WO2012019428A1 - 二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

二苯甲醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a novel diphenylmethanol derivative, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as a renin inhibitor, and in the preparation of antihypertensive and the like, and renin activity
  • a therapeutic agent particularly as a renin inhibitor
  • renin activity The use of drugs related to the disease. Background technique
  • Aspartic Proteinase is an important proteolytic enzyme involved in the metabolism and biological regulation of the body. In general, their active centers consist of two highly conserved catalytic aspartate residues. Common aspartic proteases include: pepsin, renin, beta-secretase (beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme, BACE), human immunodeficiency virus protease, Human T cell leukemia virus protease, etc. They are associated with the development of many diseases, such as: In hypertensive patients, angiotensin I levels are elevated due to the catalytic action of renin; and it is currently believed that one of the main pathogenesis of Alzheimer's disease is due to BACE. The abnormal deposition of the product amyloid beta protein after the action of the amyloid precursor protein is formed. In addition, both human immunodeficiency virus and human sputum leukemia virus require the participation of their respective aspartic proteases during their maturation.
  • Renin also known as angiotensinogenase
  • Renin is synthesized and released by the kidney glomerulus, and then cleaves angiotensinogen into the decapeptide angiotensin I (angi 0 te nS in I, Ang) l), under the action of angiotensin converting enzyme (ACE), Angl is cleaved into octapeptide angiotensin II (angiotensin II, Ang ll), high biological activity of Angll can be directly increased by arterial vasoconstriction Hypertension can also indirectly increase blood pressure by regulating the release of aldosterone from the adrenal gland. This regulatory mechanism from renin to aldosterone is called the Renin-Angiotension-aldosterone system (RAAS).
  • RAAS Renin-Angiotension-aldosterone system
  • renin-angiotensin-aldosterone system is a key target for the treatment of cardiovascular diseases (Zaman MA et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002; 1:621-36), which inhibits the secretion of renin, Activation, inhibition of angiotensin II production and blockade of angiotensin II receptors are achieved.
  • ACEi angiotensin-converting enzyme inhibitors
  • ARBS angiotensin receptor blockers
  • some drugs have become first-line drugs for antihypertensive.
  • current ACEi inhibitors and ABRs have some problems.
  • ACEi ACE-specific kinase inhibitors
  • side effects such as dry cough, headache, and hyperkalemia.
  • renin directly regulates the initial link in the RAAS system, Angl production, and is highly specific for endogenous angiotensin, it has been the focus of research on RASS drugs.
  • renin inhibition of renin by inhibiting renin in addition to lowering blood pressure can also reduce the risk of diabetes and other cardiovascular diseases caused by hypertension.
  • Such as blocking RAAS can be used to treat liver and kidney fibrosis (Gaedeke J et al. Contrib Nephrol. 2001; 135: 153-60, Regina M. R et al. World J Gastroenterol. 2009; 15(21): 2579-86), atherosclerosis, cardiac hypertrophy, myocardial fibrosis, diastolic function Disorders, complications of diabetes (such as kidney disease, eye disease) and other diseases.
  • the first generation of renin inhibitors are peptide substrate analogs with poor stability in vivo and short duration of action, which can only be administered parenterally (Cumin F et al. J. Biol. Chem, 1985; 260(16): 9154-57 .). Thereafter, chemical modification was carried out to synthesize a second-generation oral peptidomimetic renin inhibitor, and the related patents disclosed are - WO2005051895. WO200507087K WO2007031557 and the like. Currently Aliskiren has been successfully listed. In recent years, with the development of drug development technology, the third generation of non-peptide small molecule renin inhibitors has been designed. The disclosed patents are: WO2006042150, WO2008036216, WO2008156817.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by the formula (I), and tautomers, enantiomers, diastereomers, racemates and pharmaceutically acceptable salts thereof, and metabolites thereof. Metabolic precursors or prodrugs.
  • R 1 is a sulfhydryl group
  • Each R 2 is independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, a nitro group, a decyl group, a decyloxy group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , wherein said fluorenyl, decyloxy, alkenyl, alkynyl, cyclodecyl, heterocyclyl,
  • the aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, cyano, hydroxy, nitro, alkyl, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl , -C(0)OR 9 , -
  • R 3 , R 4 and R 5 is selected from the group consisting of cyano, decyl, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, C(0)OR 9 , -OC(0) R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R U , -OC(O)NR 10 R u ⁇ -NHC(O)NR 10 R n , -SC NR ⁇ R 11 or -S(0) m R 9 , wherein said fluorenyl, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen and cyano , hydroxy, nitro, decyl, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9,
  • R 3 and R 4 or R 4 and R 5 together with the attached atoms form a heterocyclic group wherein the heterocyclic group contains a hetero atom selected from N, 0 or S(0) m , And the heterocyclic group is optionally further substituted by one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, a decyloxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester. Substituted by
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 7 is -(CH 2 ) P -R 12
  • R 6 is -(CH 2 ) P -R 12
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 8 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 9 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cyclodecyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each independently Further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, alkoxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters;
  • R 1Q or R 11 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group or -S(0) m R 9 , wherein the alkyl group, cyclodecyl group,
  • the heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, hydroxy, decyloxy, cyclodecyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxy Substituted by a substituent of an acid or a carboxylic acid ester;
  • R 1Q and R 11 together with a nitrogen atom to which they are bonded form a heterocyclic group, wherein said heterocyclic group contains one or more hetero atoms selected from N, 0 or S(0) m , and said The heterocyclic group is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen, a hydroxyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester. ;
  • R 12 is selected from cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein said cyclodecyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, Substituted by a substituent of a halogen, a hydroxyl group, a decyloxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p 0, 1, 2 or 3; a preferred embodiment of the invention, a compound of the formula (I) and its enantiomers, diastereomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, including the formula ( ) The compound shown and its enantiomers, diastereomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • n, 1 ⁇ 1 8 are as defined in the general formula (I).
  • ⁇ 5 , R 8 , R 12 , n and p are as defined in the general formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), and an enantiomer, a diastereomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: R 3 and R 4 or R 4 and R 5 are bonded to each other The atoms together form a 5- to 6-membered heterocyclic group wherein the heterocyclic group contains a 0 atom.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), and an enantiomer, a diastereomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound comprises the formulae (V) and (VI) Compounds and their enantiomers, diastereomers or
  • X is -CH 2 -, Y is 0 atom, or X is 0 atom, and Y is -CH 2 - ;
  • q 1 or 2;
  • I 1 , R 2 , R 6 to R 8 , n are as defined in the formula (I).
  • a preferred embodiment of the invention provides a compound of the formula (I), and an enantiomer, diastereomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 1, and R 2 is halogen.
  • a preferred embodiment of the invention provides a compound of the formula (I), and an enantiomer, a diastereomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein p is 1, R 12 is selected from cyclodecyl or heterocycle
  • the group is preferably a cyclohexyl group or a tetrahydropyranyl group.
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises:
  • the compound of the formula (I) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid and reacted with a compound of the formula (IB), optionally with further removal of the protecting group PG of the amino group, to give a compound of the formula (I);
  • n, ⁇ 8 is as defined in the general formula (I);
  • G is selected from a hydroxyl group, a decyloxy group or a halogen
  • PG is a protecting group for an amino group, preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • n, ⁇ 1 5 is as defined in the general formula (I);
  • G is selected from a hydroxyl group, a decyloxy group or a halogen.
  • ⁇ , ⁇ 5 is as defined in the general formula (I);
  • G is selected from a hydroxyl group, a decyloxy group or a halogen.
  • the bromobenzene compound e is reacted with a substituted benzaldehyde to obtain a diphenylmethanol compound f;
  • n, 1 ⁇ 1 5 is as defined in claim 1;
  • G is selected from a hydroxyl group, an alkoxy group or a halogen
  • M is a hydroxy protecting group, preferably a methyl or tert-butyldiphenylsilyl group.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the invention or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a kidney Use in the drug of a serotonin inhibitor.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the invention, or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer, and mixtures thereof, as a drug for a renin inhibitor, and A pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention also relates to a compound of the present invention or a tautomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt in the preparation of a therapeutic and renin
  • drugs related to diseases including renin-related diseases including: hypertension, atherosclerosis, unstable coronary syndrome, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, myocardial fibrosis, myocardial infarction Disease, unstable coronary syndrome, diastolic dysfunction, chronic kidney disease, liver fibrosis, complications caused by diabetes (such as kidney disease, vascular disease and neuropathy), coronary artery disease, restenosis after angioplasty, eye socket Increased pressure, glaucoma, abnormal blood vessel growth, high aldosteronism, cognitive impairment, Alzheimer's disease, dementia, anxiety state or cognitive disorder.
  • renin-related diseases including: hypertension, atherosclerosis, unstable coronary syndrome, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, myo
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the invention or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer thereof, and mixtures thereof, as a medicament for the treatment of a renin-related disease Form, and pharmaceutically acceptable salts.
  • diseases related to renin activity are as described above.
  • the present invention relates to a method for inhibiting renin comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer thereof Body, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts.
  • another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a tautomer, racemate, enantiomer, diastereomer thereof, And mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients therefor.
  • the pharmaceutical composition is used as a drug for a renin inhibitor.
  • renin-related diseases include: hypertension, atherosclerosis, unstable coronary syndrome, congestive heart failure, myocardial Hypertrophy, myocardial fibrosis, post-infarction cardiomyopathy, unstable coronary syndrome, diastolic dysfunction, chronic kidney disease, liver fibrosis, complications caused by diabetes (such as kidney disease, vascular disease and neuropathy), coronary artery disease, blood vessels Restenosis after angioplasty, elevated pressure in the eye, glaucoma, abnormal blood vessel growth, hyperaldosteronism, cognitive impairment, Alzheimer's disease, dementia, anxiety, and cognitive disorders.
  • the renin-related diseases include: hypertension, atherosclerosis, unstable coronary syndrome, congestive heart failure, myocardial Hypertrophy, myocardial fibrosis, post-infarction cardiomyopathy, unstable coronary syndrome, diastolic dysfunction, chronic kidney disease, liver fibrosis, complications caused by diabetes (such as kidney disease, vascular disease and neuropathy), coronary artery disease, blood vessels
  • Another aspect of the invention relates to a method of treating a condition associated with renin activity, the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a tautomer, racemate, enantiomer thereof Isomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutical compositions.
  • diseases related to renin activity are as described above.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl Base, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2.2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- Trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethyl Butyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl
  • lower fluorenyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl,
  • the fluorenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, alkylthio, decylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, hetero Cyclodecyloxy, cycloalkylthio, heterocyclic thiol, oxo, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 -NR 10 R n , -OC ⁇ NR ⁇ R 1 ⁇ -NHC(O)NR 10 R n or -S(0) m R 9 .
  • Cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cyclodecyl ring comprises from 3 to 10 One carbon atom.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged fluorenyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” means a polycyclic group of 5 to 20 members which shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocyclic fluorenyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocyclic fluorenyl group and a bispirocyclic fluorenyl group, depending on the number of common snail atoms between the ring and the ring. . More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan single spiro fluorenyl.
  • fused cycloalkyl means 5 to 20 members, each ring of the system sharing an adjacent carbon atom of an all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. According to The number of constituent rings may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring fluorenyl group, preferably a bicyclic or tricyclic ring, a 5 member/5 member or a 5 member/6 membered bicycloalkyl group.
  • fused cycloalkyl groups include
  • Bridge ring thiol means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ electronic system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged fluorenyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic. Bridged cycloalkyl
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an anthracenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, a hydrazine sulfonium group.
  • Base mercaptoamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclomethoxy, cyclodecylthio , heterocyclic thiol, oxo, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R n > -OC( O) NR 10 R u , -NHQC ⁇ NR ⁇ R 11 or -S(0) m R 9 .
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m ( Wherein m is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the cyclononyl ring contains from 3 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic fluorenyl groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (referred to as a spiro atom) is shared between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p The hetero atom (where p is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the spirocyclic thiol group is classified into a monospiroheterocyclic group, a bisspiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of common snail atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospirocyclic fluorenyl group and a bisspirocyclic fluorenyl group.
  • a non-limiting embodiment of a spirocyclic thiol group comprises
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p (where ⁇ is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation A ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic,
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heterocyclic group,
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, decyloxy, sulfonium sulphide Base, mercaptoamino, halogen, Thiol, hydroxy, nitro, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclic thiol, oxygen Generation, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR 10 R n , -OC(O)NR 10 R n - NH C NRWR 11 or -S(0) m R 9 .
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, having adjacent pairs)
  • the ring of a carbon atom is preferably 6 to 10 members such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, the ring together being an aryl ring, and non-limiting examples include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of a decyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a decyloxy group, an alkylthio group, an alkane group.
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 5 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered compound such as a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, an N-alkylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is bonded together -
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of a decyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, and an alkylthio group.
  • Base mercaptoamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocyclomethoxy, cyclodecylthio , heterocyclic thiol group, -C(0)OR 9 , -OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR ⁇ R 11 , -OC(O) NR 10 R u , -NHC(O)NR 10 R" or -S(0) m R 9 .
  • Alkoxy means -o-(fluorenyl) and -o-(unsubstituted cycloalkyl), wherein the indenyl and cyclodecyl are as defined above.
  • Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the decyloxy group may be optionally substituted or unsubstituted, when substituted
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of fluorenyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, sulfonylthio, decylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, Cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclodecyloxy, heterocyclomethoxy, cycloalkylthio, heterocyclic thiol, -C(0)OR 9 ,- OC(0)R 9 , -C(0)R 9 , -NHC(0)R 9 , -NR ⁇ R 11 ⁇ -OC ⁇ NR ⁇ R 11 ⁇ -NH C ⁇ NR ⁇ R 11 or -S(0 ) m R 9 .
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Neitro means -N0 2 .
  • Benzyl refers to -CH 2 - phenyl.
  • Carboxylic acid means - C(0)OH.
  • Carboxylic acid ester means -C(0)0 (housing) or (cycloalkyl).
  • Light-based protecting group refers to a molecule containing two or more functional groups in organic synthesis. In order to protect the hydroxyl group from the reaction, a certain reagent is used to protect it first, and then the protective agent base is removed after the reaction is completed. . Hydroxy protecting groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, tert-butyldiphenylsilyl, tert-butyl, benzyl, acetyl or benzoyl.
  • Amino protecting group refers to a molecule containing two or more functional groups in organic synthesis. In order to protect the amino group from the reaction, a certain reagent is used to protect it first, and then the protective agent group is removed after the reaction is completed. Amino protecting groups include, but are not limited to, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, formyl or trifluoroacetyl. "Optional” or “optionally” means that the event or environment described subsequently may, but need not, occur, including where the event or environment occurs or does not occur.
  • heterocyclic group optionally substituted by a thiol group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by a thiol group.
  • Substituted means one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby the biological activity.
  • the method for preparing the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • the benzaldehyde compound a is reacted with a substituted benzene format reagent to obtain a diphenylmethanol compound b, and the compound b is reacted with the compound c to obtain a compound of the formula (IA), and the compound of the formula (IA) is optionally hydrolyzed to a carboxylic acid.
  • Reaction of the compound of formula (IB), optionally further removal of the protecting group PG of the amino group provides the compound of formula (I).
  • n, 1 ⁇ 1 8 is as defined in the general formula (I);
  • G is selected from a hydroxyl group, an alkoxy group or a halogen
  • PG is a protecting group for an amino group, preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • the bromobenzene compound e is reacted with a substituted benzaldehyde to obtain a diphenylmethanol compound f, a compound f and a bromine Ethyl acetate is reacted under basic conditions to obtain compound g.
  • Compound g is reduced to alcohol and then reacted with methanesulfonyl chloride to obtain compound h.
  • Compound h is subjected to azide reaction to obtain compound i, and compound i is reduced to obtain ethylamine compound.
  • n, R ⁇ R 5 is as defined in the general formula (I);
  • G is selected from a hydroxyl group, a decyloxy group or a halogen
  • M is a hydroxy protecting group, preferably a methyl or tert-butyldiphenylsilyl group.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (i/-DMSO), deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated methanol (CH 3 OD), and the internal standard was tetramethyl.
  • embankment silicon group (TMS) chemical shifts are 10- 6 (ppm) as the unit is given.
  • the MS was assayed using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the average inhibition rate of the kinase and the IC 5 o value were determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, and the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mn! ⁇ 0.2 mm, thin layer chromatography separation and purification products are available in 0.4 mm to 0.5 mm silica gel plates.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Companies such as Dare Chemicals.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution in the reaction means an aqueous solution unless otherwise specified.
  • the temperature of the reaction was room temperature unless otherwise specified.
  • Room temperature is the optimum reaction temperature, and the temperature range is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: chloroform and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum The ether and ethyl acetate systems, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system of the eluent for column chromatography and the system for developing the thin layer chromatography of the purified compound include: A: chloroform and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: n-hexane and Acetone system, D: hexamethylene, E: ethyl acetate, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of triethylamine and an acidic or alkaline reagent.
  • A chloroform and methanol system
  • B n-hexane and ethyl acetate system
  • C n-hexane and Acetone system
  • D hexamethylene
  • E ethyl acetate
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of triethylamine and an acidic or alkaline rea
  • Methyl 5-phenol-1 ,3-dicarboxylate 1 h (9.50 g, 45 mmol) and pyridine (10.70 g, 135 mmol) were dissolved in 150 mL of toluene at -30 ° C, and trifluoromethanesulfonic anhydride was added. Li (25.5 g, 90 mmol), the reaction was stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was poured into a 250 mL ice-water mixture and extracted with ethyl acetate (100 mL > ⁇ 3). The organic phase was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified to crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • 2-Aminoethanol lr (15.00 g, 246 mmol) was dissolved in 200 mL of acetonitrile, and potassium carbonate (101.80 g, 738 mmol) was added dropwise, and methyl chloroformate (50 mL, 647 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched with EtOAc (EtOAc)EtOAc. The residue was purified by silica gel chromatography eluting elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut %.
  • Methyl 5-phenol-1,3-dicarboxylate 1 h (4.20 g, 20 mmol) was dissolved in 50 mL of acetone, then potassium carbonate (5.50 g, 40 mmol) and methyl p-toluenesulfonate (5.60 g, 30 mmol), the reaction was stirred at 50 ° C for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) The filtrate was concentrated under reduced pressure. EtOAcjjjjjjjjjjjj The product was directly subjected to the next reaction without purification.
  • Methyl 5-methoxyphenyl-1,3-dicarboxylate 2a (4.48 g, 20 mmol) was dissolved in 50 mL of methanol, and 25 mL of sodium hydroxide (800 mg, 20 mmol) in methanol. The reaction was stirred for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) 5-5-methoxycarbonyl-benzoic acid 2b (2.20 g, white solid), yield: 52.0%.
  • 3-methoxy-5-methoxycarbonyl-benzoic acid 2b (2.20 g, 10.5 mmol) was dissolved in 15 mL of THF. The reaction was stirred at 50 ° C for 12 hours, raised to 70 ° C and the reaction was stirred for 4 hours. The reaction was quenched by the addition of MeOH. EtOAc (EtOAc m. The sodium chloride solution was washed (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated, evaporated. Color oil), Yield: 82.9%.
  • N-[2-[[3-[[(l/?)-l-[(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)methyl)-2-cyclohexyl-ethyl]aminocarbyl) Methyl yl]-5-methoxy-phenyl]-(3-chlorophenyl)methoxy]ethyl]carbamate 2h (210 mg, 0.33 mmol) was dissolved in 10 mL dichloromethane. In a solution of mL trifluoroacetic acid, the reaction was stirred for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Methyl 5-phenol-1,3-dicarboxylate 1 h (4.20 g, 20 mmol) was dissolved in 100 mL of acetone, potassium iodide (200 mg, 1.68 mmol), potassium carbonate (4.15 g, 30 mmol) and 1 -Bromo-3-methoxy-propane 4a (3.37 g, 22 mmol), and the reaction was stirred at 80 ° C for 8 hours. The reaction solution was filtered, and a small amount of water was added, and the filtrate was extracted with dichloromethane (150 mL ⁇ 3).
  • Methyl 5-phenol-1,3-dicarboxylate 1 h (5.00 g, 23 mmol) was dissolved in 50 mL of acetonitrile and potassium carbonate (4.90 g, 36 mmol) and ethyl iodide 6a (4.30 g, 28 mmol) ), the reaction was stirred for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) The filtrate was concentrated under reduced pressure. EtOAcjjjjjjjjj , Yield: 84.8%.
  • Methyl 5-ethoxyphenyl-1,3-dicarboxylate 6b (4.80 g, 20 mmol) was dissolved in 50 mL of methanol, and 25 mL of sodium hydroxide (810 mg, 20 mmol) in methanol. The reaction was stirred at 80 ° C for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) Carbonyl-5-ethoxybenzoic acid 6c (3.50 g, white solid), Yield: 78.6%.
  • Methyl 3-(hydroxymethyl)-5-ethoxybenzoate 6d (2.90 g, 13.8 mmol) was dissolved in 60 mL of dichloromethane, and pyridine chlorochromate salt (5.90 g, 27.6 mmol) The reaction was stirred for 12 hours with sodium acetate (3.40 g, 41.4 mmol). After adding 3.0 g of silica gel, the mixture was filtered, and the filtrate was evaporated.
  • Methyl 3-[(3-chlorophenyl)-hydroxy-methyl]-5-ethoxybenzoate, methyl 3-carboxylic acid-5-ethoxybenzoate 6e (600 mg, 2.9 mmol) was dissolved in 9 mL of tetrahydrofuran, and 1 M 3-chlorophenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (6.0 mL, 6.0 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was quenched with EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc. Filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Methyl ester 6f (729 mg, colorless oil), yield: 79.0%.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • N-[2-[[3-[[(25 2-(tert-butoxycarbonyl(methyl)amino)-3-cyclohexyl-propyl]carbamoyl]-5-ethoxy) Methyl 4-phenyl]-(3-chlorophenyl)methoxy]ethyl]carbamate 7h (93 mg, 0.14 mmol) was dissolved in 8 mL of dichloromethane. 1.5 hours. The reaction solution was adjusted to pH > 7 with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 3).
  • Methyl 5-hydroxymethyl-biphenyl-3-carboxylate 8d (310 mg, 1.3 mmol) was dissolved in 8 mL of dichloromethane, pyridine chlorochromic acid salt (551 mg, 2.6 mmol) and acetic acid. Sodium (315 mg, 3.8 mmol) was stirred for 12 hours. After adding 3.0 g of silica gel, the mixture was filtered, and the filtrate was evaporated to dryness. White solid), Yield: 81.0%.
  • EtOAc EtOAc m. ⁇ -[(15)-1-[[[3-[(3-Chlorophenyl)-[2-(methoxycarbonylamino)ethoxy]methyl]-5-ethoxy-benzoyl) Amino]methyl]-2-[(3i?)-tetrahydrofuran-3-yl]ethyl]-indole-methyl-carbamic acid tert-butyl ester 9a (72 mg, colorless oil), yield: 65.0 %.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAc EtOAc
  • Methyl N-(2-hydroxyethyl)carbamate It (105 mg, 0.88 mmol) was dissolved in 20 mL of toluene, and p-toluenesulfonic acid (167 mg, 0.88 mmol) was added and refluxed for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc m. The residue obtained the title product 3-[(3-chlorophenyl)-[2-(methoxycarbonylamino)ethoxy]methyl]-4-methoxy-benzoic acid methyl ester 12d (280 mg, Yellow oil), Yield: 78.0%.
  • Methyl 5-cyclopentylphenyl-1,3-dicarboxylate 14b (334 mg, 1.27 mmol) was dissolved in 10 mL of acetone and 10 mL of sodium hydroxide (51 mg, 1.27 mmol) in methanol. The reaction was stirred at 50 ° C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. EtOAc (3 mL) (EtOAc) Oxycarbonyl-benzoic acid 14c (275 mg, white solid), Yield: 87.0%.
  • reaction solution is concentrated under reduced pressure, plus Into a saturated solution of sodium bicarbonate, extracted with dichloromethane (25 mL ⁇ 3), EtOAc (EtOAc) (EtOAc) The residue was purified by silica gel column chromatography eluting elut elut elut Methyl benzoate 14 g (177 mg, white solid), yield - 52.0%.
  • EtOAc (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) (EtOAc) (EtOAc) ⁇ / RTI> ⁇ RTIgt; ⁇ /RTI> ⁇ RTIgt; ⁇ /RTI> ⁇ RTIgt; ⁇ /RTI> ⁇ RTIgt; Cyclopentyl-benzoic acid 14h (257 mg, white solid).
  • Methyl 5-butoxybenzene-1,3-dicarboxylate 18a (2.90 g, 11.40 mmol) was dissolved in 15 mL of methanol, sodium hydroxide (456 mg, 11.40 mmol) was added and stirred at 50 ° C 12 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc m.) Carbonyl-benzoic acid 18b (2.03 g, white solid), Yield: 75.0%.
  • the reaction was quenched by the addition of a saturated aqueous solution of sodium carbonate, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined and washed with water (10 mL ⁇ 2) and saturated sodium chloride solution (10 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Methyl 5-phenol-1,3-dicarboxylate 1 h (2.50 g, 12 mmol), 1-bromo-2-methoxy-ethane (2.50 g, 18 mmol), potassium carbonate (3.30 g, 24 Methyl) and potassium iodide (0.30 g, 1.8 mmol) were dissolved in 50 mL of acetonitrile, and the reaction was stirred at 50 ° C for 12 hours, and the reaction was continued at 75 ° C for 5 hours. Concentration under reduced pressure gave the title compound, m, m.
  • Methyl 3-[(3-chlorophenyl)-hydroxy-methyl]-5-(2-methoxyethoxy)benzoate, 3-carboxylic acid-5-(2-methoxy) Methyl ethoxy)methyl benzoate 19d (1.40 g, 6 mmol) was dissolved in 12 mL of tetrahydrofuran, and 1 M 3-chlorophenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (12 mL, 12 mmol) was added dropwise. hour. The reaction mixture was quenched with EtOAc (EtOAc) (EtOAc)EtOAc. The organic layer was concentrated under reduced pressure. Methyl benzoate 19e (1.80 g, white solid), Yield: 89.0%.
  • 2-Methylpropanal 21a (3 g, 41 mmol) was dissolved in 30 mL of tetrahydrofuran, and sodium borohydride (3.10 g, 82 mmol) was added portionwise, and the mixture was stirred for 4 hr. Filtration and concentrating the filtrate under reduced pressure afforded crude title product: 2-methyl-propan-1-ol 21b (2.10 g, colorless oil).
  • Step 9 N-[2-[[3-[[(15)-l-[(tert-Butoxycarbonyl(methyl)amino)methyl)-2-cyclohexyl-ethyl]carbamoyl]-5-isobutyl) Methyl oxy-phenyl]-(3-chlorophenyl)methoxy]ethyl]carbamate 3-[(3-chlorophenyl)-[2-(methoxycarbonylamino)ethoxy ]methyl] -5-isobutoxy-benzoic acid 21i (100 mg, 0.23 mmol) and N-[(2S)-2-amino-3-cyclohexyl-propyl]-N-methyl-carbamic acid tert-Butyl ester lg (81 mg, 0.30 mmol) was dissolved in 5 mL of N,N-dimethylformamide, and 1-hydroxybenzotriazole (62.50 mg, 0.46 mmol), 1-(
  • 2,3-Dihydrobenzofuran-5-carboxaldehyde 22a (1.00 g, 6.76 mmol) was dissolved in 15 mL of acetic acid under ice-cooling, sodium acetate (665 mg, 8.1 mmol) was added, and bromine (0.7) was slowly added dropwise. mL, 13.5 mmol), the reaction was stirred at room temperature for 3 hours.
  • dimethyl sulfoxide (0.16 mL, 2.28 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane, and oxalyl chloride (0.12 mL, 1.25 mmol) was slowly added dropwise under argon. The reaction was stirred for 1 hour.
  • the crude 5-alkenyloxybenzene-1,3-dicarboxylic acid dimethyl ester 23b (10 g, 40 mmol) was dissolved in 50 mL of N,N-diethylaniline, and the reaction was stirred at 220 ° C for 5 hours. Add 40 mL of saturated sodium bicarbonate solution and 160 mL of water at room temperature, wash with petroleum ether (150 mL ⁇ 3), adjust the pH to 4 ⁇ 5 with 6 M hydrochloric acid, solid precipitate, filter, filter cake vacuum dry to obtain crude The title product was 4-allyl-5-hydroxy-benzene-1,3-dicarboxylic acid dimethyl ester 23c (7.00 g, yellow oil).
  • Methyl 7-formaldehyde-3,4-dihydro-2H-benzopyran-5-carboxylate methyl 7-hydroxymethyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-5-carboxylate 23i 500 mg, 2.25 mmol was dissolved in 15 mL of dichloromethane, and then sodium acetate (460 mg, 6.75 mmol) and chlorochromic acid pyridine salt (1.45 g, 6.75 mmol) were added, and the reaction was stirred for 12 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then added with 20 mL of water, and 1 M hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 3 to 4, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 3), the organic phase was combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, filtrate Concentration under reduced pressure gave the crude title product 6-methoxycarbonyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylic acid 24d and 4-methoxycarbonyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-carboxylic acid 24e (1.32 g, yellow oil).
  • 6-Mercapto-2,3-dihydrobenzofuran-4-carboxylic acid methyl ester 24 h (245 mg, 1.19 mmol) Dissolved in 4 mL of tetrahydrofuran, 1.0 M of 3-chlorophenylmagnesium bromide (1.8 mL, 1.8 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 0.5 hr. After adding 20 mL of water and extracting with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), the organic phase was combined, washed with a saturated sodium chloride solution (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • N-[2-[(3-chlorophenyl)-[7-[[(15) s(cyclohexylmethyl)-2-methylamino-ethyl]carbamoyl] -3,4-di Methyl hydrogen-2H-benzopyran-5-yl]-methoxy]ethyl]carboxylate N-[(25 2-[[5-[(3-chlorophenyl))] [2-(Methoxycarbonylamino)ethoxy]methyl]-3,4-dihydro-2H-benzopyran-7-carbonyl]-3-cyclohexyl-propyl]-N-methyl - tert-butyl carbamate 25e (100 mg, 0.15 mmol) was dissolved in 6 mL of dichloromethane, and a mixture of 6 mL of trifluoroacetic acid and dichloromethane (V/V 2:1) was added dropwise.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (10 mL ⁇ 3).
  • the organic phase was combined and washed sequentially with water (10 mL> ⁇ 2) and saturated sodium chloride solution (10 mL ⁇ 2), anhydrous sulfuric acid
  • the sodium was dried, filtered, and the filtrate was evaporated to dryness crystals crystals crystals crystals crystals crystalsssssssssssssssss -2-methylamino-3-[(3/?)-tetrahydro Methyl pyran-3-yl]propyl]carbamoyl]chroman-7-yl]methoxy]ethyl]carbamate 27 (13 mg, white solid), yield: 42.0%.
  • 2,2,2-trifluoroethanol 34a (5 g, 50 mmol) was dissolved in 30 mL of dichloromethane at 5 ° C, followed by the addition of triethylamine (10.10 g, 100 mmol) and methanesulfonyl chloride ( 8.60 g, 75 mmol), stir the reaction at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the mixture was stirred for 15 minutes, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Sulfonate 34b (8.0 g, brown oil), Yield: 90.0%.
  • Methyl 3-formyl-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoate 34f (1 g, 3.82 mmol) was dissolved in 10 mL of tetrahydrofuran and 1 M 3- A solution of chlorophenylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (3.82 mL, 3.82 mmol) was stirred for 1 hour. The reaction was quenched with EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • the reaction was quenched by the addition of a saturated aqueous solution of sodium carbonate, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (10 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined, washed sequentially with water (10 mL ⁇ 2) and saturated sodium chloride (10 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 3-methoxycarbonyl-5-nitro-benzoic acid 38a (10 g, 44.4 mmol) was dissolved in 120 mL of THF. EtOAc (EtOAc m. Reaction for 12 hours. The reaction was quenched by the addition of EtOAc (EtOAc)EtOAc. It was washed with sodium chloride solution (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate. The product was directly subjected to the next reaction without purification. '

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Description

二苯甲醇类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新的二苯甲醇类衍生物、 其制备方法及含有该衍生物的药物 组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素抑制剂和在制备治疗抗高血压等与肾素 活性有关疾病的药物的用途。 背景技术
天冬氨酸蛋白酶 (Aspartic Proteinase)是一类重要的蛋白水解酶， 参与机体的新 陈代谢及生物调控作用。 一般来说， 它们的活性中心由两个高度保守的催化性天 冬氨酸残基组成。 常见的天冬氨酸蛋白酶包括： 胃蛋白酶， 肾素 (Renin), β-分泌 酶 (β淀粉样前体蛋白裂解酶， β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme, BACE), 人类免疫缺陷病毒蛋白酶， 人类 T细胞白血病病毒蛋白酶等。 它们其与 许多疾病的发生相关， 如： 在高血压病人中， 由于肾素的催化作用使得血管紧张 素 I水平升高； 还有目前普遍认为阿尔茨海默病主要发病机制之一是由于 BACE 作用于淀粉样前体蛋白后的产物 β淀粉样蛋白的异常沉积而形成。 此外， 人类免疫 缺陷病毒及人类 Τ细胞白血病病毒在其成熟过程中均需各自的天冬氨酸蛋白酶的 参与。
肾素 (Renin), 又称血管紧张素原酶， 它由肾脏肾小球合成并释放， 随后在血 液中将血管紧张素原裂解为十肽血管紧张素 I(angi0tenSin I， Ang l), 在血管紧张素 转化酶 (angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下， Angl被裂解成八肽血管 紧张素 II (angiotensin II, Ang ll),高生物活性的 Angll可以通过动脉血管收缩直接 升高血压， 也可以通过调节肾上腺释放醛固酮间接升高血压。 这个从肾素开始到 生成醛固酮为止的调节机制， 称为肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统 (Renin- angiotension-aldosterone system, RAAS
肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统 (RAAS)是药物治疗心血管系统疾病的关键作用 靶点 (Zaman M. A.等 Nature Reviews Drug Discovery 2002; 1 :621-36), 它可以通过 抑制肾素的分泌、 活性、 阻止血管紧张素 II的生成和阻断血管紧张素 II受体来实 现。目前，血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEi)和血管紧张素受体的阻断剂 (Angiotensin ATI receptor blockers, ARBS)均已上市，有些药物成为抗高血压的一线药物。但是， 当前的 ACEi抑制剂和 ABRs还存在一些问题，如 ACEi的非特异性导致 RAAS系 统不完全阻断， 从而产生如干咳、 头痛、 血钾过高等副作用。 由于肾素直接调节 RAAS系统中的起始环节—— Angl生成，且对于内源性血管紧张素有高度特异性， 因此一直是作用于 RASS药物的研究焦点。
此外， 通过抑制肾素阻断 RASS 除了能降血压外， 还能降低因高血压造成的 患糖尿病和其它心血管疾病的风险。 如阻断 RAAS 可用于治疗肝、 肾纤维化 (Gaedeke J 等 Contrib Nephrol. 2001; 135:153-60， Regina M. R等 World J Gastroenterol. 2009; 15(21): 2579-86), 动脉粥样硬化、 心肌肥厚、 心肌纤维化、 舒 张功能障碍、 糖尿病并发症 (如肾病、 眼部疾病)等疾病。
第一代肾素抑制剂是肽类底物类似物， 体内稳定性差， 作用时间短， 只能肠 道外给药 (Cumin F 等人 J. Biol. Chem, 1985; 260(16): 9154-57.)。 此后在其基础上 进行化学修饰， 合成了第二代口服拟肽类肾素抑制剂， 已公开的相关专利有- WO2005051895. WO200507087K WO2007031557等。 目前阿利吉伦 (aliskiren)已 成功上市。 近年来， 随着药物研发技术的发展， 设计出第三代非肽类小分子肾素 抑制剂。 已公开的专利有： WO2006042150, WO2008036216, WO2008156817。
尽管目前己公开了一系列的 Renin抑制剂， 但仍需要开发新的具有更好的药 效、 药代结果和生物利用度的化合物， 经过不断努力， 本发明设计具有通式（I )所 示的结构的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（I )所示的化合物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure imgf000004_0001
R1为垸基;
每个 R2各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、， 其中所述的垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独 立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 烷基、 垸氧基、 环 垸基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn, -OC(O)NR10Rn^ -NHQC NR^R11或 -S(0)mR9的取代基所取代；
R3、 R4和 R5中的一个选自氰基、 垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RU、 -OC(O)NR10Ru ^ -NHC(O)NR10Rn , -SC NR^R11或 -S(0)mR9， 其中所述的垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR1GRU、 -OC(O)NR10Rn -NHC C^NR11^11或 -S(0)mR9的取代基所 取代， 另外两个选自氢原子；
或者， R3和 R4或 R4和 R5与相连接的原子一起形成一个杂环基， 其中所述的 杂环基内含有一个选自 N、 0或 S(0)m的杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一 个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧 酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6为氢原子， R7为 -(CH2)P-R12， 或者 R6为 -(CH2)P-R12， R7为氢原子；
R8选自氢原子或烷基；
R9选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基 所取代；
R1Q或 R11各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或 -S(0)mR9， 其中所述的烷基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一 步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R1Q和 R11与相连接的氮原子一起形成杂环基， 其中所述的杂环基内含 有一个或多个选自 N、 0或 S(0)m的杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或 多个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或 羧酸酯的取代基所取代；
R12选自环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环垸基、 杂环基、 芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂 环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为 0、 1或 2;
n为 1、 2、 3、 4或 5 ; 且
p为 0、 1、 2或 3 ; 本发明的优选方案， 一种通式（I )所示化合物及其对映体、 非对映体或其可药 用的盐， 其中包括通式（ )所示的化合物及其对映体、 非对映体或其可药用的盐：
Figure imgf000005_0001
其中 n、 1^〜1 8的定义如通式（I )中所述。 本发明的优选方案， 一种通式（I)所示化合物及其对映体、 非对映体或其可药 用的盐， 其中所述的化合物包括通式（III)和（IV)所示的化合物及其对映体、 非对
Figure imgf000006_0001
其中 Ι^~Ι5、 R8、 R12、 n和 p的定义如通式（I)中所述。 本发明的优选方案， 一种通式（I)所示化合物及其对映体、 非对映体或其可药 用的盐， 其中： R4选自氰基、 垸基、 垸氧基、 杂环基、 环垸基或芳基。 本发明的优选方案， 一种通式（I)所示化合物及其对映体、 非对映体或其可药 用的盐， 其中： R3和 R4或 R4和 R5与相连接的原子一起形成一个 5〜6元杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 0原子。 本发明的优选方案， 一种通式（I)所示化合物及其对映体、 非对映体或其可药 用的盐， 其中所述的化合物包括通式（V)和（VI)所示的化合物及其对映体、 非对 映体或
Figure imgf000006_0002
(V) (VI)
其中 X为 -CH2-， Y为 0原子， 或 X为 0原子， Y为 -CH2-;
q为 1或 2;
I 1、 R2、 R6~R8、 n的定义如通式（I)中所述。 本发明的优选方案提供了一种通式（ I )所示化合物及其对映体、 非对映体或其 可药用的盐， 其中 n为 1， R2为卤素。 本发明的优选方案提供了一种通式（ I )所示化合物及其对映体、 非对映体或其 可药用的盐， 其中 p为 1， R12选自环垸基或杂环基， 优选为环己基或四氢吡喃基。 本发明的典型化合物包括， 但不限于:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
9
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
本发明涉及一种制备通式（ I )所述化合物或其可药用的盐的合成方法， 该方法 包括：
Figure imgf000017_0002
(IA) (IB)
将通式 (IA)化合物任选水解成羧酸与通式 (IB)化合物反应， 任选进一步脱去氨 基的保护基 PG， 得到通式 (I)化合物；
其中： n, Ι^〜Ι8的定义如通式（I)中所述；
G选自羟基、 垸氧基或卤素；
PG为氨基的保护基， 优选为叔丁氧基羰基。
一种通式 (ΙΑ)化合物及其对映体、 非对映体或其可药用的盐， 其中：
Figure imgf000018_0001
(IA)
其中： n， Ι^〜Ε15的定义如通式（I)中所述；
G选自羟基、 垸氧基或卤素。
一种通式 (IA)化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐的制备方法， 该方 法包括：
Figure imgf000018_0002
化合物 b与化合物 c进行缩合反应得到通式 (IA)化合物；
其中： η， Ι^〜Ι5的定义如通式（I)中所述；
G选自羟基、 垸氧基或卤素。
一种通式 (ΙΑ)化合物及其对映体、 非对映体或其可药用的盐的制备方法， 该方 法包括：
Figure imgf000018_0003
溴代苯类化合物 e与取代苯甲醛反应得到二苯甲醇类化合物 f;
Figure imgf000018_0004
Figure imgf000019_0001
化合物 k脱去羟基保护基 M得到通式 (IA)化合物；
其中： n， 1^〜1 5的定义如权利要求 1中所述；
G选自羟基、 烷氧基或卤素；
M为羟基保护基， 优选为甲基或叔丁基二苯硅基。
本发明的另一方面涉及本发明化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构 体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备肾素抑制剂的药物中 的用途。 本发明的另一方面涉及作为肾素抑制剂的药物的本发明化合物或其互变异构 体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐。
本发明还涉及本发明化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对 映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐在制备治疗与肾素相关的疾病的药物 中的的用途， 其中与肾素相关的疾病包括： 高血压、 动脉粥样硬化、 不稳定型冠 状动脉综合症、 充血性心衰、 心肌肥厚、 心肌纤维化、 梗塞后心肌病、 不稳定型 冠状动脉综合症、 舒张功能障碍、 慢性肾病、 肝纤维化、 糖尿病导致的并发症 (如 肾病、 血管病和神经病)、 冠状动脉疾病、 血管成形术后的再狭窄、 眼房压力升高、 青光眼、 异常血管生长、 高醛甾酮症、 认知损害、 阿尔茨海默病、 痴呆、 焦虑状 态或认知紊乱。
本发明的另一方面涉及作为治疗与肾素相关的疾病的药物的本发明化合物或 其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可 药用的盐。 其中与肾素活性有关的疾病如上所述。
本发明涉及一种抑制肾素的方法， 该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗 量的本发明化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及 其混合物形式、 及可药用的盐。
进一步， 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的本 发明化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 及其混合 物形式、 及可药用的盐， 及其可药用的载体或赋形剂。 该药物组合物用作肾素抑 制剂的药物。 该药物组合物在制备治疗肾素抑制剂的药物中的用途。 该药物组合 物在制备治疗与肾素相关的疾病的药物中的用途， 其中与肾素相关的疾病包括： 高血压、 动脉粥样硬化、 不稳定型冠状动脉综合症、 充血性心衰、 心肌肥厚、 心 肌纤维化、 梗塞后心肌病、 不稳定型冠状动脉综合症、 舒张功能障碍、 慢性肾病、 肝纤维化、 糖尿病导致的并发症 (如肾病、 血管病和神经病)、 冠状动脉疾病、 血管 成形术后的再狭窄、 眼房压力升高、 青光眼、 异常血管生长、 高醛 酮症、 认知 损害、 阿尔茨海默病、 痴呆、 焦虑状态和认知紊乱。
本发明的另一方面涉及一种治疗与肾素活性有关的疾病的方法， 该方法包括 给予需要治疗的患者有效治疗量的本发明化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对 映异构体、 非对映异构体、 及其混合物形式、 及可药用的盐或药物组合物。 其中 与肾素活性有关的疾病如上所述。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
"烷基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 12个碳原子的烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、 2.2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基 丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1,3- 二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2,3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2，3-二甲基戊基、 2,4- 二甲基戊基、 2,2-二甲基戊基、 3，3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、正辛基、 2，3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 2,2-二甲基己基、 3,3-二甲基己 基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2,2-二乙基 戊基、 正癸基、 3,3-二乙基己基、 2,2-二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优 选的是含有 1至 6个碳原子的低级垸基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1,2- 二甲基丙基、 2,2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、
1-乙基 -2-甲基丙基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,1-二甲基丁基、 1,2-二甲基丁基、 2,2-- 甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、
2.3-二甲基丁基等。 垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任 何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸氧基、 环烷硫基、 杂环垸硫基、 氧代、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn, -OC^NR^R1^ -NHC(O)NR10Rn或 -S(0)mR9。
"环垸基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环垸基环包含 3至 10个碳原子。 单环 环烷基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环 己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环垸基。 "螺环烷基"指 5至 20元， 单环之间共用一个碳原子 (称螺原 子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子 的数目将螺环垸基分为单螺环垸基、 双螺环烷基基或多螺环烷基， 优选为单螺环 垸基和双螺环垸基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6 元单螺环垸基。 螺环垸
Figure imgf000021_0001
"稠环烷基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一 个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环垸基， 优选为双环或三环， 5元 /5元或 5元 /6元双环烷基。 稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure imgf000022_0001
"桥环垸基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多 环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系 统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环垸基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷基的非
Figure imgf000022_0002
所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连接在 一起的环为环烷基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚垸基等。 环垸基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环垸 氧基、环垸硫基、杂环垸硫基、氧代、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn> -OC(O)NR10Ru、 -NHQC^NR^R11或 -S(0)mR9。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个环 原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12个环 原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选环垸基环包含 3至 10个环原子。 单环环垸 基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高 哌嗪基等。 多环环垸基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指 5至 20元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选自 氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以含有 一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环垸基分为单螺杂环 基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺环垸基和双螺环垸基。 更优选为 4元 /4 元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6.元单螺环垸基。 螺环垸基的非限制性 实施例包含
Figure imgf000023_0001
"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 原子的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具 有完全共轭的 π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)p (其中 ρ是整 数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环垸基， 优选为双环或 三环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例 包含
Figure imgf000023_0002
"桥杂环基"指 5至 14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环 基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余 环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的 数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更
Figure imgf000023_0003
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在- 起的环为杂环基，
Figure imgf000023_0004
等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、环烷硫基、杂环垸硫基、氧代、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn, -OC(O)NR10Rn -NH C NRWR11或 -S(0)mR9。
"芳基 "指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10 元， 例如苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其 一起的环为芳基环， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000024_0001
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 垸氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 ¾素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环烷氧基、 环垸 硫基、 杂环垸硫基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10RN , -OC(O)NR10R' ^ -NHC(O)NR10Ru或 -S(0)MR9。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系， 其中杂原 子包括氧、硫和氮。优选为 5至 10元。杂芳基优选为是 5元或 6元， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一 起的 -
Figure imgf000024_0002
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自垸基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 烷硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 环垸氧基、 杂环垸 氧基、环垸硫基、杂环垸硫基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR^R11、 -OC(O)NR10Ru、 -NHC(O)NR10R"或 -S(0)mR9。
"烷氧基"指 -o- (垸基)和 -o- (未取代的环烷基)， 其中垸基、 环垸基的定义如上 所述。 非限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁 氧基、 环戊氧基、 环己氧基等。 垸氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代 时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为垸基、 烯基、 炔基、 烷氧 基、 垸硫基、 垸基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、杂芳基、环垸氧基、杂环垸氧基、环烷硫基、杂环垸硫基、 -C(0)OR9、-OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR^R11 ^ -OC^NR^R11^ -NH C^NR^R11或 -S(0)mR9。
"羟基 "指 -OH基团。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -NH2。
"氰基 "指 -CN。
"硝基 "指 -N02。
"苄基 "指 -CH2-苯基。
"氧代 "指 =0。
"羧酸 "指— C(0)OH。
"羧酸酯"指― C(0)0(院基)或 (环烷基)。
"轻基保护基 "指在有机合成中，含有 2个或多个官能团的分子， 为使羟基免遭 反应的破坏， 常用某种试剂先将其保护， 待反应完成后再脱去保护剂基。 羟基保 护基包括但不限于甲基、 乙基、 叔丁基二苯基硅基、 叔丁基、 苄基、 乙酰基或苯 甲酰基。
"氨基保护基 "指在有机合成中，含有 2个或多个官能团的分子，为使氨基免遭 反应的破坏， 常用某种试剂先将其保护， 待反应完成后再脱去保护剂基。 氨基保 护基包括但不限于叔丁氧漦基、 苄氧羰基、 甲酰基或三氟乙酰基。 "任选 "或"任选 地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该说明包括该事件或环境发 生或不发生地场合。例如， "任选被垸基取代的杂环基团"意味着烷基可以但不必须 存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被垸基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。
m， n和 9〜!^1的定义如通式（I )化合物中所述。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案： 本发明通式 (I)所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤:
Figure imgf000026_0001
苯甲醛类化合物 a与取代苯的格式试剂反应得到二苯甲醇类化合物 b，化合物 b与化合物 c进行缩合反应得到通式 (IA)化合物， 通式 (IA)化合物任选水解成羧酸 与通式 (IB)化合物反应， 任选进一步脱去氨基的保护基 PG， 得到通式 (I)化合物。
其中： n， 1^〜1 8的定义如通式（I )中所述；
G选自羟基、 烷氧基或卤素；
PG为氨基的保护基， 优选为叔丁氧基羰基。
Figure imgf000026_0002
溴代苯类化合物 e与取代苯甲醛反应得到二苯甲醇类化合物 f， 化合物 f与溴 乙酸乙酯在碱性条件下进行反应得到化合物 g，化合物 g还原成醇后再与甲磺酰氯 反应得到化合物 h， 化合物 h进行叠氮化反应得到化合物 i， 化合物 i还原得到乙 胺化合物』， 化合物 j与卤代甲酸酯反应得到化合物1^， 化合物 k脱去羟基保护基 M得到通式 (IA)化合物， 通式 (IA)化合物氧化得到化合物 d， 化合物 d与通式 (IB) 化合物反应， 任选进一步脱去氨基的保护基 PG， 得到通式 (I)化合物。
其中： n， R^R5的定义如通式 (I)中所述；
G选自羟基、 垸氧基或卤素；
M为羟基保护基， 优选为甲基或叔丁基二苯硅基。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。 实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR的测定是用 BrukerAVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 (i/-DMSO)、 氘代氯仿 (CDC13)、 氘代甲醇 (CH3OD)， 内标为四甲基硅垸 (TMS)， 化学位移是以 10—6(ppm) 作为单位给出。
MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及 IC5o值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mn！〜 0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海 200~300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co.KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, 韶远 化学科技 (Accela ChemBio Inc)、 达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明， 反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。 微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明， 反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 温度范围是 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： A: 二氯甲垸和甲醇体系， B: 正己垸和乙酸乙酯体系， C: 石油醚和乙酸 乙酯体系， D: 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包 括： A: 二氯甲垸和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C: 正己烷和丙酮体 系， D: 正己浣， E: 乙酸乙酯， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。 实施例 1
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] - -环丙基-苯 基] 酯
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Figure imgf000029_0001
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第一步
(25)-2-氨基 -3-环己基 -丙酸甲酯盐酸盐
冰浴下， 将 (25)-2-氨基 -3-环己基丙酸 la (8.55 g, 0.050 mol)溶解于 70 mL甲醇 中， 滴加二氯亚砜 (5.4 mL, 0.075 mol), 回流搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 得到粗品标题产物 (25)-2-氨基 -3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐 lb (12.50 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(25)-3-环己基 -2- (二苄氨基)丙酸甲酯
将粗品 (2S)-2-氨基 -3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐 lb (11.10 g， 0.050 mol)溶解于 70 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾 (24.15 g, 0.175 mol),滴加苄溴 (13.10 mL, 0.11 mol), 50Ό下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入少量水， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 (2 -3-环己基 -2- (二苄氨基)丙酸 甲酯 lc (16.00 g， 淡黄色液体)， 产率： 88.8%。
第三步
(25 3-环己基 -2- (二苄氨基) -N-甲基-丙酰胺 将 (2S)-3-环己基 -2- (二苄氨基)丙酸甲酯 lc (16.00 g, 0.044 mol)溶解于 100 mL 40%的甲胺甲醇溶液中， 搅拌反应 16小时。 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (25 -3-环己基 -2- (二苄氨基) -N-甲基- 丙酰胺 Id (6.60 g， 白色固体)， 产率： 41.7%。
MS m/z (ESI): 365 [M+1]
第四步
(25)-Ν2，Ν2-二苄基 -3-环己基 -N1-甲基 -丙垸 -1 ,2-二胺 冰浴下， 将 (25)-3-环己基 -2- (二苄氨基) -Ν-甲基-丙酰胺 Id (6.60 g, 0.018 mol) 溶解于 40 mL 四氢呋喃中， 加入氢化铝锂 (1.72 g， 0.045 mol), 50°C下搅拌反应 4 小时。 冰浴下滴加 10%的氢氧化钠溶液淬灭反应， 过滤， 滤饼用四氢呋喃洗涤， 合并滤液，减压浓缩，得到粗品标题产物 (25)-N2,N2-二苄基 -3-环己基 -N1-甲基 -丙垸 -1 ,2-二胺 le (8.00 g， 淡黄色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
N-[(25 3-环己基 -2- (二苄氨基)丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 冰浴下，将 (25)-Ν2,Ν2-二苄基 -3-环己基 -N1-甲基 -丙垸 -1 ,2-二胺 le (6.35 g, 0.018 mol)溶解于 60 mL二氯甲垸和饱和碳酸氢钠溶液 (V/V = 1 :2)的混合溶剂中， 加入 二碳酸二叔丁基酯 (5.93 g， 0.027 mol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液用二氯甲烷 萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(2S)-3-环己基 -2- (二苄 氨基)丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 If (4.40 g， 淡黄色液体)， 产率： 54.0%。
第六步
N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 将 N-[(25 3-环己基 -2- (二苄氨基)丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 If (6.17 g, 0.014 mol)溶解于 50 mL 四氢呋喃中， 加入氢氧化钯 (2.44 g, 40%)， 氢气置换三次， 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 N-[(25)-2- 氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (3.15 g, 浅黄色油状物)， 产率： 85.0%。
MS m/z (ESI): 272 [M+1 ]
第七步
5- (三氟甲基磺酰基)苯- 1 ,3-二羧酸甲酯
-30°C下， 将 5-苯酚 -1 ,3-二羧酸甲酯 lh (9.50 g, 45 mmol)和吡啶 (10.70 g, 135 mmol)溶解于 150 mL甲苯中，加入三氟甲烷磺酸酐 li (25.5 g, 90 mmol), 室温搅拌 反应 12小时。 反应液倒入 250 mL冰水混合物中， 用乙酸乙酯萃取 (100 mL><3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5- (三氟甲基磺酰基)苯 -1,3-二羧酸甲酯 lj (14.40 g, 白色固体)， 产率： 93.0%。
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.72 (s, 1H), 8.12 (s， 2H), 3.99 (s, 6H)
第八步 5-环丙基苯 -1,3-二羧酸甲酯
将 5- (三氟甲基磺酰基)苯 -1，3-二羧酸甲酯 lj (4.00 g, 45 mmol)溶解于 100 mL 四氢呋喃中， 加入 50 mL 2 M碳酸钠溶液， 加入环丙基硼酸 lk(1.20 g, 14 mmol), Ι,Γ-双 (二苯基膦)二茂铁氯化钯 ( Π ) (0.25 g, 0.35 mmol), 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁 (0.19 g, 0.35 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液降至室温， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-环丙基苯 -1,3-二羧酸甲酯 lm (14.40 g， 白色固体)， 产率： 93.0%。
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.45 (s, 1H), 7.92 (s， 2H), 3.95 (s, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.06 (m, 2H), 0.79 (m, 2H)
第九步
3-环丙基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将 5-环丙基苯 -1,3-二羧酸甲酯 lm (1.00 g, 4.27 mmol)溶解于 5 mL 甲醇中，加 入氢氧化钠 (171 mg, 4.27 mmol)和 10 mL丙酮， 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-环丙基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 In (540 mg， 白色固体)， 产率： 53.0%。
第十步
3-环丙基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯
将 3-环丙基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 In (540 mg, 2.45 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋 喃中， 加入 1 M硼烷的四氢呋喃溶液 (3.7 mL, 3.68 mmol), 50°C下搅拌反应 12小 时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 依次用 30%的碳酸钾 溶液 (20 mL)、 1M的盐酸 (20 mL)、 饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-环丙基 -5- (轻 甲基)苯甲酸甲酯 lo (440 mg， 无色油状物)， 产率： 87.1%。
第十一步
3-环丙基 -5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将 3-环丙基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 lo (540 mg, 2.45 mmol)溶解于 15 mL二氯 甲垸中， 加入氯铬酸吡啶鎰盐 (1.38 g, 6.4 mmol)和乙酸钠 (700 mg, 8.54 mmol), 搅 拌反应 12小时。 加入 2.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-环丙基 -5-甲酸基 -苯甲酸甲酯 lp (240 mg, 白色固体)， 产率： 55.2%。
第十二步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-环丙基-苯甲酸甲酯 冰浴下，将 3-环丙基 -5-甲酸基 -苯甲酸甲酯 lp (240 mg, 1.18 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (1.2 mL, 1.18 mmol), 搅拌 反应 1小时。 加入水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所椿残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-环丙基 -苯甲酸甲酯 lq (280 mg, 无色粘稠液体)， 产率： 75.1%。
第十三步
N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 2-氨基乙醇 lr (15.00 g, 246 mmol)溶解于 200 mL 乙腈中， 加入碳 酸钾 (101.80 g， 738 mmol), 滴加氯甲酸甲酯 Is (50 mL, 647 mmol), 室温搅拌反应 1 小时。 加入水淬灭反应， 过滤， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-(2-羟乙基)氨 基甲酸甲酯 It (26.00 g, 无色油状物)， 产率： 90.1%。
MS m/z (ESI): 120 [M+l]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 5.64 (br. s, 1H), 3.69 (m, 5H), 3.59 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.32 (m, 2H)
第十四步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环丙基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-环丙基 -苯甲酸甲酯 lq (280 mg, 0.89 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 lt(115 mg, 0.97 mmol)溶解于 25 mL 甲苯中， 加入对甲 苯磺酸 (177 mg, 0.93 mmol), 搅拌反应 1小时。 加入 100 mL乙酸乙酯， 用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基 氨基)乙氧基]甲基] -5-环丙基 -苯甲酸甲酯 In (200 mg， 黄色油状物)， 产率： 54.0%。
第十五步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环丙基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环丙基 -苯甲酸甲酯 lu (197 mg, 0.47 mmol)溶解于 1 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (47 mg, 1.18 mmol), 50 °C 下搅拌反应 12小时。 加入 1 M的盐酸淬灭反应， 减压浓缩， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到粗品标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲 基] -5-环丙基-苯甲酸 lv (190 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十六步
N-[2-[[3-[[(li?)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-环丙 基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环丙基 -甲酸 lv (85 mg,
0.21 mmol)和 Ν-[(25 2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (75 mg, 0.27 mmol)溶解于 2 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (47 mg, 1.18 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (106 mg, 0.55 mmol)和 Ν,Ν-二 异丙基乙胺 (143.6 mg， 1.11 mmol)， 搅拌反应 12小时。加入 50 mL二氯甲垸， 依次 用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[[3-[[(l/?)-l-[ (叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-环丙 基-苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 lw (134 mg, 白色固体)， 产率： 96.9%。
第十七步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(1 -1 - (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-环丙基-苯 基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将 N-[2-[[3-[[(l/?)-l - [(叔丁氧羰基（甲基)氨基）甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲 酰] -5-环丙基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 lw (134 mg, 0.27 mmol) 溶解于 1 mL三氟乙酸中， 搅拌反应 1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2- 甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-环丙基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 1 (62 mg, 白 色固体)， 产率： 54.8%。
MS m/z (ESI): 556 [M+1]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.00-7.12 (m, 7H)， 5.34 and 5.33 (2s, 1H), 5.70 (m, 1H): 4.60 (m, 1H), 3.72-3.01 (m, 9H), 2.66 and 2.60 (2s, 3H), 1.90-0.75 (m, 18H) 实施例 2
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲氧基-苯 基] 酯
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
第一步
5-甲氧基苯基 -1,3-二羧酸甲酯
将 5-苯酚 -1,3-二羧酸甲酯 lh (4.20 g, 20 mmol)溶解于 50 mL丙酮中， 加入碳 酸钾 (5.50 g, 40 mmol)和对甲苯磺酸甲酯 (5.60 g, 30 mmol)， 50°C下搅拌反应 18小 时。 反应液减压浓缩， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (15 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到粗品标题产 物 5-甲氧基苯基 -1，3-二羧酸甲酯 2a (5.30 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下 一步反应。
第二步
3-甲氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将 5-甲氧基苯基 -1,3-二羧酸甲酯 2a (4.48 g, 20 mmol)溶解于 50 mL 甲醇中， 加入 25 mL氢氧化钠 (800 mg， 20 mmol)的甲醇溶液， 搅拌反应 24小时。 反应液减 压浓缩， 加入 100 mL水， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 水相用 4 M盐酸调节 pH为 4〜5，过滤，滤饼真空干燥，得到标题产物 3-甲氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 2b (2.20 g, 白色固体)， 产率： 52.0%。
第三步
3- (羟甲基) -5-甲氧基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将 3-甲氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 2b (2.20 g， 10.5 mmol)溶解于 15 mL 四氢呋喃中， 加入l M硼垸的四氢呋喃溶液(16 mL，16 mmol)， 50°C下搅拌反应 12 小时，升至 70Ό继续搅拌反应 4小时。加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，加入 100 mL 乙酸乙酯， 依次用 30%的碳酸钾溶液 (20 mL)、 1 M的盐酸 (20 mL)、 饱和碳酸氢钠 溶液 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到标题产物 3- (径甲基) -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 2c (1.7 g, 无色油状物)， 产率： 82.9%。
第四步 3-甲酸基 -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯
将 3- (羟甲基) -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 2c (1.7 g, 8.7 mmol)溶解于 20 mL二氯甲 垸中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (3.7 g, 17.3 mmol)和乙酸钠 (2.14 g， 26 mmol)， 搅拌反应 12小时。 加入 2.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-甲酸基 -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 2d (1.1 g, 白色固 体)， 产率： 64.7%。
第五步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 冰浴下，将 3-甲酸基 -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 2d (550 mg, 2.85 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (4.3 mL, 4.30 mmol)， 搅拌 反应 1小时。 加入水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟 基 -甲基 ]_5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 2e (780 mg， 淡黄色油状物)， 产率： 90.1%。
Ή NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.63 (s， 1H),7.47 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.13 (m, 1H)， 5.81 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (br s, 1 H)
第六步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 2e (780 mg, 2.55 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (331 mg, 2.81 mmol)溶解于 50 mL 甲苯中，加入对甲 苯磺酸 (509 mg, 2.68 mmol), 130°C下搅拌脱水反应 2小时。 加入 2 mL三乙胺淬灭 反应， 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基璣基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 2f (390 mg, 无色油状物)， 产率： 37.0%。
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.59 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 1H)， 7.07 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.05 {br. s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)， 3.67 (s, 3H), 3.53 (m, 2H)， 3.43 (m, 2H)
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧基 -苯甲酸甲酯 2f
(390 mg， 0.96 mmol)溶解于 3 mL 甲醇中，加入氢氧化钠 (96 mg， 2.4 mmol)， 40°C下 搅拌反应 36 小时。 加入 1 M 的盐酸淬灭反应， 减压浓缩， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- 甲氧基-苯甲酸 2g (340 mg, 白色固体)， 产率： 90.6%。
第八步
N-[2-[[3-[[(li?)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-甲氧 基-苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酉 I 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧基-苯甲酸 2g (190 mg, 0.48 mmol)和 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (130 mg, 0.48 mmol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺和 N，N-二异丙基乙胺 (V/V = 5: 1)的混合溶剂中， 加入 1-羟基苯并三唑 (130 mg, 0.96 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙 基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (184 mg, 0.96 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL二 氯甲烷， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 N-[2-[[3-[[(l ?)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5- 甲氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 2h (200 mg，无色油状物)， 产 率： 66.0%。
MS m/z (ESI): 646 [M+l ]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲氧基-苯 基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酉 I
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(l/?)-l - [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰 ]-5-甲氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 2h (210 mg, 0.33 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 2.5 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1.5小时。 反 应液减压浓缩，加入 100 mL二氯甲垸，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液 (10 mLx2)、 水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯 苯基) -[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲氧基-苯基]甲氧基] 乙基]氨基甲酸甲酯 2 (80 mg, 无色油状物)， 产率： 40.0%。
MS m/z (ESI): 546 [M+l ]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.99-7.66 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.09-6.83 (m, 2H), 5.67 and 5.58 (2 br. s， 1H)， 5.30 and 5.26 (2 br. s， 1H)， 4.61 (m, 1H), 5.83 and 5.81 (2 s, 3H), 3.64-3.02 (m, 10H), 2.68 and 2.67 (2 s, 3H), 1.78-.087 (m, 13H) 实施例 3
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环丙基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯 酸甲酯
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第一步
N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环丙基-苯酰]氨基] 甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环丙基-苯甲酸 lv (85 mg,
0.21 mmol)和 N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-羧酸叔丁 基酯 3a (57.4 mg, 0.21 mmol, 采用公知的方法"专利 WO2007070201 "制备而得)溶 解于 6 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (57 mg, 0.42 mmol), 1-(3- 二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (81 mg, 0.42 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (109 mg, 0.84 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 25 mL乙酸乙酯， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环丙基-苯酰]氨基] 甲基] -2-[(3 -四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 3b (137 mg, 白色固 体)， 产率： 98.8%。
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环丙基 -5-[[(25 2-甲基氨基 -3-[(37?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环 丙基-苯酰]氨基]甲基] -2-[(3J?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 3b (137 mg, 0.21 mmol)溶解于 3 mL二氯甲垸中， 加入 1 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1 小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机 相，依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环丙基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯 3 (56 mg, 白色固体)， 产率： 48.0%。
MS m/z (ESI): 558 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.37-6.67 (m, 8H)， 5.29 (m, 2H), 3.85-3.04 (m, 16H), 2.62 (m, 3H)， 2.05-1.22 (m, 7H), 0.97 (m, 2H), 0.72 (m, 2H) 实施例 4
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(3-甲氧基丙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基] 丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000038_0001
第一步
5-(3-甲氧基丙氧基)苯基 -1,3-二羧酸甲酯
将 5-苯酚 -1,3-二羧酸甲酯 lh (4.20 g, 20 mmol)溶解于 100 mL 丙酮中，加入碘 化钾 (200 mg, 1.68 mmol)，碳酸钾 (4.15 g, 30 mmol)和 1-溴 -3-甲氧基 -丙烷 4a (3.37 g, 22 mmol), 80°C下搅拌反应 8小时。 反应液过滤， 加入少量水， 滤液用二氯甲垸萃 取 (150 mLx3)，合并有机相，依次用水 (50 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到粗品标题产物 5-(3-甲氧基丙氧基)苯基 -1,3-二羧酸甲酯 4b (5.60 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
3-甲氧基羰基 -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸
将 5-(3-甲氧基丙氧基)苯基 -1,3-二羧酸甲酯 4b (5.60 g， 20 mmol)溶解于 50 mL 甲醇中， 加入 25 mL氢氧化钠 (800 mg, 20 mmol)的甲醇溶液， 80°C下搅拌反应 24 小时。 反应液减压浓缩， 加入 lOO mL水， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 水相用 1 M 盐酸调节 pH 为 3〜4， 过滤， 滤饼真空干燥， 得到标题产物 3-甲氧基羰基 -5-(3- 甲氧基丙氧基)苯甲酸 4c (2.80 g, 白色固体)， 产率： 52.8%。
第三步
3- (羟甲基) -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-甲氧基羰基 -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸 4c (2.80 g, 10.5 mmol)溶 解于 30 mL 四氢呋喃中，加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (15 mL, 15 mmol),搅拌反 应 12小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 100 mL乙酸乙酯， 依次用 30% 的碳酸钾溶液 (20 mL)、 1 M的盐酸 (20 mL)、饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)和饱和氯化 钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3- (羟 甲基) -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 4d (2.0 g， 无色油状物)， 产率： 74.9%。
第四步
3-甲酸基 -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯
干冰浴下，将二甲亚砜 (1.00 g， 13.6 mmol)溶解于 8 mL二氯甲烷中， 滴加草酰 氯 (1.00 g， 8.16 mmol),搅拌反应 50分钟，滴加 5 mL 3- (羟甲基) -5-(3-甲氧基丙氧基) 苯甲酸甲酯 4d (1.7 g, 6.8 mmol)的二氯甲垸溶液， 搅拌反应 2.5小时。 加入三乙胺 淬灭反应， 搅拌 0.5小时， 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机 相，依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-甲酸基 -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 4e (1.50 g, 淡黄色油状物)， 产率： 88.0%。
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 10.02 (s, 1H), 8.10 (s， 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.17 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H)， 3.57 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.10 (m, 2H) 第五步
3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-甲酸基 -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 4e (1.50 g, 5.92 mmol)溶 解于 5 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (12.0 mL, 12.0 mmol), 搅拌反应 20分钟。 加入水淬灭反应， 反应液减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 4f (1.5 g, 淡黄色油状物)， 产率： 69.0%。
第六步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 4f (1.50 g, 4.12 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (490 mg， 4.12 mmol)溶解于 80 mL 甲苯中， 加入对甲苯磺酸 (783 mg, 4.12 mmol), 130°C下搅拌脱水反应 2小时。 加入 100 mL 乙酸乙酯， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (50 mL)， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基）乙氧基]甲 基] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸甲酯 4g (720 mg, 黄色油状物)， 产率： 37.0%。
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸 甲酯 4g (720 mg, 1.55 mmol)溶解于 5 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (124 mg, 3.1 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲垸， 加入 1 ? 的盐酸调节 11为3〜4， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基）乙氧基]甲 基] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸 4h (580 mg, 淡黄色油状物)， 产率： 83.0%。
' 第八步
N-[2-[[3-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸 4h (90 mg, 0.20 mmol)和 N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -羧酸叔丁基酯 3a (55 mg, 0.20 mmol)溶解于 6 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟 基苯并三唑 (54 mg, 0.4 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (76.4 mg, 0.4 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (77.5 mg, 0.6 mmol) , 搅拌反应 12小时。 反应液减 压浓缩， 加入 50 mL 乙酸乙酯， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 N-[2-[[3-[[(2S)-2- (叔 丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -5-(3-甲氧基丙氧基) 苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 4i (81 mg, 无色油状物)，产率： 57.0%。 MS m/z (ESI): 606 [M-100+1]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(3-甲氧基丙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基] 丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 Ν-[2-[[3-[[(25)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基] 丙基]氨基甲酰] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 4i (109 mg, 0.24 mmol)溶解于 12 mL二氯甲垸中，加入 3 mL三氟乙酸，搅拌反应 1.5 小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并 有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(3-甲氧基丙氧基 )-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3J?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 4 (25 mg, 白色固体)， 产率： 36.7%。
MS m/z (ESI): 606 [M+l ]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.55-8.35 (m, 1H)， 7.90-7.75 (m, 1H), 7.49-6.90 (m, 6H), 5.70 (s, 1H), 5.32-5.29 (m 1H), 4.10 (br. s, 2H), 3.89-3.14 (m, 18H), 2.77 (s， 3H)， 2.05-1.30 (m, 9H) 实施例 5
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l - (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(3-甲氧基 丙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000041_0001
第一步
N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-(3-甲 氧基丙氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸 4h (109 mg, 0.24 mmol)和 N-[(25 2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁基 酯 lg (65 mg, 0.24 mmol)溶解于 6 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (65 mg, 0.48 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (92 mg, 0.48 mmol) 和 N，N-二异丙基乙胺 (93 mg, 0.72 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加 入 50 mL乙酸乙酯，依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)，无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲 基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧 基]乙基]氨基甲酸甲酯 5a (113 mg, 无色油状物)， 产率： 67.0%。
MS m/z (ESI): 704 [M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(3-甲氧基 丙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(15)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰 ]-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 5a (112 mg, 0.19 mmol)溶解于 12 mL二氯甲垸中， 加入 3 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1.5小 时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有 机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15 1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(3-甲氧 基丙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 5 (70 mg， 白色固体)， 产率： 63.0%。 MS m/z (ESI): 604 [M+1]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.8-7.6 (m, 2H)， 7.40 (m, 2H), 7.2 (m， 2H)， 6.91 (m, 2H), 5.70 and 5.60 (2 s， 1H), 5.30 (m, 1H)， 4.59 (m， 1H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64-3.41 (m, 8H)， 3.34 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.75-0.87 (m, 14H) 实施例 6
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基
Figure imgf000042_0001
第一步
5-乙氧基苯基 -1,3-二羧酸甲酯
将 5-苯酚 -1,3-二羧酸甲酯 lh (5.00 g, 23 mmol)溶解于 50 mL 乙腈中， 加入碳 酸钾 (4.90 g， 36 mmol)和碘乙烷 6a (4.30 g， 28 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减 压浓缩，加入 50 mL水，用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3)，合并有机相，依次用水 (50 mLx2) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-乙氧基苯基 -1,3-二 羧酸甲酯 6b (4.80 g, 白色固体)， 产率： 84.8%。
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.26 (s, 1H)， 7.74 (s, 2H), 4.23 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.44 (t, J = 8.0 Hz, 3H)
第二步
3-甲氧基羰基 -5-乙氧基苯甲酸
将 5-乙氧基苯基 -1,3-二羧酸甲酯 6b (4.80 g, 20 mmol)溶解于 50 mL 甲醇中， 加入 25 mL氢氧化钠 (810 mg, 20 mmol)的甲醇溶液， 80°C下搅拌反应 24小时。 反 应液减压浓缩， 加入 150 mL水， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 水相用 1 M盐酸调 节 pH = 4〜5， 过滤， 滤饼真空干燥， 得到标题产物 3-甲氧基羰基 -5-乙氧基苯甲酸 6c (3.50 g, 白色固体)， 产率： 78.6%。
第三步
3- (径甲基) -5-乙氧基苯甲酸甲酯
冰浴下， 将 3-甲氧基羰基 -5-乙氧基苯甲酸 6c (3.50 g， 15.6 mmol)溶解于 20 mL 四氢呋喃中， 加入l M硼烷的四氢呋喃溶液(23 mL，23 mmol)， 搅拌反应 12小时， 60°C下继续搅拌反应 5小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 100 mL乙酸乙 酯， 依次用 30%的碳酸钾溶液 (20 mL)、 1 M的盐酸 (20 mL)、饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得 到标题产物 3- (羟甲基) -5-乙氧基苯甲酸甲酯 6d (2.9 g， 无色油状物)，产率： 88.0%。
第四步
3-甲酸基 -5-乙氧基苯甲酸甲酯
将 3- (羟甲基) -5-乙氧基苯甲酸甲酯 6d (2.90 g, 13.8 mmol)溶解于 60 mL二氯 甲垸中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (5.90 g, 27.6 mmol)和乙酸钠 (3.40 g， 41.4 mmol), 搅 拌反应 12小时。 加入 3.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-甲酸基 -5-乙氧基苯甲酸甲酯 6e (2.20 g, 黄色固体)， 产率： 76.0%。
第五步
3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-乙氧基苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-甲酸基 -5-乙氧基苯甲酸甲酯 6e (600 mg, 2.9 mmol)溶解于 9 mL 四氢呋喃中，滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (6.0 mL, 6.0 mmol),搅拌反 应 0.5小时。 加入水淬灭反应， 反应液减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3), 合 并有机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-乙氧基苯甲酸甲酯 6f (729 mg, 无色油状物)， 产 率： 79.0%。
第六步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-乙氧基苯甲酸甲酯 6f (729 mg, 2.27 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (542 mg, 4.56 mmol)溶解于 50 mL 甲苯中，加入对甲 苯磺酸 (431 mg, 2.27 mmol), 130°C下搅拌脱水反应 1.2小时。 反应液减压浓缩， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲 氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基苯甲酸甲酯 6g (567 mg, 无色油状物)， 产率： 59.1%。
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基苯甲酸甲酯 6g (567 mg, 1.34 mmol)溶解于 1.5 mL 甲醇中，加入氢氧化钾 (151 mg, 2.7 mmol), 50 °C 下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲垸， 加入 1 M的盐酸调 节 pH为 3〜4， 用二氯甲烷萃取 (20 mIX3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基苯甲酸 6h (440 mg, 白色固体)， 产率： 80.3%。
第八步
N-[2-[[3-[[(25 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3J?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -5-乙氧基苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基苯甲酸 6h (81 mg, 0.20 mmol)和 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (70 mg, 0.26 mmol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (54 mg, 0.4 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (76 mg, 0.4 mmol)和 N，N-二异 丙基乙胺 (105 mg, 0.8 mmol), 搅拌反应 18小时。 反应液减压浓缩， 加入 50 mL二 氯甲烷， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 Ν-[2-[[3-[[(25)-2- (叔丁氧羰基（甲基）氨 基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -5-乙氧基苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基] 氨基甲酸甲酯 6i (93 mg， 无色油状物)， 产率： 71.0%。
MS m/z (ESI): 660 [M+l]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(25)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基] 丙基]氨基甲酰] -5-乙氧基苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 6i (93 mg, 0.14 mmol)溶解于 8 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1.5小时。反 应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7, 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3 ?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 6 (60 mg, 白色固体)， 产率： 76.0%。
MS m/z (ESI): 560 [M+l]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.04-6.78 (m, 8H)， 5.74 and 5.65 (2 s, 1H), 5.32 (m， 1H)， 4.64-4.54 (m, 1H)， 4.07 (t， J = 6.0 Hz, 2H), 3.67-3.05 (m, 9H), 2.71 (s, 3H), 1.81-0.91 (m, 16H) 实施例 7
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(25 3-环己基 -2-甲基氨基-丙基]氨基甲酰] 5-乙氧基-苯基]甲 氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000045_0001
7h
第一步
(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙酸乙酯盐酸盐
冰浴下， 将 (2S)-2-氨基 -3-环己基丙酸 la (8.55 g, 0.050 mol)溶解于 70 mL甲醇 中， 滴加二氯亚砜 (5.5 mL, 0.075 mol), 回流搅拌反应 2小时。 反应液减压浓缩， 得到粗品标题产物 (25)-2-氨基 -3-环己基-丙酸乙酯盐酸盐 7a (13.00 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(25)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3-环己基-丙酸乙酯 冰浴下，将粗品 (25)-2-氨基 -3-环己基-丙酸乙酯盐酸盐 7a (13 g， 0.050 mol)溶解 于 50 mL二氯甲垸和饱和碳酸氢钠溶液 (V/V = 1 :2)的混合溶剂中， 加入二碳酸二 叔丁基酯 (16.35 g, 0.075 mol)， 室温搅拌反应 12小时。 反应液用二氯甲垸萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 (25)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3-环己基-丙酸乙酯 7b (17 g, 淡黄色液体)，产物不经纯化 直接进行下一步反应。
第三步
N-[(1S)-1- (环己基甲基 )-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯 冰浴下， 将粗品 (2S)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3-环己基-丙酸乙酯 7b (17 g, 0.050 mol)溶解于 80 mL 乙醇中， 加入硼氢化钠 (9.50 g, 0.25 mol)， 室温搅拌反应 12小 时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 Ν-[(1 1- (环己基甲基 )-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯 7c (11.20 g, 无色液体)， 产率： 87.0%。 MS m/z (ESI): 158 [M-100+1]
第四步
[(25 2- (叔丁氧羰基氨基) -3-环己基-丙基]甲垸磺酸 -15 °C下， 将 N-[(15 1- (环己基甲基 )-2-羟基-乙基]氨基甲酸叔丁酯 7c (6.71 g, 0.026 mol)和三乙胺 (9.05 mL, 0.065 mol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 加入甲磺酰氯 (4.46 mL, 0.057 mol), 搅拌反应 0.5小时， 0°C下继续搅拌反应 1小时。加入少量水 淬灭反应，分液，水相用二氯甲垸萃取 (100 mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 [(25)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3-环己基-丙基] 甲烷磺酸 7d (9.50 g, 无色液体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
Ν-[(15)-1- (叠氮甲基) -2-环己基-乙基]氨基甲酸叔丁酯 将粗品 [(25)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3-环己基-丙基]甲垸磺酸 7d (9.50 g， 0.026 mol)溶解于 50 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入叠氮化钠 (3.39 g, 0.052 mol)， 80°C下 搅拌反应 3小时。 加入 100 mL乙酸乙酯， 有机相依次用水 (50 mL)和饱和氯化钠 溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(15 -l- (叠氮甲基) -2-环己基-乙基] 氨基甲酸叔丁酯 7e (2.89 g, 无色液体)， 产率： 39.0%。
第六步
N-[(l -1- (叠氮甲基) -2-环己基-乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 N-[( 15)- 1- (叠氮甲基) -2-环己基-乙基]氨基甲酸叔丁酯 7e (2.89 g, 0.010 mol) 溶解于 10 mL 四氢呋喃中， 加入 60%的氢化钠 (615 mg, 0.015 mol), 搅拌反应 0.5 小时， 加入碘甲烷 (1 mL, 0.016 mol)， 搅拌反应 12小时。 加入少量水淬灭反应， 用 乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)，合并有机相，依次用水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物，得到标题产物 N-[(15)-l- (叠氮甲基) -2-环己基-乙基] -N-甲基-氨基甲 酸叔丁酯 7f (2.68 g， 无色液体)， 产率： 90.5%。
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 4.36 (m, 1H), 3.38-3.11 (m, 2H)， 2.71 (s, 3H), 1.87 (d, J = 11.2Hz, 1H), 1.70-0.85 (m, 12H), 1.48 (s， 9H)
第七步
N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-环己基-乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 N-[(1S)-1- (叠氮甲基) -2-环己基-乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 7f (2.00 g, 6.7 mmol)溶解于 50 mL 四氢呋喃中， 加入钯 /碳 (400 mg, 10%)， 氢气置换三次， 搅拌 反应 12小时。 反应液过滤， 减压浓缩， 得到标题产物 Ν-[(15)-1- (氨基甲基) -2-环己 基-乙基] -Ν-甲基-氨基甲酸叔丁酯 7g (1.63 g, 无色油状物)， 产率： 89.0%。
第八步
N-[2-[[3-[[(25)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-环己基-丙基]氨基甲酰] -5-乙氧基-苯 基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基苯甲酸 6h (80 mg, 0.20 mmol)和 N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-环己基-乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 7g (69 mg, 0.26 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (53 mg, 0.36 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (68 mg， 0.36 mmol)和 N，N- 二异丙基乙胺 (127 mg, 0.98 mmol)，搅拌反应 12小时。反应液减压浓缩，加入 50 mL 二氯甲垸，依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2),无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 Ν-[2-[[3-[[(25 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-环己基-丙基]氨基甲酰] -5-乙氧基- 苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 7h (93 mg， 白色固体)， 产率： 72.0%。 MS m/z (ESI): 660 [M+l]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(25 3-环己基 -2-甲基氨基-丙基]氨基甲酰] 5-乙氧基-苯基]甲 氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(25 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-环己基-丙基]氨基甲 酰] -5-乙氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 7h (93 mg, 0.14 mmol)溶 解于 8 mL二氯甲垸中， 加入 3 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1.5小时。 反应液用饱和 碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯 基) -[3-[[(2S)-3-环己基 -2-甲基氨基-丙基]氨基甲酰] 5-乙氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨 基甲酸甲酯 7 (62 mg, 白色固体)， 产率： 79.0%。
MS m/z (ESI): 560 [M+l]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.70-8.40 (m, 1H), 7.94-7.78 (m, 1H), 7.49-6.87 (m, 6H)， 5.77 {br. s, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 4.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01-3.25 (m, 11H), 2.71 (s, 3H), 1.88-0.91 (m, 16H) 实施例 8
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]丙基]氨基甲酰] -5-苯基
-苯 甲酯
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
第一步
联苯 -3,5-二羧酸二甲酯
将 5- (三氟甲基磺酰氧基)苯 -1,3-二羧酸二甲酯 lj (3.00 g, 8.77 mmol)和苯硼酸 8a (1.28 g, 10.50 mmol)溶解于 80 mL 四氢呋喃中， 加入 40 mL 2 M碳酸钠溶液， 1,1'-双 (二苯基膦)二茂铁氯化钯 ( II ) (0.19 g, 0.26 mmol)和 1,1'-双 (二苯基膦)二茂铁 (0.14 g, 0.26 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液降至室温， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 联苯 -3,5-二羧酸二甲酯 8b (1.90 g， 白色固体)， 产率： 80.0%。
MS m/z (ESI): 271 [M+1]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.65 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H)， 7.50-7.41 (m, 3H)， 3.98 (s, 6H)
第二步
联苯 -3,5-二羧酸 -3-甲酯
将联苯 -3,5-二羧酸二甲酯 8b (1.28 g, 4.7 mmol)溶解于 20 mL 甲醇和四氢呋喃 (V/V = 3:2)的混合溶剂中， 加入氢氧化钾 (0.26 g， 4.7 mmol), 回流搅拌反应 5小时。 反应液减压浓缩， 加入 150 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 调节 pH = 6， 分液， 有机 相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得 到粗品标题产物联苯 -3,5-二羧酸 -3-甲酯 8c (1.30 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 255 [M-l]
第三步
5-羟甲基 -联苯 -3-羧酸甲酯
冰浴下，将粗品联苯 -3,5-二羧酸 -3-甲酯 8c (600 mg, 2.3 mmol)溶解于 10 mL 四 氢呋喃中， 加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (3.5 mL, 3.5 mmol), 50°C下搅拌反应 24 小时。 加入少量水淬灭反应， 减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-羟甲基 -联苯 -3- 羧酸甲酯 8d (310 mg， 白色固体)， 产率： 55.0%。
第四步
5-甲酰基 -联苯 -3-羧酸甲酯
将 5-羟甲基 -联苯 -3-羧酸甲酯 8d (310 mg, 1.3 mmol)溶解于 8 mL二氯甲垸中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (551 mg, 2.6 mmol)和乙酸钠 (315 mg, 3.8 mmol), 搅拌反应 12 小时。 加入 3.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 5-甲酰基 -联苯 -3-羧酸甲酯 8e (250 mg， 白色固体)， 产率： 81.0%。
第五步
5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]联苯甲酯
冰浴下， 将 5-甲酰基 -联苯 -3-羧酸甲酯 8e (240 mg, 1 mmol)溶解于 5 mL 四氢 呋喃中， 滴加 0.5 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (4 mL, 2 mmol), 搅拌反应 1 小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-苯基 -苯甲酸甲酯 8f (320 mg, 白色固体)，产率： 91.0%。
MS m/z (ESI): 335 [M-15]
第六步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-苯基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-苯基-苯甲酸甲酯 8f (200 mg, 0.57 mmol)和 N-(2- 羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (136 mg， 1.1 mmol)溶解于 20 mL 甲苯中， 加入对甲苯磺 酸 (109 mg, 0.57 mmol)， 130°C下搅拌脱水反应 3小时。 反应液减压浓缩， 用薄层 色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰 基氨基)乙氧基]甲基] -5-苯基 -苯甲酸甲酯 8g (110 mg, 无色液体)， 产率： 42.0%。 MS m/z (ESI): 335 [M-118]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 7.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 2H)， 7.25 (m, 3H), 5.42 (s, 1H), 5.09 (br. s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (m, 2H)， 3.46 (m, 2H)
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-苯基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-苯基 -苯甲酸甲酯 8g (110 mg, 0.24 mmol)溶解于 1.5 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (19 mg, 0.49 mmol), 50°C下 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL乙酸乙酯， 加入 1 M的盐酸调节 pH 为 3〜4， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和 氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产 物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-苯基-苯甲酸 8h (107 mg, 白 色固体)， 产率： 97.0%。
第八步
N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-苯基- 苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-苯基-苯甲酸 8h (107 mg, 0.24 mmol)和 N-[(25)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (85 mg, 0.32 mmol)溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (66 mg, 0.49 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (93 mg, 0.49 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(119 mg, 0.9 mmol)， 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用薄 层色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁 氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-苯基-苯基] -(3-氯苯基)甲氧基] 乙基]氨基甲酸甲酯 8i (130 mg， 白色固体)， 产率： 77.0%。
MS m/z (ESI): 692 [M+l]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[ 3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]丙基]氨基甲酰] -5-苯 基-苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(15)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰 ]-5-苯基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 8i (130 mg, 0.19 mmol) 溶解于 8 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1.5小时。 反应液用饱 和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯 基) -[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]丙基]氨基甲酰] -5-苯基-苯基]甲氧基 乙基]氨基甲酸甲酯 8 (100 mg, 白色固体)， 产率： 90.0%。
MS m/z (ESI): 592 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.17-7.20 (m, 12H), 5.60 (m, 1H)， 5.40 (s, 1H), 4.60 (m, 1H)， 3.62-2.96 (m, 10H), 2.65 and 2.64 (2 s, 3H), 2.05-0.81 (m, 13H) 实施例 9
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(2 -2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000051_0001
第一步
N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基-苯甲酰]氨 基]甲基] -2-[(3/?)-四氢呋喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 N-[2-[[3-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-环己基-丙基]氨基甲酰] -5-乙氧 基-苯基] -(3-氯苯基）甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 7h (70 mg, 0.17 mmol)和 N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] - N-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (70 mg, 0.26 mmol)溶解于 3 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (48 mg, 0.35 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (67 mg, 0.35 mmol)和 Ν,Ν-二异 丙基乙胺 (111 mg, 0.86 mmol) , 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 50 mL 二氯甲烷，依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL><2)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 Ν-[(15)-1-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨 基)乙氧基]甲基] -5-乙氧基-苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢呋喃 -3-基]乙基] -Ν-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 9a (72 mg, 无色油状物)， 产率： 65.0%。
MS m/z (ESI): 562 [M- 100+1 ]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-乙 氧基-苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(37?)-四氢呋喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 9a (72 mg, 0.11 mmol)溶解于 8 mL二氯甲垸中， 加入 2 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1.5 小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并 有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基] 氨基甲酰]苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯 9 (45 mg, 白色固体)， 产率： 75.7%。 MS m/z (ESI): 562 [M+l]
Ή NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.62-8.41 (m, 1H)， 7.94-7.77 (m, 1H), 7.51 -7.17 (m, 5H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.33 and 5.29 (2 s, 1H), 4.09-3.14 (m, 16H), 2.76 and 2.74 (2 s, 3H), 2.05-1.27 (m, 10H) 实施例 10
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环己基 -5-[[(15)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯
Figure imgf000052_0001
第一步
5-环己基苯基 -1,3-二羧酸甲酯
将 5- (三氟甲基磺酰基)苯 -1，3-二羧酸甲酯 lj (2.00 g, 5.85 mmol)和环己基硼酸
10a (0.90 g, 7 mmol)溶解于 30 mL 甲苯中，加入 5 mL 2 M碳酸铯 (3.00 g, 9.36 mmol) 溶液和 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁氯化钯 ( II ) (347 mg, 0.47 mmol), 110°C下搅拌反应 5小时。 反应液降至室温， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-环己基苯基 -1,3- 二羧酸甲酯 10b (1.20 g, 白色固体)， 产率： 75.0%。
第二步
3-环己基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将 5-环己基苯基 -1,3-二羧酸甲酯 10b (1.73 g, 6.3 mmol)溶解于 20 mL丙酮中， 加入 20 mL氢氧化钠 (250 mg, 6.3 mmol)的甲醇溶液， 50°C下搅拌反应 12小时。 反 应液减压浓缩， 加入 50 mL水， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 调节 pH为 3〜4， 析 出白色固体， 过滤， 真空干燥， 得到标题产物 3-环己基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 10c (1.10 g, 白色固体)， 产率： 67.0%。
第三步
3-环己基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将 3-环己基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 10c (1.10 g, 4.2 mmol)溶解于 20 mL 四氢呋喃中， 加入 1 M硼烷的四氢呋喃溶液 (6.3 mL, 6.3 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 加入少量甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-环己基 -5- (羟甲 基)苯甲酸甲酯 10d (500 mg， 白色固体)， 产率： 70.0%。
第四步
3-环己基 -5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将 3-环己基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 10d (500 mg, 2 mmol)溶解于 8 mL二氯甲 烷中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (902 mg, 5.2 mmol)和乙酸钠 (516 mg, 6.3 mmol), 搅拌 反应 12小时。 加入 3.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-环己基 -5-甲酸基-苯甲酸甲酯 10e (316 mg, 无色油状物)， 产率： 31.6%。
第五步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-环己基-苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-环己基 -5-甲酸基 -苯甲酸甲酯 10e (316 mg, 1.28 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (3 mL, 3 mmol), 搅拌 反应 20 分钟。 加入 20 mL 饱和碳酸氢钠溶液， 减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到粗品标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-环己基 -苯甲酸甲酯 10f (509 mg, 白 色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基 -苯甲酸甲酯 将粗品 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-环己基 -苯甲酸甲酯 10f (509 mg, 1.42 mmol) 和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (338 mg, 2.84 mmol)溶解于 20 mL 甲苯中， 加入 对甲苯磺酸 (270 mg, 1.42 mmol), 130°C下搅拌脱水反应 3.5小时。反应液减压浓缩， 加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取 (25 mLx3),合并有机相，依次用水 (15 mL) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基 羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基 -苯甲酸甲酯 10g (373 mg, 无色液体)， 产率： 57.0%。 第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基 -苯甲酸甲酯 10g (373 mg, 0.81 mmol)溶解于 10 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (81 mg, 2.03 mmol), 50 °C下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 1 M的盐酸调节 pH = 3〜4， 用二 氯甲烷萃取 (20 mLx3)，合并有机相，依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 3-[(3-氯苯 基) -[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基-苯甲酸 10h (388 mg, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-环己 基-苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将粗品 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基-苯 甲酸 10h (100 mg, 0.22 mmol)和 N-[(2>S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔 丁基酯 lg (61 mg, 0.22 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并 三唑 (61 mg, 0.45 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (86 mg, 0.45 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (0.2 mL, 0.9 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液减 压浓缩， 加入水， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄 层色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 Ν-[2-[[3-[[(15)-1- [(叔丁 氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-环己基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧 基]乙基]氨基甲酸甲酯 10i (148 mg， 白色固体)， 产率： 99.0%。
MS m/z (ESI): 698 [M+l]
第九歩
N-[2-[(3-氯苯基 )-[ 3-环己基 -5-[[(15)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯 基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(15)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰 ]-5-环己基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 10i (195 mg, 0.28 mmol)溶解于 8 mL二氯甲垸中， 加入 12 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V/V = 1 :2)的混 合溶液， 搅拌反应 1.5小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲垸 萃取 (50 mLx3) , 合并有机相， 依次用水（10 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[ 3-环己基 -5-[[(15)-1- (环己基甲 基) -2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 10 (100 mg, 白色 固体)， 产率： 59.0%。
MS m/z (ESI): 598 [M+l] Ή NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.72-7.18 (m, 8H), 5.84 and 5.70 (2 s， 1H), 5.32 and 5.29 (2 s， 1H), 4.59 (m, 1H), 3.62-3.26 (m, 8H), 3.00 (m, 1H), 2.60 (s, 3H)， 2.49 (m, 1H), 1.81-0.88 (m, 13H) 实施例 11
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环己基 -5-[[(2 -2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基
Figure imgf000055_0001
第一步
N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基-苯甲酰]氨 基]甲基] -2-[(37?)-四氢呋喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基-苯甲酸 10h (100 mg, 0.12 mmol)和 Ν-[(15 1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -羧酸 叔丁基酯 3a (61 mg, 0.22 mmol)溶解于 3 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯 并三唑 (61 mg, 0.45 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (86 mg, 0.45 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (116 mg, 0.90 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液 减压浓縮， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯 化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 得到标题产物 N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环己基-苯甲酰]氨 基]甲基] -2-[(3i?)-四氢呋喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 11a (72 mg, 无色油 状物)， 产率： 65.0%。
MS m/z (ESI): 700 [M+1 ]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环己基 -5-[[(25 2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[(15)-l -[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基璣基氨基)乙氧基]甲基] -5-环 己基-苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3 -四氢呋喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 11a (138 mg, 0.2 mmol)溶解于 6 mL二氯甲垸中， 加入 9 mL和二氯甲垸 (V/V = 1 :2)的 混合溶液， 搅拌反应 1.5小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲 垸萃取 (30 mLx3) , 合并有机相， 依次用水 (10 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环己基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 11 (65 mg, 白色固体)， 产率： 55.0%。
MS m/z (ESI): 600 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.64-7.07 (m, 8H)， 5.69 (br. s, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.97-3.08 (m, 14H), 2.64 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.00-0.86 (m, 17H) 实施例 12
N-[2-[(3-氯苯基 )-[2-甲氧基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基
Figure imgf000056_0001
第一步
3-甲酰基 -4-甲氧基-苯甲酸甲酯
将 3-甲酰基 -4-羟基 -苯甲酸甲酯 12a (2.00 g, 11.1 mmol, 采用公知方法 "chem phartn bull 1983,31(5),1752 "制备而得)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳 酸钾 (2.30 g, 16.7 mmol)和碘甲烷 (3.20 g, 22.2 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液加 入少量水淬灭， 减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-甲酰基 -4-甲氧 基 -苯甲酸甲酯 12b (1.50 g， 淡黄色固体)， 产率： 68.0%。
第二歩
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -4-甲氧基-苯甲酸甲酯 冰浴下，将 3-甲酰基 -4-甲氧基 -苯甲酸甲酯 12b (300 mg, 1.6 mmol)溶解于 5 mL 乙醚中， 滴加 0.5 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (3.4 mL, 1.7 mmol)， 搅拌反应 2 小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，， 加入 30mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-4-甲氧基 -苯甲酸甲酯 12c (340 mg, 白色固 体)， 产率： 70.0%。
MS m/z (ESI): 307 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38
(s, 1H)， 7.24 (m, 3H), 6.90 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 6.03 (s， 1H), 3.88 (s, 3H)， 3.86 (s, 3H) 第三步
3-[(3-氯苯基 )-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-甲氧基-苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-4-甲氧基 -苯甲酸甲酯 12c (270 mg, 0.88 mmol)和
N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (105 mg, 0.88 mmol)溶解于 20 mL 甲苯中，加入对甲 苯磺酸 (167 mg， 0.88 mmol)， 回流分水反应 1小时。 反应液减压浓缩， 加入 100 mL 乙酸乙酯， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯 基) -[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-甲氧基 -苯甲酸甲酯 12d (280 mg, 黄色油 状物)， 产率： 78.0%。
MS m/z (ESI): 430 [M+23]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.07 (s, 1H), 7.97 (d， J= 9.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23
(m, 2H)， 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 5.71 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)， 3.88 (s, 3H),
3.66 (s， 3H), 3.54-3.43 (m, 4H)
第四步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-甲氧基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-甲氧基 -苯甲酸甲酯 12d
(280 mg, 0.69 mmol)溶解于 1 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (55 mg, 1.38 mmol), 50 °C 下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 1 M的盐酸调节 pH 为 3， 用二氯甲 烷萃取 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(3- 氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-甲氧基-苯甲酸 12e (270 mg, 黄色油 状物)， 粗产品直接投下一步。
MS m/z (ESI): 392 [M-l]
第五步
N-[2-[[5-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2-甲氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-甲氧基-苯甲酸
12e (270 mg, 0.69 mmol)和 Ν-[(15)-1- (氨基甲基) -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲 基-羧酸叔丁基酯 3a (186 mg, 0.69 mmol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (185 mg, 1.4 mmol), l-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (263 mg, 1.4 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (337 mg, 2.6 mmol),搅拌反应 12小时。反 应液减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx2)和饱 和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色 谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[[5-[[(2S)-2- (叔丁氧羰 基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2-甲氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基) 甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 12f (350 mg， 白色固体)， 产率： 79.0%。
MS m/z (ESI): 648 [M+l]
第六步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[2-甲氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(37?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[5-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i -四氢吡喃 -3-基] 丙基]氨基甲酰] -2-甲氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 12f (350 mg, 0.54 mmol)溶解于 7.5 mL二氯甲垸中， 加入 2.5 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7，用二氯甲垸萃取 (30 mLx3)，合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[2-甲氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 12 (150 mg, 白色固体)， 产率： 51.0%。 MS m/z (ESI): 548 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 {br. s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.83-3.71 (m， 7H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)， 2.54 (s， 3H), 1.91 (1H), 1.79 (1H), 1.60-1.48 (m, 4H) 实施例 13
N-[2-[(3-氯苯基 )-[2-乙氧基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰] 甲酯
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
第一歩
4-乙氧基 -3-甲酰基-苯甲酸甲酯
将 3-甲酰基 -4-羟基 -苯甲酸甲酯 12a (3.50 g, 19.4 mmol)溶解于 150 mL N，N-二 甲基甲酰胺中， 加入碳酸钾 (4.00 g， 29.1 mmol)和碘乙垸 (6.06 g， 38.9 mmol)， 搅拌 反应 12小时。 反应液加入少量水淬灭， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-乙氧基 -3-甲酰基 -苯甲酸甲酯 13a (1.30 g， 白 色固体)， 产率： 32.2%。
第二步
3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-4-乙氧基 -苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 4-乙氧基 -3-甲酰基 -苯甲酸甲酯 13a (500 mg, 2.4 mmol)溶解于 10 mL 四氢呋喃中， 滴加 0.5 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (5.3 mL, 2.65 mmol), 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，， 加入 30mL水， 用乙酸乙酯 萃取 (25 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-4-乙氧基 -苯甲酸甲酯 13b (360 mg, 白色固体)， 产率： 47.0%。
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.3 Hz, 8.4Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.21 (m, 3H), 6.85 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s， 1H), 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz, 3H)
第三步
3- [(3-氯苯基 )-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-乙氧基-苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-4-乙氧基 -苯甲酸甲酯 13b (360 mg, 1.13 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (105 mg， 0.88 mmol)溶解于 20 mL 甲苯中，加入对甲 苯磺酸 (119 mg, 1.13 mmol) , 回流分水反应 1小时。 加入 100 mL乙酸乙酯， 用饱 和碳酸氢钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层 色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰 基氨基)乙氧基]甲基] -4-乙氧基 -苯甲酸甲酯 13c (250 mg, 无色油状物)， 产率： 53.0%。
Ή NMR (400 MHz， CDC13): 6 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.39 (s， 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.10 {br. s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.89 (s， 3H)， 3.66 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.43 (m, 2H)， 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H) 第四步 '
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-乙氧基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-乙氧基 -苯甲酸甲酯 13c
(250 mg， 0.60 mmol)溶解于 3 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠（196 mg, 4.9 mmol), 50 °C 下搅拌反应 16小时。 反应液减压浓缩， 加入 1 M的盐酸调节 pH 为 2， 用二氯甲 垸萃取 (20 mLx3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(3- 氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-乙氧基-苯甲酸 13d (135 mg, 白色固 体)， 产率： 56.0%。
MS m/z (ESI): 406 [M-l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.72 (s, 1H), 5.20 {br. s, 1H), 4.15 (m, 2H)， 3.71 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.48 (t, J= 7.2 Hz, 3H)
第五步
N-[2-[[5-[[(25)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3 ?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2-乙氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -4-乙氧基-苯甲酸 13d (135 mg, 0.33 mmol)和 N-[(15)-l- (氨基甲基) -2-[(37?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲 基-羧酸叔丁基酯 3a (90 mg, 0.33 mmol)溶解于 6 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1- 羟基苯并三唑 (90 mg, 0.66 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (127 mg, 0.66 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (163 mg, 1.26 mmol), 搅拌反应 12小时。反应 液减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx2)和饱和 氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱 法以展开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 1^-[2-[[5-[[(2 -2- (叔丁氧羰基 (甲 基)氨基) -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2-乙氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基] 乙基]氨基甲酸甲酯 13e (100 mg, 无色油状物)， 产率： 46.0%。
MS m/z (ESI): 662 [M+l]
第六步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[2-乙氧基 -5-[[(25 2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[5-[[(25 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基] 丙基]氨基甲酰] -2-乙氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 13e (100 mg, 0.15 mmol)溶解于 6 mL二氯甲垸中， 加入 2 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1小时。 反 应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲垸萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[2-乙氧基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 13 (60 mg, 白色固体)， 产率： 71.0%。
MS m/z (ESI): 562 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.35 (br. s, 1H)， 8.26 (s, IH), 7.88 (m, IH), 7.37-7.13 (m, 4H), 6.79 (m, IH), 5.98 (s, IH), 3.99 (m, 2H), 3.86-3.09 (m, 13H), 2.63 (s, 3H), 1.99-1.22 (m, 11H) 实施例 14
N-[2-[(3-氯苯基 )-[ 3-环戊基 -5-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯
Figure imgf000061_0001
第一步
5-环戊基苯基 -1,3-二羧酸甲酯
将 5- (三氟甲基磺酰基)苯 -1,3-二羧酸甲酯 lj (0.64 g, 1.87 mmol)和环戊基硼酸
14a (256 mg, 2.24 mmol)溶解于 20 mL 甲苯中，加入 5 mL 2 M碳酸铯 (960 mg, 2.94 mmol)溶液和 1，Γ-双 (二苯基膦)二茂铁氯化钯 ( Π ) (112 mg, 0.15 mmol), 110°C下搅 拌反应 5小时。 反应液降至室温， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合 并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-环戊基苯 基 -1,3-二羧酸甲酯 14b (334 mg, 白色固体)， 产率： 68.0%。 第二步
3-环戊基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将 5-环戊基苯基 -1,3-二羧酸甲酯 14b (334 mg, 1.27 mmol)溶解于 10 mL丙酮 中，加入 10 mL氢氧化钠 (51 mg, 1.27 mmol)的甲醇溶液， 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 30 mL水， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 调节 pH为 3〜4， 析出白色固体，过滤，真空干燥，得到标题产物 3-环戊基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 14c (275 mg, 白色固体)， 产率： 87.0%。
第三步
3-环戊基 -5- (轻甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下，将 3-环戊基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 14c (275 mg， 1.1 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (2.2 mL, 2.2 mmol)， 50°C下搅拌反应 12小时。 加入少量甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到粗品标题产物 3-环戊基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 14d， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
3-环戊基 -5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将粗品 3-环戊基 -5- (轻甲基)苯甲酸甲酯 14d溶解于 8 mL二氯甲烷中，加入氯 铬酸吡啶鎗盐 (477 mg, 2.2 mmol)和乙酸钠 (272 mg, 3.3 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 3.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 3-环戊基 -5-甲酸基 -苯甲酸甲酯 14e (158 mg, 无色油状物)， 产率： 61.0%。
第五歩
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-环戊基-苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-环戊基 -5-甲酸基 -苯甲酸甲酯 14e (158 mg, 0.68 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (1.36 mL, 1.36 mmol), 搅拌反应 20分钟。加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 减压浓缩，用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到粗品标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-环戊基 -苯甲酸甲酯 14f (265 mg, 白 色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-环戊基 -苯甲酸甲酯 14f (265 mg, 0.77 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (183 mg, 1.54 mmol)溶解于 20 mL 甲苯中，加入对甲 苯磺酸 (147 mg， 0.77 mmol)， 130Ό下搅拌脱水反应 3.5小时。 反应液减压浓缩， 加 入饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取 (25 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (15 mL) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 氯苯基 )-[2- (甲氧基 羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基 -苯甲酸甲酯 14g (177 mg, 白色固体)， 产率- 52.0%。
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基 -苯甲酸甲酯 14g (177 mg, 0.40 mmol)溶解于 7 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (40 mg, 1 mmol), 50°C下 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 1 M的盐酸调节 pH 为 3〜4， 用二氯甲 烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2),无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲 氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基-苯甲酸 14h (257 mg, 白色固体)， 粗品直接 投下步反应。
第八步
N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-环戊 基-苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基-苯甲酸 14h (100 mg, 0.23 mmol)和 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁基 酯 lg (63 mg, 0.23 mmol)溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 氩气氛下， 加入 1-羟 基苯并三唑 (63 mg, 0.46 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (88 mg, 0.46 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (0.2 mL, 0.92 mmol), 室温搅拌反应 12小时。反应 液减压浓缩，加入水，用二氯甲垸萃取 (20 mLx3),合并有机相，依次用水 (10 mLx2) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄 层色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁 氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-环戊基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧 基]乙基]氨基甲酸甲酯 14i (l l l mg， 白色固体)， 产率： 71.0%。
MS m/z (ESI): 684 [M+l]
第九步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[ 3-环戊基 -5-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯 基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰 ]-5-环戊基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 14i (111 mg, 0.16 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中， 加入 7.5 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V V = 1 :2)的 混合溶液， 搅拌反应 1.5小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯甲 垸萃取 (50 mLx3) , 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[ 3-环戊基 -5-[[(15 1- (环己基甲 基) -2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 14 (72 mg, 白色 固体)， 产率： 80.0%。
MS m/z (ESI): 584 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.09-7.77 (m, 3H)， 7.49-7.19 (m, 5H), 5.87 and 5.74 (2 s, IH), 5.32 and 5.29 (2 s, IH), 4.62 (m, IH), 3.66 (s， 3H), 3.63-3.40 (m, 4H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.79-0.86 (m, 21H) 实施例 15
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环戊基 -5-[[(2 -2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰] 甲酯
Figure imgf000064_0001
第一步
Ν-[(15 1-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基-苯甲酰]氨 基]甲基] -2-[(3i?)-四氢呋喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基-苯甲酸 14h (100 mg, 0.23 mmol)和 N-[(15)-l- (氨基甲基) -2-[(3 -四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -羧酸 叔丁基酯 3a (63 mg, 0.23 mmol)溶解于 3 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯 并三唑 (63 mg, 0.46 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (88 mg, 0.46 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (119 mg, 0.92 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液 减压浓缩， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 ml 2)和饱和氯 化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 Ν-[(15 1-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环戊基-苯甲酰]氨 基]甲基] -2-[(3i?)-四氢呋喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 15a (103 mg, 白色 固体)， 产率： 71.0%。
MS m/z (ESI): 686 [M+l]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环戊基 -5-[[(25 2-甲基氨基 -3-[(3W)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-环 戊基-苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢呋喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 15a (103 mg, 0.15 mmol)溶解于 8 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL和二氯甲垸 (V/V = 1 :2) 的混合溶液， 搅拌反应 1.5小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 7， 用二氯 甲垸萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (10 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环戊基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 15 (65 mg, 白色固体)， 产率： 75.0%。
MS m/z (ESI): 586 [M+l]
'H MR (400 MHz , CDC13): δ 8.63-7.15 (m， 8H), 5.71 (s， 1H), 5.31 (s， 1H)， 3.85-3.11 (m, 14H), 2.65 (s, 3H)， 2.03-0.87 (m, 16H) 实施例 16、 17
N-[2-[(i?)-(3-氯苯基 )-[3-环丙基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3 ?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨 基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯
Ν-[2-[(5)-(3-氯苯基 )-[3-环丙基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3 -四氢吡喃 -3-基]丙基]氨
Figure imgf000065_0001
将 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-环丙基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)_四氢吡喃 -3-基]丙 基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基]氨基甲酸甲酯 3 (200 mg, 0.36 mmol)进行手性拆 分， 采用 HPLC法， 用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离 (分离条件： 手性 柱 Chiralcel ODH,流动相：正己垸：异丙醇：二乙醇胺 =60: 40： 0.1 ,流速： 1.0 mL/ 分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物 N-[2-[(i?)-(3-氯苯基 )-[3- 环丙基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙 氧基]氨基甲酸甲酯 16(95.5 mg , 0.17 mmol)和 N-[2-[(S)-(3-氯苯基 )-[3-环丙基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙氧基] 氨基甲酸甲酉旨 17(89.7 mg, 0.16 mmol)。
16 MS m/z (ESI): 558 [M+l]
Ή NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.16-7.07 (m, 8H)， 5.40 (s， 1H), 5.30 (s， 1H), 3.83 (m, 2H)， 3.64-2.98 (m, 12H), 2.52 (s, 3H)， 1.91-1.19 (m, 8H)， 0.96 (m, 2H), 0.73 (m, 2H) 17 MS m/z (ESI): 558 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.69-7.09 (m, 8H), 5.41 (s， 1H)， 5.31 (s, 1H)， 4.03-2.98 (m， 11H), 2.54 (s, 3H), 1.91-0.96 (m, 8H), 0.96 (m, 2H), 0.73 (m, 2H) 实施例 18
N-[2-[[3-丁氧基 -5-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基] -(3-氯苯
Figure imgf000066_0001
第一步
5-丁氧基苯 -1 ,3-二羧酸甲酯
冰水浴下， 将 5-苯酚 -1 ,3-二羧酸甲酯 lh (2.50 g, 12 mmol) , 1-丁醇 (1.30 g, 18 mmol)和磷酸三苯酯 (4.70 g, 18 mmol)溶解于 40 mLl ,4-二氧六环中， 滴加偶氮二甲 酸二乙酯 (3.10 g, 18 mmol)， 室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用乙酸乙酯 (50 mL), 水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-丁 氧基苯 -1,3-二羧酸甲酯 18a (2.90 g, 黄色液体)， 产率： 93.0%。
第二步
3-丁氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将 5-丁氧基苯 -1 ,3-二羧酸甲酯 18a (2.90 g， 11.40 mmol)溶解于 15 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (456 mg, 11.40 mmol) , 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 150 mL水， 用二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 水相用 1 M盐酸调节 pH为 3〜4， 过滤得到标题产物 3-丁氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 18b (2.03 g, 白色固体)， 产率： 75.0%。 第三步
3-丁氧基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下， 将 3-丁氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 18b (2 g， 7.96 mmol)溶解于 12 mL 四氢呋喃中， 加入 1 M硼烷的四氢呋喃溶液 (12 mL， 12 mmol), 50°C下搅拌反应 12 小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 依次用 30%的碳酸 钾溶液 (20 mL)、 1M的盐酸 (20 mL)、 饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)和饱和氯化钠溶液 洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 3-丁氧 基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 18c (2 g， 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反 应。
第四步
3-丁氧基 -5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将粗品 3-丁氧基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 18c (2 g, 8.40 mmol)溶解于 40 mL二 氯甲烷中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (5.42 g, 25.20 mmol)和乙酸钠 (2.10 g， 25.20 mmol), 搅拌反应 18小时。 加入 2.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-丁氧基 -5-甲酸基 -苯甲酸甲酯 18d (1.60 g, 无色油状)， 产率： 80.8%。
第五歩
3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-丁氧基 -5-甲酸基 -苯甲酸甲酯 18d (1.60 g, 6.78 mmol)溶解于 14 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (14 mL， 14 mmol), 搅 拌反应 0.5小时。 加入水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 依 次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯甲酸甲酯 18e (1.90 g, 无色液体)， 产率： 81.0%。
第六步
3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 将 3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯甲酸甲酯 18e (1.90 g, 4.90 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (1.20 g, 10 mmol)溶解于 50 mL 甲苯中， 加入对甲苯 磺酸 (931 mg, 4.90 mmol)， 回流搅拌反应 1小时。 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲 氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 18f (1.10 g, 无色油状物)， 产率： 50.0%。
第七步
3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸 将 3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 18f (1.10 g, 2.40 mmol)溶解于 50 mL 甲醇中，加入氢氧化钠 (200 mg, 4.80 mmol), 50 °C 下搅拌反应 12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯 (50 mL)和水 (50 mL)， 6 M的 盐酸溶液调节 pH为 3〜4， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸 18g (810 mg, 白色蜡状)， 产率： 81.0%。
第八步
N-[2-[[3-丁氧基 -5-[[(15)-1- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] 苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-丁氧基 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸 18g (104 mg, 0.24 mmol)和 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (60 mg, 0.22 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (60 mg, 0.44 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (84 mg,0.44 mmol)和 Ν,Ν- 二异丙基乙胺 (142 mg， 1.10 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓缩， 加入 50 mL二 氯甲垸， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 N-[2-[[3-丁氧基 -5-[[(15 1- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基 甲酰]苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 18h (118 mg， 淡黄色油状物)，产 率： 77.0%
第九步
N-[2-[[3-丁氧基 -5-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯基] -(3-氯苯 基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将 N-[2-[[3-丁氧基 -5-[[(15)-1- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基 -乙基]氨基甲酰]苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 18h (118 mg, 0.17 mmol)溶解于 6 mL二氯甲垸中， 滴加 6 mL含 3 mL三氟乙酸的二氯甲垸溶液， 搅 拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 N-[2-[[3-丁氧基 -5-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]苯 基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 18 (46 mg， 白色固体)， 产率： 45.0%。 MS m/z (ESI): 558.3[M+1]
'Η NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.96-6.94 (m, 8H), 5.75 and 5.65 (2 s, 1H), 5.34 and 5.29 (2 s, 1H)， 4.60 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H)， 3.57-3.06 (m, 7H), 2.72 (s, 3H), 1.75-0.87 (m, 22H) 实施例 19
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-甲氧基 乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000069_0001
第一歩
5-(2-甲氧基乙氧基)苯 -1,3-二羧酸甲酯
将 5-苯酚 -1,3-二羧酸甲酯 lh (2.50 g, 12 mmol), 1-溴 -2-甲氧基 -乙烷 (2.50 g, 18 mmol), 碳酸钾 (3.30 g, 24 mmol)和碘化钾 (0.30 g， 1.8 mmol)溶解于 50 mL乙腈中， 50°C下搅拌反应 12小时， 75Ό下继续反应 5小时。 减压浓缩， 得到粗品标题产物 5-(2-甲氧基乙氧基)苯 -1,3-二羧酸甲酯 19a (3.05 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
第二步
3-甲氧基羰基 -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
将粗品 5-(2-甲氧基乙氧基)苯 -1,3-二羧酸甲酯 19a (3 g, 11.20 mmol)溶解于 15 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (448 mg， 11.20 mmol)， 50°C下搅拌反应 12小时。 反应 液减压浓缩， 加入 150 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 水相用 1 M盐酸调节 pH为 3〜4， 过滤， 真空干燥， 得到标题产物 3-甲氧基羰基 -5-(2-甲氧基乙氧基)苯 甲酸 19b (2.16 g, 白色固体)， 产率： 76.0%。
第三步
3- (羟甲基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-甲氧基羰基 -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 19b (2.10 g， 8.26 mmol) 溶解于 12 mL 四氢呋喃中， 加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (12.5 mL, 12.50 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 依次用 30%的碳酸钾溶液 (20 mL)、 1M的盐酸 (20 mL)、 饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗 品标题产物 3- (羟甲基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 19c (1.87 g, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第四步
3-甲酸基 -5- (2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
将粗品 3- (羟甲基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 19c (1.87 g， 7.80 mmol)溶解 于 40 mL二氯甲垸中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (5.10 g, 23.60 mmol)和乙酸钠 (1.95 g, 23.60 mmol), 搅拌反应 18小时。 加入 2.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-甲酸基 -5- (2-甲氧基乙 氧基)苯甲酸甲酯 19d (1.40 g， 无色油状)， 产率： 76.0%。
第五步
3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 冰浴下，将 3-甲酸基 -5- (2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 19d (1.40 g, 6 mmol)溶解 于 12 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (12 mL, 12 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 加入水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL><3)， 合并有 机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 19e (1.80 g, 白色固体)， 产率： 89.0%。
第六步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 19e (1.80 g, 5.17 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (1.22 g, 10.30 mmol)溶解于 50 mL 甲苯中， 加入对甲苯磺酸 (980 mg, 5.17 mmol), 回流搅拌反应 1小时。 减压浓缩， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰 基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 19f (1.20 g， 无色油状物)， 产 率： 52.0%
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 甲酯 19f (1.20 g, 2.67 mmol)溶解于 40 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (214 mg,5.35 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 减压浓缩， 加入二氯甲烷 (50 mL)， 1 M的盐酸 溶液调节 pH为 3〜4， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲 基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 19g (870 mg, 淡黄色粘稠状)， 产率： 75.0%。
第八步
N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-甲 氧基乙氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 19g (106 mg, 0.24 mmol)和 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁 基酯 lg (60 mg, 0.22 mmol)溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三 唑 (60 mg, 0.44 mmol) , 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (84 mg，0.44 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (142 mg, 1.10 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓缩， 加入 50 mL二氯甲烷，依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2),无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 Ν-[2-[[3-[[(15 1- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基] 氨基甲酰] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯基 ]-(3-氯苯基）甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 19h (121 mg, 淡黄色油状物)， 产率： 79.0%。
第九步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-甲氧基 乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(l 小 [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰 ]-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 19h (121 mg, 0.18 mmol)溶解于 6 mL二氯甲烷中， 滴加 6 mL含 3 mL三氟乙酸的二氯甲垸 溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物，得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基 甲酰] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 19 (56 mg, 无色固体)， 产率： 54.0%。
MS m/z (ESI): 590.3[M+1]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.91-6.88 (m, 8H), 5.75 and 5.65 (2 s， 1H)， 5.29 and 5.24 (2s, IH), 4.60 (m, IH), 4.15 (s, 2H), 3.69-3.28 (m, 14H), 3.08 (m, IH), 2.67 (s， 3H), 1.79-0.83 (m， 13H) 实施例 20
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(l -l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙基甲 氧基) 甲酯
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
第一步
5- (环丙基甲氧基)苯 -1，3-二羧酸甲酯
将 5-苯酚 -1，3-二羧酸甲酯 lh (2.50 g， 12 mmol), 溴甲基环丙垸 (2.40 g, 17.80 mmol), 碳酸钾 (3.30 g， 24 mmol)和碘化钾 (0.30 g， 24 mmol)溶解于 50 mL乙腈中， 50°C搅拌反应 12小时， 再 75Ό反应 5小时。 减压浓缩， 得到粗品标题产物 5- (环 丙基甲氧基)苯 -1,3-二羧酸甲酯 20a (2.90 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下 一步反应。
第二步
3- (环丙基甲氧基) -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将粗品 5- (环丙基甲氧基)苯 -1,3-二羧酸甲酯 20a (2.90 g, 11 mmol)溶解于 15 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (440 mg, 11 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液减压 浓縮， 加入 150 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 水相用 1 M盐酸调节 pH值为 3〜4，过滤得到标题产物 3- (环丙基甲氧基) -5-甲氧基羰基-苯甲酸 20b (2.20 g， 白色 固体)， 产率： 80%。
第三步
3- (环丙基甲氧基) -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下， 将 3- (环丙基甲氧基) -5-甲氧基羰基-苯甲酸 20b (2.20 g, 8.80 mmol)溶 解于 13 mL 四氢呋喃中， 加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (13.5 mL, 13.20 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 依次用 30%的碳酸钾溶液 (20 mL)、 1M的盐酸 (20 mL)、 饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL) 和饱和氯化钠溶液 （20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗 品标题产物 3- (环丙基甲氧基) -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 20c (1.90 g， 无色油状物)， 产 物不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
3- (环丙基甲氧基) -5-甲酸基-苯甲酸甲酯
将粗品 3- (环丙基甲氧基) -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 20c (1.90 g, 8 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中，加入氯铬酸吡啶鎗盐 (5.20 g， 24 mmol)和乙酸钠 (1.95 g, 24 mmol), 搅拌反应 18小时。 加入 2.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3- (环丙基甲氧基) -5-甲酸基-苯甲酸甲 酉旨 20d (1.60 g, 无色油状)， 产率： 85.0%。
第五步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5- (环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3- (环丙基甲氧基) -5-甲酸基 -苯甲酸甲酯 20d (1.60 g, 6.80 mmol)溶 解于 14 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (14 mL, 14 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 加入水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有 机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5- (环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯 20e (1.85 g, 无色油状)， 产 率： 78.0%。
第六步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5- (环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯 20e (1.85 g, 5.30 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 lt(1.26 g, 10.70 mmol)溶解于 50 mL 甲苯中， 加入对甲苯磺酸 (1 g，5.30 mmol)， 回流搅拌反应 1小时。 反应液减压浓縮， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基 羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基甲氧基)苯甲酸甲酯 20f (950 mg, 无色油状物)， 产率： 41.3%。
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基甲氧基)苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基甲氧基)苯甲酸 甲酯 20f (950 mg, 2.10 mmol)溶解于 30 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (168 mg, 4.20 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入二氯甲垸 (50 mL)， 1 M 的盐酸溶液调节 pH值为 3〜4， 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环 丙基甲氧基)苯甲酸 20g (750 mg, 淡黄色粘稠状)， 产率： 81.0%。
第八步
N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙 基甲氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基甲氧基)苯甲酸 20g (100 mg, 0.23 mmol)和 N-[(25 2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁 基酯 lg (81 mg, 0.30 mmol)溶解于 5 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三 唑 (62.50 mg, 0.46 mmol), 1 -(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (88.70 mg,0.46 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (114 mg, 0.88 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯，依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)，无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物 N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基] 氨基甲酰] -5- (环丙基甲氧基)苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 20h (107 mg, 白色固体)， 产率： 67.0%。
第九步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙基甲 氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(15)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰 ]-5- (环丙基甲氧基)苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 20h (107 mg, 0.16 mmol)溶解于 4 mL二氯甲烷中， 滴加 l mL三氟乙酸， 搅拌反应 1小时。 加 入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依 次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N-[2-[(3- 氯苯基 )-[3-[[(15 1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙基甲氧基)苯 基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 20 (65 mg, 白色固体)， 产率： 71.0%。
MS m/z (ESI): 586.3 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.11-6.94 (m, 8H)， 5.75 and 5.65 (2 s, 1H), 5.30 and 5.25 (2s, 1H)， 4.61 (m, 1H)， 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64-3.01 (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 1.79-0.89 (m, 14H), 0.61 (m, 2H)， 0.33 (m, 2H) 实施例 21
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-异丁氧基- 酯
Figure imgf000074_0001
21
Figure imgf000075_0001
第一步
2-甲基-丙 -1-醇
冰浴下， 将 2-甲基丙醛 21a (3 g， 41 mmol)溶解于 30 mL 四氢呋喃中， 分批加 入硼氢化钠 (3.10 g， 82 mmol), 搅拌反应 4小时。 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品 标题产物 2-甲基-丙 -1-醇 21b (2.10 g， 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步 反应。
第二歩
5-异丁氧基苯 -1，3-二羧酸甲酯
冰水浴下， 将 5-苯酚 -1,3-二羧酸甲酯 lh (2.50 g， 12 mmol), 粗品 2-甲基-丙小 醇 21b (1.30 g, 18 mmol)和磷酸三苯酯 (4.70 g， 18 mmol)溶解于 40 mLl,4-二氧六环 中， 滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.10 ^18 01 01)， 室温搅拌反应 12小时。 减压浓缩， 加入乙酸乙酯 (50 mL),水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL),无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 5-异丁氧基苯 -1,3-二羧酸甲酯 21c (3 g, 黄色液体)， 产率： 94.0%。
第三步
3-异丁氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将 5-异丁氧基苯 -1,3-二羧酸甲酯 21c (3 g, 11.32 mmol)溶解于 15 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (452 mg, 11.32 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 150 mL水， 用二氯甲垸萃取 (20 mL><3)， 水相用 1 M盐酸调节 pH值为 3〜4， 过滤得到标题产物 3-异丁氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 21d (2.20 g, 白色固体)，产率： 76%。
第四歩
3- (羟甲基) -5-异丁氧基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将 3-异丁氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 21d (2.20 g， 8.70 mmol)溶解于 13 mL 四氢呋喃中， 加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (13 mL, 13 mmol), 50°C下搅拌反 应 12小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 依次用 30%的 碳酸钾溶液 (20 mL)、 1M的盐酸 (20 mL)、 饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)和饱和氯化钠 溶液 （20 mL)洗漆'， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 3- (羟甲基) -5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯 21e (2 g， 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
第五步
3-甲酸基 -5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯
将粗品 3- (羟甲基) -5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯 21e (2 g, 8.40 mmol)溶解于 40 mL 二氯甲垸中， 加入氯铬酸吡啶鐺盐 (5.40 g， 25.20 mmol)和乙酸钠 (2.10 g, 25.20 mmol), 搅拌反应 18小时。 加入 2.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-甲酸基 -5-异丁氧基-苯甲酸甲 酯 21f (1.50 g, 无色油状)， 产率： 76.0%。
第六步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-异丁氧基-苯甲酸甲酯 冰浴下，将 3-甲酸基 -5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯 21f (1.50 g, 6.35 mmol)溶解于 13 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (13 mL, 12.70 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 加入水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 用硅胶柱色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3- 氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯 21g (1.70 g， 无色油状)， 产率： 79.0%。
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯 21g (1.70 g, 4.90 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (1.20 g, 10 mmol)溶解于 50 mL 甲苯中， 加入对甲苯 磺酸 (0.93 g, 4.90 mmol), 回流搅拌反应 1小时。 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙 氧基]甲基] -5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯 21h (1.20 g， 无色油状物)， 产率： 54.0%。
第八步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-异丁氧基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-异丁氧基 -苯甲酸甲酯
21h (1.40 g, 3.10 mmol)溶解于 10 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (250 mg， 6.30 mmol), 50°C下搅拌反应 48小时。 减压浓缩， 加入二氯甲烷 (50 mL)， 1 M的盐酸溶液调节 pH值为 3〜4， 萃取， 有机相无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基幾基氨基)乙氧基]甲基] -5-异丁氧基-苯甲酸 21i (1.20 g, 淡 黄色固体)， 产率： 88.0%。
第九步 N-[2-[[3-[[(15)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-异丁 氧基 -苯基 ]-(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-异丁氧塞-苯甲酸 21i (100 mg， 0.23 mmol)和 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (81 mg， 0.30 mmol)溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入 1 -羟基苯并三唑 (62.50 mg, 0.46 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (88.70 mg,0.46 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (114 mg, 0.88 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯，依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)，无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物 N-[2-[[3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基] 氨基甲酰] -5-异丁氧基-苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 21j (116 mg, 白色固体)， 产率： 73.4%。
第十步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15 1 - (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-异丁氧基- 苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[2-[[3-[[(lS)-l - [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰 ]-5-异丁氧基-苯基] -(3-氯苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 21j (116 mg, 0.17 mmol)溶解于 4 mL二氯甲垸中， 滴加 1 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1小时。 加入饱 和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用 水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯 苯基) -[3-[[(15 1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-异丁氧基-苯基]甲氧 基]乙基]氨基甲酸甲酯 21 (95 mg, 白色固体)， 产率： 96.0%。
MS m/z (ESI): 588 [M+l ]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.05-6.82 (m， 8H)， 5.82 and 5.69 (2 s, 1H), 5.30 and
5.25 (2s, 1H)， 4.65 (m， 1H), 3.77-3.00 (m, 12H), 2.67 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.86-0.86
(m, 20H) 实施例 22
N-[2-[(3-氯代苯基) -[5-[[(1 -(环己基甲基) -2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2，3-二氢 苯并呋 -7-基] -甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure imgf000077_0001
22
Figure imgf000078_0001
第一步
7-溴代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛
冰浴下， 将 2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 22a (1.00 g, 6.76 mmol)溶解于 15 mL乙 酸中， 加入乙酸钠 (665 mg, 8.1 mmol)， 缓慢滴加溴 (0.7 mL， 13.5 mmol)， 室温搅拌 反应 3小时。 加入 10 mL饱和硫代硫酸钠溶液和 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙 酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 7-溴代 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 22b (2.16 g， 黄色油状物)， 产 物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(7-溴代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲醇
冰浴下， 将粗品 7-溴代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-甲醛 22b (1.54 g, 6.76 mmol)溶解 于 20 mL乙醇中， 分批加入硼氢化钠 (257 mg, 6.76 mmol), 室温搅拌反应 3小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 （7-溴代 -2,3-二氢苯并呋 喃 -5-基)甲醇 22c (1.89 g， 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
(7-溴代 -2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲氧基 -叔丁基二苯基硅烷 冰浴下， 将粗品 (7-溴代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲醇 22c (1.89 g, 8.2 mmol)溶 解于 20 mL二氯甲垸中， 加入咪唑 (559 mg, 8.2 mmol), 缓慢滴加叔丁基二苯基氯 硅垸 (2.56 mL, 9.85 mmol), 窒温搅拌反应 12小时。 加入 30 mL水， 用二氯甲烷萃 取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (7-溴代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲氧基 -叔丁基二苯基硅烷 22d (3.69 g, 无色油状物)， 产率： 95.8%。
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.76-7.73 (m, 4H), 7.50-7.43 (m， 6H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.75-4.69 (m, 4H)， 3.34 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 1.15 (s, 9H)
第四步
[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯苯基)甲醇 干冰浴下， 将 (7-溴代 -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲氧基 -叔丁基二苯基硅垸 22d (3.69 g， 7.89 mmol)溶解于 30 mL四氢呋喃中， 滴加正丁基锂 (3.85 mL, 7.89 mmol), 搅拌反应 45分钟， 滴加 5 mL 3-氯代苯甲醛 (1.07 mL, 9.46 mmol)的四氢呋喃溶液， 继续搅拌反应 1.5小时。加入 40 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 [5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲 ]-2,3-二氢 苯并呋喃 -7-基] -(3-氯苯基)甲醇 22e (2.00 g， 白色固体)， 产率： 48.2%。
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.47-7.27 (m, 10H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.66 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H)
第五歩
2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲氧基] 乙酸乙酯
冰浴下， 将氢化钠 (377 mg, 15.7 mmol)悬浮于 10 mL四氢呋喃中， 滴加 6.5 mL[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯苯基）甲醇 22e (1.52 g, 2.89 mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应 1小时，滴加 6.5 mL溴乙酸乙酯 (0.96 mL, 8.66 mmol)的四氢呋喃溶液，回流搅拌反应 3小时，冷至 0°C加入氢化钠 (207 mg, 8.67 mmol),滴加溴乙酸乙酯 (0.96 mL, 8.66 mmol), 50°C下反应 12小时。冷至 0°C， 滴加 20 mL饱和氯化铵溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余 物， 得到粗品标题产物 2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7- 基] -(3-氯代苯基)甲氧基]乙酸乙酯 22f (2 g, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行 下一步反应。
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.72-7.68 (m, 4H), 7.42-7.14 (m, 10H), 6.90 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.61 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 4.29-4.11 (m, 6H)， 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.31 (m, 3H), 1.09 (s, 9H)
第六步
2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲氧基] 甲烷磺酸乙酯
冰浴下， 将粗品 2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7- 基 ]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙酸乙酯 22f (12.00 g, 18.25 mmol)溶解于 180 mL甲醇中， 分批加入硼氢化钠 (6.99 g， 126 mmol)， 室温搅拌反应 3小时。 反应液减压浓缩， 加 入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓縮， 得到产物待用。
冰浴下， 将上述残余物溶解于 150 mL二氯甲垸中， 依次加入三乙胺 (7.6 mL， 69.75 mmol)和甲垸磺酰氯 (27 mL, 182.5 mmol),搅拌反应 2小时。加入 100 mL水， 用二氯甲垸萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到粗品标题产物 2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7- 基] -(3-氯代苯基)甲氧基]甲垸磺酸乙酯 22g (10 g， 黄色油状物)，产物不经纯化直接 进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 669 [M+18]
第七步
[7-[2-叠氮乙基 -(3-氯代苯基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲氧基-叔丁基二苯基 院
将粗品 2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代 苯基)甲氧基]甲垸磺酸乙酯 22g (628 mg, 0.97 mmol)溶解于 20 mL N，N-二甲基甲酰 胺中， 加入叠氮化钠 (189 mg, 2.9 mmol)， 50°C下反应 12小时。 加入 20 mL水， 用 乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 [7-[2-叠氮乙基 -(3- 氯代苯基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲氧基 -叔丁基二苯基硅烷 22h (551 mg, 无色油状物)， 产率： 95.5%。
第八步
2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲 氧基]乙胺
将 [7-[2-叠氮乙基 -(3-氯代苯基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -5-基]甲氧基-叔丁基二 苯基硅烷 22h (551 mg, 0.92 mmol)溶解于 21 mL四氢呋喃和水 (V V = 20:1)的混合 溶剂中， 加入三苯基膦 (968 mg， 3.69 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到粗品标题产物 2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -7- 基] -(3-氯代苯基)甲氧基]乙胺 22j (500 mg, 无色油状物)，产物不经纯化直接进行下 一歩反应。
第九步
N-[2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代苯基） 甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将粗品 2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7- 基] -(3-氯代苯基)甲氧基]乙胺 22j (527 mg, 0.92 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中， 依次加入三乙胺 (1.28 mL, 9.2 mmol)和 4-二甲氨基吡啶 (56 mg, 0.46 mmol), 搅拌反 应 10分钟， 滴加氯甲酸甲酯 (0.36 mL, 4.61 mmol), 继续搅拌反应 2小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲氧 基]乙基]氨基甲酸甲酯 22k (409 mg, 无色油状物)， 产率： 70.5%。
第十步
N-[2-[(3-氯代苯基) -[5- (羟基甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基]甲氧基]乙基]氨基甲 酸甲酯
将 N-[2-[[5- [(叔丁基二苯基硅基)氧基甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代苯 基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 22k (409 mg, 0.65 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 加入四丁基氟化铵 (308 mg, 0.98 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙 酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到粗品标题产物 N-[2-[(3-氯 代苯基 )-[5- (羟基甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 22m (254 mg, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第十一步
N-[2-[(3-氯代苯基) -[5-甲醛基 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸 甲酯
干冰浴下， 将二甲亚砜 (0.16 mL, 2.28 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中， 氩气 氛下， 缓慢滴加草酰氯 (0.12 mL, 1.25 mmol)， 搅拌反应 1小时， 缓慢滴加 5 mL粗 品 N-[2-[(3-氯代苯基 )-[5- (羟基甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸 甲酯 22m (223 mg, 0.57 mmol)的二氯甲垸溶液，继续搅拌反应 1小时，加入三乙胺 (0.79 mL, 5.7 mmol), 反应 0.5小时， 室温下搅拌反应 0.5小时。 加入 15 mL水， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到粗品标题产物 N-[2-[(3-氯代苯基) -[5-甲醛基 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基]甲氧 基]乙基]氨基甲酸甲酯 22η (276 mg， 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步 反应。
第十二步
7-[(3-氯代苯基) -[2- (甲氧基甲酸氨基)乙氧基]甲基] - 2，3-二氢苯并呋喃 -5-甲酸 将粗品 N-[2-[(3-氯代苯基) -[5-甲醛基 -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基]甲氧基]乙基]氨 基甲酸甲酯 22η (276 mg, 0.71 mmol)溶解于 10 mL乙腈中， 依次加入 5 mL磷酸二 氢钠 (863 mg, 5.53 mmol)溶液， 5 mL次氯酸钠 (286 mg, 3.16 mmol)溶液和 0.1 mL双 氧水， 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机 相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 7-[(3-氯代苯 基) -[2- (甲氧基甲酸氨基)乙氧基]甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -5-甲酸 22p (220 mg, 无色 油状物)， 产物不经纯化直接进行下一歩反应。
第十三步
N-[2-[[5-[[(lS)-l- [(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯 冰浴下，将粗品 7-[(3-氯代苯基) -[2- (甲氧基甲酸氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯 并呋喃 -5-甲酸 22p (100 mg, 0.25 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加 入 N-[(25)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 lg (67 mg, 0.25 mmol), 1-羟基苯并三氮唑 (67 mg, 0.49 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐 (95 mg, 0.49 mmol), 滴加二异丙基乙胺 (0.17 mL， 0.94 mmol), 室温搅拌反应 12 小时。 加入 20 mL水， 用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 N-[2-[[5-[[(15)-l- [(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基 甲酰基 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯 22q (100 mg, 无色油状物)， 产率： 61.6%。
MS m/z (ESI): 658 [M+l]
第十四步
N-[2-[(3-氯代苯基) -[5-[[(15)- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -7-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯 冰浴下将 Ν-[2-[[5-[[(15 1- [(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨 基甲酰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基 ]-(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯 22q (120 mg, 0.18 mmol)溶解于 4 mL二氯甲烷中，滴加 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V/V = 2:1) 的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 冰浴下滴加饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH 为 8， 用 二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯代苯 基) -[5-[[(15 - (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -7-基] - 甲氧基]乙基]甲酸甲酯 22 (15 mg, 白色固体)， 产率： 14.7%。
MS m/z (ESI): 558 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): 57.91-7.16 (m, 6H)， 5.50 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58-3.35 (m, 4H)， 3.04-3.01 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.78-0.83 (m, 15H) 实施例 23
N-[2-[(3-氯代苯基 )-[5-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] - 3,4-二 氢 -2H-苯并吡喃 -7-基]-甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure imgf000083_0001
第一步
5-烯丙氧基苯 -1,3-二甲酸二甲酯
将 5-苯酚 -1 ,3-二甲酸二甲酯 lh (8.40 g， 40 mmol)溶解于 80 mL丙酮中， 依次 加入烯丙基溴 (7.5 mL, 88 mmol)和碳酸钾（12.40 g, 92 mmol), 70°C下搅拌反应 3小 时， 50Ό下继续反应 12小时。 反应液过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 5- 烯丙氧基苯 -1 ,3-二甲酸二甲酯 23b (10 g， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一 步反应。
第二步
4-稀丙基 -5-羟基-苯 -1,3-二甲酸二甲酯
将粗品 5-烯丙氧基苯 -1 ,3-二甲酸二甲酯 23b (10 g, 40 mmol)溶解于 50 mL N,N- 二乙基苯胺中， 220°C下搅拌反应 5小时。 室温下加入 40 mL饱和碳酸氢钠溶液和 160 mL水， 用石油醚洗涤 (150 mLx3) , 水相用 6 M盐酸调节 pH 为 4~5， 有固体 析出， 过滤， 滤饼真空干燥， 得到粗品标题产物 4-烯丙基 -5-羟基-苯 -1 ,3-二甲酸二 甲酯 23c (7.00 g， 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
!H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.12 (d, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.03 (m, 1H), 5.14-5.09 (m, 2H), 3.93 (s, 3H)， 3.92 (s, 3H)， 3.83 (d, J= 8.0 Hz, 2H)
第三步
5-羟基 -4-(3-羟基丙基)苯 -1 ,3-二甲酸二甲酯 冰浴下， 将粗品 4-稀丙基 -5-羟基-苯 -1,3-二甲酸二甲酯 23c (3.50 g, 14 mmol) 溶解于 60 mL四氢呋喃中， 滴加硼垸四氢呋喃溶液 (28 mL, 28 mmol), 搅拌反应 5 '小时， 依次加入 60 mL饱和碳酸氢钠溶液和 7 mL双氧水， 继续搅拌反应 12小时。 加入 60 mL饱和氯化铵溶液， 减压浓缩， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并 有机相，依次用水 (50 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 5-羟基 -4-(3-羟基丙基)苯 -1 ,3-二甲酸二甲酯 23d (3.20 g， 白色固体)， 产率： 85.1%。
第四歩
3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5，7-二甲酸二甲酯
将 5-羟基 -4-(3-羟基丙基)苯 -1,3-二甲酸二甲酯 23d (1.30 g， 4.85 mmol)溶解于
25 mL二氧六环中，依次加入偶氮二羧酸二乙酯 (1.27 g, 7.28 mmol)和三苯基膦 (1.90 g, 7.28 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 40 mL乙酸乙酯， 有机 相依次用水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3,4- 二氢 -2H-苯并吡喃 -5,7-二甲酸二甲酯 23e (0.98 g, 白色固体)， 产率： 81.7%。
第五歩
7-甲氧基羰基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸和 5-甲氧基羰基 -3,4-二氢 -2H-苯 并吡喃 -7-甲酸
将 3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5,7-二甲酸二甲酯 23e (1.30 g, 5.2 mmol)溶解于 2.5 mL甲醇中， 加入氢氧化钠 (0.21 g， 5.2 mmol), 75°C下搅拌反应 8小时。 反应液减 压浓缩， 加入 20 mL水和 30 mL二氯甲垸， 滴加 1 M盐酸调节 ρΗ 为 3~4， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减 压浓缩， 得到粗品标题产物 7-甲氧基羰基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸 23f和 5- 甲氧基羰基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸 23g (1.15 g, 黄色油状物)，产物不经纯化 直接进行下一步反应。
第六步
5-羟基甲基 -3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯和 7-羟基甲基 -3,4-二氢 -2H-苯 并吡喃 -5-甲酸甲酯
冰浴下， 将粗品 7-甲氧基羰基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸 23f和 5-甲氧基 羰基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸 23g (1.15 g， 4.88 mmol)溶解于 75 mL四氢呋喃 中， 滴加 1M的硼烷 (7.3 mL, 7.3 mmol)的四氢呋喃溶液， 50Ό下搅拌反应 12小时。 加入 2 mL甲醇， 搅拌 10分钟， 减压浓缩， 加入 30 mL乙酸乙酯， 有机相依次用 30%碳酸钾溶液 (20 mL), 1 M盐酸 (20 mL)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (20 mL), 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 余物， 得到标题产物 5-羟基甲基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯 23h (195 mg, 白色固体)，产率： 18.1%，和 7-羟基甲基 -3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸甲酯 23i (500 mg, 白色固体)， 产率： 46.3%。
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.52 (s, 1H), 7.03 (s， 1H), 4.68 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.22 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H)， 3.13 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H)
第七歩
7-甲醛基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸甲酯 将 7-羟基甲基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸甲酯 23i (500 mg, 2.25 mmol)溶解 于 15 mL二氯甲垸中，依次加入乙酸钠 (460 mg， 6.75 mmol)和氯铬酸吡啶鎗盐 (1.45 g, 6.75 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液用硅胶过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 7-甲醛基 -3,4-二氢 -2H-苯 并吡喃 -5-甲酸甲酯 23j (420 mg， 白色固体)， 产率： 84.8%。
第八步
7-[(3-氯苯基)-羟基-甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸甲酯 冰浴下，将 7-甲醛基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸甲酯 23j (430 mg, 1.95 mmol) 溶解于 6 mL四氢呋喃中， 滴加 1.0 M的 3-氯代苯基溴化镁 (3 mL, 3mmol), 室温搅 拌反应 0.5小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合 并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 7-[(3-氯苯基) - 羟基-甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸甲酯 23k (570 mg， 淡黄色油状物)，产率： 88.1%。
第九步
7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲 酸甲酯
将 7-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸甲酯 23k (570 mg, 1.77 mmol)溶解于 30 mL甲苯中，依次加入 N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯 It (212 mg, 1.77 mmol)和对甲苯磺酸 (338 mg, 1.77 mmol), 回流搅拌反应 1.5小时。 反应液减 压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 7-[(3- 氯苯基 )-[2- (甲氧基璣基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸甲酯 23m (300 mg, 无色油状物)， 产率： 40.4%。
第十步
7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-甲酸 将 7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5- 甲酸甲酯 23m (300 mg, 0.69 mmol)溶于 1 mL甲醇中， 加入氢氧化钾 (81 mg, 1.41 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸调节 ρΗ为 3~4， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到标题产物 7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯 并吡喃 -5-甲酸 23η (185 mg, 淡黄色固体)， 产率： 64.0%。 第十一步
N-[2-[[5-[[(lS)-l- [(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰基] -
3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯 冰浴下， 将 7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3，4-二氢 -2H-苯并 吡喃 -5-甲酸 23η (85 mg, 0.2 mmol)溶解于 4 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -Ν-甲基-氨基甲酸叔丁酯 lg (70 mg, 0.26 mmol), 1- 羟基苯并三氮唑 (54 mg, 0.4 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (76 mg, 0.4 mmol),滴加二异丙基乙胺 (0.14 mL, 0.8 mmol),室温搅拌反应 18小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲垸， 有机相用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[[5-[[(lS)-l- [(叔丁氧基羰基甲基氨基) 甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰基] -3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲氧 基]乙基]甲酸甲酯 23p (82 mg， 黄色油状物)， 产率： 60.3%。
MS m/z (ESI): 674 [M+l]
第十二步
N-[2-[(3-氯代苯基 )-[5-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] - 3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-基] -甲氧基]乙基]甲酸甲酯 冰浴下， 将 Ν-[2-[[5-[[(15)-1- [(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基] -2-环己基-乙基] 氨基甲酰基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-基] -(3-氯代苯基)甲氧基]乙基]甲酸甲酯 23ρ (80 mg, 0.12 mmol)溶于 4 mL二氯甲垸中， 滴加 6 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V/V = 2:1)的混合溶液， 搅拌反应 1.2小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH 为 8， 用 二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 Ν-[2-[(3-氯代苯 基) -[5-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-基] -甲氧基]乙基]甲酸甲酯 23 (25 mg, 白色固体)， 产率： 36.8%。
MS m/z (ESI): 572 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.67-7.13 (m, 6H)， 6.72 (m, 1H), 5.76 (br. s， 1H)， 5.29 and 5.23 (s, 1H), 4.57 (br. s， 1H), 4.17 (m, 2H), 3.66 and 3.63 (s, 3H), 3.50-2.80 (m, 7H), 2.75-2.67 (m, 3H), 2.06-0.88 (m， 15H) 实施例 24
N-[2-[(3-氯代苯基) -[4-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2，3-二 氢苯并呋喃 -6-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure imgf000087_0001
第一步
2-羟基 -2，3-二氢苯并呋喃 -4,6-二甲酸二甲酯 干冰浴下，将 4-烯丙基 -5-羟基-苯 -1,3-二甲酸二甲酯 23c (3.50 g, 14 mmol)溶解 于 60 mL乙酸乙酯中，通入臭氧 5小时，通入空气 2小时，加入磷酸三甲苯酯 (3.70 g, 14 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4,6-二甲酸二甲 酯 24a (1.70 g， 浅黄色固体)， 产率： 48.6%。
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.68 (dd, J= 8.0 Hz, 20.0 Hz, 1H), 3.51 (dd, J= 4.0 Hz, 16.0 Hz, 1H)
第二步
2,3-二氢苯并呋喃 -4，6-二甲酸二甲酯
将 2-羟基 -2，3-二氢苯并呋喃 -4,6-二甲酸二甲酯 24a (1.70 g, 6.7 mmol)溶解于 10 mL甲酸中， 100°C下搅拌反应 5小时， 50°C下继续搅拌反应 12小时。 反应液减压 浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到粗品标题产物苯并 呋喃 -4，6-二甲酸二甲酯 24b (1.50 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反 应。
第三步
将粗品苯并呋喃 -4,6-二甲酸二甲酯 24b (1.56 g, 6.6 mmol)溶解于 80 mL乙酸乙 酯中， 加入钯/碳(400 mg，10%)， 氢气置换三次， 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液 过滤，滤饼用 50 mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩，得到标题产物 2,3-二氢苯并呋喃 -4,6- 二甲酸二甲酯 24c (1.50 g, 白色固体)， 产率： 93.7%。
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.71 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.97 and 3.96 (2 s, 6H), 3.64 (t, J= 8.8 Hz, 2H)
第四歩
6-甲氧基羰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸和 4-甲氧基羰基 -2，3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 将 2,3-二氢苯并呋喃 -4,6-二甲酸二甲酯 24c (1.50 g, 6.3 mmol)溶解于 3.2 mL甲 醇中， 加入氢氧化钠 (0.25 g, 6.3 mmol), 回流搅拌反应 8小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加 1 M盐酸调节 pH 为 3~4， 水相用二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 6-甲 氧基羰基 -2，3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸 24d和 4-甲氧基羰基 -2，3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 24e (1.32 g, 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
4- (羟甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯和 6- (羟甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲 酸甲酯
冰浴下， 将粗品 6-甲氧基羰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸 24d和 4-甲氧基羰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 24e (1.50 g, 5.85 mmol)溶解于 9 mL四氢呋喃中，滴加硼 烷四氢呋喃溶液 (8.8 mL, 8.8 mmol), 50°C下搅拌反应 24小时。 加入 2 mL甲醇， 搅拌 10分钟，减压浓縮，加入 30 mL乙酸乙酯，有机相依次用 30%碳酸钾溶液 (20 mL), 1 M盐酸 (20 mL)和饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)以及饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯 化所得残余物，得到标题产物 4- (羟甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 24f (295 mg, 白色固体)，产率： 24.4%，和 6- (轻甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 24g (310 mg, 白色固体)， 产率： 25.6%。
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.49 (s，lH)， 6.98 (s， 1H)， 4.67 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 8.8 Hz, 2H)， 3.90 s, 3H), 3.52 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 1.60 (br. s, 1H)
第六步
6-甲醛基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯
将 6- (羟甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 24g (310 mg, 1.49 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 依次加入乙酸钠 (367 mg, 4.47 mmol)和氯铬酸吡啶鎗盐 (960 mg, 4.47 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物,得到标题产物 6-甲醛基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 24h (245 mg, 白色固体)， 产率： 79.8%。
第七步
6-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯
冰浴下， 将 6-甲醛基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 24h (245 mg, 1.19 mmol) 溶解于 4 mL四氢呋喃中， 滴加 1.0 M的 3-氯代苯基溴化镁 (1.8mL， 1.8 mmol), 搅 拌反应 0.5小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 6-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-2,3- 二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 24i (350 mg, 淡黄色油状物)， 产率： 92.6%。
第八步
6-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲 酯
将 6-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 24i (350 mg, 1.1 mmol)溶解于 30 mL甲苯中，依次加入 N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯 It (131 mg, 1.1 mmol)和对甲苯磺酸 (209 mg, 1.1 mmol),回流搅拌反应 1.5小时。反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 6-[(3-氯苯 基) -[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 24j (220 mg, 无色油状物)， 产率： 47.7%。
MS m/z (ESI): 2385-85
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H)， 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 1H)， 7.12 (m， 1H), 6.76 (s, 1H), 6.29 (s, 1H)， 4.64 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.38 (t, J - 8.0 Hz, 8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.55 (t, J= 8.0 Hz, 2H)， 3.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H)
第九步
6-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸 将 6-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸 甲酯 24j (220 mg, 0.53 mmol)溶解于 1 mL 甲醇中， 加入氢氧化钾 (59 mg, 1.05 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸调节 pH为 3~4， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩，得到标题产物 6-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋 喃 -4-甲酸 24k (195 mg， 淡黄色固体)， 产率： 92.0%。
第十步
Ν-[(25)-2-[[6-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃
-4-羰基]氨基] -3-环己基-丙基] -Ν-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 冰浴下，将 6-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃
-4-甲酸 24k (81 mg, 0.2 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 lg (70 mg, 0.26 mmol), 1- 羟基苯并三氮唑 (54 mg, 0.4 mmol)和 (3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (76 mg, 0.4 mmol),滴加二异丙基乙胺 (0.14 mL, 0.8 mmol),室温搅拌反应 18小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲垸， 有机相用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B纯化所得残余物，得到标题产物 N-[(25)-2-[[6-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基） 乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-羰基]氨基] -3-环己基-丙基] -Ν-甲基 -氨基甲酸叔 丁酯 24m (67 mg， 无色油状物)， 产率： 51.1%。
MS m/z (ESI): 658 [M+l]
第十一步
N-[2-[(3-氯代苯基 )-[4-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[(25)-2-[[6-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二 氢苯并呋喃 -4-羰基]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 24m (67 mg, 0.10 mmol)溶解于 6 mL二氯甲垸中， 滴加 6 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V/V = 2:1) 的混合溶液， 搅拌反应 1.2小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH为 8， 用二氯 甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 薄层色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯代苯 基) -[4-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-基] 甲氧基]乙基]甲酸甲酯 24 (50 mg, 白色固体)， 产率： 88.0%。
MS m/z (ESI): 558 [M+l]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.76-6.66 (m, 7H), 5.82 and 5.75 (2 s, 1H)， 5.30 and 5.25 (2 s, 1H)， 4.54 (m, 3H), 3.71-3.01 (m, 12H), 2.65 (s, 3H)， 1.75-0.84 (m, 13H) 实施例 25
N-[2-[(3-氯代苯基) -[7-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰
-3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-基] -甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure imgf000090_0001
第一步 5-甲醛基 -3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯
干冰浴下， 将二甲亚砜 (194 mg, 2.63 mmol)溶解于 5 mL二氯甲垸中， 氩气氛 下，滴加草酰氯 (334 mg, 2.63 mmol),搅拌反应 40分钟，滴加 5 mL 5-羟¾甲基 -3,4- 二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯 23h (195 mg, 0.88 mmol)的二氯甲垸溶液， 继续搅拌 反应 1小时， 加入 1.5 mL三乙胺， 室温搅拌反应 0.5小时。 反应液过滤， 滤饼用 50 mL二氯甲垸洗涤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得 残余物，得到标题产物 5-甲醛基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯 25a (125 mg, 白 色固体)， 产率： 64.8%。
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 10.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.24 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H)
第二步
5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯 冰浴下， 将 5-甲醛基 -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯 25a (125 mg, 0.57 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃中， 滴加 1.0 M的 3-氯代苯基溴化镁 (1 mL, lmmol), 搅拌反应 0.5小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(3-氯苯 基) -羟基 -甲基 ]-3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯 25b (150 mg, 淡黄色油状物)，产 率： 79.4%。
第三歩
5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲 酸甲酯
将 5-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-3,4-二氢 -2Η-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯 25b (150 mg, 0.45 mmol)溶解于 30 mL甲苯中，依次加入 N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯 It (108 mg, 0.9 mmol)和对甲苯磺酸 (85 mg, 0.45 mmol), 分水器回流反应 1.5小时。 反应液减 压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(3- 氯苯基 )-[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3，4-二氢 -2Η-苯并吡喃 -7-甲酸甲酯 25c (100 mg, 无色油状物)， 产率： 51.3%。
第四步
5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲 酸
将 5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2Η-苯并吡喃 -7- 甲酸甲酯 25c (100 mg, 0.23 mmol)溶解于 1 mL甲醇中， 加入氢氧化钾 (26 mg, 0.46 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸调节 ρΗ为 3〜4， 用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到粗品标题产物 5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-甲酸 25d (98 mg, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
N-[(2S)-2-[[5-[(3-氯代苯基) -[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯 并吡喃 -7-羰基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 冰浴下， 将 5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并 吡喃 -7-甲酸 25d (98 mg, 0.23 mmol)溶解于 4 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -Ν-甲基-氨基甲酸叔丁酯 lg (82 mg, 0.3 mmol), 1- 羟基苯并三氮唑 (62 mg, 0.46 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (88 mg, 0.46 mmol),滴加二异丙基乙胺 (0.2 mL, 0.8 mmol),室温搅拌反应 18小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲垸， 有机相用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B纯化所得残余物，得到标题产物 N-[(2S)-2-[[5-[(3-氯代苯基) -[2- (甲氧基羰基氨 基)乙氧基]甲基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -7-羰基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸 叔丁酯 25e (100 mg， 白色固体)， 产率： 64.9%。
MS m/z (ESI): 672 [M+1]
第六步
N-[2-[(3-氯代苯基) -[7-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰 基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-基] -甲氧基]乙基]甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[(25 2-[[5-[(3-氯代苯基) -[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3,4- 二氢 -2H-苯并吡喃 -7-羰基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 25e (100 mg, 0.15 mmol)溶解于 6 mL二氯甲垸中， 滴加 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V/V = 2: 1) 的混合溶液， 搅拌反应 1.2小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH为 8， 用二氯 甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 薄层色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯代苯 基) -[7-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -3,4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5-基] -甲氧基]乙基]甲酸甲酯 25 (38 mg, 白色固体)， 产率： 44.7%。
MS m/z (ESI): 572 [M+1]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.90-7.70 (m, 2H), 7.40-7.19 (m, 7H), 5.80 (2 br. s， 1H), 5.37 (m, 1H)， 4.62 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.66-3.03 (m, 9H), 2.70 (s， 3H), 2.55-2.49 (m， 2H), 1.98-0.86 (m, 15H) 实施例 26
N-[2-[(3-氯代苯基 )-[6-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2,3-二 氢苯并呋喃斗基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure imgf000093_0001
第一步
4-甲酰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酉! 将 4- (羟甲基) -2，3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 24f (295 mg, 1.42 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中， 依次加入乙酸钠 (270 mg, 4.25 mmol)和氯铬酸吡啶鎗盐 (914 mg, 4.25 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液过滤， 滤饼用 30 mL二氯甲垸洗涤， 滤液 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-甲 酰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 26a (240 mg， 白色固体)， 产率： 82.2%。
第二步
4-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 冰浴下， 将 4-甲酰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 26a (240 mg, 1.16 mmol) 溶解于 4 mL四氢呋喃中， 滴加 1.0 M的 3-氯代苯基溴化镁 (1.8 mL, 1.8 mmol), 搅 拌反应 0.5小时。加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(3-氯苯 基) -羟基 -甲基 ]-2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 26b (315 mg, 无色油状物)， 产率： 85.4%。
第三步
4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲 酯
将 4-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 26b (315 mg, 0.99 mmol)溶解于 30 mL甲苯中， 依次加入 N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯 It (238 mg, 2 mmol)和对甲苯磺酸 (190 mg, 0.99 mmol), 回流反应 1.2小时。 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(3-氯苯 基) -[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 26c (280 mg, 无色油状物)， 产率： 67.5%。 第四步
4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 将 4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 甲酯 26c (280 mg, 0.66 mmol)溶解于 1 mL 甲醇中， 加入氢氧化钾 (74 mg, 1.32 mmol) , 50Ό下搅拌反应 12小时。 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸调节 pH为 3~4， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩，得到标题产物 4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋 喃 -6-甲酸 26d (250 mg， 淡黄色固体)， 产率： 92.6%。
第五歩
N-[(2>S)-2-[[4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃
-6-羰基]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 冰浴下，将 4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 26d (70 mg, 0.17 mmol)溶解于 4 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -Ν-甲基-氨基甲酸叔丁酯 lg (61 mg, 0.22 mmol), 1- 羟基苯并三氮唑 (66 mg, 0.34 mmol)和 1 -(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (47 mg, 0.34 mmol), 滴加二异丙基乙胺 (0.14 mL, 0.86 mmol), 室温搅拌反应 18小 时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲烷， 有机相依次用水 (20 mL)和饱和氯化 钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展 开剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 N-[(2S)-2-[[4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰 基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-羰基]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基 甲酸叔丁酯 26e (71 mg, 白色固体)， 产率： 62.8%。
MS m/z (ESI): 658 [M+l]
第六步
N-[2-[(3-氯代苯基 )-[6-[[(15 l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰
基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[(25)-2-[[4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二 氢苯并呋喃 -6-羰基]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 26e (71 mg, 0.11 mmol)溶于 6 mL二氯甲烷中，滴加 6 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V/V = 2: 1)的混合溶 液， 搅拌反应 1.2小时。 滴加饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH为 8， 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3), 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱 法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯代苯 基 )-[6-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基] 甲氧基]乙基]甲酸甲酯 26 (42 mg， 白色固体)， 产率： 70.0 %。
MS m/z (ESI): 558 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.90-7.65 (m, 2H), 7.43-7.22 (m, 5H), 5.86 and 5.74 (2s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 3H), 3.66-2.94 (m, 11H), 2.71 (s, 3H), 1.77-0.86 (m, 13H) 实施例 27
N-[2-[(3-氯苯基 )-[5-[[(2 -2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]色满
-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000095_0001
第一步
N-[(lS)-l-[[[7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]色满 -5-羰基]氨基]甲 基] -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -3，4-二氢 -2H-苯并吡喃 -5- 甲酸 23η (30 mg, 0.07 mmol)和 Ν-[(1 -1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙 基] -N-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (29 mg, 0.11 mmol)溶解于 3 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (19 mg, 0.14 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐 (27 mg, 0.14 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (45 mg, 0.35 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 25 mL二氯甲垸， 依次用水 (20 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 Ν-[(15 1-[[[7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨 基)乙氧基]甲基]色满 -5-羰基]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -氨基 甲酸叔丁酯 27a (36 mg， 白色油状物)， 产率： 75.5%。
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]色满
-7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[(15)-l-[[[7-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]色满 -5-羰基]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 27a (36 mg, 0.053 mmol)溶解于 8 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V/V = 2:1)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲 垸萃取 (10 mLx3) , 合并有机相， 依次用水 (10 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物，得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢 吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]色满 -7-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 27 (13 mg, 白色固 体)， 产率： 42.0%。
MS m/z (ESI): 574 [M+1]
lH NMR (400 MHz , CDC13): 6 8.11 (m, 1H), 7.42-6.65 (m, 6H)， 5.60 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.11-2.70 (m, 21H), 1.92-1.22 (m, 9H) 实施例 28、 29
N-[2-[( ?)-(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲氧 基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[(5)-(3-氯苯基 )-[3-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲氧
-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000096_0001
将 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1 - (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲 氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 2 (300 mg， 0.55 mmol)进行手性拆分，采用 HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离 (分离条件：手性柱 Chiralcel ODH， 流动相： 正己垸： 异丙醇： 二乙醇胺 =60: 40： 0.1 , 流速： l .O mL/分钟)， 收集其相应组分， 旋转蒸发除去溶剂， 得到标题产物 N-[2-[(i?)-(3-氯苯 基 )-[3-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙 基]氨基甲酸甲酯 28 (129.3 mg, 0.24 mmol)和 N-[2-[(5)-(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l - (环己 基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲氧基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 29
Figure imgf000096_0002
28 MS m/z (ESI): 546[M+1 ]
Ή NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.38-7.21 (m, 6H), 6.98 (s， 1H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H)， 5.23 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (m， 2H), 3.47 (m, 2H)， 2.78 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.85-0.91 (m, 13H)
29 MS m/z (ESI): 546[M+1]
Ή NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.39-7.21 (m, 6H), 6.98 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1 H), 5.23 (br.s, 1H)， 4.39 (br.s, 1H), 3.86 (s, 3H)， 3.69 (s, 3H)， 3.57 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.80-2.73 (m， 2H), 2.49 (s, 3H), 1.88-0.92 (m, 13H) 实施例 30、 31
N-[2- )-(3-氯苯基 )-[3-(3-甲氧基丙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3- 基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 N-[2-[ ¾-(3-氯苯基 )-[3-(3-甲氧基丙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-
Figure imgf000097_0001
将 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(3-甲氧基丙氧基 )-5-[[(25 -2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡 喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 4 (149 mg， 0.25 mmol)进 行手性拆分， 采用 HPLC法， 用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离 (分离条 件： 手性柱 Chiralcel ODH， 流动相： 正己垸： 异丙醇： 二乙醇胺 =60: 40： 0.1， 流速： 1.0 mL/分钟）， 收集其相应组分， 旋转蒸发除去溶剂， 得到标题产物 N-[2- )-(3-氯苯基 )-[3-(3-甲氧基丙氧基 )-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3- 基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 30 (64.6 mg, 0.11 mmol)和 N-[2-[(S)-(3-氯苯基 )-[3-(3-甲氧基丙氧基 )-5-[[(2 -2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3- 基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 31 (57.8 mg， 0.10 mmol). 30： MS m/z (ESI): 606 [M+l] , 保留时间 12.47 分钟， ee值 100%。
31： MS m/z (ESI): 606 [M+l], 保留时间 12.42 分钟， ee值 99.63%。 实施例 32、 33
N-[2-[(5)-(3-氯代苯基 )-[6-[[(15 -1 - (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2，3- 二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
N-[2-[(i?)-(3-氯代苯基) -[6-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯
Figure imgf000097_0002
将 Ν-[2-[(3-氯代苯基) -[6-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰 基] -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯 26 (150.4 mg, 0.27 mmol)进行 手性拆分 (分离条件：手性柱 Chimlpak IC，流动相：丙烯腈：异丙醇：二乙醇胺 =95 : 5： 0.1， 流速： LO m 分钟)， 收集其相应组分， 旋转蒸发除去溶剂， 得到标题产 物 N-[2-[(5)-(3-氯代苯基) -[6-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰 基] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯 32 (60.8 mg, 0.11 mmol)和 N-[2-P (3-氯代苯基) -[6-[[(15 1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰基] -2,3- 二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]甲酸甲酯 33 (54.8 mg， 0.10 mmol)。
32： MS m/z (ESI): 558 [M+l], 保留时间 12.25 分钟， ee值 99.57%。
33： MS m/z (ESI): 558 [M+l] , 保留时间 12.24 分钟， ee值 99.11%。 实施例 34
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲
Figure imgf000098_0001
第一步
2，2,2-三氟乙醇
2，2，2-三氟乙基甲磺酸酉 I
5°C下， 将 2,2,2-三氟乙醇 34a (5 g， 50 mmol)溶解于 30 mL二氯甲垸中， 依次 加入三乙胺 (10.10 g, 100 mmol)和甲磺酰氯 (8.60 g， 75 mmol), 室温搅拌反应 12小 时。 反应液倒入 5%的碳酸氢钠溶液中， 搅拌 15分钟， 分液， 有机相用无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 2,2，2-三氟乙基甲磺酸酯 34b (8.0 g, 褐 色油状物)， 产率： 90.0%。
第二歩
5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯 -1,3-二羧酸甲酯
将 5-苯酚 -1,3-二羧酸甲酯 lh (3 g， 14.3 mmol)和 2,2，2-三氟乙基甲磺酸酯 34b (3.31 g, 18.6 mmol)溶解于 40 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸铯 (6.06 g, 18.6 mmol), 80°C下搅拌反应 12小时。 反应液倒入 250 mL冰水混合物中， 用乙酸乙酯 萃取 (100 mL>O)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物,得到标题产物 5-(2，2,2-三氟乙氧基)苯 -1,3- 二羧酸甲酯 34c (2.92 g， 白色固体)， 产率： 70.0%。 '
第三步
3- (甲氧璣基) -5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
将 5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯 -1，3-二羧酸甲酯 34c (3 g， 10.3 mmol)溶解于 50 mL 甲醇中， 加入 1M氢氧化钠溶液 (I 0 mL， lO mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压 浓缩， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3- (甲氧羰基) -5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸 34d (2.29 g, 白色固体)， 产率： 80.0%。
第四步
3- (羟甲基) -5-(2,2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将 3- (甲氧羰基) -5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸 34d (2.30 g， 8.27 mmol)溶解于 15 mL 四氢呋喃中，加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (12.4 mL, 12.4 mmol), 50°C下搅拌 反应 12小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 依次用 30% 的碳酸钾溶液 (20 mL)、 1M的盐酸 (20 mL)、 饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)和饱和氯化 钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 3- (轻甲基) -5-(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯 34e (2.20 g， 淡黄色油状物)， 产物不经 纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-甲酰基 -5-(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将粗品 3- (羟甲基) -5-(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯 34e (2.20 g, 8.33 mmol)溶 解于 30 mL二氯甲垸中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (3.60 g, 16.7 mmol)和乙酸钠 (2.05 g, 25 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 3.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-甲酰基 -5-(2,2，2-三氟乙氧 基)苯甲酸甲酯 34f (1.54 g， 白色固体)， 产率： 70.0%。
第六步
3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
冰浴下， 将 3-甲酰基 -5-(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯 34f (1 g, 3.82 mmol)溶 解于 10 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (3.82 mL, 3.82 mmol), 搅拌反应 1小时。 加入水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (25 mLx3), 合并有 机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展幵剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3- 氯苯基)-羟基-甲基] -5-(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯 34g (1.19 g， 无色油状物)， 产 率： 84.0%。
第七歩 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲 酯
将 3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基] -5-(2,2，2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯 34g (500 mg, 1.34 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 lt(316 mg, 2.67 mmol)溶解于 25 mL 甲苯 中， 加入对甲苯磺酸 (267 mg, 1.41 mmol), 搅拌分水反应 1小时。 加入 100 mL乙 酸乙酯， 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压 浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯 基) -[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯 34h (285 mg, 无色油状物)， 产率： 45.0%。
第八步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2,2，2-三氟乙氧基)苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2,2，2-三氟乙氧基)苯甲酸 甲酯 34h (280 mg, 0.6 mmol)溶解于 1 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (47 mg, 1.18 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 加入 1 M的盐酸淬灭反应， 减压浓縮， 用二氯 甲垸萃取 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物粗品标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧 羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸 34i (220 mg， 白色固体)， 产物 不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2，2,2-三氟乙氧 基)苯甲酰基]氨基]甲基] -2-[(3 ?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将粗品 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 甲酸 34i (90 mg, 0.2 mmol)和 Ν-[(15)-1- (氨基甲基) -2-[(3 ?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N- 甲基-羧酸叔丁基酯 3a (68 mg, 0.25 mmol)溶解于 3 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (54 mg, 0.4 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (77 mg, 0.4 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (99 mg, 0.76 mmol), 搅拌反应 12小时。反应液 中入 25 mL二氯甲烷，依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)，无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展幵剂体系 A纯化所得残余 物， 得到粗品标题产物 N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲 基] -5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]甲基] -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 34j (140 mg, 淡黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反 应。
第十歩
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将粗品 N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基）乙氧基]甲 基] -5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 34j (90 mg, 0.12 mmol)溶解于 8 mL二氯甲垸中，加入 6 mL三氟 乙酸和二氯甲 ^(V/V = 2:1)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬 灭反应， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和 氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱 法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(2S)-2-甲 基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲氧基] 乙基]氨基甲酸甲酯 34 (12 mg, 白色固体)， 产率： 14.0%。
MS m/z (ESI): 616 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): 7.46-7.03 (m, 8H), 5.33 (s, 1H), 5.19 (s， 1H)， 4.39 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.66 (s, 3H)， 3.56-3.38 (m, 7H), 3.08 (m, 2H), 2.74 (s, 1H)， 2.43 (s, 3H), 1.90-1.21 (m, 7H) 实施例 35
N-[2-[(5)-(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3J?)-四氢吡喃 -3-基]丙 基]氨基 甲酯
Figure imgf000101_0001
N-[2-[(S)-(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3 ?)-四氢吡喃 -3-基]丙 基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-乙氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙 基]氨基甲酰]苯基]甲氧基乙基]氨基甲酸甲酯 9 (126 mg, 0.22 mmol) 进行手性拆 分， 采用 HPLC法， 用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离 (分离条件： 手性 柱 Chiralpak lC, 流动相： 丙烯腈： 异丙醇： 二乙醇胺 =95 : 5： 0.1， 流速： 1.0 mL/ 分总)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物 N-[2-[(5K3-氯苯基 )-[3- 乙氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3J?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙 基]氨基甲酸甲酯 35 (31 mg, 0.055 mmol)。 实施例 36
N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i _四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000102_0001
第一步
N-[(15)-l-[[[4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-羰基]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 冰浴下，将 4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 26d (200 mg, 0.51 mmol)溶解于 3 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 Ν-[(15)-1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -Ν-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (151 mg, 0.56 mmol), 1-羟基苯并三氮唑 (322 mg, 2.5 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐 (191 mg， 1 mmol), 滴加二异丙基乙胺 (135mg , 1 mmol), 室温搅 拌反应 18小时。 反应液中加入 20 mL二氯甲垸， 有机相依次用水 (20 mL)和饱和 氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法 以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 Ν-[(15)-1-[[[4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲 氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-羰基]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 36a (292 mg, 无色油状物)， 产率： 88.8%。
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下，将 N-[(15)-l-[[[4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢 苯并呋喃 -6-羰基]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 36a (290 mg, 0.45 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲 垸 (V V = 2:l)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相 用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(2S 2-甲基氨基 -3-[(3i?)- 四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 36 (110 mg, 白色固体)， 产率： 45.0%。
MS m/z (ESI): 560 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.86-7.07 (m, 7H), 5.71 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.91-3.31 (m, 13H), 3.15-2.94 (m, 4H)， 2.71 (m, 3H)， 2.15-1.24 (m, 7H) 实施例 37
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-甲氧基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]
Figure imgf000103_0001
37a
第一步
N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧基 -苯甲酰基] 氨基]甲基] -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧基-苯甲酸
2g (300 mg， 0.76 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入 N-^l -l- (氨 基甲基 )-2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (270mg, 0.99 mmol), 1-羟基苯并三氮唑 (207 mg, 1.53 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐 (293 mg， 1.5 mmol)， 滴加二异丙基乙胺 (375mg， 2.9 mmol), 室温搅拌反 应 18小时。 反应液减压浓縮， 加入 20 mL二氯甲烷， 有机相依次用水 (20 mL)和 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色 谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯 基) -[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧基 -苯甲酰基]氨基]甲基] -2-[(3/?)-四氢吡 喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 37a (340 mg, 无色油状物)， 产率： 69.0%。 MS m/z (ESI): 648 [M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-甲氧基 -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基] 氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 Ν-[(15)-1-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧 基 -苯甲酰基]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -Ν-甲基-氨基甲酸叔丁酯 37a (340 mg, 0.53 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V V = 2:l)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用 二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-甲氧基 -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 37 (150 mg, 无色油状物)， 产率： 52.3%。
MS m/z (ESI): 548 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.42-7.15 (m， 7H), 6.97 (s, IH), 5.41 (s, IH), 5.34 (s, IH), 3.89 (m, 2H), 3.68 (s, 3H)， 3.56-3.38 (m， 10H), 3.10 (m, IH), 2.76 (m， IH), 2.45 (s, 3H)， 1.93-1.23 (m, 7H) 实施例 38
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙
Figure imgf000104_0001
第一步
3- (羟甲基) -5-硝基 -苯甲酸甲酯
冰浴下，将 3-甲氧羰基 -5-硝基-苯甲酸 38a (10 g, 44.4 mmol)溶解于 120 mL 四 氢呋喃中， 加入 1 M硼烷的四氢呋喃溶液 (89 mL, 89 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入甲醇淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 用水 (50 mL)和饱 和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标 题产物 3- (羟甲基) -5-硝基 -苯甲酸甲酯 38b (黄色固体)， 产物不经纯化直接进行下 一步反应。 '
第二步
3-甲酰基 -5-硝基 -苯甲酸甲酯
将 3- (羟甲基) -5-硝基 -苯甲酸甲酯 38b (9.38 g, 44.4 mmol)溶解于 50 mL二氯甲 烷中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (19.10 g, 88.8 mmol)和乙酸钠 (10.92 g, 133.2 mmol)， 搅 拌反应 12小时。 加入 6.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-甲酰基 -5-硝基 -苯甲酸甲酯 38c (4 g, 白 色固体)， 产率： 43.1%。
第三步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-硝基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将 3-甲酰基 -5-硝基 -苯甲酸甲酯 38c (4 g， 19.14 mmol)溶解于 40 mL 四 氢呋喃中， 滴加 1.5 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (19.14 mL, 28.71 mmol)， 搅 拌反应 1小时。 加入饱和氯化铵溶液淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并 有机相，依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-硝基 -苯甲酸甲酯 38d (3.80 g, 黄色油状物)， 产率- 62.0%。
第四歩
3-[(3-氯苯基 )-(2,2,2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-硝基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-硝基 -苯甲酸甲酯 38d (3 g, 11.84 mmol)溶解于 40 mL 甲苯中， 加入三氯乙腈 (8.55 g， 59.2 mmol)和二氮杂二环（182.7 mg, 1.2 mmol), 搅拌反应 3小时。 反应液减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL><3)， 合并有 机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-(2,2,2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-硝基 -苯甲酸甲酯 38e (3 g, 黄色油 状物)， 产率： 54.3%。
第五步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-硝基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-(2,2,2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-硝基 -苯甲酸甲酯 38e (3 g， 6.44 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (760 mg, 6.44 mmol)溶解于 50 mL二氯 甲烷中， 加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯 (1.43 g, 6.44 mmol), 搅拌反应 1小时。 用 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯甲垸萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯 基) -[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-硝基 -苯甲酸甲酯 38f (l g,无色油状物)， 产 率： 37.0%
第六步
3-氨基 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-石肖基 -苯甲酸甲酯 38f (1 g，
2.38 mmol)溶解于 50 mL 甲醇中，加入兰尼镍 (250 mg, 0.60 mmol),氢气置换三次， 搅拌反应 4 小时。 反应液过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-氨基 -5-[(3-氯苯 基) -[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 38g (800 mg, 无色油状物)， 产率： 80.0%。
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基羰基氨基)苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-氨基 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 38g (300 mg, 0.77 mmol)和三乙胺 (154.53 mg, 1.53 mmol)溶解于 50 mL二氯甲垸 中， 滴加环丙甲酰氯 (80.5 mg, 0.77 mmol)， 室温搅拌反应 12小时。 用水淬灭反应， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲 基] -5- (环丙基羰基氨基)苯甲酸甲酯 38h (280 mg, 淡黄色油状物)， 产率： 79.3%。 MS m/z (ESI): 483 [M+23]
第八步
3-[(3-氯苯基 )-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基羰基氨基)苯甲酸 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基羰基氨基) 苯甲酸甲酯 38h (280 mg, 0.61 mmol)溶解于 15 mL 四氢呋喃中， 加入 15 mL氢氧 化钠 (24.34 mg, 0.61 mmol)的甲醇溶液， 室温搅拌反应 12小时。 反应液用 1M的盐 酸调节 pH值为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基 羰基氨基)苯甲酸 38i (240 mg, 淡黄色固体)， 产率： 88.4%。
MS m/z (ESI): 446 [M+l]
第九步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基羰基氨基） 苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基羰基氨基)苯甲酸 38i (240 mg, 0.54 mmol)和 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁基 酉旨 lg C190.4 mg, 0.7 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三 唑 (146 mg, 1.08 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (207 mg, 1.08 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (265 mg, 2.05 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL 水， 用二氯甲烷萃取 (30 mLx3) , 依次用水 (20 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧 基]甲基] -5- (环丙基羰基氨基)苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁 酯 38j (230 mg, 淡黄色油状物)， 产率： 61.2%。
MS m/z (ESI): 699 [M+l]
第十步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙 基羰基氨基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 Ν-[(25)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙 基羰基氨基)苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -Ν-甲基-氨基甲酸叔丁酯 38j (230 mg, 0.33 mmol)溶解于 8 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V V = 2: 1) 的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 调节 pH为 7〜8， 用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2- 甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙基羰基氨基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 38 (140 mg, 无色油状物)， 产率： 71.1%。
MS m/z (ESI): 599 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.76-7.01 (m， 9H)， 6.10 (m， 1H), 5.23 (m, 1H)， 4.65 (m, 1H), 3.69-2.81 (m, 13H), 1.67-0.78 (m, 13H) 实施例 39
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙 基氨基甲 甲酯
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
第一步
间苯三羧酸甲酯
冰浴下， 将间苯三甲酸 39a (15 g， 0.07 mol)溶解于 200 mL二氯甲垸中， 加入 甲磺酰氯 (15.5 mL, 0.21 mol), 60°C下搅拌反应 3小时。 反应液减压浓缩， 加入少 量水淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (200 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物间苯三羧酸甲酯 39b (17 g, 白色固体)， 94.0%。
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.87(s, 3H)， 3.99 (S, 9H).
第二歩
3，5-二 (甲氧羰基)苯甲酸
将间苯三羧酸甲酯 39b (3 g， 11.9 mmol)溶解于 30 mL丙酮中， 加入 20 mL氢 氧化钠 (476 mg, 11.9 mmol)的甲醇溶液， 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液减压浓 缩， 加入 50 mL水， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx3)， 水相用 1M的盐酸调节 pH值为 2〜3， 析出白色固体， 过滤， 固体真空干燥， 得到标题产物 3,5-二 (甲氧羰基)苯甲 酸 39c (2.3 g, 白色固体)， 产率： 82.0%
MS m/z (ESI): 237 [M+l] 第三步
5- (羟甲基)苯基 -1，3-二羧酸甲酯
将 3，5-二 (甲氧羰基)苯甲酸？^ ^^ & ！^^溶解于 。!^ 四氢呋喃中， 加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (71 mL, 71 mmol), 50°C下搅拌反应 12小时。 加入 甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得 到标题产物 5- (羟甲基)苯基 -1,3-二羧酸甲酯 39d (6 g, 白色固体)， 产率： 55.5 %。
第四步
5-甲酰基苯基 -1,3-二羧酸甲酯
将 5- (羟甲基)苯基 -1,3-二羧酸甲酯 39d (5.89 g, 26 mmol)溶解于 50 mL二氯甲 烷中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (11.30 g， 53 mmol)和乙酸钠 (6.47 g， 79 mmol), 搅拌反 应 12小时。 加入 6.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B纯化所得残余物，得到标题产物 5-甲酰基苯基 -1,3-二羧酸甲酯 39e (4.04 g, 白 色固体)， 产率： 70.0%。
第五步
5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯基 - 1，3-二羧酸甲酯
冰浴下， 将 5-甲酰基苯基 -1,3-二羧酸甲酯 39e (4.06 g， 70 mmol)溶解于 50 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (140 mL, 140 mmol), 搅拌 反应 1小时。 加入饱和氯化铰溶液淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有 机相， 依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯基 -1,3-二羧酸甲酯 39f (4.62 g， 淡黄色油状物)， 产率： 77.0%。
第六步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-甲氧羰基-苯甲酸
将 5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯基 -1,3-二羧酸甲酯 39f (2.92 g, 8.76 mmol)溶解于
40 mL甲醇和水 (V/V = 3:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂溶液 (368 mL, 8.76 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入少量水淬灭反应， 分液， 调节 pH值为 4， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液 洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 3-[(3-氯苯基) - 羟基-甲基] -5-甲氧羰基-苯甲酸 39g (2.78 g, 无色油状物)， 99.9%。
第七步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯
将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-甲氧羰基-苯甲酸 39g (3 g, 9.4 mmol)溶解于 5 OmL 四氢呋喃中， 加入 1 M硼垸的四氢呋喃溶液 (14 mL， 14.1 mmol), 50°C下搅拌 反应 12小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并 有机相，依次用水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩，得到粗品标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5- (轻甲基)苯甲酸甲酯 39h (2.86 g, 无色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
3-[(3-氯苯基 )-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (轻甲基)苯甲酸甲酯 将粗品 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 39h (2.77 g, 9.1 mmol) 和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (2.15 g, 18.1 mmol)溶解于 50 mL 甲苯中， 加入对 甲苯磺酸 (1.72 g, 9.1 mmol) , 回流搅拌反应 3小时。 反应液减压浓缩， 用乙酸乙酯 萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (羟甲基) 苯甲酸甲酯 39i (890 mg， 无色油状物)， 产率： 24.0%。
第九步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲酰基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 39i (890 mg, 2.19 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 加入 (1,1 ,1-三乙酰氧基) -1 ,1-二氢 -1 ,2-苯碘酰 -3(1H)-酮 (1.11 g，2.62 mmol)， 搅拌反应 3小时。加入甲醇淬灭反应， 减 压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (30 mL)和饱和氯化钠 溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧 基]甲基] -5-甲酰基 -苯甲酸甲酯 39j (500 mg, 无色油状物)， 产率： 56.0%。
第十步
3-[(3-氯苯基 )-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧羰基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲酰基 -苯甲酸甲酯 39j (500 mg, 1.23 mmol)溶解于 20 mL乙腈中，依次加入 10 mL磷酸二氢钠 (1.5 mg, 9.6 mmol)溶液， 10 mL次氯酸钠 (494 mg, 5.49 mmol)溶液和 0.6 mL双氧水， 搅拌反应 12小时。加入 10 mL水，用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)，合并有机相，依次用水 (10 mL) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗 品标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧羰基-苯甲酸 39k (520 mg, 白色固体)粗品， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 第十一步
3-[[(15)小 [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-[(3-氯苯 基) -[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧羰基-苯甲酸 39k (518 mg, 1.23 mmol)和 N-[(2S)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (365 mg, 1.35 mmol)溶解于 4 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (332 mg, 2.46 mmol), l-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (472 mg， 2.46 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (1 mL, 4.92 mmol)， 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL水， 用二氯 甲垸萃取 (30 mLx3), 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 余物， 得到标题产物 3-[[(lS)-l- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基 甲酰] -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 39m (585 mg, 白 色油状物)， 产率： 66.0%。
第十二步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基氨基甲酰) 苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 将 3-[[(15)-1- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-[(3-氯 苯基) -[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 39m (195 mg, 0.29 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入环丙胺 (165 mg，2.9 mmol)， 50°C下搅拌反应 12小时。 反应液 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 Ν-[(25)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙基氨基甲酰)苯甲 酰]氨基] -3-环己基-丙基] -Ν-甲基-氨基甲酸叔丁酯 39η (25 mg, 黄色)，产率： 12.0%。 MS m/z (ESI): 699 [M+l]
第十三步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(1 小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙 基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (环丙 基氨基甲酰)苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 39η (30 mg, 0.14 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷中， 加入 3 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V/V = 2: 1) 的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 调节 pH为 7〜8， 用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2- 甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5- (环丙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 39 (5 mg, 白色固体)， 产率： 25.0%。
MS m/z (ESI): 599 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.57-7.86 (m, 5H), 7.31 -7.18 (m, 4H)， 5.64-5.54 (m, 1H), 5.34 (m， 1H), 4.64 (m, 1H), 3.71 -2.69 (m, 5H)， 1.72-0.76 (m, 13H) 实施例 40
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃
-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000112_0001
第一步
N-[(lS)-l -[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基) 苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧 基)苯甲酸 19g (150 mg, 0.34 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入 N-[(15)-l- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (103 mg, 0.38 mmol), 1-羟基苯并三氮唑 (55 mg, 0.41 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐 (78 mg, 0.41 mmol), 滴加二异丙基乙胺 (132 mg , 1.02 mmol), 室 温搅拌反应 18小时。反应液减压浓縮， 加入 20 mL二氯甲垸，有机相依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL) , 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯 苯基) -[2- (甲氧羰基氨基）乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基）苯甲酰]氨基]甲 基] -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 40a (120 mg, 无色油状 物)， 产率： 51.1%。
MS m/z (ESI): 692 [M+l]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃
-3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲 氧基乙氧基)苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔 丁酯 40a (100 mg， 0.15 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 6 mL三氟乙酸和二 氯甲垸 (V V = 2: l)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶 液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开 剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧 基) -5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3；?)-四氢吡喃 -3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基] 氨基甲酸甲酯 40 (61 mg， 白色固体)， 产率： 71.7%。 MS m/z (ESI): 592 [M+l ]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.47-6.93 (m, 8H)， 5.67 (s, 1H), 5.29 and 5.25 (2s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.98-3.11 (m, 19H), 2.71 (m, 3H)， 2.01 -1.26 (m, 7H) 实施例 41
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l - (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-羟
Figure imgf000113_0001
第一步
3-[[(lSH- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-[(3-氯苯 基) -[2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸 将 3-[[(15)小 [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-[(3-氯 苯基) -[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 39m (585 mg， 0.87 mmol)溶解于 12 mL 甲醇和水 (V/V = 3 : l)的混合溶剂中， 加入氢氧化锂溶液 (73 mg， 1.74 mmol)， 搅拌反应 12小时。反应液减压浓缩，用柠檬酸调节 pH值为 6〜7，加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[[(l>S)-l- [(叔丁 氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨 基)乙氧基]甲基]苯甲酸 41a (110 mg, 无色粘稠液体)， 20.0%。
第二步
N-[(25)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-羟乙基氨基甲 酰)苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酰叔丁酯 将 3-[[(15 1- [(叔丁氧羰基 (甲基)氨基)甲基] -2-环己基-乙基]氨基甲酰] -5-[(3-氯 苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸 41a (110 mg, 0.17醒 ol)溶解于 10 mL 甲醇中， 加入乙醇胺 (20 mg, 0.33 mmol), 1 -羟基苯并三氮唑 (45 mg， 0.33 mmol)和 l-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (64 mg， 0.33 mmol), 滴加二异丙基乙胺 (0.12 mL, 0.67 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液用水淬灭， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 反应 液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-羟乙基氨基甲酰)苯 甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酰叔丁酯 41b (65 mg, 白色固体)，产率： 56.0%。
MS m/z (ESI): 704 [M+l]
第三步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-羟 乙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-羟 乙基氨基甲酰)苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酰叔丁酯 41b (65 mg, 0.09 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V/V = 2:1) 的混合溶液， 搅拌反应 1 小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲垸 萃取 (10 mLx3) , 合并有机相， 依次用水 (10 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基 氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-羟乙基氨基甲酰)苯基]甲氧基]乙基氨基甲酸甲酯 41 (35 mg, 白色固体)， 产率： 63.0%。
MS m/z (ESI): 603 [M+l]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.92-6.90 (m, 9H), 5.80 (s, 1H), 5.38 (m, 1H)， 4.69 (s, 1H), 3.93-2.73 (m， 15H), 2.02-0.87 (m, 13H) 实施例 42
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
第一步
5-氯代磺酰苯基 -1，3-二羧酸甲酯
冰浴下， 将 3,5-二 (甲氧羰基)苯基磺酸钠 42a (5 g, 16.89 mmol)溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 5 mL乙腈， 滴加三氯氧磷 (5 mL, 55 mmol)， 70°C下搅 拌反应 4小时。 反应液加入 200 mL冰水中， 搅拌 1小时， 过滤， 得到白色固体， 真空干燥， 得到标题产物 5-氯代磺酰苯基 -1,3-二羧酸甲酯 42b (4.70 g, 粉色固体)， 产率： 95.0%。
第二步
5-甲基磺酰苯基 -1,3-二羧酸甲酯
将硫酸钠 （2.80 g, 22.50 mmol)和碳酸氢钠 （2 g, 24.1 mmol)溶解于 45 mL水 中， 滴加 18 mL 5-氯代磺酰苯基 -1,3-二羧酸甲酯 42b (4.70 g， 16.07 mmol)的四氢呋 喃溶液， 50°C下搅拌反应 24小时。 反应液过滤， 加入少量水， 滤液用乙酸乙酯萃 取 (150 mLx3)，合并有机相，依次用水 (50 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL><2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 5-甲基磺酰苯基 -1,3-二羧酸甲酯 42c (3.70 g， 黄色固体)， 产率： 84.0%
第三步
3-甲氧羰基 -5-甲基磺酰基-苯甲酸
将 5-甲基磺酰苯基 -1，3-二羧酸甲酯 42c (3.70 g, 13.6 mmol)溶解于 30 mL丙酮 中， 加入 10 mL氢氧化钠 (544 mg， 13.6 mmol)的甲醇溶液， 50°C下搅拌反应 12小 时。 反应液减压浓縮， 加入 50 mL水， 用二氯甲垸洗涤 (20 mLx3)， 水相用 1M的 盐酸调节 pH值为 3〜4， 用乙酸乙酯萃取 (100 mIX3)， 合并有机相， 依次用水 (50 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-甲氧羰基 -5-甲基磺酰基-苯甲酸 42d (3.20 g， 白色固体)， 产率： 91.4%。
第四步
3- (羟甲基) -5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯
冰浴下，将 3-甲氧羰基 -5-甲基磺酰基-苯甲酸 42d (3.20 g, 12.4 mmol)溶解于 38 mL 四氢呋喃中， 加入 1 M硼烷的四氢呋喃溶液 (19 mL, 19 mmol), 搅拌反应 12 小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用 30%的碳酸钾溶液 (50 mL)， 1M的盐酸 (50 mL)， 饱和碳酸氢钠溶液 (50 mL) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到 标题产物 3- (羟甲基) -5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 42e (2.85 g， 白色固体)， 产率： 95.5%。
第五步
3-甲酰基 -5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯
将 3- (羟甲基) -5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 42e (2.85 g, 11.68 mmol)溶解于 25 mL 二氯甲烷中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (6.30 g， 29.2 mmol)和乙酸钠 (2.40 g, 29.2 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 6.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-甲酰基 -5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 42f (2 g, 白色固体)， 产率： 70.6%。
Ή NMR (400 MHz， CDC13): δ 10.16 (s， 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.64 (s， 1H), 4.03 (s, 3H), 3.14 (s, 3H)
第六步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯
冰浴下， 将 3-甲酰基 -5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 42f (1 g, 4.1 mmol)溶解于 8.5 mL 四氢呋喃中， 滴加 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (8.5 mL, 8.5 mmol), 搅 拌反应 1小时。 加入饱和氯化铵溶液淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3)， 合并 有机相，依次用水 (15 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 42g (1.30 g， 白色固体)， 产率： 89.0%。
第七步
3-[(3-氯苯基 )-(2，2，2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 42g (1.30 g,
3.67 mmol)溶解于 12 mL 甲苯中， 加入三氯乙腈 (2.65 g, 18.35 mmol)和二氮杂二环 (56 mg, 0.37 mmol), 室温搅拌反应 3小时。 反应液用 300-400目硅胶过滤， 滤液减 压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到粗品标题产物 3-[(3- 氯苯基 )-(2，2,2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 42h (1.90 g, 黄 色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基 -苯甲酸甲酯 将粗品 3-[(3-氯苯基 )-(2,2,2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-甲基磺酰基-苯甲酸甲 酯 42h (1.90 g, 3.67 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (672 mg, 5.64 mmol)溶解 于 15 mL二氯甲烷中，加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯 (896 mg， 4.04 mmol),搅拌反 应 1小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 依次用 水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基-苯甲酸 甲酯 42i (l g, 无色油状物)， 产率： 59.0%。
第九步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯 42i (1 g, 2.2 mmol)溶解于 40 mL甲醇和水 (V/V = 3:1)的混合溶剂中， 加入氢氧化锂 溶液 (277 mg, 6.6 mmol),搅拌反应 12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯 (100 mL) 和水 (50 mL)， 用 1M盐酸调节 pH值小于 3， 分液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲 基] -5-甲基磺酰基-苯甲酸 42j (810 mg, 白色固体)， 83.6%。
第十步
N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基 -苯甲 酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基 -苯甲 酸 42j (150 mg, 0.34 mmol)溶解于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 依次加入 N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -Ν-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (102 mg, 0.37 mmol), 1-羟基苯并三氮唑 (91.8 mg, 0.68 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (130 mg, 0.68 mmol),滴加二异丙基乙胺 (132 mg， 1.02 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲烷， 有机相依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(lS)-l-[[[3-[(3- 氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基-苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)- 四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 42k (127 mg, 无色油状物)， 产率： 53.8%。 MS m/z (ESI): 696 [M+l]
第十一步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(25 2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 Ν-[(15 1-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基 磺酰基-苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 42k (127 mg， 0.18 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲 垸 (V V = 2:l)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相 用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗 涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)- 四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 42 (90.9 mg, 白色固体)， 产率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 596 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.70-7.15 (m, 8H), 5.55 (s, 1H)， 5.45 (s, 1H), 3.95-3.15 (m， 14H), 3.10 (s, 3H)， 2.75 (s, 3H), 2.00 (m, 4H)， 1.31 (m， 3H) 实施例 43
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲基 磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000118_0001
第一步
N-[(2 -2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基 -苯甲 酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基-苯甲酸 42j (150 mg, 0.34 mmol)和 N-[(25)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (101 mg, 0.37 mmol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (91.8 mg, 0.68 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (130 mg, 0.68 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (131.6 mg, 1.02 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL 二氯甲垸，依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2),无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 Ν-[(25 2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺酰基 -苯甲 酰]氨基] -3-环己基 -丙基 ]-Ν-甲基-氨基甲酸叔丁酯 43a (131 mg,无色粘稠物)，'产 率： 55.7%。
MS m/z (ESI): 694 [M+1]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-甲基 磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下，将 N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲基磺 酰基-苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 43a (131 mg, 0.19 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V/V = 2:1)的混 合溶液，搅拌反应 1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取 (10 mLx3), 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物，得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基 甲酰] -5-甲基磺酰基-苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 43 (91 mg, 白色固体)，产率： 90.5%。
MS m/z (ESI): 594 [M+1]
'H NMR (400 MHz , CDC13): 6 8.61-7.10 (m, 8H), 5.69 and 5.60 (2s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.69-3.20 (m, 8H)， 3.11 (br. s， 4H), 2.75 (s, 3H)， 1.95-0.87 (m， 13H) 实施例 44
N-[2-[(3-氟苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲
Figure imgf000119_0001
第一步
4-[(3-氟苯基) -轻基-甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-羧酸甲酯 冰浴下， 将 4-甲酰基 -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸甲酯 26a (2 g， 9.6 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中， 滴加 1.0 M的 3-氯代苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (20 mL, 20 mmol), 搅拌反应 0.5小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 水相用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3), 合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(3-氟苯基) -羟基 -甲基 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -6-羧酸甲酯 44a (2.40 g， 淡黄色油状 物)， 产率： 83.0%。
第二步
4-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-羧酸甲酯 将 4-[(3-氟苯基) -羟基 -甲基 ]-2，3-二氢苯并呋喃 -6-羧酸甲酯 44a (2.40 g， 7.9 mmol)溶解于 50 mL甲苯中，依次加入 N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯 It (1.90 g, 15.8 mmol)和对甲苯磺酸一水化合物 (1.50 g， 7.9 mmol)， 130°C下搅拌反应 1.5小时。 反 应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-羧酸甲酯 44b (2.60 g, 淡黄色油状物)， 产率： 81.5%。
第三步
4-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 将 4-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -6-羧酸甲 酯 44b (2.60 g, 6.45 mmol)溶解于 33 mL丙酮和甲醇 (V/V = 10:1)的混合溶剂中， 加 入氢氧化钠 (258 mg, 6.45 mmol), 搅拌反应 12小时。反应液减压浓缩， 加入 10 mL 水， 滴加 1 M盐酸调节 pH 小于 3， 用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3)， 合并有机相， 用 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 4-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧羰基 氨基)乙氧基]甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 44c (2.30 g, 白色固体)，产率： 91.6%。
第四歩
N-[2-[[6-[[(25 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基] -(3-氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Ν-[(25)-3-环己基 -2-[[4-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢 苯并呋喃 -6-羰基]氨基]丙基] -Ν-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 冰浴下，将 4-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 -6- 甲酸 44c (150 mg, 0.39 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 N-[(15)-l- (氨基甲基) -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (115 mg, 0.42 mmol), 1-羟基苯并三氮唑 (104 mg, 0.77 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐 (147 mg, 0.77 mmol), 滴加二异丙基乙胺 (150 mg, 1.16 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲垸， 有机相依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展幵剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 Ν-[2-[[6-[[(25)-2- (叔 丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3 -四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4- 基 ]-(3-氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 44d (131 mg, 无色蜡状物)，产率： 52.8%。 MS m/z (ESI): 644 [M+1]
第五步
N-[2-[(3-氟苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[2-[[6-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基] 丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基] -(3-氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 44d (131 mg, 0.20 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V/V = 2:l)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用 二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氟苯基 )-[6-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)- 四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 44 (102 mg, 白色固体)， 产率： 91.0%。
MS m/z (ESI): 544 [M+1]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 8.60-6.96 (m, 7H), 5.85 (s， 1H), 5.36 (s， 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.04-3.03 (m, 13H), 2.76 (s， 3H), 2.06-1.29 (m, 13H) 实施例 45
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-氰基 -5-[[(15小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰]
Figure imgf000121_0001
第一步
3-氨基甲酰 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-甲氧羰基-苯甲酸 39k (2.46 g， 5.83 mmol)溶解于 50 mL 四氢呋喃中，依次加入 1-羟基苯并三氮唑 (866 mg, 6.41 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (1.34g， 7 mmol),滴加氨水 (3.89 mL, 58.3 mmol), 室温搅拌反应 12 小时。 反应液减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3),有机相依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)，无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-氨基甲酰 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲酯 45a (710 mg, 白色粉末)， 产率： 28.9%。
第二步
3-[(3-氯苯基 )-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-氰基-苯甲酸甲酯 冰浴下，将 3-氨基甲酰 -5-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基]苯甲酸甲 酯 45a (510 mg， 1.21 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中，三乙胺 (368 mg， 3.64 mmol), 滴加 10 mL三氟乙酸酐 (304 mg, 1.45 mmol)的二氯甲垸溶液，室温搅拌反应 1小时。 反应液中加入少量水， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用用 1M的 盐酸洗涤 (20 mLx2), 饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧 羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-氰基 -苯甲酸甲酯 45b (480 mg, 白色油状液体)， 产率： 98.4%。
第三步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧漦基氨基)乙氧基]甲基] -5-氰基-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-氰基 -苯甲酸甲酯 45b (668 mg, 1.66 mmol)溶解于 40 mL 甲醇和水 (V/V = 3:1)的混合溶剂中， 加入氢氧化锂溶 液 (209 mg， 5 mmol), 搅拌反应 3小时。 反应液减压浓缩， 加入乙酸乙酯 (100 mL) 和水 (50 mL)， 用 1M盐酸调节 pH值小于 3， 分液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mL><3)， 合并有机相， 依次用水 (30 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲 基] -5-氰基-苯甲酸 45c (482 mg， 无色粘稠液体)， 74.8%。
第四步
N-[(25)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-氰基-苯甲酰]氨 基] -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-氰基-苯甲酸 45c (100 mg,
0.25 mmol)和 N-[(25)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (67.3 mg, 0.25 mmol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (67.3 mg, 0.5 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (95.4 mg， 0.5 mmol)和 10 mL N，N-二异丙基乙胺，搅拌反应 12小时。加入 50 mL二氯甲垸，依次用水 (20 mLx2) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯 基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-氰基-苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基- 氨基甲酸叔丁酯 45d (125 mg， 白色固体)， 产率： 76.0%。
MS m/z (ESI): 641 [M+l ]
第五步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-氰基 -5-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] 苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[(25)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-氰基- 苯甲酰]氨基 ]-3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 45d (125 mg, 0.20 mmol)溶 解于 lO niL二氯甲垸中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V/V = 2: l)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 ml 2)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-氰基 -5-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 45 (24 mg, 白色固体)， 产率： 22.7%。
MS m/z (ESI): 541 [M+l ]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.57-7.09 (m, 8H), 5.76 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.94-3.08 (m, 9H), 2.71 (s, 3H), 1.88-0.85 (m, 13H) 实施例 46
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[(2 ?)-2，3-二羟基丙氧基 ]-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢 吡喃 -3-基]丙基] 甲酸甲酯
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
第一步
3-羟基 -5-甲基羰基-苯甲酸
将 5-苯酚 -1,3-二羧酸甲酯 lh (10.50 g, 50 mmol)溶解于 120 mL 甲醇和水 (V/V = 3: 1)的混合溶剂中， 加入氢氧化锂溶液 (4.70 g, 112 mmol), 搅拌反应 12小时。 反 应液减压浓缩， 用 1M盐酸调节 pH值小于 3， 过滤， 得到白色固体， 真空干燥， 得到标题产物 3-羟基 -5-甲基羰基-苯甲酸 46a (7 g, 白色固体)， 71.4%。
第二步
3-苯甲酰氧基 -5-甲基羰基-苯甲酸
将 3-羟基 -5-甲基羰基-苯甲酸 46a (3 g, 15.3 mmol)溶解于 100 mL水中， 加入 碳酸钾 (5.28 g, 38.2 mmol), 滴加苯甲酰氯 (2.37 g, 16.8 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用 1M盐酸调节 pH值小于 3， 用乙酸乙酯萃取 (200 mLx3)， 合 并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到粗品标题产物 3-苯甲酰 氧基 -5-甲基羰基-苯甲酸 46b (17 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反 应。
第三步
3-苯甲酰氧基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯
冰浴下， 将粗品 3-苯甲酰氧基 -5-甲基羰基-苯甲酸 46b (16 g， 50 mmol)溶解于 200 mL四氢呋喃中， 滴加 1.0 M的硼垸 (75 mL, 75 mmol), 50°C下搅拌搅拌反应 3 小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得 残余物， 得到标题产物 3-苯甲酰氧基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 46c (9 g， 白色固体)， 产率： 60.0%。
第四步
3-苯甲酰氧基 -5-甲酰基 -苯甲酸甲酯 冰浴下，将 3-苯甲酰氧基 -5- (羟甲基)苯甲酸甲酯 46c (9 g， 30 mmol)溶解于 250 mL 二氯甲垸中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (20.30 g, 94 mmol)和乙酸钠 (7.74 g， 94 mmol), 室温搅拌反应 2小时。 加入 6.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到粗品标题产物 3-苯甲酰氧基 -5-甲酰 基 -苯甲酸甲酯 46d (9 g, 灰色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
3-苯甲酰氧基 -5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯甲酸甲酯
冰浴下，将粗品 3-苯甲酰氧基 -5-甲酰基 -苯甲酸甲酯 46d (8.90 g, 30 mmol)溶解 于 60 mL四氢呋喃中， 滴加 1.0 M的 3-氯代苯基溴化镁 (60 mL, 60 mmol), 搅拌反 应 0.5小时。 加入 150 mL饱和氯化铵溶液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合 并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩， 得到粗品标题产物 3-苯甲酰氧基 -5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯甲酸甲酯 46e (12.50 g, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六歩
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基] -5-羟基-苯甲酸甲酯
将粗品 3-苯甲酰氧基 -5-[(3-氯苯基) -羟基-甲基]苯甲酸甲酯 46e (12.50 g, 30 mmol)溶解于 160 mL 甲醇和水 (V V = 3: 1)的混合溶剂中， 加入氢氧化锂溶液 (1.19 g, 28 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用 1M盐酸调节 pH值小于 3， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (150 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-羟基 -苯甲酸甲酯 46f (7 g, 白色蜡状固体 )， 76.3%。
第七步
3-[(3-氯苯基 )-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-轻基-苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-羟基 -苯甲酸甲酯 46f (7 g, 24 1^101)和^(2-羟乙 基)氨基甲酸甲酯 lt(5.66 g, 47.9 mmol)溶解于 150 mL 甲苯中， 加入对甲苯磺酸 (4.55 g, 24 mmol), 130°C下脱水搅拌反应 1.5小时。 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨 基)乙氧基]甲基] -5-羟基 -苯甲酸甲酯 46g (3.50 g, 黄色蜡状固体)， 产率： 37.0%。
第八步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4- 基)甲氧基]苯甲酸甲酯
将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-羟基 -苯甲酸甲酯 46g (500 mg, 1.27 mmol), [(45 2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4-基]甲醇 (202 mg, 1.53 mmol)和三 苯基膦 (500 mg, 1.9 mmol)溶解于 3 mL四氢呋喃中，滴加偶氮二甲酸二乙酯 (332 mg, 1.9 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到粗品标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲 基] -5_[(2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基]苯甲酸甲酯 46h (945 mg, 白色蜡状 固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
' 第九步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4- 基)甲氧基]苯甲酸
将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(2，2-二甲基 -1，3-二氧戊环 -4-基)甲氧基]苯甲酸甲酯 46h (645 mg, 1.27 mmol)溶解于 12 mL 甲醇和水 (V/V = 3:1)的混合溶剂中， 加入氢氧化锂溶液 (134 mg， 3.18 mmol), 搅拌反应 12小时。 反 应液减压浓缩， 用柠檬酸调节 pH值为 6〜7， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙 氧基]甲基] -5-[(2，2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基]苯甲酸 46i (376 mg, 无色粘 稠液体)， 60.0%。
第十步
N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(2，2-二甲基 -1,3- 二氧戊环 -4-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨 基甲酸叔丁酯
冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(2,2-二甲基 -1,3- 二氧戊环 -4-基)甲氧基]苯甲酸 46i (313 mg, 0.64 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 依次加入 N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基 -羧酸 叔丁基酯 3a (175 mg, 0.64 mmol), 1-羟基苯并三氮唑 (104 mg, 0.77 mmol)和 1-(3- 二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (147 mg, 0.77 mmol),滴加二异丙基乙胺 (413 mg, 3.2 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲垸， 有机相依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(2，2-二甲基 -1,3-二氧 戊环—4_基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基] _2_[(3/?)_四氢吡喃 _3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲 酸叔丁酯 46j (199 mg， 白色固体)， 产率： 75.0%。
MS m/z (ESI): 748 [M+l]
第十一步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[(2 ?)-2,3-二羟基丙氧基 ]-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3 ?)-四氢 吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 Ν-[(15 1-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(2，2- 二甲基 -1，3-二氧戊环 -4-基）甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙 基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯46j (199 mg，0.27 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中，加 入 6 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V/V = 2: 1)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和 碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯 基) -[3-[(2i?)-2，3-二羟基丙氧基 ]-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨 基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 46 (149 mg， 白色固体)， 产率： 92.0%。 MS m/z (ESI): 608 [M+l]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 7.72-7.22 (m， 7H), 6.98 (s, 1H)， 6.51 (s， 1H), 5.30 (s, 1H)， 4.03 (m, 3H)， 3.89-3.02 (m, 16H), 2.54 (m, 3H)， 1.96-1.23 (m, 7H) 实施例 47
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3- (轻甲基) -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]
第一步
N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (羟甲基)苯甲酰] 氨基]甲基] -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] - N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (羟甲基)苯甲酸甲 酯 39i (155 mg, 0.39 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 N-[(15)-l- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (107 mg, 0.39 mmol), 1 -羟基苯并三氮唑 (106 mg, 0.77 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐 (151 mg, 0.78 mmol), 滴加二异丙基乙胺 (413 mg, 3.2 mmol), 室 温搅拌反应 12小时。反应液减压浓缩， 加入 20 mL二氯甲烷， 有机相依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL) , 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用 薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(15)-l-[[[3-[(3-氯 苯基) -[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (羟甲基)苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(37?)-四氢 吡喃 -3-基]乙基] - N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 47a (128 mg, 白色固体)， 产率： 50.0%。 MS m/z (ESI): 648 [M+l]
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3- (羟甲基) -5-[[(2 -2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基] 氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[(lS)-l-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5- (轻甲 基)苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] - N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 47a (128 mg， 0.19 mmol)溶解于 10 mL二氯甲垸中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V/V = 2:l)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用 二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3- (羟甲基) -5-[[(25 2-甲基氨 基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 47 (40 mg, 白色固体)， 产率： 37.0%。
MS m/z (ESI): 548 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.63-7.24 (m, 8H)， 5.62 (s, 1H)， 5.34 (s, 1H)， 4.03 (m, 3H), 4.59 (m， 2H), 3.85-3.40 (m, 13H), 3.07 (m, 1H)， 2.65 (s, 3H),2.00-1.22 (m, 7H) 实施例 48、 49
N-[2-[0 )-(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[( ?)-(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3J?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲
Figure imgf000128_0001
将 N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 36 (609 mg， 1.09 mmol)进 行手性拆分， 采用 HPLC法， 用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离 (分离条 件： 手性柱 Chiralpak IC, 流动相： 丙烯腈： 异丙醇： 二乙醇胺 =95 : 5： 0.1， 流速： 1.0 mL/分钟)， 收集其相应组分， 旋转蒸发除去溶剂， 得到标题产物 N-[2-[(S (3- 氯苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并 呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 48 (240 mg, 0.36 mmol)和 N-[2-[(J?)-(3-氯苯 基) -[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 49 (250 mg, 0.38 mmol)。
48： MS m/z (ESI): 560 [M+l] , 保留时间 10.82 分钟， ee t>98%。
49： MS m/z (ESI): 560 [M+l ] , 保留时间 10.77 分钟， ee值 >98%。 实施例 50 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(lS)-l- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-二
Figure imgf000129_0001
第一步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸 甲酯
将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-羟基 -苯甲酸甲酯 46g (200 mg, 0.5 mmol), 二甲基乙醇胺 (54 mg, 0.6 mmol)和三苯基膦 (200 mg, 0.76 mmol)溶 解于 l mL四氢呋喃中， 滴加偶氮二甲酸二乙酯 (133 mg, 0.76 mmol)， 搅拌反应 12 小时。 反应液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2-(甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲 酸甲酯 50a (132 mg， 无色粘稠液体)， 产率： 56.0%。
第二步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧幾基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲 酸甲酯 50a (132 mg, 0.28 mmol)溶解于 8 mL 甲醇和水 (V/V = 3: 1)的混合溶剂中， 加入氢氧化锂溶液 (30 mg， 0.71 mmol) ,搅拌反应 12小时。反应液减压浓缩，用 1M 盐酸调节 pH值为 4， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二甲 基氨基乙氧基)苯甲酸 50b (98 mg, 无色粘稠液体)， 76.6%。
第三步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二甲基氨基乙 氧基)苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲 酸 50b (97 mg, 0.2 mmol)和 N-[(25)-2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁基 酯 lg (58 mg, 0.2 mmol)溶解于 6 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 1-羟基苯并三唑 (35 mg, 0.26 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (50 mg, 0.26 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (140 mg, 1 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL二氯甲垸， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二甲基氨基乙氧基) 苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 50c (97 mg， 白色固体)， 产 率： 64.0%。
MS m/z (ESI): 703 [M+l]
第四步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-二 甲基氨基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[(25)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧璣基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-二 甲基氨基乙氧基)苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 50c (97 mg, 0.14 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲垸 (V/V = 2:1) 的混合溶液， 搅拌反应 1 小时。 加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 水相用二氯甲烷 萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水（10 mL><2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基 氨基-乙基]氨基甲酰] -5-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 50 (35 mg, 淡黄色固体)， 产率： 42.2%。
MS m/z (ESI): 603 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.58-7.47 (m, 2H), 7.34-7.26 (m， 5H)， 7.03 (s， 1H), 5.39 (s， 1H), 5.28 (m, 1H), 4.52 (m， 1H), 4.12 (m, 2H), 3.68-2.80 (m, 11H), 2.60 (m， 3H), 2.41 (s, 6H), 1.78-0.91 (m, 13H) 实施例 51
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3R)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -5-[(3-甲基氧杂环丁 -3-基)甲氧基]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
第一步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(3-甲基氧杂环丁基 -3-基)甲 氧基]苯甲酸甲酯
将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-羟基 -苯甲酸甲酯 46g (200 mg, 0.5 mmol), (3-甲基氧杂丁环 -3-基)甲醇 (62 mg, 0.61 mmol)和三苯基膦 (200 mg, 0.76 mmol)溶解于 1 mL四氢呋喃中， 滴加偶氮二甲酸二乙酯 (133 mg, 0.76 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余 物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(3-甲基氧杂环 丁基 -3-基)甲氧基]苯甲酸甲酯 51a (214 mg, 白色固体)， 产率： 88.0%。
第二步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(3-甲基氧杂环丁基 -3-基)甲 氧基]苯甲酸
将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(3-甲基氧杂环丁基 -3-基) 甲氧基]苯甲酸甲酯 51a (217 mg， 0.45 mmol)溶解于 8 mL 甲醇和水 (V V = 3: 1)的混 合溶剂中， 加入氢氧化锂溶液 (48 mg， 1.14 mmol), 搅拌反应 12小时。 反应液减压 浓缩， 用 1M盐酸调节 pH值为 4， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合 并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲 基] -5-[(3-甲基氧杂环丁基 -3-基)甲氧基]苯甲酸 51b (180 mg, 白色固体)， 85.7%。
第三步
N-[(15)-l -[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(3-甲基氧杂环丁 基 -3-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸 叔丁酯
冰浴下， 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(3-甲基氧杂环丁 基 -3-基)甲氧基]苯甲酸 51b (180 mg, 0.39 mmol)溶解于 4 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 依次加入 N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-羧酸叔丁基酯 3a (117 mg, 0.43 mmol), 1-羟基苯并三氮唑 (63 mg, 0.47 mmol)和 1-(3-二甲氨基丙 基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (89 mg, 0.47 mmol) , 滴加二异丙基乙胺 (250 mg, 2 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液中加入 20 mL二氯甲垸， 有机相依次用水 (20 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 Ν-[(15 1-[[[3-[(3- 氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(3-甲基氧杂环丁基 -3-基)甲氧基]苯甲 酰]氨基]甲基] -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 51c (222 mg， 白色固体)， 产率： 79.6%。
MS m/z (ESI): 718 [M+l]
第四步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -5-[(3-甲基氧杂环丁基 -3-基)甲氧基]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 Ν-[(15)-1-[[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-[(3- 甲基氧杂环丁基 -3-基)甲氧基]苯甲酰]氨基]甲基] -2-[(3 -四氢吡喃 -3-基]乙基] -Ν- 甲基-氨基甲酸叔丁酯 51c (220 mg, 0.31 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 6 mL三氟乙酸和二氯甲烷 (V/V = 2:l)的混合溶液， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸 钠溶液淬灭反应，水相用二氯甲垸萃取 (10 mLx3),合并有机相，依次用水 (10 mLx2) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯 基 )-[3-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -5-[(3-甲基氧杂环 丁基 -3-基)甲氧基]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 51 (124 mg, 淡黄色固体)， 产 率： 65.6%。
MS m/z (ESI): 618 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 7.78-7.70 (m, 8H), 5.30-5.25 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.04-3.02 (m, 16H), 2.62-2.55 (m, 3H)， 2.01-1.25 (m, 10H) 实施例 52
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)-1- (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-吗啉- 苯基]
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
第一步
5-硝基苯 -1,3-二羧酸甲酯
冰浴下， 将 3-甲氧羰基 -5-硝基-苯甲酸 38a (5 g， 22.21 mmol)溶解于 15 mL 甲 醇中， 加入二氯亚砜 (2.43 mL, 33.31 mmol), 室温搅拌反应 12小时。 反应液减压浓 缩， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3), 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 5-硝基苯 -1,3-二羧 酸甲酯 52a (4.78g, 白色固体)， 产率： 90.0%。
第二步
5-氨基苯 -1，3-二羧酸甲酯
将 5-硝基苯 -1，3-二羧酸甲酯 52a (3 g, 12.6 mmol)溶解于 15 mL 甲醇中， 加入 兰尼镍 (300 mg, 1.26 mmol), 氢气置换三次， 搅拌反应 12小时。 反应液过滤， 滤 液减压浓缩， 得到标题产物 5-氨基苯 -1,3-二羧酸甲酯 52b (2.20g, 灰白色固体)， 产 率： 84.6%。
第三歩
5-吗啉苯基 -1,3-二羧酸甲酯
将 5-氨基苯 -1,3-二羧酸甲酯 52b (2 g, 9.6 mmol)和 2,2-二溴二乙醚 (1.5 mL, 11.5 mmol)溶解于 20 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 Ν，Ν-二异丙基乙胺 (3.3 mL, 19.1 mmol), 180°C下微波反应 0.5小时。 反应液减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5- 吗啉苯基 -1,3-二羧酸甲酯 52c (800 mg， 白色固体)， 产率： 30.0%。
MS m/z (ESI): 280 [M+1]
第四步
3-甲基羰基 -5-吗啉-苯甲酸
将 5-吗啉苯基 -1，3-二羧酸甲酯 52c (630 mg, 2.26 mmol)溶解于 5 mL 甲醇中， 加入氢氧化钠 (90 mg, 2.26 mmol)和 10 mL丙酮， 搅拌反应 12小时。 反应液减压浓 缩，加入 20 mL水，滴加 1M盐酸至反应液 pH为 3〜4，用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3), 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物 3-甲基羰基 -5- 吗啉-苯甲酸 52d (560 mg， 淡黄色固体)， 产率： 93.7%。
MS m/z (ESI): 266 [M+1]
第五步
3- (羟甲基) -5-吗啉 -苯甲酸甲酯
冰浴下， 将 3-甲基羰基 -5-吗啉-苯甲酸 52d (560 mg, 2.1 mmol)溶解于 5 mL 四 氢呋喃中， 加入 1 M硼烷的四氢呋喃溶液 (3.2 mL, 3.2 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入甲醇淬灭反应， 减压浓缩， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 依次用, 饱和碳酸氢钠溶液 (10 mL)和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)，无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3- (羟甲基) -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52e (420 mg, 无色透 明液体)， 产率： 79.2%。
MS m/z (ESI): 252 [M+1]
第六步
3-甲酰基 -5-吗啉 -苯甲酸甲酯
将 3- (羟甲基) -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52e (400 mg， 1.6 mmol)溶解于 10 mL二氯甲 烷中， 加入氯铬酸吡啶鎗盐 (685 mg, 3.2 mmol)和乙酸钠 (392 mg,4.8 mmol)， 搅拌反 应 12小时。 加入 2.0 g硅胶， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-甲酰基 -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52f (260 mg, 黄 色固体)， 产率： 65.3%。
MS m/z (ESI): 251 [M+1]
第七步
3-[(3-氯苯基) -羟基-甲基] -5-吗啉-苯甲酸甲酯
冰浴下， 将 3-甲酰基 -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52f (850 mg, 3.4 mmol)溶解于 10 mL 四氢呋喃中， 滴加 1.0 M的 3-氯代苯基溴化镁 (6.8 mL, 6.8 mmol), 搅拌反应 0.5小 时。 加入 50 mL饱和氯化铵溶液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基-甲 基 ]_5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52g (1.10 g, 淡黄色固体)， 产率： 89.4%。
第八步
3-[(3-氯苯基 )-(2,2,2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-吗啉-苯甲酸甲酯 冰浴下，将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52g (830 mg, 2.3 mmol) 溶解于 10 mL 甲苯中， 加入三氯乙腈 (1.70 g, 11.5 mmol)和二氮杂二环 (35 mg， 0.23 mmol), 室温搅拌反应 1小时。 反应液用 300-400目硅胶过滤， 滤液减压浓缩， 得 到粗品标题产物 3-[(3-氯苯基 )-(2,2,2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52h (1.19 g, 淡黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第九步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 将粗品 3-[(3-氯苯基 )-(2,2,2-三氯亚氨乙酰基)氧-甲基] -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52h (1.16 g, 2.3 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 It (567 mg, 4.8 mmol)溶解于 10 mL 二氯甲垸中， 加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯 (555 mg， 2.5 mmol), 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 依次用水 (20 mL) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰 基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52i (1.10 g, 白色固体)， 产率： 61.0%。 MS m/z (ESI): 463 [M+l]
第十步
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉-苯甲酸 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉 -苯甲酸甲酯 52i (295 mg, 0.65 mmol)溶解于 5 mL 甲醇中，加入氢氧化钠 (52 mg, 1.3 mmol), 50°C下搅拌 反应 12小时。反应液减压浓缩， 加入 20 mL水， 滴加 1M盐酸至反应液 pH为 1〜 2 , 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩，得到标题产物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉-苯甲酸 52j (245 mg, 黄色油状物)， 产率： 85.7%。
MS m/z (ESI): 447 [M-l]
第十一步
N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉-苯甲酰]氨 基] -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁酯
将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉-苯甲酸 52j (245 mg, 0.55 mmol)和 N-[(25 2-氨基 -3-环己基-丙基] -N-甲基 -氨基甲酸叔丁基酯 lg (177 mg, 0.66 mmol)溶解于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (148 mg, 1.1 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (210 mg, 1.1 mmol)和 N，N-二异 丙基乙胺 (269 mg, 2.1 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 50 mL二氯甲烷， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓 缩，用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 N-[(2S)-2-[[3-[(3- 氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉-苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N- 甲基-氨基甲酸叔丁酯 52k (334 mg, 白色固体)， 产率： 87.2%。
MS m/z (ESI): 701 [M+l]
第十二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-吗啉- 苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
冰浴下， 将 N-[(2S)-2-[[3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-吗啉- 苯甲酰]氨基] -3-环己基-丙基] -N-甲基-氨基甲酸叔丁酯 52k (300 mg, 0.43 mmol)溶 解于 8 mL二氯甲垸中， 加入 2 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1小时。 加入饱和碳酸钠 溶液淬灭反应， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (10 mLx2) 和饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄 层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯 基) -[3-[[(15)小 (环己基甲基 )-2-甲基氨基-乙基]氨基甲酰] -5-吗啉-苯基]甲氧基]乙基] 氨基甲酸甲酯 52 (245 mg, 白色固体)， 产率： 95.3%。
MS m/z (ESI): 601 [M+l]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.06-7.15 (m, 7H)， 6.92 (s， 1H), 5.76 and 5.63 (2s, 1H)， 5.34 (s, 1H), 4.65 (m, 1H)， 3.84-3.03 (m, 17H), 2.70 (s, 3H)， 1.81-0.86 (m, 13H) 实施例 53、 54
N-[2-[(5 (3-氟苯基 )-[6-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
N-[2-[(i?)-(3-氟苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲
Figure imgf000136_0001
将 N-[2-[(3-氟苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3J?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 44 (620 mg， 1.14 mmol) 进 行手性拆分， 采用 HPLC法， 用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离 (分离条 件： 手性柱 Chiralpak IC, 流动相： 丙烯腈： 异丙醇： 二乙醇胺 =95 : 5： 0.1， 流速： 1.0 mL/分钟)， 收集其相应组分， 旋转蒸发除去溶剂， 得到标题产物 Ν-[2-[(5)-(3- 氟苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并 呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 53 (190 mg, 0.35 mmol)和 N-[2-[(7?)-(3-氟苯 基) -[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 54 (200 mg， 0.37 mmol). 53： MS m/z (ESI): 544 [M+l] , 保留时间 9.77 分钟， ee值 96.33%。
54： MS m/z (ESI): 544 [M+l] , 保留时间 9.81 分钟， ee值 99.74%。 实施例 55、 56
N-[2-[( ?)-(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25 2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡 喃 -3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 Ν-[2-[(5 (3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡 喃 -3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000137_0001
将 Ν-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡 喃 -3-基]苯基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 40 (616 mg, 1.04 mmol) 进行手性拆分， 采用 HPLC法， 用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离 (分离 条件： 手性柱 Chimlpak IC, 流动相： 丙烯腈： 异丙醇： 二乙醇胺 =95 : 5： 0.1 , 流 速： 1.0 mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物 N-[2-[(/?)-(3- 氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25 2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]苯基]氨 基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 55 (207 mg, 0.35 mmol)和 Ν-[2-[(5)-(3-氯 苯基) -[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]苯基]氨基 甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 56 (222.9 mg, 0.38 mmol)。
55： MS m/z (ESI): 592 [M+l] , 保留时间 9.24 分钟， ee值 99.68%。
56： MS m/z (ESI): 592 [M+l] , 保留时间 10.05 分钟， ee值 99.32%。 实施例 57
N-[2-[(3，5-二氟苯基) -[6-[[(25 2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000138_0001
57g 57h 第一步
6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 将 6- (羟甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 24g(8 g, 38.5 mmol)溶解在二氯甲 烷 (150 mL)中， 加入咪唑 (6.5 g, 96.3 mmol), 搅拌溶解， 冰水浴降温， 加入叔丁基 二甲基氯硅垸 (8.2 g, 57.7 mmol), 室温搅拌 1小时， 加入水 (50 mL)， 分液， 有机层 用饱和食盐水 (50 mL)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得标题产物 6- (叔丁基 二甲基硅氧基)甲基 -2，3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 57a(14.3 g, 白色固体)， 产率 100%, 直接进行下一步反应。
第二步
(6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)甲醇
将 6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲酸甲酯 57a (13 g, 40 mmol)溶解在四氢呋喃 (150 mL)中，冰水浴降温，加入氢化铝锂 (3.1 g， 80 mmol), 室 温搅拌反应 3小时， 用水 (50 mL)淬灭反应， 用乙酸乙酯 (50 mL X 3)萃取， 合并有 机层，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得标题产物 (6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2，3- 二氢苯并呋喃 -4-基)甲醇 57b(12 g, 白色固体)， 产率 93%， 直接进行下一步反应。
第三步
6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲醛 将 (6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基)甲醇 57b (12 g， 40.8 mmol), 醋酸钠 (8.4 g， 102 mmol)溶解在二氯甲烷 (150 mL)中， 冰水浴降温， 加入氯 铬酸吡啶盐 (21 g, 102 mmol), 室温搅拌过夜， 过滤， 浓縮滤液， 用柱层析以溶剂 体系 B纯化所得残余物，得标题产物 6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2,3-二氢苯并呋 喃 -4-甲醛 57c(7.1 g， 白色固体)， 产率 60%。
第四步
(6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基 )(3，5-二氟苯基)甲醇 将 6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-甲醛 57c(2 g, 7 mmol)溶解在 四氢呋喃 (15 mL)中，冰水浴降温，滴加 1N的 3,5-二氟苯基溴化镁 (15 mL, 14 mmol), 控温 0°C， 搅拌反应 0.5小时， 加入饱和氯化铵水溶液 (10 mL)， 用乙酸乙酯 (10 mL X 3)萃取， 合并有机层， 用饱和食盐水 (10 mL)洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓 缩， 得标题产物 (6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基) (3，5-二氟苯 基)甲醇 57d(2.5 g, 淡黄色油状物)， 产率 99%， 直接进行下一步反应。
第五步
(6- ((叔丁基二甲基硅氧基)甲基) -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基) (3,5-二氟苯基) -2,2,2-三氯 亚氨逐乙酸甲酯
将 (6- (叔丁基二甲基硅氧基)甲基 -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基) (3,5-二氟苯基)甲醇 57d(0.5 g， 1.23 mmol)溶解在甲苯 (10 mL)中， 加入三氯乙腈 (0.27 g, 1.85 mmol), 滴 力口 1,8-二氮杂双环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯 (1 mL), 室温搅拌过夜， 浓缩反应液， 用柱层 析以溶剂体系 B纯化所得残余物， 得标题产物 (6- ((叔丁基二甲基硅氧基)甲基) -2,3- 二氢苯并呋喃 -4-基) (3,5-二氟苯基) -2,2,2-三氯亚氨逐乙酸甲酯 57e(0.5 g, 淡黄色油 状物)， 产率 74.1%。
第六步
2-((3,5-二氟苯基 )(6- (羟甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)甲氧基)乙基氨基甲酸甲酯 将 (6- ((叔丁基二甲基硅氧基）甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基 )(3,5-二氟苯 基) -2,2,2-三氯亚氨逐乙酸甲酯 57e(0.5 g, 0.91 mmol)溶解在二氯甲垸 (10 mL)中， 加 入 N-(2-羟基乙基)氨基甲酸甲酯 (0.2 g， 1.8 mmol), 冰水浴降温， 滴加三氟甲磺酸三 甲基硅酯 (0.4 g, 1.8 mmol), 冰水浴控温 0°C， 搅拌反应 10分钟， 加入饱和碳酸氢 钠溶液 (5 mL), 分液， 水层用二氯甲烷 (5 mL X 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸镁 干燥， 过滤， 浓缩， 用柱层析以溶剂体系 B纯化所得残余物， 得标题产物 2-((3,5- 二氟苯基 )(6- (羟甲基) -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基)甲氧基)乙基氨基甲酸甲酯 57f (0.3 g， 无色油状物)， 产率 70.0%。
第七步
4-((3,5-二氟苯基) (2-(甲氧酰胺基)乙氧基)甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 将 2-((3，5-二氟苯基 )(6- (羟甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基)甲氧基)乙基氨基甲酸 甲酯 57f(0.3 g, 0.8 mmol)溶解在二氯甲烷 (10 mL)中， 加入重铬酸吡啶 (1 g， 2.4 mmol), 室温搅拌过夜， 反应液依次用水 (5 mL)和饱和碳酸氢钠溶液 (5 mL)洗涤， 分液， 有机层用无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得标题产物 4-((3,5-二氟苯基) (2- (甲 氧酰胺基)乙氧 ¾)甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 57g(0.2 g， 无色油状物)， 产率 65.1%。
第八步
N-[2-[[6-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基] -(3，5-二氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 4-((3,5-二氟苯基 )(2- (甲氧酰胺基)乙氧基）甲基) -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸 57g(0.1 g, 0.24 mmol)溶解在 DMF(3 mL)中， 加入 N-[(1S)-1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四 氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基-羧酸叔丁基酯 3a(0.0735 g， 0.27 mmol), 1-羟基苯并三唑 (0.065 g， 0.48 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (0.092 g， 0.48 mmol), 滴加 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (0.158 g, 1.2 mmol),室温搅拌过夜，将反应液浓缩， 用柱层析以溶剂体系 A纯化所得残余物， 得标题产物 N-[2-[[6-[[(2S)-2- (叔丁氧羰 基（甲基）氨基) -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4- 基] -(3，5-二氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 57h(0.109 g， 白色固体)， 产率 66%。
第九步
N-[2-[(3,5-二氟苯基) -[6-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(37?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 N-[2-[[6-[[(25 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(37?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基 甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基] -(3，5-二氟苯基)甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 57h(0.102 g， 0.154 mmol)溶解在二氯甲烷 (12 mL)中， 冰水浴降温， 滴加三氟乙酸 (3 mL), 加 毕， 控温 0°C , 搅拌反应 1小时， 加入饱和碳酸氢钠 (5 mL)， 分液， 水层用二氯甲 垸 (5 mL X 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 用柱层析以溶剂 体系 A 纯化所得残余物， 得标题产物 N-[2-[(3,5-二氟苯基) -[6-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基 甲酸甲酯 57(0.075 g, 白色固体)， 产率 86.7%。
MS m/z (ESI): 562.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz， CDC13): δ 9.39 (s, 1H), 8.41 (m, 1 H), 7.80 (m, 1H), 7.42 (s， 1H), 7.09 (s,lH), 6.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H)， 5.87 (d, 1H), 5.34 (m, 2H),4.55 (m， 2H), 4.04 (m, 3H), 3.66 (s, 3H)， 3.44 (m, 6H), 3.14 (m,3H), 2.78 (s,3H), 2.05 (m,3H), 1.31 (m, 4H) 实施例 58
N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3- [四氢吡喃 -4-基]丙基]氨基甲酰] -2,3- 二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
第一步
(S)-2-((S)-2-羟基 -1-苯乙胺基) -3- (吡喃 -4-基)丙腈
氩气保护下， 将四氢吡喃 -4-乙醛 58a(2.6 g， 23 mmol)溶解在甲醇 (20 mL)中， 加 入 L-苯甘氨醇 (2.4 g， 17.5 mmol)，滴加三甲基硅氰 (5.6 g, 52.5 mmol), 加毕， 室温反 应过夜， 旋干反应液， 用柱层析以溶剂体系 B 纯化所得残余物， 得标题产物 (S)-2-((S)-2-羟基 -1-苯乙胺基) -3- (吡喃 -4-基)丙腈 58b(2.56 g, 白色固体）， 产率 53.0%。
第二歩
(S)-2-氨基 -3- (吡喃 -4-基））丙腈
将 (S)-2-((S)-2-羟基 -1-苯乙胺基) -3- (吡喃 -4-基)丙腈 58b(l g, 3.65 mmol)溶解在 二氯甲烷 (75 mL)和甲醇 (40 mL)的混合溶液中，加入四醋酸铅 (1.6 g， 3.65 mmol), 搅 拌反应 2小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL)， 浓缩反应液， 残余液用乙酸乙 酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 残余物用 3N盐 酸 (50 mL)和甲醇 (5 mL)溶解，搅拌反应 4小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得标题 产物粗品 (S)-2-氨基 -3- (吡喃 -4-基））丙腈 58c(0.49 g， 淡黄色油状物)， 产物不经纯化 直接进行下一步反应。
第三步
(S)小氰基 -2- (吡喃 -4-基)乙基氨基甲酸叔丁氧酯 将 (S)-2-氨基 -3- (吡喃 -4-基））丙腈 58c(0.49 g, 3.2 mmol)溶解在二氯甲垸 (5 mL) 和水 (2 mL)的混合溶液中， 加入二碳酸二叔丁酯 (0.795 mL， 3.2 mmol), 碳酸钠 (0.58 g, 4.8 mmol), 室温反应过夜， 用二氯甲垸 (5 mL X 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 浓缩， 用柱层析以溶剂体系 B纯化所得残余物， 得标题产物 (S)-l - 氰基 -2- (吡喃 -4-基)乙基氨基甲酸叔丁氧酯 58d(0.27 g, 无色油状物)， 产率 33%。
第四步
(S)-l -氰基 -2- (吡喃 -4-基)乙基甲氨基甲酸叔丁氧酯
氩气保护下， 将 (S)-l-氰基 -2- (吡喃 -4-基)乙基氨基甲酸叔丁氧酯 58d(0.27 g, 1.06 mmol)溶解在四氢呋喃 (4 mL)中， 冰水浴降温， 加入 60%的钠氢 (128 mg, 3.2 mmol), 加毕， 搅拌反应 40分钟， 加入碘甲垸 (0.323 g, 2.1 mmol), 室温反应过夜， 向反应液加入水 （5 mL)， 用乙酸乙酯 （5 mL X 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 浓缩， 用柱层析以溶剂体系 B纯化所得残余物， 得标题产物 (S)-l -氰 基 -2- (吡喃 -4-基)乙基甲氨基甲酸叔丁氧酯 58e(0.26 g, 无色油状物)， 产率 91%。
第五步
(S)-l-胺基 -3- (吡喃 -4-基) -2-丙基-甲氨基甲酸叔丁氧酯
将 (S)-l-氰基 -2- (吡喃 -4-基)乙基甲氨基甲酸叔丁氧酯 58e(0.26 g, 0.97 mmol)溶 解在甲醇 (5 mL)中， 加入雷尼镍 (0.03 g), 氨水 (l mL)， 氢气置换三次， 室温反应过 夜， 过滤， 浓缩滤液， 得标题产物粗品 (S)-l-胺基 -3- (吡喃 -4-基) -2-丙基 -甲氨基甲酸 叔丁氧酯 58f(0.19 g, 白色固体)，产率 72.0%，产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 273.1 [M+l]
第六步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3- [四氢吡喃 -4-基]丙基] 氨基甲酰] -2，3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 4-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 -6-甲酸
26d(0.13 g, 0.32 mmol) , (S)-l-胺基 -3- (吡喃 -4-基) -2-丙基-甲氨基甲酸叔丁氧酯 58f(0.105 g, 0.38 mmol), 1 -羟基苯并三唑 (0.865 g， 0.64 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨 基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (0.122 g， 0.64 mmol)溶解在 DMF(4 mL)中， 滴加 N，N-二 异丙基乙胺 (0.206 g, 1.6 mmol), 室温搅拌过夜， 将反应液浓缩， 用柱层析以溶剂 体系 A纯化所得残余物， 得标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲 基)氨基) -3- [四氢吡喃 -4-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨 基甲酸甲酯 58g(0.171 g, 白色固体)， 产率 81%。
第七歩
N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(2S)-2-甲基氨基 -3- [四氢吡喃 -4-基]丙基]氨基甲酰] -2,3- 二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3- [四氢吡喃 -4-基]丙 基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 58g(0.171 g, 0.26 mmol)溶解在二氯甲垸 (12 mL)中，冰水浴降温，滴加三氟乙酸 (4.62 g, 40.52 mmol)， 加毕， 控温 0Ό， 搅拌反应 1小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液 (5 mL)， 用二氯甲垸 (5 mL X 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓縮， 用柱层析以溶剂体 系 A纯化所得残余物， 得标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[6-[[(25)-2-甲基氨基 -3- [四氢 吡喃 -4-基]丙基]氨基甲酰] -2,3-二氢苯并呋喃 -4-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 58(0.119 g, 白色固体)， 产率 82%。
MS m/z (ESI): 560.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.62 (m， 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.40 (m, 2H)， 7.25 (m, 3H), 5.77 (s, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.60 (m， 2H), 4.04 (m， 3H), 3.66 (m, 3H)， 3.53 (s, 3H), 3.45 (m, 3H)， 3.37 (m， 1H), 2.99 (m， 2H), 2.73 (s， 3H), 1.70 (m, 3H), 1.31 (m,4H) 实施例 59
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基) -5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3- [四氢吡喃 -4-基] 丙基]氨基 氨基甲酸甲酯
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
19g 第一歩
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)-2- (叔丁氧碳基 (甲基)氨 基) -3- [四氢吡喃 -4-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 19g(1.6 g, 3.67 mmol), (S)-l-胺基 -3- (吡喃 -4-基) -2-丙基-甲氨基甲酸叔丁氧酯
58f(l g, 3.67 mmol), 1-羟基苯并三唑 (0.596 g, 4.4 mmol), 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基) 碳酰二亚胺盐酸盐 (0.843 g, 4.4 mmol)溶解在 DMF(10 mL)中，滴加 N，N-二异丙基乙 胺 (2.4 g, 18.4 mmol), 控温 30°C， 搅拌过夜， 将反应液浓缩， 加入水 (100 mL)和乙 酸乙酯 (100 mL), 分液， 水层用乙酸乙酯 (100 mL X 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸 钠干燥，过滤，浓缩，用柱层析以溶剂体系 A纯化所得残余物，得标题产物 N-[2-[(3- 氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3- [四氢吡喃 -4-基] 丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 59a(1.8 g, 黄色固体)， 产率 71%。
第二步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3- [四氢吡喃 -4-基] 丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)-2- (叔丁氧羰基（甲基)氨 基) -3- [四氢吡喃 -4-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 59a(1.8 g, 2.6 mmol)溶解于二氯甲垸 (30 mL)， 冰水浴降温， 滴加三氟乙酸 (15 mL)和二氯甲垸 (30 mL)的混合溶液，控温 0Ό，搅拌反应 1.5小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL) 调节 pH=7~8， 分液， 水层用二氯甲烷 (30 mL X 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸钠 干燥， 过滤，浓缩， 用柱层析以溶剂体系 A纯化所得残余物， 得标题产物 N-[2-[(3- 氯苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3- [四氢吡喃 -4-基]丙基]氨基甲酰] 苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 59(1.15 g, 白色固体)， 产率 75%。
MS m/z (ESI): 592.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.23 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.25 (m, 2H)， 7.03 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (br, 2H), 3.86 (m, 1H)， 3.75 {br, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (s， 3H)， 3.30 {br, 4H)， 2.70 (m, 3H)， 1.67 (m, 4H)， 1.32 (m， 3H) 实施例 60
N-[2-[(3-氟苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(37?)-四氢吡喃
-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯
Figure imgf000144_0001
第一步
3- (甲氧基 (甲基)氨基甲酰基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 将 3-甲氧基羰基 -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 19a(42.5 g, 167 mmol), Ν,Ο-二甲 基羟胺盐酸盐 (97.54 g, 250.5 mmol), 0-(IH-苯并三唑 -1-基) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基异脲 六氟化磷 (95 g, 250.5 mmol), 三乙胺 （30 mL)溶解在 DMF(500 mL)中， 室温搅拌过 夜， 加入 (100 mL)水， 用乙酸乙酯 (200 mLX 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 浓缩， 用柱层析以溶剂体系 B纯化所得残余物， 得标题产物 3- (甲氧基 (甲基)氨基甲酰基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 60a(40 g, 淡黄色油状物)， 产率 80.4%。
第二步
3-(3-氟苯甲酰基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
将镁条 (1.68 g, 70 mmol)和四氢呋喃 (10 mL)加入反应瓶中，滴加间氟溴苯 (8.8 g 50 mmol)的四氢呋喃 (20 mL)溶液， 回流， 搅拌反应 1小时， 镁条基本消失， 得间 氟苯基溴化镁溶液， 将 3- (甲氧基 (甲基)氨基甲酰基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲 酯 60a(10 g, 33.7 mmol)溶解于四氢呋喃 (100 mL)中， 冰水浴降温，滴加所得间氟苯 基溴化镁溶液 (30 mL)， 搅拌反应 1小时， 加入饱和氯化铵水溶液 (50 mL), 用二氯 甲垸 (50 mLX 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 用柱层析以溶 剂体系 B纯化所得残余物， 得标题产物 3-(3-氟苯甲酰基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲 酸甲酯 60b(11.8 g， 白色固体)， 产率 100%。
第三步
3-((3-氟苯基)羟甲基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
将 3-(3-氟苯甲酰基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 60b(11.18 g, 33.7 mmol)溶 于甲醇 (50 mL)中， 冰水浴降温， 分批加入硼氢化钠 (2.2 g, 57.29 mmol), 升至室温， 搅拌反应过夜， 浓缩反应液， 残余物用水 (50 mL), 用乙酸乙酯 (50 mL X 3)萃取， 合 并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得标题产物粗品 3-((3-氟苯基)羟甲 基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 60c(9.2 g, 无色油状物)， 产率 83.6%， 粗品直 接投入下一步反应。
第四步
3-((3-氟苯基 )(2，2,2-三氯 -1 -亚胺基乙氧基)甲基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 将 3-((3-氟苯基)羟甲基 )-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 60c(9.2 g, 28 mmol), 三氯乙腈 (19.9 g, 140mmol)溶解于甲苯 (50 mL)中， 室温搅拌， 滴加 1,8-二氮杂双环
[5.4.0]十一碳 -7-烯 (0.42 g, 2.8 mmol), 室温搅拌过夜， 浓缩反应液， 用柱层析以溶 剂体系 B纯化所得残余物， 得标题产物 3-((3-氟苯基 )(2,2,2-三氯 -1-亚胺基乙氧基) 甲基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 60d(12.1 g， 无色油状物)， 产率 92%。
第五步
3-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧甲酰基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 将 3-((3-氟苯基 )(2，2，2-三氯小亚胺基乙氧基)甲基) -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 甲酯 60d(12.1 g, 25 mmol)溶于二氯甲垸 (50 mL)中， 加入 N-(2-羟基乙基)氨基甲酸 甲酯 (3.01 g， 25 mmol), 冰水浴降温，'滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯 (0.562 g， 2.5 mmol), 冰水浴控温 0°C， 搅拌反应 2小时， 加入饱和碳酸氢钠溶液 (25 mL)， 分液， 水层用二氯甲垸 (50 mL X 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 用 柱层析以溶剂体系 B纯化所得残余物， 得标题产物 3-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧甲酰基) 乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯 60e(9 g， 无色油状物)， 产率 81%。
第六步
3-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧甲酰基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 将 3-[(3-氟苯基 )-[2- (甲氧甲酰基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
60e(2 g, 4.6 mmol)溶于甲醇 (15 mL)和水 (5 mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂一水合 物 （0.483 g, 11.5 mmol), 室温搅拌反应过夜， 浓缩反应液， 依次加入水 (10 mL), 乙酸乙酯 (15 mL)， 剧烈搅拌下， 滴加 2N盐酸调节 pH=3~4， 分液， 水层用乙酸乙 酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩得标题产物 3-[(3- 氟苯基 )-[2- (甲氧甲酰基)乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 60f(1.91 g， 无色 油状物)， 产率 100%。
第七步
N-[2-[(3-氟苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)- 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨 基) -3-[(3 -四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(3-氟苯基 )-[2-(甲氧甲酰基）乙氧基]甲基] -5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
60f(1.62 g, 3.87 mmol), N-[(15)-l- (氨基甲基) -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲基- 羧酸叔丁基酯 3a(1.05 g, 3.87 mmol), 1-羟基苯并三唑 (1.04 g, 7.71 mmol) , 1 -乙基 -(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐 (1.48 g, 7.71 mmol)溶于 DMF(25 mL)中， 滴加 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (1.9 g, 14.7 mmol), 室温搅拌过夜， 加入水 (20 mL), 用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 用柱层析以溶剂体 系 B纯化所得残余物， 得标题产物 60g(2.3 g,无色油状物)， 产率 92%。
第八步
N-[2-[(3-氟苯基 )-[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃
-3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 60g(2.3 g, 3.4 mmol)溶于二氯甲垸 (15 mL)中，冰水浴降温，滴加三氟乙酸 (20 mL)的二氯甲烷 (20 mL)溶液， 室温搅拌反应 3小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液 (20 mL), 分液， 水相用二氯甲垸 （20 mL X 3)萃取， 合并有机层， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 用柱层析以溶剂体系 A纯化所得残余物， 得标题产物 N-[2-[(3-氟苯 基) -[3-(2-甲氧基乙氧基 )-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲 酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 60(1.3 g, 白色固体)， 产率 66%。
MS m/z (ESI): 576.3 [M+1] Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.42 (br, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.51 (m; 3H)， 7.29 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 1H)， 5.43 (m, 1H)， 5.34 (m, 2H), 4.02 (br. 2H)， 3.75 (s, 3H), 3.72 (m,lH), 3.71 (br, 2H), 3.62 (m， 2H), 3.54 (m, 2H), 3.48 (s, 3H): 3.26 (br, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m， 3H) 实施例 61
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3- (二氟甲氧基 )-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]
Figure imgf000147_0001
第一步
5-二氟甲氧基苯 -1，3-二羧酸甲酯
将 5-苯酚 -1 ,3-二羧酸甲酯 61a (17.0 g, 80 mmol)和碳酸钾 (22.1 g， 160 mmol)溶 解于 100 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冰浴条件下加入二氟碘甲垸 (21.5 g, 120 mmol) 的 N-二甲基甲酰胺溶液， 8(TC下搅拌反应 16小时。 减压浓缩， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (200 mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩， ¾硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-二氟甲氧基苯 -1，3-二羧酸甲酯 61b (6.2 g， 白色固体)， 产率： 30%。
第二步
3-二氟甲氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸
将 5-二氟甲氧基苯 -1，3-二羧酸甲酯 61b (6.2 g， 23.8 mmol)溶解于 110 mL 甲醇 和 24 mL水中， 加入氢氧化钠 (850 mg， 21.8 mmol), 室温搅拌反应 5小时。 反应液 减压浓缩， 加入 100 mL水， 用甲基叔丁基醚萃取 (30 m!X3)， 水相用 2 M盐酸调 节 pH为 3〜4， 过滤， 滤饼真空干燥， 得到标题产物 3-二氟甲氧基 -5-甲氧基羰基- 苯甲酸 61c (4.4 g， 白色固体)， 产率： 82%。
第三歩
3-(3-氯苯基)羰基 -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 往 3-二氟甲氧基 -5-甲氧基羰基-苯甲酸 61c (4.4 g, 17.9 mmol)中加入 20 mL二 氯亚砜， 加热回流 3小时， 旋干得黄色粘液， 氩气保护下， 加入 20 mL四氢呋喃。 另取 1 M 3-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液 (20.0 mL, 20.0 mmol), 于 -30°C条件下 5 分钟内加入反应体系中。 反应 1小时后， 加入 30 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应， 旋干四氢呋喃， 用乙酸乙酯萃取 (60 mLx2)， 合并有机相， 依次用饱和碳酸钠溶液 (50 mL)和饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-(3-氯苯基)羰基 -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61d (6.7 g, 黄色油状物) 粗品， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第四歩
3-[(3-氯苯基)-羟基-甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 将上一步得到的粗品 3-(3-氯苯基)羰基 -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61d (6.7 g, 18 mmol)溶于 20 mL 四氢呋喃中，冰浴下，滴加 2M硼烷二甲硫醚溶液 (13.5 mL, 27 mmol), 加完后自然升至室温， 反应过夜， 缓慢加入 20 mL甲醇淬灭反应。 反应液 减压浓缩， 加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61e(2.8 g， 黄色 油状物)， 两步产率： 43%。
第五歩
3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 将 3-[(3-氯苯基) -羟基 -甲基 ]-5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61e (1.1 g, 3.2 mmol)和 N-(2-羟乙基)氨基甲酸甲酯 (0.96 g， 8.0 mmol)溶解于 100 mL 甲苯中，加入对甲苯磺 酸 (1.22 g， 6.4 mmol), 130°C下搅拌脱水反应 2小时。 加入 2 mL三乙胺淬灭反应， 减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 3-[(3- 氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61f (300 mg, 无色油状物)， 产率： 22%。
第六步 '
3- M3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 用手性高效液相制备色谱分离外消旋混合物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨 基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61f (300 mg, 0.67 mmol),得到标题产物 3-[(i?)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61g (112 mg, 0.25 mmol), 产率： 75%, 手性 HPLC显示光学纯度 99.15%。
第七歩
3-[(i?)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基-苯甲酸 将 3-[(/?)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61g (100 mg, 0.225 mmol)溶解于 10 mL 甲醇和 3.5 mL水中，加入氢氧化钠 (36 mg, 0.9 mmol), 室温搅拌反应 6小时。 加入 1 M的盐酸淬灭反应， 旋干甲醇， 用乙酸 乙酯萃取 (50 mLx2) , 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(i?)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基-苯甲酸 61h(97 mg, 油状物） 粗品， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第八步
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3- (二氟甲氧基 )-5-[[(25)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3/?)-四氢 吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基] -(/?)-甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3- H3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基-苯甲酸
61h (97 mg, 0.225 mmol)和 N-[(15 1- (氨基甲基) -2-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲 基-羧酸叔丁基酯 3a (123 mg, 0.45 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1-羟基苯并三唑 (37 mg, 0.271 mmol), 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (52 mg, 0.271 mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (88 mg, 0.678 mmol), 搅拌反应 20小时。 反应液减压浓缩， 加入 100 mL二氯甲烷， 用水洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 N-[2-[(3-氯苯基） - [3- (二氟甲氧 基) -5-[[(25)-2- (叔丁氧羰基（甲基)氨基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯 基] -(/?)-甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 61i (155 mg, 无色油状物） 粗品，产物不经纯化 直接进行下一步反应。
第九歩
N-[2-[(3-氯苯基 )-[3- (二氟甲氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基] 氨基甲酰]苯基] -(i?)-甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[2-[(3-氯苯基)- [3- (二氟甲氧基 )-5-[[(25 2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨 基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基] -(i?)-甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 61i (155 mg, 0.225 mmol)溶解于 30 mL二氯甲垸中， 加入 5 mL三氟乙酸， 搅拌反 ― 应 2 小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 9， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 N-[2-[(3-氯苯基 )-[3- (二氟甲氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(37?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基] -(/?)-甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 61 (62 mg, 白色固体)， 三步产率： 46.9%。
MS m/z (ESI): 584 [M+l]
1H NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70-7.00 (m, 5H), 6.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.05-3.05 (m, 13H), 2.68 (m, 2H), 2.10-1.20 (m, 9H) 实施例 62
Ν-[2-[(5)-(3-氯苯基 )-[3- (二氟甲氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]
Figure imgf000150_0001
62
62c
第一步
3-[(5)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 用手性高效液相制备色谱分离外消旋混合物 3-[(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨 基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 61f (300 mg, 0.67 mmol)，得到标题产物 3-[(5)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基）乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基 -苯甲酸甲酯 62a (112 mg, 0.25 mmol), 产率： 75.0%， 手性 HPLC显示光学纯度 99.85%。
第二歩
3-[(5)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基-苯甲酸 将 3-[(5)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基-苯甲酸 甲酯 62a (110 mg, 0.25 mmol)溶解于 10 mL 甲醇和 3.5 mL水中，加入氢氧化钠 (40 mg, 1.0 mmol), 室温搅拌反应 6小时。 加入 1 M的盐酸淬灭反应， 旋干甲醇， 用 乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 3-[(S)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基）乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基-苯甲酸 62b (107 mg, 油状物） 粗品， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三歩
N-[2-[(S)-(3-氯苯基 )-[3- (二氟甲氧基 )-5-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3i?)-四 氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 将 3-[(5)-(3-氯苯基 )-[2- (甲氧基羰基氨基)乙氧基]甲基] -5-二氟甲氧基-苯甲酸 62b (107 mg, 0.25 mmol)和 N-[(15)-l - (氨基甲基) -2-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]乙基] -N-甲 基-羧酸叔丁基酯 3a (136 mg, 0.50 mmol)溶解于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 加入 1 -羟基苯并三唑 (41 mg, 0.30 mmol), 1 -(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (58 mg, 0.30 mmol)和 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (97 mg， 0.75 mmol), 搅拌反应 20小时。 反应 液减压浓缩， 加入 100 mL二氯甲垸， 用水洗涤 (50 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 滤液减压浓缩， 得到标题产物 Ν-[2-[(5)-(3-氯苯基） - [3- (二氟甲氧 基) -5-[[(2S)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨基) -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基] 甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 62c (171 mg, 无色油状物） 粗品， 产物不经纯化直接进 行下一步反应。
第四步
N-[2-[(S)-(3-氯苯基 )-[3- (二氟甲氧基 )-5-[[(25)-2-甲基氨基 -3-[(3/?)-四氢吡喃 -3-基] 丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 冰浴下， 将 N-[2-[(3-氯苯基)- [3- (二氟甲氧基 )-5-[[(25)-2- (叔丁氧羰基 (甲基)氨 基) -3-[(3i?)-四氢吡喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基 H¾-甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 62c (171 mg， 0.25 mmol)溶解于 30 mL二氯甲垸中， 加入 5 mL三氟乙酸， 搅拌反 应 2 小时。 反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节 pH > 9， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液洗涤 (20 ml 2)， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 N-[2-[(5)-(3-氯苯基 )-[3- (二氟甲氧基 )-5-[[(2S)-2-甲基氨基 -3-[(3i?)-四氢吡 喃 -3-基]丙基]氨基甲酰]苯基]甲氧基]乙基]氨基甲酸甲酯 62 (70 mg, 白色固体)， 三 步产率： 47.9%。
MS m/z (ESI): 584 [M+1]
Ή NMR (400 MHz , CDC13): δ 8.41 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69-7.05 (m， 5H), 6.60 (t, J=7.2, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.00-3.10 (m, 13H), 2.69 (m, 2H), 2.10-1.20 (m, 9H) 测试例：
生物学评价 测试例 1、 化合物抑制肾素活性测试 以下方法是用来测定发明化合物对肾素蛋白酶活性的抑制能力。 每个化合物 的半数抑制浓度 IC5()(把酶活性抑制至 50%时所测化合物的浓度)是以固定量的酶 混合固定量的底物与不同浓度的待测化合物作用来测定的。 ' 本发明化合物对肾素抑制活性的测定
材料：
1. 黑色 96孔板 (Greiner bio-one #655087)
2. 10X缓冲液
IX缓冲液
50 mM Tris-HCl
lOO mM NaCl
pH 8.0
(Cayman #10006870)
3. Renin酶 (sigma-aldrich #R2779)
4. Renin底物 (Cayman #100068720)
5. dd¾0
6. DMSO (国药 #30072418)
方法- 按以下操作顺序进行：
1. 用 50%的 DMSO(DMSO: ddH20， 1 :1)将化合物预先稀释至需要的终浓度。
2. 用 dd H20 将 10X缓冲液稀释至 IX缓冲液。 37 °C预热 IX缓冲液。
3. Blank (空白对照组)一加 10 μ 底物， 80 μL IX缓冲液， 5 L 50%DMSO至 每孔， 设复孔对照。
4. Negative control (100%活性对照组)一加 10 μL底物， 75 μΐ IX缓冲液， 5 μL 50%DMSO至每孔， 设复孔对照。
5. Sample (受试化合物组）一加 10 μL底物， 75 μL· IX缓冲液， 5 \i 化合物 (溶 解于 50%DMSO)至每孔， 设复孔对照。
6. 用 IX缓冲液稀释 Renin酶至 8.33 ng^L 。
7. 力卩 5 \i Renin至 Negative control反应孔和 Sample反应孔启动反应。 微量 振荡器震荡 10秒钟混匀， 封板膜封板， 37°C孵育 90分钟。
8. 移去封板膜， 在激发波长 335〜345 nm和发射波长 485〜510 nm条件下读 取荧光值。
抑制率计算：
IR(%)=100-100*(S-B)/(N-B)
S=加入测试化合物的反应孔的荧光值
N=阴性对照反应孔的荧光值
B-空白孔的荧光值 IC50值可以通过测试化合物在浓度梯度下的 IR值计算而得。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5o值见下表。
Figure imgf000153_0001
55 3
57 29
58 22 结论： 本发明的化合物对肾素蛋白酶均有明显地抑制活性。 药代动力学评价
测试例 2、 本发明化合物的药代动力学测试
1、 摘要
以大鼠为受试动物， 应用 LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例 4、 23、 30、 48、 53、 55和 58化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。 研究口服本发明化合物在 大鼠体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 4、 23、 30、 48、 53、 55和 58化合物。
2.2 试验动物
健康成年 SD大鼠 28只， 雌雄各半， 每组 4只， 购自上海西普尔-必凯实验动物有 限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2008-0016。
2.3 药物配制
称取一定量药物， 加 0.5%轻甲基纤维素钠配制成 3.0 mg/mL悬浊液。
2.4 给药
SD 大鼠 28只， 雌雄各半， 每组 4只， 禁食过夜后分别灌胃给药， 给药剂量均 为 30.0 mg/kg。
3、 操作
SD大鼠 28只， 雌雄各半， 禁食一夜后灌胃给药， 剂量为 30.0 mg/kg， 实施例
4、 23、 30、 48、 53、 55和 58化合物于给药前及给药后 0.5， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 6.0， 8.0， 12.0, 24.0， 36.0， 48.0， 72.0小时由眼睚采血 0.2 mL， 置于肝素化试管 中， 4°C、 10000转 /分钟离心 10 分钟分离血浆， 于 -20Ό保存， 给药后 2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物： 取给药后各时刻 的大鼠血浆 50 μL, 加入内标溶液 50 μί, 甲醇 100 μί， 涡旋混合 3 分钟， 离心 10 分钟 （13500转 /分钟)， 血桨样品取上清液 ΙΟ μί进行 LC/MS/MS分析。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下- 药代实验 (10 mg/kg)
表观分布 血药浓度 曲线面积 半衰期 滞留时间 清除率
编号 容积
Cmax AUC CL/F
tl/2 (h) MRT(h)
(ng /mL) (ng /mL*h) (L/h/kg) 实施例 4 276±90 1008±317 5·42±1·31 6.08±0.89 11.0±4.5 85.2±40.0 实施例 23 211±155 1404±894 4.98±0.23 7.90±0.99 8.77±3.48 62.2±23.1 实施例 30 295±50 1063±127 4.78±1.82 5.73±2.10 9.51±1.19 65.9±27.0 实施例 48 108士 34 367±94 3.35±1.47 4.40±1.15 28.8±8.3 137±68 实施例 53 108±22 346±19 3.36±1.10 4.45±1.01 28.9±1.5 139±36 实施例 55 378±147 995±441 4.25±1.27 4.70±0.66 12.7士8.5 85.4±78.7 实施例 58 125±25 342±141 3.51±1.77 4.70士0.64 33.0±12.7 150±42 结论： 本发明化合物口服给药后在大鼠体内血药浓度及暴露水平均较高， 半 衰期长， 具有良好的药代动力学特征。

Claims

权利要求书：
1、 通式（I )所示的化合物及其对映体、 非对映体或其可药用的盐:
Figure imgf000156_0001
( I )
其中-
R1为垸基；
每个 R2各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 烷基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、， 其中所述的垸基、 垸氧基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独 立地任选进一步被一个或多个选自、 卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn > -OC^NR^R11 ^ -NHC C^NR^R11或 -S(0)mR9的取代基所取代；
R3、 R4和 R5中的一个选自氰基、 垸基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR10Rn -OC(O)NR10R 、 -NHC(O)NR10Rn, -SC NRWR11或 -S(0)mR9， 其中所述的垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 氰基、 羟基、 硝基、 垸基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR9、 -OC(0)R9、 -C(0)R9、 -NHC(0)R9、 -NR1QRU、 -OC(O)NR10Rn, -NHC C NR^R11或 -S(0)mR9的取代基所 取代， 另外两个选自氢原子；
或者， R3和 R4或 R4和 R5与相连接的原子一起形成一个杂环基， 其中所述的 杂环基内含有一个选自 N、 0或 S(0)m的杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一 个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧 酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6为氢原子， R7为 -(CH2)P-R12， 或者 R6为 -(CH2)P-R12， R7为氢原子；
R8选自氢原子或垸基；
R9选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的垸基、 环 垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一歩被一个或多个选自垸基、 卤 素、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所 取代； R1Q或 R11各自独立选自氢原子、 垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基或 -S(0)mR9, 其中所述的垸基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一 步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳 基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R1Q和 R11与相连接的氮原子一起形成杂环基， 其中所述的杂环基内含 有一个或多个选自 N、 0或 S(0)m的杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或 多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或 羧酸酯的取代基所取代；
R12选自环垸基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的环烷基、 杂环基、 芳基 或杂芳基任选进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂 环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为 0、 1或 2;
n为 1、 2、 3、 4或 5; 且
p为 0、 1、 2或 3。
2、根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、非对映体或其可 药用的盐，其中包括通式（ II )所示的化合物及其对映体、非对映体或其可药用的盐：
Figure imgf000157_0001
( Π )
其中 R^R^ n的定义如权利要求 1中所述。
3、根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、非对映体或其可 药用的盐， 其中包括通式（III )和（IV )所示的化合物及其对映体、 非对映体或其可 药用
Figure imgf000157_0002
( HI ) ( IV )
其中 RLR5 R8、 R12、 n和 p的定义如权利要求 1中所述。
4、 根据权利要求 1〜3任一项所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、 非对 映体或其可药用的盐， 其中： R4选自氰基、 垸基、 垸氧基、 杂环基、 环垸基或芳 基。
5、 根据权利要求 1〜3任一项所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、 非对 映体或其可药用的盐， 其中： p为 1。
6、 根据权利要求 1〜3任一项所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、 非对 映体或其可药用的盐，其中： R3和 R4或 R4和 R5与相连接的原子一起形成一个 5〜 6元杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 0原子。
7、根据权利要求 6所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、非对映体或其可 药用的盐， 其中包括通式（V )和（VI )所示的化合物及其对映体、 非对映体或其可 药用的
Figure imgf000158_0001
( V ) ( VI )
其中 X为 -CH2-， Y为 0原子， 或 X为 0原子， Y为 -CH2-;
q为 1或 2;
R R2、 R6~R8、 n的定义如权利要求 1中所述。
8、 根据权利要求 1〜7任一项所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、 非对 映体或其可药用的盐， 其中 n为 1， R2为卤素。
9、 根据权利要求 1〜8任一项所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、 非对 映体或其可药用的盐， 其中 p为 1， R12选自环烷基或杂环基， 优选为环己基或四 氢吡喃基。
10、根据权利要求 1〜9任一项所述的通式（I )所示的化合物及其对映体、非对 映体
Figure imgf000158_0002
LSI
Figure imgf000159_0001
8SI
Figure imgf000160_0001
ZSZTOO/llOZN3/13d 雕 ΪΟΖ OAV
Figure imgf000161_0001
11、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物及其对映体、 非对 映体或其可药用的盐的 该方法包括：
Figure imgf000161_0002
将通式 (IA)化合物任选水解成羧酸与通式 (IB)化合物反应， 任选进一步脱去氨 基的保护基 PG， 得到通式（I )化合物；
其中： n， R1〜！8的定义如权利要求 1中所述；
G选自羟基、 垸氧基或卤素；
PG为氨基的保护基， 优选为叔丁氧基羰基。
12、一种通式 (IA)所示的化 映体或其可药用的盐， 其中:
Figure imgf000161_0003
其中： n， 1^〜1 5的定义如权利要求 1中所述；
G选自羟基、 烷氧基或卤素。
13、一种制备根据权利要求 12所述的通式 (IA)所示的化合物及其对映体、非对 映体或其可药用的盐的方 该方法包括：
Figure imgf000161_0004
苯甲醛类化合物 a与取代苯的格式试剂反应得到二苯甲醇类化合物 b;
Figure imgf000162_0001
化合物 b与化合物 c进行缩合反应得到通式 (IA)化合物；
其中： η， Ι^〜Ι 5的定义如权利要求 1中所述；
G选自羟基、 垸氧基或卤素。
14、一种制备根据权利要求 12所述的通式 (ΙΑ)所示的化合物及其对映体、 非对 映体或其可药用的盐的方法， 该方法包括：
Figure imgf000162_0002
溴代苯类化合物 e与取代苯甲醛反应得到二苯甲醇类化合物 f;
Figure imgf000162_0003
二苯甲醇类化合 f转化成化合物 g;
Figure imgf000162_0004
化合物 g还原成醇后再与甲磺酰氯反应得到化合物 h;
Figure imgf000162_0005
化合物 h进行叠氮化反应得到化合物 i;
Figure imgf000163_0001
化合物 i还原得到乙胺化合物 j ;
化合物 j
Figure imgf000163_0002
化合物 k脱去羟基保护基 M得到通式 (IA)化合物；
其中： n， ！^1〜^的定义如权利要求 1中所述；
G选自羟基、 烷氧基或卤素；
M为羟基保护基， 优选为甲基或叔丁基二苯硅基。
15、 一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的如权利要求 1〜10任一项所述 的化合物及其对映体、 非对映体或其可药用的盐， 及可药用的载体或赋形剂。
16、 如权利要求 1〜10任一项所述的化合物及其对映体、 非对映体或其可药 用的盐， 如权利要求 15所述的药物组合物在制备治疗与肾素活性有关的疾病的药 物中的用途。
17、 根据权利要求 16所述的用途， 其中所述的与肾素活性有关的疾病选自： 高血压、 动脉粥样硬化、 不稳定型冠状动脉综合症、 充血性心衰、 心肌肥厚、 心 肌纤维化、 梗塞后心肌病、 不稳定型冠状动脉综合症、 舒张功能障碍、 慢性肾病、 肝纤维化、 糖尿病导致的并发症、 冠状动脉疾病、 血管成形术后的再狭窄、 眼房 压力升高、 青光眼、 异常血管生长、 高醛甾酮症、 认知损害、 阿尔茨海默病、 痴 呆、 焦虑状态或认知紊乱， 其中所述的糖尿病导致的并发症包括肾病、 血管病和 神经病。
18、 如权利要求 1〜10任一项所述的化合物及其对映体、 非对映体或其可药 用的盐， 如权利要求 15所述的药物组合物在制备肾素抑制剂中的用途。
19、 一种抑制肾素的方法， 该方法包括给予治疗的患者有效剂量的如权利要 求 1〜10任一项所述的化合物及其对映体、 非对映体或其可药用的盐， 如权利要 求 15所述的药物组合物。
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