =12.9 Hz) 7.90 (1H, s) I 一 *5 s 3.65 (1H, dAB, J=13.0 Hz) 3.68 (1H, dAB, J=13.0 Hz) 7.06 (2H, t, J = 8.4Hz) 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz) I 一 7 〇 3.66 (2H, m) 7.89 (1H, s) I 一8 s 3.67 (2H, m) 7.67 (1H, s) V〇 c 3.66 (1H, dAB, J = 12.9Hz) I 一9 yV- 〇 3.71 (1H, dAB, J = 12.9Hz) h 7.69 (1H, s) V〇 c 3.66 (1H, dAB, J = 12.9Hz) I 一 1 0 产νΊ s 3.71 (1H, dAB, J = 12.9Hz) h ILy 7.54 (1H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ig>^297公釐） 577875 A7 B7
J-1 五、發明説明（⑷） 實施例1 9 6 ( J - 2法） 0 V-NBoc 74 (1 ) 7 4 七Τ - 1 以上述化合物（7 4 )作為起始原料並將酯水解後，以實 施例142或實施例149記載者同樣處理，合成化合物（J-1)。 NMR (CDCh) δ ppm ·· 2·04 (1H, td，J = 8.4, 13.2Hz), 2.58 (1H, ddd, J = 3.6, 6.3, 13.2Hz), 3.08 (1H, dd, J = 6.9, 10.8Hz), 3.26 (1H, m), 3·42 (1H, dd, J = 6;9, 10.8Hz), 3.70 (2H, s), 4.89 (1H, dd, J = 3.6, 8.4Hz), 7.12-7. 86 (21H), 7.SI (1H, s), 8.89 (1H, br s), 9.43 (1H, br s). IR v (CHCh) : 3393, 3182, 1745, 1704, 1652, 1516, 1414cm.1. 元素分析 C42H32N3FS2(V〇.2H2〇 計算値：C, 67.67; H, 4.38; N, 5.64; F, 2.55; S, 8.60%. 實測値：G, 67.65; H, 4.57; N, 5.82; F, 2.35; S, 8.36%. 以同樣之手法，合成化合物（J - 2 )至化合物（J - 6 )。其 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 於 示 31/ 結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（心） 表2 6
化合物 No. 一 X1 - X2 Β NMR (CDC 1 3) δ ppm J — 1 Η 〇 3.70 (2Η, s) 7.81 (1Η, s) J 一2 Η S 3.70 (2H, s) 7.59 (1H, s) J -3 Η 〇 3.71 (2H, s) 6·97 (1H, d, J = 4.2Hz) 7.91 (lH,s J 一4 Η S (DMSO-de) 3.76 (2H, s) 6.84 (1H, d, J = 4.0Hz) 7.83 (1H, s) J 一 5 Λα 〇 3.61-3.73 (3H) 6.82-6.91 (1H) 7.80-7.87 (2H) J 一 6 Λα S 3.60-3.73 (3H) 6.68-6.74 (1H) 7.79-7.87 (2H) J 一 7 Η ΗΟ S 3.71 (2H, s) 7.53 (1H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 138 577875 A7 B7 五、發明説明（⑷） 實施例2 0 3 ( Μ法）
&
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以化合物（1 6 )作為起始原料，並以實施例1化合物 (5 )之合成同樣處理，取得化合物（7 5 )。 N M R ( C D C 1 3 ) δ ppm : 1.42和 1·47(9Η，各 s) , 2 . 18(1H, ηι)，2·33(1Η，πι), 3·42-3·74(2Η)，3.74 和 3·75(Η，各 s ), 4. 19(1 Η,m), 4.30-4.46(1Η)〇 (2 ) 7 5—76 於上述化合物（75) 9. 25克（34. 22毫莫耳）之四氫呋喃 (130毫升）溶液中，加入三苯膦9.0克（34.31毫莫耳）並 於室溫下攪拌2日。於其中加水且加熱迴流1小時後， 以醋酸乙酯稀釋，並以水、飽和食鹽水依序洗淨，以無 -145 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 B7 五、發明説明（t4：4 ) 水硫酸鈉乾燥。將減壓蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層 析（氯彷：甲醇=9 ·· 1 )予以精製，取得化合物（7 6 ) 8 · 7 9 克（> 1 0 0 % ) NMR (CDCl3)<5ppm : 1.41 and 1.46(9H, each s), 1.90-2.19 (2H), 3.06-3.23 (1H), 3.62-3.78 (2H), 3.73 (3H, s), 4.32-4.46 (1H). (3) 76—77 以上述化合物（7 6 )作為原料，並以實施例1 7 3化合物（5 5 ) 之合成同樣處理，取得化合物（77)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.41 and 1.46(9H, each s), 2.00-2.20 (2H), 3.14-3.35 (1H), 3.60-3.80 (1H), 3.72 and 3.73 (3H, each s), 3.77 (2H, s), 4.30-4.48 (1H), 7.22-7.38 (5H). IRvmax (KBr) : 3319, 1747, 1699cm*1. 兀素分析C18H26N2O4 φ 計算値：C, 64·65; Η, 7.84; N, 8.38%. 實測値：C, 64·38; Η, 7.84; Ν, 8.36%. (4) 77—78 以上述化合物（7 7 )作為原料，並以實施例1 7 3化合物（56 ) 之合成同樣處理，取得化合物（78)。 NMR (CDCl3)6ppm : 1.42 and 1.47(9H, each s), 2.11 (3H, s), 2.15-2.28 (2H), 3.12-3.42 (2H), 3.48 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.75-3.91 (1H), 4.33-4.48 (1H), 7.30 (5H, m). IRvmax (Film) : 1749, 1702, 1397cm*1. 元素分析C19H28N2O4 計算値：C, 65.49; Η, 8.10; N, 8.04%. 實測値：C, 35·35; Η, 8·13; N, 8·11%. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577875 A7 B7___ _- 五、發明説明（) (5 ) 7 8— Μ- 1 以上述化合物（7 8 )作為原料，並以實施例6 7化合物（1 7 ) 至合成化合物（A-67)之同樣處理，取得化合物（卜1)。 NMR (CDCb)(Jppm : 2.08 (3H, s), 2.10-2.30 (2H), 3.22-3.87 (7H), 4.72 (1 H, t, J = 8.6Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.17-7.32 (5H), 7.61 (1H, dt, J =1.8, 7.2Hz), 7.73 (1H, s), 7.78 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.24 (1H, t, J = 4.5Hz). IR v max (KBr) : 3400, 1749, 1707，1656, 1662, 1596cm.1· 兀素分析 C38H33N4FS〇5.0.4H2〇 計算値：C，66.73; Η, 4·98; N, 8.19; F, 2·78; S, 4.69%· 實測値：C, 66·67; H, 5.03; N, 8.33; F, 2·59; S, 4.74%. 以同樣之手法，合成化合物（M - 2 )至化合物（M - 2 1 )。 其結果示於表2 7〜表2 9。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7
7 B 五、發明説明（（4) 表 R1e、s
Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. R1 R16 B NMR (CDC i 3) δ ppm Μ— 1 σ" Me 〇 2.08 (3H, s) 7.36 (2H, d, J = 8.5Hz) 7.73 (1H, s) Μ— 2 Me S 2.11 (3H, s) 7.34 (2H, d, J = 8.5Hz) 7.50 (1H, s) Μ— 3 (Τ or 〇 3.51 (2H, dAB, J = 13.8Hz) 3.61 (2H, dAB, J = 13.8Hz) 7.73 (1H, s) Μ— 4 φ Me m/ S 0.93 (3H, d, J =6.3 Hz) 0.99 (3H, d, J =6.6 Hz) 7.84 (2H, d, J=8.1Hz) Μ— 5 (Τ Me Me^~^ 〇 0.79 (3H, d, J =6.3 Hz) 0.85 (3H, d, J =6.6 Hz) 7.84 (2H, d, J =8.4 Hz) Μ-6 Me 〇 3.33 (1H, dAB, J = 13.2Hz) 3.45 (1H, dAB, J = 13.2Hz) 7.67(1H, s) Μ - 7 Me s 3.39 (1H, dAB, J = 13.5Hz) 3.51 (1H, dAB, J = 13.5Hz) 7.44 (1H, s) Μ— 8 E t 〇 0.78 (3H, t, J =6.9 Hz) 3.40 (1H, dAB, J=14.4 Hz) 3.57 (1H, dAB, J=14.1 Hz) Μ - 9 Me Me厂 〇 0.86 (6H, t, J =6.9 Hz) 7.85 (1H, t, J =8.4 Hz) Μ— 1 0 °^ι Me Me〉~^ 〇 3.74 (1H, s) 7.68 (1H, s) Μ- 1 1 Me Me^ ^— 〇 0.73 (3H, dAB, J =3.6 Hz) 0.75 (3H, dAB, J =3.9 Hz) 7.85 (2H, d, J =8.4 Hz) 一 t 4· <f _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（147 ) 表 r16>.
R
Η 化合物 No. R1 R16 X NMR (CDC 1 3) δ p pm Μ— 1 2 Me H ： 4.57 (1H, s) 7.71 (1H, s) Μ— 1 3 0¾ Me H 4.98 (1H, s) 7.69 (1H, s) Μ_ 1 4 0¾ H 5.19 (1H, s) 7.70 (1H, s) Me Me 0.75 (6H, d, J =6.6 Hz) Μ- 1 5# Me〉^ Me^^ H 0.83 (6H, d, J =6.3 Hz) 7.89 (2H, d, J =8.4 Hz) Μ— 1 6 H H 7.67 (1H, s) Μ- 1 7 C^O Me F 4.95 (1H, s) 7.73 (1H, s) 7.86 (2H, d, J =8.2 Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210¥^97公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（^ ) 2 表
^>1 R R
Η 化合物 No. R1 R16 X NMR (CDC 1 3) δ ppm Μ— I 8 cr Me Me^~、 H 0.79 (6H, d, J =6.6 Hz) 0.85 (6H, d, J =6.6 Hz) 7.74 (1H, s) Me 3.47 (2H, s) Μ— I 9 H 6.43 (1H, d, J = 15.8Hz) U Me \ 7.72 (1H, s) a丄a Me 0.91 (6H, d, J=6.6 Hz) Μ— 2 0 [TVy^i H 5.06 (1H, br s) Me \ 7.80 (1H, s) a丄a Me 4.98 (1H, s) Μ— 2 I (fTY^i F 6.45 (1H, d, J = 15.5Hz) Me \ 7.73 (1H, s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -150- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 577875 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明)
(1 ) 78— N- 1 以上述化合物（7 8 )作為起始原料並將酯水解後，以實 施例142或實施例149記載者同樣處理，合成化合物（N-1)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 2.11 (3H, s), 2.23 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.22-3.48 (3H), 3.53-3.68 (2H), 5.03 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.18 (2H, t, J = 8.6Hz), 7. 22-7.31 (5H), 7.40 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.49-7.70 (5H), 7.85 (2H，d, J = 8· 0 8Hz), 7.87 (2H, m), 9.59 (1H, s). IR v max (KBr) : 3444, 3180, 1702, 1651, 1623, 1595cm*1. 元素分析 C37H3iN4FS2〇4.0.5H2〇.0.07CHCl3 計算値：C, 63·96; H, 4.64; N, 8.05; F, 2.73; S, 9.21; Cl, 1.07%. 實測値：C，63.97; H, 4.76; N, 8.14; F, 2·72; S, 9.07; Cl, 1.11%· 以同樣之手法，合成化合物（N - 2 )至化合物（N - 5 )。其 結果示於表3 0。 -151- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577875 A7 B7 五、發明説明（tJrc?) 表3 0 V/·
Η 化合物 No. R1 R16 B NMR (CDC 1 3) δ ppm N— 1 Me S 2.11 (3H, s) 5.03 (1H, d, J = 7.8Hz) 7.18 (2H, d, J = 8.6Hz) 9.59 (1H, s) N— 2 Me 〇 3.29 (1H, dAB, J = 13.5Hz) 3.47 (1H, dAB, J = 13.5Hz) 7.76 (1H, s) N— 3 % Me S 3.30 (1H, dAB, J = 13.2Hz) 3.48 (1H, dAB, J = 13.2Hz) 7.58 (1H, s) N — 4 E t 〇 0.78 (3H, t, J =6.9 Hz) 4.87 (1H, d, J =7.5 Hz) 9·48 (1H, s) N— 5 E t S 0.78 (3H, t, J =6.9 Hz) 4.88 (1H, d, J =7.8 Hz) 9.50 (1H, s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -152- (請先閱讀背面之注意事項再緣寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇1、4初7公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 577875 A7 B7 五、發明説明（…） 實施例2 2 9 ( 0法）
0-1 (1 ) 7 9—80 依據文獻（J.Org.Chem.，1980，45,81 5-818)記載之方 法，將L-焦榖胺酸作成乙酯。其次，於L-焦殼胺酸乙酯 8 · 8 5克之二氣甲烷（7 0毫升）溶液中，室溫下依序加入三 乙胺（4.71毫升）、二碩酸二·第三丁酯（15.5毫升）、4-二甲胺基吡啶4 . 1 3克，並攪拌4小時。將減壓蒸除溶劑 所得之殘渣以矽膠柱層析予以精製，取得目的化合物物（80 ) 13 · 73 克（92% ) 〇 NMR (CDCh) (5 ppm : 1.30 (3H, t? J = 7.2Hz), 1.50 (9H, s), 1.97-2.10 (1 Η), 2.23-2.27 (3H), 4.24 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.60 (1H, dd, J = 3.0, 9.3H z). (2 ) 80—8 1 於上述化合物（8 0 ) 5 Q 0毫克之四氫呋喃（1 I)毫升）溶液 中，-78 °C下加入雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰（1M四氫呋 喃溶液，2 . 1 4毫升）並於同溫下攪拌1小時。於其中加 -1 53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577875 A7 B7 五、發明説明（ 入2-(碘甲基）聯苯基686毫克之四氫呋喃（2.5毫升）溶液 ，並於同溫下攪拌1小時。於反應液中加入飽和氯化銨 水溶液後，分配至水-醋酸乙酯中，有機層以飽和食鹽 水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。將減壓蒸除溶劑所得之 殘渣以矽顧柱層析予以精製，取得目的物之反式體（81) 5 7 6毫克（70%)及非對映異構體之順式體190毫克（23%)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.23 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.46 (9H, s), 1.55-1.71 (1 Η), 1.74-1.86 (1Η), 2.59-2.77 (2Η), 3.40 (1Η, d, J = 9.9Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.34 (1H, dd, J = 1.5, 9.5Hz), 7.18-7.45 (9H). IRvmax (CHCla) : 1788, 1742cm*1. HR-FAB-MS (M/z) : C25H29NNa05 [M+Na】 + 計算値·· 446.1943. 實測値：446.1950. (3) 81—82 於上述化合物（8 1 ) 5 G 0毫克之四氫呋喃（6毫升）溶液 中，-7 8 °C下加入三乙基硼氫化鋰（1 Μ四氫呋喃溶液、 1 . 42毫升）並於同溫下攪拌30分鐘。於其中同溫下加入 飽和磺酸氫鈉水溶液（1 . 4 2毫升）後，冰冷下加入3 0 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 過氣化氫化（5滴）並攪拌4 5分鐘。將減壓蒸除溶劑所得 之殘渣溶於氯仿，並於水洗後，以無水硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑。將殘渣溶於二氣甲烷（1 5毫升），於-7 8 °C 下加入三乙基矽烷（0 . 189毫升）、三氟化硼-乙醚複合體 (0.1 6 5毫升）並於同溫下攪拌30分鐘後，再加入三乙基 矽烷（Q.189毫升）、三氟化硼-乙醚複合體（Q.165毫升） 並於同溫下攪拌1小時。於反應液中加入飽和碩酸氫鈉 一154- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 五、發明説明（m ) 水溶液（2毫升）後，將反應液倒在飽和碩酸氫鈉水溶液-氯仿，水層以氣仿萃取，將氯仿層合併並以無水硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑。所得之殘渣以矽膠柱層析予以精 製，取得目的化合物（8 2 ) 3 4 9毫克（7 2 % )。 NMR (CDCl3)<5ppin : 1.21 (2/5x3H, t, J = 7.2Hz), 1.23 (3/5x3H, t, J = 7. 2Hz), 1.37 (3/5x9H, s), 1.42 (2/5x9H, s), 1.6M.89 (2H), 2.28-2.46 (1H), 2. 57-2.97 (3H), 3.40-3.57 (1H), 4.00-4.25 (3H), 7.17-7.45 (9H). IRvmax (CHCla) : 1690, 1739cm*1.- HR-FAB-MS (M/z) ·· C25H32NO4 [Μ+ΗΓ 計算値：410.2331. 實測値：410.2341. (4) 82— 0- 1 以上述化合物（8 2 )作為原料，並以實施例6 7化合物（1 7 ) 至合成化合物（A-67)者同樣處理，取得化合物（0-1)。 NMR (CDC13) (5 ppm : 1·62·1·85 (2H)，2.38 (2H，quint, J 二 7·2Ηζ), 2.61-2· 80 (2Η), 2·86 (1Η, dd, J = 7.1，10·7Ηζ), 3.25 (1Η，dd，J = 7·1, 10.7Hz)， 3.43 (1H, ddd, J = 4·3, 9.5, 13·8Ηζ), 3.67 (1H, ddd, J = 3.0, 4.8，13·8Η z), 4.33-4.47 (1H), 6.99-7.65 (17H), 7.73 (2H, dd, J = 5.4, 9.0Hz), 7.85 (2 H, d, J = 8.4Hz), 8.25 (1H, t, J = 4.4Hz), 8.85 (1H, br s). IRvmax (KBr) : 1750, 1708, 1659, 1616cm1.
兀素分析 C43H34N3FSO5· O.3H2O 計算値：C, 70.82; Η, 4·78; N, 5.76; F, 2.61; S，4.40%. 實測値：C, 70.87; Η, 4·93; N, 5·61; F, 2.32; S, 4.33%. 實施例2 3 0 ( 0 - 2法） -15 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577875 A/ B7 五、發明説明（ Ο
1) MsCI 0
1) UBH4 lmy^r〇Me ^ V-NBoc 2) Et3NCN 16 ΌΜβ hBoc 2) TBSCI 83 OTBS - NBoc
(1) 16—83 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於化合物（1 6 ) 5克之四氫呋喃（6 0毫升）溶液中，冰 冷下加入三乙胺（3.69毫升）、及甲烷磺醯氯（1.89毫升） 並於同溫下攪拌3G分鐘。將反應液過濾，並將減壓蒸除 溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析予以精製，取得甲磺醯基 體6. 5 6克（100% )。將此處所得之甲磺醯體1.0克溶於乙 腈（6毫升），並於室溫下，加入氰化四乙基銨（9 4 %， 1 . 03克）後，於攝氏65度下攪拌4小時。將反應液冷卻 ，並分配至水-醋酸乙酯中，有機層以水、飽和食鹽水 依序洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，於減壓蒸除溶劑。將 所得之殘渣以矽膠柱層析予以精製，取得目的化合物（8 3 ) 3 9 5 毫克（5 0 % )。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.42 (5/9x9H, s), 1.47 (4/9x9H, s), 2.34 (4/9xlH, dd, J = 3.3,7.2Hz), 2.38 (5/9xlH, dd, J = 3.3,7.2Hz), 2.40-2.61 (1H), 3.17 -3. 34 (1H), 3.17-3.34 (1H), 3.57-3.79 (1H), 3.75 (3H, s), 3.83-3.98 (1H), 4.34 -4.54 (1H). IRvmax (CHCla) : 2250, 1747, 1699cm1. 一 156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（π) (2 ) 83—84 於上述化合物（83) 250毫克之四氫呋喃（5毫升）溶液 中，室溫下加入硼氫化鈉4 3毫克並攪拌1小時。將反應 液分配至水-醋酸乙酯中，有機層以飽和氯化銨水溶液、 飽系^食鹽水依序洗淨並以無水硫酸纟ϋ乾燥，於減壓蒸除溶 劑。將所得之殘渣溶於二氯甲烷（5毫升），並於冰冷下 加入咪唑134毫克、及第三丁基二甲基氯矽烷222毫克並 攪拌1 · 5小時。反應液分配至水-醋酸乙酯中，有機層以 飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸除溶 劑。將所得之殘渣以矽膠柱層析予以精製，取得目的甲 矽烷基體（84)263毫克（79% )。 NMR (CDCl3)(5ppm ： 0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.16-2.44 (2H), 3.23 -4.06 (6H). IRvmax (CHCla) : 2247, 1691cm1. (3) 84—85 以上逑化合物（8 4 )作為原料，並以實施例1 6 1化合物 (44)之合成同樣處理，取得化合物（85)。 NMR (CDC13) (5 ppm : 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s)，0·89 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.10-2.28 (2H), 3.05 -3.32 (1H), 3.43-4.04 (5H), 9.65 (1H, d, J = 2.lH,z) IRvmax (CHC13) : 1727, 1685cm*1. (4) 85—86 於上逑化合物（ 8 5 ) 3 5 0毫克之四氫呋喃（5毫升）溶液 中，冰冷下加入硼氫化鈉58毫克並攪拌30分鐘。反應液 分配至水-醋酸乙酯中，有機層以飽和氯化銨水溶液、 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 Α7 Β7 五、發明説明（d) 飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下 蒸除溶劑。將所得之殘渣以矽_柱層析予以精製，取得 目的化合物（8 6 ) 3 2 3毫克（9 2 % )。 NMR (CDC13) δ ppm : 0·04 (3H，s), 0.05 (3H, s), 0.89 (9H, s)，1.46 (9H, s), 1.55-1.85 (1H), 1.98-2.20 (1H), 2.42-2.67 (1H), 3.04-3.27 (1H), 3.39 -3. 99 (6H)· IRvmax (CHCla) : 3626, 1683cm*1. HR.FAB-MS (M/z) ·· CnH36N〇4Si [M+H】+ 計算値：346.2413. 實測値：346.2411. (5) 86—87 以上逑化合物（8 6 )作為原料，並以實施例6 7化合物（1 7 ) 之合成同樣處理，取得化合物（87)。 NMR (CDC13、<5 ppm : 0.02 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.45 (9H，s), 1.60-1.81 (1H), 1.97-2.15 (1H), 2.63-2.86 (1H), 3.03-3.25 (1H), 3.35 -4.00 (6H), 6.95 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.04 (1H, dt, J = 0.9, 7.5Hz), 7.24-7.44 (5H), 7.51 (2H, dd, J = 1.4, 8.3Hz). IR v max (CHCI3) i 1684cm*1. HR-FAB-MS (M/z) : C29H44NO4S1 [M+H]+ 計算値：498.3040. 實測値：498.3032. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再屬寫本頁) (6) 87—88 於化合物（87)300毫克之四氫呋喃（5毫升）溶液中， 冰冷下加入氟化四-正丁基銨（1 Μ四氫呋喃溶液，0 · 9 0 毫升）並攪拌30分鐘後，再於室溫下攪拌30分鐘。反應 液分配至水-醋酸乙酯中，有機層以飽和食鹽水洗淨並 -1 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A 7 B7 五、發明説明（ 以無水硫酸鎂乾燥，於減壓蒸除溶劑。所得之粗醇體以 實施例1化合物（5 )之合成同樣處理，取得目的化合物 ( 8 8 ) 2 2 3 毫克（91% )。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.46 (9H, s), 1.60-1.98 (2H), 2.58 (1H, m), 2.95-4.0 6 (7H), 6·95 (1H, d, J = 8·4Ηζ), 7 05 (1H, dt, J = 1.2, 7·5Ηζ), 7.24-7.54 (7H). IRvmax (CHC13) : 2104, 1685cm1. HR-FAB-MS (M/z) : C23H29N4O3 [M+H]+ 計算値：409.2239. 實測値：409.2245. (7) 88—0-2 以上述化合物（8 8 )作為原料，並以實施例6 7化合物（1 9 ) 至合成化合物（A-67)之同樣處理，取得化合物（0-2)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.89-2.18 (2H), 2.62-2.80 (1H), 3.29 (1H, dd, J = 5. 0 1, 11.0Hz), 3.42 (1H, dd, J = 7.2, 11.0Hz), 3.54-4.06 (4H), 4.57-4.72 (1H), 6.92-7.60 (17H), 7.68 (1H, s), 7.69 (2H, ddf J = 5.4, 9.0Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.29 (1H, t, J = 4.8Hz), 9.65 (1H, br s). IRvmax (KBr) : 1749, 1708, 1657cm1. HR-FAB-MS (M/z) : C43H35N3FSO6 [M+H] + 計算値：740.2230. 實測値：740.2213. 兀素分析 C43H34N3FS〇6.0.6H2〇 計算値：C, 69.81; Η, 4.73; N, 5.60; F，2.53; S, 4.27%. 實測値：C, 70.09; Η, 4·78; N, 5.82; F, 2.42; S, 3.94%. 實施例2 3 1 ( 0 - 3法） -1 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w)
OHO 85
H2 Pd/C
90 (1)85—89 於實施例2 3 0所逑化合物（85) 3 15毫克之乙醇（10毫升）溶 液中，室溫下加入氯化2 -苯基苄基三苯辚1·71克、三乙 胺（0 · 7 7毫升）並加熱迴流1 6小時。將反應液減壓濃縮， 溶解於醋酸乙酯中並濾除不溶物，減壓蒸除溶劑。將所 得之殘渣以矽膠柱層析予以精製，取得目的化合物（89) 3 6 7 毫克（81 % )。 NMR (CDCl3)(5ppm : - 0.05-0.07 (6H), 0.78-0.92 (9H), 1.45 (l/2x9H, s), 1.46 (l/2x9H, s), 1.68-2.20 (2H), 2.66-4.02 (6H), 5.33-5.49 (1/2X1H), 5.94-6.07 (l/2xlH), 6.32 (l/2xlH, d, J = 11.0Hz), 6.44 (l/2xlH, d, J = 11.0H z), 7.24 -7.60 (»I). IRvmax (CHCb) : 1683cm·、 HR-FAB-MS (M/z) : C3〇H44N03Si [M+H]+ 計算値：494.3090. 實測値：494.3080. (2 ) 89-> 90 於上述化合物（ 8 9 ) 3 0 0毫克之醋酸乙酯（15毫升）溶液 中，加入5%耙/碩（30毫克）並於常溫常壓下予以接觸 還原。濾除觸媒並於減壓下蒸除溶劑，取得化合物（9 0 ) ~16 0- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本s )
、1T f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577875 A7 B7 五、發明説明（) 3 0 0 毫克（1 0 0 % )。 NMR (CDCls) δ ppm : 0.01 (6H，s), 0.86 (l/2x9H, s)，0.87 (l/2x9H, s), 1·2 0-1.66 (3Η), 1.44 (9Η, s), 1.75-2.25 (2Η), 2.47-2.87 (3Η), 3.20-3.93 (4Η), 7.16-7.45 (9Η). IR v m„ (CHCls) : 1682cm*i. (3) 90— 0-3 以上述化合物（90)作為原料，並以實施例23fl化合物 (87)至合成化合物（0-2)之同樣處理，取得化合物（〇-3)。 NMR (CDCl3)(5ppm : 1.39-1.85 (2H), 2.08-2.25 (1H), 2.42-2.69 (2H), 2.78 (1H, dd, J = 7.8, 10.8Hz), 3.30 (1H, dd, J = 7.8, 10.8Hz), 3.42-3.56 (1H), 3.61-3.75 (1H), 4.41-4.54 (1H), 7.01-7.65 (17H), 7.69 (1H, s), 7.76 (2H, d d, J = 5.4, 9.0Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.26 (1H, t, J = 4.5Hz), 9.42 (1H, br s)· φ IRvmax (KBr) : 1750, 1708, 1659cm1. HR.FAB-MS (M/z) : CU4H37N3FSO5 [M+H]+ 計算値：738.2438. 實測値·· 738.2430.
元素分析 C44H36N3FS(V0,3H2O 計算値：C，71·1〇; Η, 4·96; Ν, 5·65; F, 2.56; S, 4.31%. 實測値·· C, 71.19; Η, 4·96; Ν, 5.43; F, 2.47; S, 4.20%. 實施例2 3 2〜2 3 6 以依據特開平 5-294970及 J.Org· Chem. 1981,46,2954 -2960 (J.K.Stille等）記載之方法所調製之化合物（2)的 立體異構物作為原料，並以上述實施例記載之方法同樣 處理，合成化合物（Q-1)〜（Q·*5)。化合物之物理數據示 於表31。 -1 6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 、\呑 577875 A7 B7 五、發明説明（〜) 表
Η 化合物 No. Z 配置 [ct】D (c=1.0, CHCI3) NMR (CDC 1 3) δ ppm Q- 1 S (2R, 4R) +47·7· (t=22t：) 3.65 (1H, dAB, J =12.9 Hz) 3.70 (1H, dAB, J =12.9 Hz) 7.73 (1H, s) Q — 2 〇 (2R, 4R) +29.6· (t=23*C) 4.33 (1H, dAB, J=11.4 Hz) 4.42 (1H, dAB, J=11.4 Hz) 7.67 (1H, s) Q-3 〇 (2S, 4S) -29.0· (t=23.5t：) 4.33 (1H，cIab,J =11.4 Hz) 4.42 (1H, dAB, J=11.4 Hz) 7.67 (1H, s) Q — 4 - S (2R, 4S) +39.2· (t=22t：) 3.65 (1H，dAB, J =12.9 Hz) 3.68 (1H, dAB, J =12.9 Hz) 7.90 (1H, s) Q — 5 〇 (2R, 4S) +98.6· (t=22t：) 4.25 (1H, dAB, J=11.4 Hz) 4.40 (1H, dAB, J =11.4 Hz) 7.78 (1H, s) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（w) 實驗例1 c P L A 2抑制劑之檢定 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 主要依據文獻（R.M.Kramer， E.F. Raberts， J· Manetta， iD J.E· Putnam, J. Biol. Chem. ,1991, 2 6 6 , 5268-5292) 記載之方法，進行本發明化合物之c P L A 2抑制活性之測 定。以下概略示出。 使用1 -棕櫊醯-2 - [ 14 C卜花生四烯醯基-Sn -甘油基-3 -膽鹸磷酸作為受質，將其與sn-1, 2 -二油醯甘油於反應液 中，調製成各為2·5#ιβ、 1·25#ηι莫耳比2: 1之脂質體（ 受質溶液）。反應液為由50mM HEPES緩衝液（ΡΗ7·5)。lmM 氯化鈣、150mM氯化鈉，0.1毫克/毫升牛血清白蛋白， 17ιηΜ二硫蘇糖醇所組成，於其中加入本發明化合物及受 質溶液。加入酵素並於3 7 °C進行1 5分鐘反應，依據D ο 1 e 等之方法（V.P.Dole·，和 H.Meinertz， J· Biol. Chem·， I960 ,235,2595-2599)萃取反應産物之游離脂肪酸，並 以液體閃爍計數器測定其放附活性。尚，除了不加入本 發明化合物以外，進行同樣之酵素反應者作為對照組。 其結果示於下列之表3 2〜3 5。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875
A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 表3 2 化合物編號 I C5〇 (mM) 化合物編號 I C5〇 (/zM) Α— 1 0.17 A - 3 3 0. 0 R 9 A- 2 1. 2 A- 3 4 0.071 A-3 1. 4 A - 3 5 0.040 A-4 0.3 0 A- 3 6 0. 0 4 8 A~ 5 0.5 8 A- 3 7 0.073 A- 6 4. 8 A- 3 8 0.084 A- 7 5. 0 A— 3 9 0.025 A- 8 2 4 A— 4 0 0.036 A— 9 5. 5 A—4 1 0.056 A— 1 0 3. 2 A-4 2 0. 14 A— 1 1 0.8 6 A-4 3 0.052 A— 1 2 3. 1 A— 4 4 0.057 A— 1 3 一 A — 4 5 0. 0 7 4 A— 1 4 0.3 7 A-4 6 0.15 A— 1 5 — A— 4 7 0.056 A- 1 6 0. 0 7 9 A— 4 8 0. 0 9 0 A— 1 7 1. 6 A— 4 9 0. 0 4 9 A— 1 8 1. 2 A - 5 0 0.6 7 A— 1 9 1. 0 A - 5 1 0. 18 A— 2 0 0.3 0 A- 5 2 0.053 A— 2 1 0.4 3 A- 5 4 0. 14 A-2 2 0.3 0 A- 5 6 2. 5 A-2 3 0.4 6 A- 5 8 0. 0 4 9 A- 2 4 5. 8 A- 5 9 0. 0 4 7 2 5 0. 0 4 8 A— 6 0 1. 3 A - 2 6 1. 0 A- 6 2 0.2 6 A- 2 7 0.4 3 A — 6 4 2. 2 A~ 2 8 0.2 8 A— 6 6 0.2 1 A - 2 9 0. 0 8 6 A- 6 7 0.069 A-3 0 0. 0 9 8 A- 6 9 0.072 A-3 1 0.2 0 A— 7 0 0. 0 9 0 A— 3 2 0.067 A- 7 1 0.19 —164— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 577875 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（W ) 表3 3 化合物編號 ic$ 0 (μΜ) 化合物編號 I C5 丨〇 UM) Α-7 3 0· 11 A- 1 1 4 0· 0 2 0 A- 7 5 0. 19 A- 1 1 5 …0. 5 1 0 A - 7 6 0. 0 7 2 A- 1 1 7 0· 0 15 A-7 7 0. 10 A- 1 1 8 0. 0 0 8 A-- 7 9 0. 0 2 0 A— 1 1 9 0· 0 3 0 A— 8 1 0. 0 5 3 A- 1 2 0 0. 0 2 9 A— 8 2 0. 0 5 0 A- 1 2 1 0· 0 6 5 A - 8 3 0. 0 5 3 A- 1 2 2 0· 0 3 5 A— 8 4 0. 0 3 3 A- 1 2 4 0. 0 2 4 A— 8 6 0. 0 2 8 A- 1 2 5 0. 0 0 6 6 A — 8 7 0. 18 A— 12 6 0. 0 0 5 5 A— 8 9 0. 0 9 6 A- 1 2 8 0. 0 3 4 A— 9 1 0. 0 5 0 A- 1 2 9 0· 0 13 A— 9 2 0. 0 5 7 A- 1 3 0 0. 0 2 6 A— 9 4 0. 0 2 4 A- 1 3 2 0. 0 0 3 2 A— 9 5 0. 0 7 6 A — 1 3 3 0. 0 0 2 2 • A— 9 7 0. 0 5 1 A— 1 3 5 0. 0 0 7 9 A— 9 8 0. 0 5 9 A— 1 3 6 4. 7 A·- 9 9 0. 0 3 7 A- 1 3 7 0· 0 4 6 A- 1 0 1 0. 0 6 2 A— 1 3 9 0· 0 4 6 A— 1 0 2 0. 0 5 2 A- 1 4 0 0· 0 2 1 A- 1 0 3 0. 0 5 8 A- 1 4 1 0. 0 14 A— 1 0 4 0. 0 3 8 B- 1 0 • 21 A- 1 0 5 0. ,15 B- 2 0· 0 8 4 Ay 10 6 0. ,20 B- 3 0 .42 A- 1 0 7 0. 0 4 1 B — 4 0 .13 A- 1 0 8 0. 0 4 4 B- 5 0 • 44 A— 1 0 9 0. 0 5 9 B- 6 0 .14 A- 1 1 0 0. .10 B- 7 1. 0 A- 1 1 1 0. 0 6 6 B-8 1. 0 A- 1 1 2 0. 0 6 5 B- 9 14 A— 1 1 3 0, .12 C一 1 0.3 5 -lb5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（知） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 1C,〇 (mM) 化合物 編號 I C50 (ixU) C一 2 1. 1 I 一 1 0. 10 E- 1 1. 1 I 一 2 1. 0 E-2 0. 2 8 I 一 3 0.055 E - 3 0. 7 3 I 一 4 0.4 8 E — 4 1. 1 I 一 5 0. 0 3 4 E- 5 0. 7 5 I 一 6 0.071 E-6 1. 5 I 一 7 0.039 E-7 1. 6 I 一 8 0.033 Ε··8 1. 4 I - 9 0. 2 4 Ε - 9 1. 0 I 一 : 10 0.7 6 Ε- 1 0 0. 7 9 J - 1 0.084 Ε- 1 1 0. 3 2 J - 2 0.023 Ε- 1 2 0. 3 5 J 一 3 0.4 3 Ε- 1 3 0.077 J 一 4 0.8 1 Ε- 1 4 0.098 J 一 5 8. 6 _ F— 1 1 5 J 一 6 13 F-2 4. 7 J 一 7 0. 5 0 F- 3 0. 4 2 Μ— 1 1. 5 F — 4 0. 4 2 Μ- 2 1. 4 F- 5 0. 6 2 Μ - 3 0. 0 6 0 G - 1 0. 7 8 Μ-4 0. 14 G- 2 5. 4 Μ — .5 0. 10 G- 3 3. 3 Μ — 6 0. 1 4 G - 5 1. 6 Μ- 7 0.2 7 G— 7 2· 8 Μ— 8 0. 0 6 0 G-8 1. 1 Μ- 9 0.039 G-9 1. 3 Μ- 1 0 0.022 G- 1 0 2. 4 Μ- 1 1 0.036 G- 1 1 4. 0 Μ— 1 2 0.094 G - 1 2 2. 8 Μ — 13 0.013 G - 1 3 5. 6 Μ- 1 4 0.027 Η- 1 1 0 Μ- 1 5 0.15 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) ---------41—. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 f 577875 A7 B7 五、發明説明（狀）表3 5 化合物編號. I C5〇 (/xM) 化合物編號 I Cso UM) Μ- 1 6 2. 0 N— 5 0.2 4 Μ- 1 7 0. 0 0 4 1 〇一 1 0.2 0 Μ- 1 8 0.079 0-2 0.058 Μ- 1 9 0.0 0 3 1 〇一 3 0.055 Μ— 2 0 0. 0 0 6 4 Q- 1 2.5 1 Μ-2 1 0. 0 0 2 1 Q- 2 1.81 Ν— 1 0. 14 Q- 3 0.2 0 Ν~ 2 0. 13 Q— 4 1.85 Ν- 3 0.059 Q- 5 1.9 2 Ν — 4 0.069 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —0 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（47 ) 表3 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 I c5〇 (mm) 化合物編號 ic5〇 (uU) A— 1 0.17 A— 3 8 0. 4 3 A- 2 0.7 3 A- 3 9 0. 3 3 A-3 0.9 0 A— 4 0 0. 6 1 A— 4 0.2 1 A-4 1 1 · 2 A— 5 0.2 6 A— 4 3 0. 5 6 A — 6 8. 9 A-4 4 0. 5 5 A— 1 0 0.4 7 A — 4 5 0. 3 8 A— 1 1 0.2 3 A— 4 8 0. 6 2 A- 1 2 0.10 A— 4 9 0. 12 A— 1 3 一 A- 5 2 0. 6 2 A— 1 4 0.3 3 A- 5 8 1. 6 A- 1 5 — A — 5 9 0. 9 4 A- 1 6 0.2 6 A— 6 0 1. 3 A- 1 7 0.7 0 A— 6 1 0. 9 7 A— 1 8 0.3 8 A - 6 2 1, .1 A— 1 9 0.16 A— 6 3 0. 9 0 # A-2 0 0.3 5 A- 6 7 0. 3 9 A— 2 1 0.2 3 A - 6 9 0. 19 A- 2 2 0.18 A- 7 0 0. 19 A-2 3 1. 2 A- 7 1 0. 3 1 Λ-2 5 0.8 0 A- 7 3 0. 10 A-2 6 0. 17 A- 7 5 2. 2 A- 2 7 1. 2 A- 7 6 0. 5 2 A-2 8 1. 4 A- 7 7 0. 3 5 A-2 9 2. 2 A- 7 9 0. 3 1 A-3 0 0.4 6 A- 8 1 0. 3 5 A- 3 2 0.5 7 A- 8 2 0. 0 4 5 A - 3 3 0.4 6 A-8 3 0. 2 3 A— 3 4 0.4 8 A— 8 4 0. 2 5 A-3 5 0. 18 A- 8 6 0. 0 9 3 A-3 6 0. 18 A— 8 7 0. 3 3 A-3 7 0.2 8 A— 8 9 0. 4 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ψ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明) 表3 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物編號 I C s 〇 (/xM) 化合物編號 I c5〇 (uU) A- 9 1 0. 9 4 B -4 5. 6 A-9 4 1. 4 B 一 5 7. 4 A-9 5 0. 3 9 B 一 6 7. 1 A-9 7 0. 6 4 B 一 7 8. 1 A-9 8 0. 4 4 B 一 8 2. 7 A- 1 0 0 0. 3 2 C 一 1 2. 3 A- 1 0 1 0. 3 5 C 一 2 2. 2 A- 1 0 2 0. 3 3 E 一 1 2. 2 A- 1 0 3 0. 5 9 E 一 2 1. 1 A— 1 0 4 1. 3 E 一 3 6. 0 A— 1 0 7 1. 1 E 一 4 1. 2 A— 1 0 8 0. 4 7 E 一 5 3. 5 A- 1 0 9 1. 2 E -9 6. 5 A- 1 1 1 0. 4 7 E- -12 5. 7 A- 1 1 2 1. 7 E~ -14 5. 6 A- 1 1 5 4. 6 F -3 3. 0 A~ 1 1 7 0. 2 0 F -4 2. 8 A- 1 1 8 2. 2 F -5 1. 9 A— 1 1 9 2. 8 G 一 1 0. 9 8 A— 1 2 0 0. 7 4 I 一 1 0. 2 6 A- 1 2 2 1. 4 I 一 2 0. 6 6 A- 1 2 7 0. 2 9 I 一 3 0. 9 8 A- 1 2 8 0. 4 4 I 一 4 1. 3 A— 1 2 9 1· 2 I 一 5 0. 4 9 A— 1 3 0 0. 4 9 I 一 6 0. 2 6 A - 1 3 2 0. 2 7 I 一 7 0. 6 9 A — 1 3 3 0. 2 4 I 一 8 1. 0 A- 1 3 5 0. 4 9 I 一 9 1. 8 A- 1 3 7 0. 8 4 I - -10 0. 3 2 B - 1 1 2 J 一 1 0. 12 B- 2 4. 0 J 一 1 0. 9 6 B-3 3. 9 J 一 3 5. 7 -170- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（) 表3 8 化合物編號 I C5〇 (mM) 化合物編號 I C5〇 (mM) J 一4 5. 2 Μ— 1 8 8. 8 ；-7 6. 2 Μ- 2 1 0.3 1 Μ - 3 3. 1 Ν— 1 0.7 6 Μ- 5 3. 0 Ν- 2 1. 8 Μ— 6 1. 5 Ν- 3 1. 0 Μ-7 1. 5 0- 1 0.7 6 Μ-8 0.8 0 〇一 2 0.2 3 Μ-9 3. 6 〇一 3 1. 1 Μ- 1 0 0.2 7 Q- 1 1 1, 2 Μ- 1 1 0.9 7 Q - 2 1. 4 Μ— 1 2 0.2 3 Q- 3 0.4 9 Μ- 1 4 1. 4 Q— 4 0.9 5 Μ— 1 7 1. 0 Q — 5 1. 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（f) 製劑例 製劑例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製 造 含 有以下成分之穎粒劑。 成 分 式（I )所示之化合物 10毫 克 乳糖 7 0 0毫 克 玉米澱粉 2 7 4毫 克 HPC-L 1 6毫 克 1 0 0 0 毫 克 將 式 (I )所示之化合物與乳糖通 過6 0網孔之篩。將玉 米 澱 粉 通 過1 20網孔之篩。將其於 V型混合機中混合。 於 混 合 粉 末中添加Η P C - L (低粘度羥丙基纖 維素）水溶液 於 練 合 、製粒（擠壓製粒孔徑0 · 5 〜1 m m ) 後，乾燥。所 得 之 乾 燥 顆粒之振動篩（12/ 60網 孔）予以 過篩，取得顆 粒 劑 〇 製 劑 例 2 製 造 含 有以下成分之膠囊充瑱用散劑。 成 分 式（I )所示之化合物 1 0毫 克 乳糖 7 9毫 克 玉米澱粉 1 〇毫 克 硬脂酸鎂 1毫 克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 100毫克 -17 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明 將式（I )所示之化合物，乳糖通過6 Q網孔之篩。將玉 米澱粉通過1 2 0網孔之篩。將其與硬脂酸鎂於V型混合 機中混合。將100倍數 100毫克充填至5號硬明膠 _囊中。 製劑例3 製造含有以下成分之_囊充填用顆粒劑。 成分 式（I )所示之化合物 15毫克 乳糖 90毫克 玉米澱粉 42毫克 HPC-L 3毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 1 50毫克 將式（I)所示之化合物、乳糖通過60網孔之篩。將玉 米澱粉通過120網孔之篩。將其混合，並於混合粉末中 添加HP C-L溶液並予以練合、製粒、乾燥。將所得之乾 燥顆粒整粒後，將其150毫克充填至4號硬明膠膠囊中 製劑例4 造含有以下成分之錠劑。 成分 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式 (I )所示之化合物 1 0毫 克 乳 糖 90毫 克 微 結 晶 纖維素 30毫 克 CM C - N a 1 5毫 克 硬 脂 酸 m 5毫 克 1 50毫克 -17 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 A7 B7 五、發明説明（^ ) 將式（I )所示之化合物、乳糖、微結晶纖維素、C M C -N a (羧甲基纖維素鈉鹽）通過60網孔之篩，並混合。於混 合粉末中混合硬脂酸鎂，取得製錠用混合粉末。將本混 合粉末直接打錠，取得】.50毫克之錠劑。 産業上之可利用性 本發明化合物因為具有細胞内磷脂酶A 2抑制活性， 故被認為可用於預防或治療炎症性疾病。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 争 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -17 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577875 Λ 7 Η 7 修ft 年月/」二 五、發明説明（ > 發明之掲示 本發明者等以開發專一性的c P L A 2抑制劑為目的進 行致力研究，結果發現某種新穎的吡咯啶衍生物為具有 強力的c P L A 2抑制作用。
即，本發明為關於I ) 一般式（I ): D
(I) (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 〔式中，R1為氫原子、低烷基、亦可經取代之芳基、 與非芳香族烴環或非芳香族雜環縮合之芳基，亦可經取 代之芳烷基，亦可經取代之芳羰基，或亦可經取代之雜 芳基；Z 為-S-、-SO-、-0-、-OCH2 _、-CONH-、 -C0NHCH 2 -N(R1S)_(式中，R16為氫原子，烷基、或 芳烷基）、或單鍵；X1為_(CH2 )q-C0-(式中，q為0〜3 之整數）,-(CH2)y-C0-(R17)-、（式中，R17 爲 氫原子或低院基，y為0〜3之整數）、-CH2 NHS〇2 -、 -（CH2)3-N(R18)-C0-(式中，RB為氫原子或低烷基， s 為 0〜3 之整數）、-CH2NHCOCH2O、-CH2 N(R19 )C0CH = CH-(式中，R19為氫原子或低烷基）、-CH2NHCS-、 -CH 2 〇_、 -〇CH 2 _、 -CH 2 0CH 2 _、 -CH 2 -NCR20 ) -CH 2 一 (式中，R 2Q為氫原子、低烷基、或醯基）、伸烷基、伸 烯、或單鍵；X 3為伸烷基、伸烯基、或單鍵；X 2為亦 可經取代之伸芳基、亦可經取代之伸雜芳基、雜環二基 訂 本紙ί良尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公释） 577875 Λ 7 Β7 五、發明説明（4 π-ζ
Η X1 - X2 - Χ3-^ 〇 N-YJ I.
S、 NH (Π)
Y (式中，R1、 I、X1、 x2、X3、Y1、 Y2、及 B 為同 前述之定義，波線為表示氫原子相對於硫原子為以順式 或反式之關傺）所示之化合物，或其藥理容許鹽、或其 水合物（但，X為-C Η 2 0 -時，Y 1不為單鍵。）。 III) 一般式（III): Η --------.J^—! (請先Μ讀背而之注意事項再填ItT本頁.
SYNH 巳
Cm) 訂 經濟部中央標準局買工消费合作社印製 (式中，R1、I、X1、 X2、X3、Y 2 N B及波線為同 前述之定義）所示之化合物，或其藥理容許鹽、或其水 合物。 IV)—般式（IV):
R1—Z
Η X1 - X2 - X3
S…NH (IV) Υ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公浼） 577875 Λ7 B7 五、發明説明（
R1—Z
(XI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，R1、 Z、Υ2、 B及波線為同前述之定義）所示 之化合物，或其藥理容許鹽、或其水合物。 X I I ) I )〜I I I )任一項記載之化合物、或其藥理容許鹽、 或其水合物，其中Z為-N(Ris)-。 XIII) V)〜VII)任一項記載之化合物、或其藥理容許鹽 或其水合物，其中R13為氫原子，X3為單鍵。 XIV) I)〜XIII)任一項記載之化合物、或其藥理容許鹽 、或其水合物，其中R1為亦可經取代之芳基，亦可與 非芳香族烴環或非芳香族雜縮合之芳基、亦可經取代之 苦烷基。 XV) I)〜XIV)任一項記載之化合物、或其藥理容許鹽、 或其水合物，其中Y2為式： % (式中，RS為亦可經取代之芳基） X V I ) —般式（I ’）：
D
⑺ (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公漦） 577875 \ Λ 7 Η7 修正 年月曰、七六 Gil -4__Q_无 (八八 4 ----—- 五、發明説明（9 ) -C 0 - N - C Ο N Η - N - C Η 2 N H S Ο 2 - λ - C Η 2 N H C Ο ~ N - C H 2 N H C S - Λ -C H 2 0 -、-0 C H 2 -、- C H 2 0 C H 2 -、伸烷基、伸烯基、或 單鍵，X 5為亦可經取代之伸芳基、亦可經取代之吲昤 二基、或單鍵，A \ B \及E '分別獨立為氧原子或硫原 子，D’為氫原子或經原子或羥低烷基，Y3為- (CH2〉m10 --(CH 2 ) m fCONH-、- (CH 2 ) m，CSNH-、- (CH 2 ) m ' SO 2 _、 -(CH2 )m 'COO-(CH2 )n 'NHCO-. -(CH2 )n 'NHS02 - 、或單鍵為0〜3之整數，n’為1〜3之整數，Y4為式： 請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁 衣.
基 芳 之 代 取 經 可 亦 為 者 1 或 子 原 氫 為 均 彐 R 及 者分 一 環 0 fL ，或 基 、 烷環 環’J 之 、 代環 取 G 經 、 可 6 R 亦 或/、 、 R 基 ， 芳基 雜烷 之低 代或 取子 經原 可氫 亦為 在 , 存 雜 之} 代一 取(. 經線 可虛 亦 ， 、基 基烯 芳環 之或 代 、 取基 經烷 可環 亦之 為代 立取 獨經 別可 訂 經濟部中央標隼局負工消f合作社印製 線 波 結 鍵 在)Rf 存俗 不關 或之 式 反 或 式 順 以 為 E 於 對 相 D 為 物 合 水 其 或 X 鹽 許 容 mn 理 藥 其 或 / 物 合 化 之 示 式 般 中 。基基 物芳芳 合之之 水代代 其取取 或經經 、 可可 鹽亦亦 許及為 容基 理烷 藥芳 其之 或代 、取 物經 合可 化亦 之為 示^ 所 ， 列中 下1 C R 基- 2 烷 Η 芳OC 之-代一、 取-0 經為 可 R 亦 ， 為中 Β R Ζ 16 基 苄 或 f 基 烷 f 子 原 為 16 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公总） 577875 ‘\1 H7 乌- /U ! 五、發明説明（d) 第三丁惝2 6 _ 1 9克（1 2 η . 〇毫莫·耳·），並於同溫下If拌2小 時後，於室溫繼绩攪伴17小時。濾除不溶物，以醋酸乙 酯（3 0 0毫升）萃取濾液，並將有機層以水、飽和食鹽水 依序洗淨，以無水硫酸鈉予以乾燥。於減：繫下蒸除溶劑 則可取得油狀化合物（2 ) 2 4 · Π克（9 8 · 0 % )。 . NMR (CDCb) δ ppm : 1.42 (2/3x9H, s), 1.46 (l/3x9H, s), 1.81-2.38 (3H), 3.40-3.68 (2H), 3.71 (1H, s)，3.73 (3H, s), 4.36-4.55 (2H)· (2 ) 2—3 於化合物（2)24.0克（97.85毫莫耳）之氯仿（300毫升）溶液 中，於冰冷下一邊攪拌一邊加入3,4-二氫-2 H-吡喃10.0克 (118.9毫莫耳）和對-甲苯磺酸水合物350毫克，並於同溫下 攪拌1小時後再於室溫下繼續攪拌5小時。反應液以5 %碳 酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨，並以無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下蒸除溶劑所得之殘渣以矽膠柱層析（己烷：醋 酸乙酯=2: 1)予以精製，取得22 _2克（68.9%)之目的物（3)。 NMR (CDCh) (5 ppm : 1.41 (2/3x9H,s), 1.46 (l/3x9H,s), 1.53 (4H,m), 1.60-1.90 (2H)r 1.98-2.50 (2H), 3.39-3.75 (3H), 3.73 (2/3x3H, s)f 3.74(l/3x3H, s), 3.83 (1H, m), 4.27-4.47 (2H), 4.61-4.70 (1H). (3 ) 3—4 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填苟本頁) 於化合物（3 ) 2 2 · 2克（6 7 · 4毫莫耳）之四氳呋喃（3 0 0毫 升）溶液中，於冰冷下一邊攪拌一邊加入硼氫化鋰2 . 2克 (1 〇 1毫莫耳），並於同溫下攪拌3小時後再於室溫下繼 _ |t伴1 7小時。於反應液中加入甲醇（1毫升），再加入 冰水（5 0 0毫升），最後加入丨π %鹽酸（3 5毫升）並以醋酸 -6 0 - ^紙悵尺度適用中國國) Λ4規^72丨0χ 297公 577875 …— a7 a':，..... _ϋζ_…： 90 1 6 :「丨 五、發明説明（从） · · 試驗例2於人類纖維芽細胞中之前列腺素e 2之産生m 礙之撿定 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為了檢討細胞質型磷脂酶A ?. ( c P L Λ 2 )抑制藥於細胞 之有效性，乃依摔J . Μ · D a y e r等之方法[C A C Η E C Τ I Ν / TUMOR NECROSIS FACTOR S T I M U L Λ T E S C 0 L L Λ G E N AS E AND PROSTAGLANDIN E 2 PRODUCTION BY HUMAN S Y N 0 V I AL CELL AO DERMAL F I B R_ 0 B L A S T E S ; J . M . D a y e r , B , B e u t. 1 e r ft A . C e r a m i , J . E x p . M e d , 1 9 8 5,1 6 2, 2 1 6 3 - 2 1 6 8 ]撿射人類纖雒芽細胞以I L - 1刺激時對於産生前列 聘素Ε ·2所造成之影纖。 其結果，如下列之表3 6〜表3 8所示；察見有意義的抑制 前列腺素Ε 2産生之作用。 本吭依尺度過/Π t國W家ί:ί準（CNS ) ‘VU!L格（2丨ΟΧ2(;7公泠）

Claims (1)

  1. 577875 六、申請專利範圍 補充，响丨卜 第87 1 0 1 064號「具有磷脂酶a2抑制活性之吡咯衍生物」 專利案厂二~7 一~Ί 公告农： 匕 (92年12月19日修正本） \申請專利範圍： 1 · 一種一般式（I )所示之化合物 D Χ1-Χ2 -a Rl—Zd-Yi
    Ϋ2 ΕτΝΗ 巳 0) (式中，R 1爲氫原子； Ci -C6烷基； 亦可經1或2種以上選自C2-C4烯基、Ci-C6烷基、C3-C7 環烷基、鹵素、C i - c6烷氧基、萘基、苯駢-1，3 -二噚 環戊基、吡啶基、苯C^Ce烷基、苯氧基、單或二取 代胺基、及N-甲基吡畊基之群組的取代基所取代之苯 基；亦可經1或2種以上選自Ci-C6烷基、Ci-C6烷氧 基、三鹵Ci-C6烷基、硝基、及羥基之群組的取代基 所取代之聯苯基； 三聯苯； 亦可經1或2種以上選自苯基及鹵素之群組的取代基 所取代之萘基； 四氫萘基； 2，3，6，7-四氫-1H, 5H-吡啶駢[3，2，1·ϋ]喹啉 577875 六、申請專利範圍 基； 亦可經1或2種以上選自Cl-C6烷基、鹵素、苯基、 萘基、噻吩基、苯駢呋喃基、苯Cl _C6烷基、苯氧基、 H 1 代胺基、及噻吩基之群組的取代基所取代之 苯C! -c6烷基； 亦可經1或2種以上選自Ci-C6烷基、Ci-C6烷氧基、 鹵素 '三鹵Cl_C6烷基、硝基、及胺基之群組的取代 基所取代之聯苯c!-c6烷基； 亦可經1或2以上苯基取代之萘Ci-C6烷基； 聯苯羰基； Z 爲一S-、·〇_、_〇ch2·、_N(R16)_(式中，R16 爲氫原 子、Ci-C6烷基、C3-C8環烷C丨-C6烷基、或苯C丨-C6烷 基）、或單鍵； X1 爲-CO-、- (CH2)r-CO-N(R17)-(式中，R17 爲氫原子 或 Ci-C6 烷基、及 r 爲 〇 或 Γ) 、-CH2NHS〇2-、-(CH2)s-N(RI8)-C0-(式中，R18 爲氯原子或 C1-C6 院基、 s 爲 1 - 3 的整數）、-CH2NHCOCH2O-、-CH2N(RI9)COCH = CH-(式中，R19 爲氫原子）、-CH2OCH2 -、-CH2-N(R2°)-CH2-(式中，R2°爲氫原子、Ci-C6烷基、或（：卜(：6烷羰基或 苯羰基）、C^CM申烷基、c2-c4伸烯基、或單鍵； X2爲亦可經羥基取代之伸苯基、噻吩二基、呋喃二基、 N-六氫吡啶二基、-Ce C-、或單鍵； X3爲0-(：5伸烷基、C2-CM申烯基、或單鍵； 577875 六、申請專利範圍 A爲氧原子； B及E分別獨立爲氧原子或硫原子； D爲氫原子； Y丨爲-C0-; Y2爲式：
    (式中，R2及R3均爲氫原子； R4爲亦可經鹵素取代之苯基； R5爲亦可經1或2種以上選自G-Ce烷基、鹵素、胺 基、及單或二取代胺基之群組的取代基所取代之苯 基；C3-C7環烷基；噻吩基；或呋喃基； G環爲苯基、C3-C7環烷基、吡啶基，或噻吩基；
    J環爲苯基； L環爲苯基；及 P爲〇 ; 虛線（-…）爲表示存在或不存在鍵結； 波線（〜）爲D相對於E爲以順式或反式之關係）； 或其藥理容許鹽；或其水合物（但，當鄰接D之碳原 子與環之碳原子鍵結爲單鍵時，則X1爲-CH2NHC〇-、χ2
    577875 六、申請專利範圍 爲1，4-伸苯基、及X3爲單鍵或C!-C5伸烷基）。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式 (I I ):
    (式中，1?1、2、）(1、又2、\3、丫1、丫2、及3同申請專 利範圍第I項之定義，波線爲表示氫原子相對於硫 原子爲以順式或反式之關係）所示之化合物；或其藥 理容許鹽；或其水合物。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式 (IV):
    (式中，R|、Z、X1、X2、X3、Y2、B及波線同申請專 利範圍第1項之定義）所示之化合物；或其藥理容許 鹽；或其水合物。 -4- 577875 六、申請專利範圍 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式（V ): 〇
    (式中，V、Z、R]8、X3、Y2、B及波線同申請專利 範圍第1項之定義）所示之化合物；或其藥理容許 鹽；或其水合物。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式 (VI )：
    (式中，R1、Z、R18、X3、Y2、B及波線同申請專利 範圍第1項之定義）所示之化合物；或其藥理容許 鹽；或其水合物。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式 (VII): 577875
    (VII) (式中，R1、Z、R19、X3、Y2、B及波線同申請專利 範圍第1項之定義）所示之化合物；或其藥理容許 鹽；或其水合物。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式 (VIII):
    (式中，R1、Z、Y2、B及波線同申請專利範圍第1 項之定義）所示之化合物；或其藥理容許鹽；或其水 合物。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式
    (DC)
    (IX): 577875 t、申請專利範圍 (式中，R1、Z、Υ2、B及波線同申請專利範圍第1 項之定義）所示之化合物；或其藥理容許鹽；或其水 合物。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式（X ) I
    (式中，R1、Z、Y2、B及波線同申請專利範圍第1 項之定義）所示之化合物；或其藥理容許鹽；或其水 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一般式 (XI ):
    (式中，R1、Z、Y2、B及波線同申請專利範圍第1 項之定義）所示之化合物；或其藥理容許鹽；或其水 1 1 .如申請專利範圍第1〜3項中任一項之化合物，該 化合物或其藥理容許鹽，或其水合物中之Z爲- 577875 六 申凊專利範圍 N(R丨6)·。 1 2 .如申請專利範圍第4〜6項中任一項之化合物，該 化合物或其藥理容許鹽，或其水合物中之R 18及R 19 爲氫原子，X3爲單鍵。 1 3 ·如申請專利範圍第1〜丨〇項中任一項之化合物，該化 合物或其藥理容許鹽，或其水合物中之V爲亦可經1 或2種以上選自c2-C4烯基、Ci-C6烷基、C3-C7環烷基、 鹵素、Ci-C6烷氧基、萘基、苯駢-1，3-二噚環戊基、 吡啶基、苯C!-C6烷基、苯氧基、單或二取代胺基、及 N -甲基吡阱基之群組的取代塞所取代之苯基； 亦可經1或2種以上選自Ci-Ce院基、Ci-C6院氧基、 三鹵已-c6烷基、及羥基之群組的取代基所取代之聯苯 基； 三聯苯基； 亦可經1或2種以上選自苯基及鹵素之群組的取代基 所取代之萘基； 四氫萘基； 2，3 , 6，7 -四氫-1 Η，5H -吡啶駢[3，2，1 - i j ]喹啉基； 亦可經1或2種以上選自ChC6烷基、鹵素、苯基、萘 基、噻吩基、苯駢呋喃基、苯Ci-C6烷基、苯氧基、單 或二取代胺基、及噻吩基之群組的取代基所取代之苯 Ci -C6烷基； 亦可經1或2種以上選自Ci-c6烷基、G-a烷氧基、
    577875
    申請專利範圍 '三鹵c!-c6烷基、硝基、及胺基之群組的取代基 代之聯苯Cl_C6烷基；或 亦可經1或2以上苯基取代之萘Ci-C6烷基。 1 4 ·如申請專利範圍第1〜1 〇項中任一項之化合物，該化 $物或其藥理容許鹽，或其水合物中之Y爲式：
    (式中，R5爲亦可經丨或2種以上選自Cl-C6烷基、鹵 素 '胺基、及單或二取代胺基之群組的取代基所取代 之苯基）。 1 5 . —種磷脂酶A2抑制劑醫藥組成物，其爲含有如申 請專利範圍第1〜1 4項中任一項記載之化合物作爲 有效成分。 1 6 · —種抑制產生前列腺素e2醫藥組成物，其爲含有 如申請專利範圍第1〜1 4項中任一項之化合物作爲 有效成分。
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