BR112020020909B1 - Processo para a preparação de iloprost, e compostos intermediários - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de iloprost de fórmula i através de novos intermediários, isolamento de iloprost de fórmula i em forma sólida, bem como preparação dos isômeros 16(s)-iloprost e 16(r)-iloprost de fórmulas (s)-i e (r)-i e isolamento de iloprost de fórmula i e 16(s)-iloprost de fórmula (s)-i em forma sólida, cristalina.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de iloprost de fórmula I através de novos intermediários, isolamento de iloprost em forma sólida, bem como preparação dos isômeros 16(S)-iloprost e 16(R)-iloprost de fórmulas (S)-I e (R)-I e isolamento do 16(S)-iloprost de fórmula (S)-I em forma sólida, cristalina.
[002] Iloprost é um derivado de carbaciclina. O esqueleto da carbaciclina é uma prostaciclina modificada, onde o átomo de oxigênio do anel de cinco membros contendo oxigênio é substituído por um átomo de carbono. As carbaciclinas não contêm a parte estrutural de éter enólico muito sensível, portanto são quimicamente mais estáveis do que as prostaciclinas. As propriedades químicas e bioquímicas da estrutura das carbaciclinas, bem como as sínteses iniciais são resumidas na publicação R. C. Nickolson, M. H. Town, H. Vorbrüggen, Prostacyclin-analogues, Medicinal Research Reviews, VoI. 1985, 5 (1), 1-53.
[003] Iloprost contém 6 centros assimétricos e é uma mistura em uma proporção de aproximadamente 1:1 de dois diastereoisômeros, uma vez que a configuração do átomo de carbono na posição 16 pode ser (R) ou (S), com respeito à posição estérica do grupo de metila. Embora, atualmente seja usada em terapia uma proporção de quase 1:1 de mistura de 16(R)-iloprost e 16(S)-iloprost, as atividades dos dois isômeros são diferentes, pois o 16(S)-iloprost é mais eficaz (Biochimica et Biophysica Acta, Biomembranes 1988, 942(2), 220-6; Prostaglandins, 1992, 43, 255-261). As autoridades reguladoras estão pedindo o desenvolvimento de 16(S)-iloprost para ingrediente farmacêutico ativo.
[004] Observa-se aqui que os átomos de carbono da cadeia inferior são, em cada caso, numerados de acordo com as regras aceitas na química de prostaglandinas. Esta numeração, em alguns casos, difere dos nomes de registro Chemical Abstract (CAS) e da IUPAC. Nos Exemplos para os dos compostos conhecidos até o momento, são usados nomes do CAS, aos passo que para os novos compostos são usados nomes da IUPAC.
[005] Na terapia, o iloprost é usado para tratar doenças arteriais periféricas (doença obstrutiva arterial periférica, PAOD) (1992, Bayer Schering Pharma) e hipertensão pulmonar (2004, Bayer Schering Pharma).
[006] A etapa chave das sínteses de iloprost é a construção do biciclo adequadamente substituído contendo dois anéis de cinco membros.
[007] Citações para os métodos mais frequentes para preparar uma cetona bicíclica adequadamente substituída podem ser encontradas nas últimas publicações, as quais descrevem a síntese do 16(S)-iloprost oticamente ativo:
[008] S. Chandrasekhar, Ch. Sridhar, P. Srihari, Tetrahedron Asymmetry, 2012, 23, 388-394;
[009] H-J. Gais, G. J. Kramp, D. Wolters, L. R. Reddy, Chem. Eur. J., 2006, 12, 5610-5617;
[0010] G. J. Kramp, M. Kim, H-J. Gais, C. Vermeeren, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17910-17920.
[0011] A cetona bicíclica foi sintetizada por reação de glioxal com dimetil-1,3-aceto-dicarboxilato (A. Gawish, U. Weiss, Org. Synth., 1986, 64, 27-38; H. Dahl (Schering AG), DE 3816801, J. A. Caedieux, D. J. Buller, P. D. Wilson, Org. Lett., 2003, 5, 3983-3986). (Esquema 1.)
[0012] A cis-biciclo[3.3.0]octano-3,7-diona foi cetalizada seletivamente com neopentil glicol, o monocetal foi reagido com dimetil carbonato na presença de hidreto de sódio, o grupo oxo foi reduzido, o álcool foi acetilado e o acetato foi resolvido por hidrólise enzimática (H. Dahl (Schering AG), DE 3816801). (Esquema 2.)
[0013] Os pesquisadores da Schering também elaboraram a mono-metoxicarbonilação seletiva e enzimática do grupo monocetal di- substituído com grupo metoxicarbonila (K. Petzoldt, H. Dahl, W. Skuballa, M. Gottwald, Liebigs. Ann. Chem., 1990, 1087-1091.). (Esquema 3).
[0014] O biciclo adequadamente substituído também pode ser formado a partir da adequadamente substituída lactona de Corey quiral, a qual é o material de partida mais frequentemente usado para derivados de prostaciclinas.
[0015] No método de Skuballa e Vorbrüggen (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 1046-1048) o grupo de hidroxila primário da lactona de Corey contendo grupo de proteção de benzoíla foi protegido com terc-butildimetilsilil cloreto (TBDMSCl).
[0016] O TBDMS-benzoíla-lactona de Corey foi reagido com acetato de etila litiado em THF a (-)70°C, em seguida a água foi eliminada do hidróxi éster resultante. O grupo de proteção de benzoíla do TBDMS-benzoíla-éster insaturado foi clivado por metanólise na presença de carbonato de potássio, o grupo de hidroxila secundário foi convertido para o grupo oxo por oxidação com cromo. O anel de éter enólico reativo do TBDMS-éster insaturado em tratamento com 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) soi submetido a abertura do anel e ciclização para a cetona. O grupo 11-oxo foi reduzido para o grupo de álcool secundário com boridreto de sódio em reação de um só recipiente. A seletividade da redução foi assegurada por participação de grupo vizinho, mas a pureza epimérica não foi dada, embora isto seja de importância chave para a pureza ótica e para a quantidade de isômeros óticos. A soma do rencimento da abertura do anel e da redução do grupo oxo foi de 70%. O grupo de etoxicarbonil da etoxicarbonil cetona foi removido por refluxo em tolueno aquoso na presença de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DBO), o grupo de hidroxila secundário foi protegido com grupo benzoíla, o grupo de proteção silil do grupo de hidroxila primário foi clivado. A soma do rendimento destas três etapas foi de 43%. (Esquema 4.)
[0017] A partir da hidróxi-cetona bicíclica protegida, as cadeias inferior e superior do iloprost podem ser formados por reações de Wittig ou de Wittig modificada.
[0018] A vantagem do método é que o intermediário de cetona bicíclica oticamente ativo, necessário para a síntse de carbaciclinas, é formado iniciando a partir da lactona de Corey oticamente ativa, a qual é amplamente usada em química de prostaglandinas. No entanto, a desvantagem é que a reação da lactona de Corey com os compostos de lítio de acetato de etila também proporciona numerosos subprodutos, os quais reduzem significativamente o rendimento (na publicação referida, o rendimento daquela etapa não é dado).
[0019] De acordo com o método de Upjohn (P. A. Aristoff, P. D. Johnson, A. W. Harrison, J. Org. Chem., 1981, 46, 1954-1957.) a lactona de Corey protegida, já contendo a cadeia inferior, é convertida para o intermediário adequado para a preparação de carbaciclinas.
[0020] Na primeira etapa, o derivado de bis-THP-lactona de Corey (THP = tetrahidropiranil) foi tratado com o sal de lítio de dimetil metilfosfonato (DMMP). O bis-THP-hidróxi-fosfonato resultante foi oxidado por oxidação de Collins modificadaa para o bis-THP-ceto- fosfonato. Reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) intramolecular do bis-THP-ceto-fosfonato proporcionou a bis-THP- enona bicíclica. A ligação dupla da enona foi saturada por hidrogenação por transferência (bis-THP-cetona bicíclica), os grupos de proteção de THP foram em seguida removidos por hidrólise acidífera (cetona bicíclica). A cadeia superior da cetona bicíclica, já contendo a cadeia inferior, foi formado por reação de Wittig. O fosforano necessário para a reação foi preparado in situ a partir de 4-brometo de carboxibutiltrifenilfosfônio. A reação, além do produto desejado com a ligação dupla de E-geometria (65%), também produziu uma quantidade significativa de Z-isômero (35%) (Esquema 5.)
Esquema 5.
[0021] O processo contém etapas escaláveis com bons rendimentos, sua desvantagem é que a formação da cadeia superior não é seletiva, o produto contém uma quantidade significativa de contaminação de Z-isômeros. Em uma publicação posterior (P. A. Aristoff, P. D. Johnson, A. W. Harrison, J. Org. Chem., 1983, 48, 53415348.) os autores descrevem as etapas químicas acima com maiores rendimentos. *com reciclagem (junto com a isomerização UV) **a estrutura do produto eliminado III é mostrada no Esquema 9.
[0022] Foram feitas muitas tentativas para melhorar a seletividade da reação de Wittig formando a cadeia superior.
[0023] Os pesquisadores de Schering (J. Westermann, M. Harre, K. Nickish, Tetrahedron Letters, 1992, 33, 8055-8056.) investigaram como os grupos de proteção da cetona bicíclica, já contendo a cadeia inferior, e as condições de reação da reação de Wittig influenciaram a seletividade da reação. Esquema 6. a. reação de Wittig; 4-brometo de carboxibutiltrifenilfosfônio/terc-butilato de potássio b. desproteção, se R1 e/ou R2 não for hidrogênio
[0024] Com base nos experimentos, foi declarado que a pior proporção isomérica (E : Z = 60 : 40) foi obtida por meio do uso do grupo de proteção THP (R1=R2=THP) e da mistura solvente de DMSO e THF.
[0025] A melhor proporção isomérica (E : Z = 90 : 10) foi obtida quando a cetona bicíclica não continha grupo de proteção (R1=R2=H) e dimetoxietano foi escolhido como solvente.
[0026] H-J. Gais e seus colaboradores (J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17910-17920) repetiram essa reação iniciando a partir de lactona de Corey, a qual continha a cadeia inferior quiral do iloprost, mas obtiveram uma proporção isomérica muito menos favorável (E : Z = 62 : 38).
[0027] Pesquisando os dados da literatura, o método mais seletivo conhecido até o momento para construir a cadeia superior foi elaborado por H-J. Gais e seus colaboradores (G. J. Kramp, M. Kim, H-J. Gais, C. Vermeeren, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17910-17920; H-J. Gais, G. J. Kramp, D. Wolters, L. R. Reddy, Chem. Eur. J., 2006, 12, 5610-5617). O método foi elaborado para a síntese de iloprost contendo cadeia inferior quiral.
[0028] A cadeia superior foi construída em duas etapas. A primeira etapa, assegurando a seletividade, foi realizada com fosfonato quiral. O sal de lítio do fosfonato quiral foi reagido em (-)78 a (-)62°C com a cetona bicíclica protegida correspondente ao iloprost, mas contendo cadeia inferior quiral. A reação de HWE quiral foi realizada iniciando a partir de 300 mg de cetona bicíclica. Na reação, somente foi formado 2% de Z-isômero. O grupo éster foi reduzido para o álcool com hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H), o álcool foi protegido com grupo de acetila. A cadeia superior, com o número apropriado de átomos de carbono, foi construída tratando o derivado de acetila com reagente de cuprato protegido com grupo de terc-butildimetilsilil (TBDMS). O grupo de proteção do álcool primário foi removido por dessililação branda (por tratamento com óxido de alumínio neutro em hexano), o álcool primário foi oxidado para o aldeído com reagente de DMSO-piridina. O aldeído foi oxidado para o ácido com nitrato de prata, de modo a obter depois da remoção dos grupos de proteção, o (16S)-iloprost o qual contém cadeia inferior quiral (Esquema 7.). Esquema 7.
[0029] A quantidade preparada de 16(S)-iloprost foi 20 mg, seu estado físico não foi caracterizado.
[0030] A vantagem do processo acima é que, durante a construção da cadeia superior, somente se forma 2% de impureza do Z-isômero. Desvantagens: é difícil de aumentar a escala, aplica-se a condições de reação extremas e usa reagentes caros preparados em síntese de muitas etapas.
[0031] No relatório descritivo de patente N°. CN 107324986, é descrita a preparação da (S)-TBDMS-enona quiral, a qual é obtida por cristalização fracionada da TBDMS-enona racêmica (Figura 8.).
[0032] A partire da (S)-TBDMS-enona quiral, pode ser preparado o 16(S)-iloprost. Esquema 8.
[0033] O processo é a síntese formal de 16(S)-iloprost. O requerimento de patente contém somente a preparação da enona quiral. Com respeito à preparação e à caracterização física do 16(S)- iloprost, nem são proporcionados nem um exemplo de preparação nem características físicas.
[0034] Foi visado elaborar uma síntese alternativa para iloprost, a qual proporciona melhor rendimento do que os métodos conhecidos até o momento.
[0035] O processo de acordo com a invenção reivindicada no presente requerimento é delineado no Esquema 9. Esquema 9.
[0036] No processo de acordo com a invenção, primeiro a cadeia superior é construída dentro da lactona de Corey protegida de fórmula II.
[0037] No curso da preparação dos compostos III, para formar o fosfonato, é necessária uma base forte para desprotonar o dimetil metilfosfonato. No entanto, uma base forte, como, por exemplo, butil lítio, aplicada em uma quantidade em excesso, vai abrir o anel de lactona (um éster de ácido carboxílico latente).
[0038] Quando uma base forte, por exemplo, butil lítio, for usada, o ânion formado a partir do anel de lactona aberto não vai ser alquilado pelo fosfonato e depois de elaboração, o material de partida vai ser obtido de volta, dependendo das condições de reação, em tanto quanto uma quantidade de 20%.
[0039] No processo de acordo com a invenção, são aplicadas diisopropilamida de lítio ou dialquilamidas de lítio, as quais desprotonam seletivamente o metil dimetilfosfonato, o anel de lactona não vai abrir (permanece intacto), deste modo a quantidade total dos compostos II é alquilada pelo fosfonato e é formado o éster de ácido fosfônico, a quantidade do material de partida depois de elaboração permanece abaixo de 2%.
[0040] No caso dos compostos acima, de modo preferencial é aplicada diisopropilamida de lítio, como a diisopropilamina liberada pelo reagente pode ser removida do produto.
[0041] Durante a preparação do composto de fórmula IV Esquema 10.
[0042] O anel lactol precisa ser aberto (clivagem de cetal) e o grupo de hidroxila secundário liberado precisa ser oxidado. A reação claramente precisa ser realizada em meio acidífero, uma vez que, sob condições básicas, uma reação de HWE descontrolada vai se iniciar suprindo o produto colateral III eliminado (Esquema 10.)
[0043] Na literatura („Synthesis of a carbaprostacyclin intermediate -6β-[(tert-butyldimethylsiloxy)methyl]-7-α-[(tetrahydropyran-2- yl)oxy]bicyclo[3.3.0]octan-3-one", Huaxue Xuebao, 1987, 45(7), 727-9; US4420632 A1, US 9831213, GB 2070596, GB 2070596) simplesmente as condições acidíferas do oxidante de Collins: CrO3.piridina, reagente de Jones: CrO3.ácido sulfúrico aquoso, oxidações com PCC e PDC são utilizadas para abrir o anel, no entanto, sob fortes condições acidíferas, o cetal proporciona através de desidratação em cerca de 20 a 30%, os chamados compostos III eliminados contendo ligação dupla.
[0044] No processo de acordo com a invenção, o anel lactol é aberto sob condições acidíferas muito brandas com acetato de piridínio, e, depois da abertura do lactol, o grupo de hidroxila liberado é oxidado com PDC, o qual opera sob condições muito mais brandas do que o PCC. A oxidação ocorre lentamente, mas a quantidade da chamada impureza eliminada e dos produtos da decomposição é muito menor, menos de 5%.
[0045] Para a preparação do composto de fórmula V, de modo similar aos métodos conhecidos da literatura, o processo de acordo com a invenção também usa carbonato de potássio em meio de tolueno, o catalisador da reação de HWE (Horner-Wadsworth- Emmons) intramolecular é o reagente 18-coroa-6. No entanto, o método conhecido foi desenvolvido pelos presentes requerentes. Nesta etapa da reação, duas reações, a reação de HWE intramolecular e a intermolecular estão competindo. Condições apropriadas, como alta diluição (de modo preferencial 30 a 45 vezes), alta temperatura (90 a 110°C) e o método de adição aplicado, vão favorecer a reação de HWE intramolecular. No método de adição do presente requerimento, à solução em refluxo dos reagentes é acrescentada gota a gota a solução de IV muito lentamente, portanto reage intramolecularmente imediatamente. Como não há nenhum excesso de IV, não há nenhuma possibilidade de formar dímeros e participar na reação de Wittig intermolecular. O resultado: a proporção de dímeros caiu de 15% para menos de 3%. O rendimento aumentou de 35% para 50% (Esquema 11.) Esquema 11.
[0046] Para preparar o composto de fórmula VI, é aplicada redução com paládio sobre carvão vegetal, o método também usado na literatura, como solvente é aplicado tolueno o qual contém trietilamina para proteger os grupos de proteção de THP. O intermediário é purificado por cromatografia. A redução também pode ser realizada usando catalisador de níquel Raney.
[0047] No processo de acordo com a invenção, a cadeia superior é construída na etapa onde o composto de fórmula VII é preparado por reação de Wittig. O grupo de proteção TBDMS do composto desejado VII e o da impureza isomérica indesejada VIIz, obtido como subproduto, é removido com fluoreto de tetrabutilamônio (Bu4NF), o composto resultante VIII (E-isômero) e a impureza VIIIz do Z-isômero são separados por cromatografia gravitacional. Por purificação cromatográfica de alta performance, a quantidade de impureza do Z- isômero pode ser reduzida para 0,2 a 0,5% (pureza ótica, excesso diastereomérico (de) = 99,0 a 99,6%). Para comparação: a pureza atingida na reação de Wittig estereosseletiva, o método descrito na literatura, foi de somente de = 96%. (Esquema 12.) Esquema 12.
[0048] No processo de acordo com a invenção, o Z-isômero indesejado (VIIIz) pode ser reciclado na síntese. Em nosso método de reciclagem, o Z-isômero indesejado é isomerizado em um reator UV, em meio de tolueno na presença de sensibilizador (10 mol% de dimetil dissulfeto) e a partir da mistura contendo 10 a 30% do E-isômero, foi obtido um produto com aproximadamente 55% de teor de E-isômero, o qual, depois de purificação cromatográfica, proporciona o E-isômero (VIII) em 41% de rendimento, o qual pode ser reciclado no processo de purificação. O rendimento do intermediário VIII iniciando a partir do intermediário VI é de 65%. Comparando a viabilidade técnica e as despesas do nosso método com o método de H-J. Gais e seus colaboradores, onde na reação de HWE é aplicado fosfonato quiral, pode-se declarar que o processo de acordo com a presente invenção é mais econômico, não requer o fosfonato quiral caro preparado em muitas etapas.
[0049] O composto de fórmula VIII é esterificado por método conhecido, em acetona com iodeto de metila na presença de carbonato de potássio proporcionando o éster de fórmula IX.
[0050] Para preparar o composto de fórmula X a partir dos compostos IX, foram elaborados três métodos, oxidação de Pfitzner- Moffatt com DMSO e ácido fosfórico contendo DCC ou DIC, bem como oxidação de Anelli (hipoclorito de sódio, catalisador TEMPO). A partir do composto obtido de fórmula X, a cadeia inferior foi construída pelo método de HWE.
[0051] Quando é aplicada a oxidação de Pfitzner-Moffatt, durante a reação de HWE o fosfonato é liberado de modo preferencial em um só recipiente. Depois da oxidação o composto de fórmula X está em solução de tolueno, são adicionados à solução uma pequena quantidade de THF, em seguida o ILO-fosfonato e em seguida KOH sólido. O efeito favorável do KOH é que não se dissolve na mistura da reação, portanto reage unicamente com o ILO-fosfonato e praticamente não dá nenhuma reação com o aldeído X, portanto a quantidade da impureza formada a partir do aldeído é muito baixa.
[0052] A vantagem da oxidação com catalisador TEMPO, em comparação com as oxidações de Pfitzner-Moffatt, é que não produz uma alta quantidade de derivado de carbamida, o qual é difícil de remover.
[0053] Os compostos de fórmulas X e XI são compostos novos.
[0054] No método de acordo com a invenção, os compostos de fórmula XI são reduzidos.
[0055] Foram tentados quatro agentes redutores diferentes (Cloreto de ério(III) /NaBH4, catalisador de catecolborano-CBS- oxazaborolidina, diisoborneol-óxi-diisopropil aluminato, DIBAL-F). Os efeitos de outros paramétros (por exemplo, temperatura) também foram investigados.
[0056] O agente redutor mais favorável acabou sendo o DIBAL-F, este reagente foi preparado reagindo hidreto de diisobutilalumínio com 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol.
[0057] A principal impureza é o subproduto da redução, éster metílico de 11-THP-15-epi-iloprost. (Esquema 13. ) Esquema 13.
[0058] A proporção do produto e do 15-epímero na redução foi de 75:25 por uso do agente redutor DIBAL-F (nos primeiros experimentos, usando reagentes de cloreto de cério/boridreto de sódio, esta proporção isomérica foi de 60:40).
[0059] Depois de decomposição do agente redutor e remoção dos subprodutos hidrossolúveis, o grupo THP é clivado com metanol e ácido para-toluenossulfônico. Em um método preferencial, a solução de tolueno não é elaborada, mas o grupo de proteção é removido sem isolamento do composto de fórmula XII.
[0060] O composto de fórmula XII é novo.
[0061] O composto de fórmula XIII pode ser purificado por cromatografia. Durante cromatografia de fase normal gravitacional (n- hexano : acetato de etila), a purificação do subproduto principal da redução, a impureza epimérica, ocorre em aproximadamente 95%, além disso, a quantidade de algumas impurezas que tornam a purificação do iloprost difícil, também são reduzidas significativamente.
[0062] O composto de fórmula XIII também pode ser purificado por métodos de HPLC de fase reversa e do preparativo. Tanto sobre C18 sílica-gel, quanto sobre resina de poliestirol, usando eluentes aplicáveis sobre fase reversa, em primeiro lugar eluentes de acetonitrila : água ou metanol : água, o composto XIII (éster metílico de iloprost) pode ser purificado excelentemente de impurezas relacionadas e de outras impurezas. Para remover impurezas relacionadas, o método mais poderoso é a purificação do iloprost por HPLC do preparativo.
[0063] No processo de acordo com a invenção, o composto XIIIb, obtido como subproduto, pode ser reciclado na síntese, por oxidação dá composto XIb, o qual, depois de proteção do grupo 11-OH com THP, proporciona o intermediário de fórmula XI. (Esquema 14.) Esquema 14.
[0064] O composto XIIIb é dissolvido em acetato de etila e filtrado através de embalagem de dióxido de manganês ativado. O filtrado é vertido repetidamente sobre a embalagem e filtrado. Depois da segunda filtração o produto XIb é lavado da embalagem com acetato de etila saturado com água, o filtrado líquido é combinado com as lavagens e evaporado. O produto bruto evaporado é seco de água adicionando e destilando tolueno.
[0065] Diidropirano e o catalisador, ácido para-tolueno sulfônico, são adicionados na solução de tolueno para proteber o grupo de 11- hidroxila com grupo de THP. A reação é terminada com trietilamina e a mistura da reação é evaporada. O concentrado obtido é reciclado na etapa de redução estereosseletiva para preparar XII.
[0066] Por reciclagem do intermediário XI obtido a partir do subproduto XIIIb, o rendimento da redução seletiva aumenta de 56% para 63% (XI a XIII).
[0067] Hidrólise do éster metílico de fórmula XIII proporciona iloprost, a hidrólise é realizada em THF com solução aquosa de NaOH sob intensiva agitação.
[0068] O iloprost obtido ao final da reação ainda contém impurezas relacionadas em um nível mensurável, 15-epi-iloprost e 15-oxo-iloprost e os subprodutos da oxidação. A purificação do iloprost é realizada por HPLC do preparativo. Foram elaborados dois métodos, para o material não contaminado com 15-oxo-iloprost, um eluente contendo acetonitrila : água, para iloprost contaminado com alto nível de 15-oxo- iloprost, é aplicado um eluente contendo álcool : água. Durante purificação, o isômero Z do iloprost também é removido.
[0069] O método do presente requerimento é igualmente aplicável para a preparação de 16(S)-iloprost e 16(R)-iloprost, se, ao invés do ILO-fosfonato racêmico, a reação de HWE for realizada usando (S)- ILO-fosfonato quiral ou (R)-ILO-fosfonato quiral.
[0070] O 16(S)-iloprost preparado na síntese enantiosseletiva usando (S)-ILO-fosfonato quiral, também pode ser isolado em forma cristalina.
[0071] De acordo com o acima exposto, a invenção se refere a um processo para a preparação de iloprost de fórmula I em um modo que a.) a lactona de Corey de fórmula II
[0072] é alquilada seletivamente com dimetil metilfosfonato na presença de dialquilamida de lítio, b.) o anel do lactol resultante de fórmula III
[0073] é aberto com acetato de piridínio em meio acidífero suave, então o grupo de hidroxila secundário obtido é em seguida oxidado com dicromato de piridínio, c.) o composto resultante de fórmula IV
[0074] é reagido com carbonato de potássio na presença de reagente 18-coroa-6, d.) o composto obtido de fórmula V
[0075] é reduzido, e.) o composto resultante de fórmula VI
[0076] é reagido com brometo de carboxibutiltrifenilfosfônio na presença de terc-butilato de potássio, f.) o grupo de proteção TBDMS dos E- e Z-isômeros obtidos de fórmula VII
[0077] é removido, os isômeros são separados por cromatografia gravitacional, caso desejado o Z-isômero (VIIIz) é isomerizado no E- isômero, g.) o composto resultante de fórmula VIII
[0078] é esterificado, h.) o composto obtido de fórmula IX
[0079] é oxidado, i.) o composto resultante de fórmula X
[0080] é transformado em reação de HWE na presença de hidróxido de potássio de sódio no composto de fórmula XI, j.) o grupo oxo do composto obtido deste modo de fórmula XI
[0081] é reduzido com DIBAL-F, k.) o grupo de proteção tetrahidropiranil do composto de fórmula XII
[0082] é removido e o composto é purificado por cromatografia de coluna gravitacional, caso desejado adicionalmente purificado por HPLC do preparativo, l.) o grupo ester do composto de fórmula XIII
[0083] é removido e o composto obtido de fórmula I é purificado.
[0084] Em uma modalidade preferencial do processo de acordo com a invenção, como dialquilamida de lítio, é aplicado diisopropilamida de lítio ou diciclo-hexilamida de lítio. Para preparação do composto de fórmula V, a reação de HWE é realizada em alta diluição e em alta temperatura, de modo preferencial em 90 a 110°C, em um modo tal que a solução do composto de fórmula IV é acrescentada gota a gota à solução em refluxo dos reagentes.
[0085] A separação dos E- e Z-isômeros de fórmula VIII é realizada usando misturas de gradientes em etapas de tolueno : éter metil terc-butílico como eluente.
[0086] A isomerização do Z-isômero é realizada por irradiação na presença de sensibilizador de dimetil dissulfeto, a clivagem do grupo de proteção silil é efetuada com trihidrato de fluoreto de tetrabutilamônio.
[0087] A oxidação do composto de fórmula IX é realizada por oxidação de Pfitzner-Moffatt com mistura de ácido fosfórico-DMSO contendo DCC ou DIC, ou por oxidação de Anelli (hipoclorito de sódio, catalisador TEMPO).
[0088] Em uma versão preferencial do processo de acordo com a invenção, não são isolados compostos de fórmulas X e XII.
[0089] Em outra modalidade preferencial do processo de acordo com a invenção, o isômero 15R de fórmula XIIIb, é separado por cromatografia, e depois de oxidação em seguida proteção com THP do grupo 11-OH reciclado na síntese.
[0090] O produto bruto final de fórmula I é purificado por cromatografia gravitacional e/ou HPLC do preparativo.
[0091] Os compostos de fórmulas X, XI e XII são compostos novos.
[0092] Para o produto final de iloprost, a pureza é o parâmetro mais importante, já que produtos de pureza diferente se comportam de maneira diferente. A partir do iloprost, atingindo um detertminado nível de pureza, pode ser preparado um produto de fase sólida.
[0093] Um assunto adicional da presente invenção é a preparação da forma sólida de iloprost por dissolução dos compostos oleosos purificados de fórmula I na mesma quantidade de solvente polar que a massa do produto oleoso, acrescentando uma quantidade semelhante de alcano a este, de tal modo que a solução se torne opalescente, em seguida solidificando a solução até uma massa vítrea em a partir de (-) 60°C a (-)20°C e removendo o solvente em alto vácuo.
[0094] De modo preferencial, o iloprost, já purificado de suas impurezas, é submetido a um tratamento especial, é dissolvido em acetona, em seguida pentano é acrescentado até a solução se tornar opalescente, a solução é em seguida rapidamente arrefecida até (-) 60°C, onde o óleo precipita totalmente a partir da solução de acetona e pentano e o precipitado obtido se solidifica, e se transforma em um sólido amorfo, vítreo e translúcido. Depois da solidificação, o iloprost é mantido a (-)20°C, durante este período, no meio de acetona e pentano, o sólido vítreo se transforma em um material sólido, branco e grumoso. Durante a solidificação, o solvente é removido várias vezes por decantação e n-pentano é acrescentado à mistura de modo a diminuir o teor de acetona.
[0095] Depois da última decantação, os solventes são removidos da suspensão em alto vácuo a (-)20°C, em que o produto se transforma em um pó sólido.
[0096] A: Iloprost bruto (pureza disponível: 93%)
[0097] Éster metílico de iloprost é dissolvido em THF e hidrolisado com solução de NaOH a 1 M no ácido. Depois de hidrólise, o iloprost está na fase alcalina aquosa em solução, sob a forma de seu sal de sódio. A mistura é extraída com éter metil terc-butílico, de modo a diminuir a quantidade de impurezas apolares, em seguida iloprost é liberado a partir de seu sal de sódio com hidrogenossulfato de sódio e extraído da solução aquosa com éter metil terc-butílico. Depois de secagem da fase orgânica e evaporação, o iloprost bruto é obtido sob a forma de um óleo, o qual não pode ser solidificado, transforma-se em sua forma sólida, devido ao alto nível de impurezas. Pureza do iloprost bruto obtido: 93% (óleo).
[0098] Para purificação do iloprost bruto, obtido no processo de acordo com a invenção, foram desenvolvidos vários métodos:
[0099] B: Purificação do iloprost bruto por cromatografia gravitacional e solidificação (pureza obtida: 95,0%)
[00100] Iloprost bruto é purificado por cromatografia gravitacional usando misturas eluentes de gradientes em etapas e sílica-gel irregular de tamanho de partícula de 0,063 a 0,2 mm e medida de poro de 60 Angstrom como embalagem (packing). O material é dissolvido em acetona, em seguida uma quantidade semelhante de alcano é acrescentada a isto que se torna opalescente. A solução é vertida sobre a coluna, enxaguada com o eluente e elutriada. Os eluentes são misturas de alcano : acetona, alcano : metil etil cetona, alcano : acetato de etila ou alcano : isopropanol, onde o alcano é n-pentano, n- hexano, ciclo-hexano, ou heptano.
[00101] O produto principal da cromatografia gravitacional, depois de evaporação dos solventes, tem uma pureza maior do que 95,0%, este produto já é adequado para a preparação de iloprost sólido aplicando as técnicas descritas abaixo.
[00102] Óleo de Iloprost, purificado por cromatografia gravitacional, é dissolvido na mesma quantidade de acetona (ou acetato de etila ou metil etil cetona ou isopropanol) como a massa do óleo, à solução é acrescentada uma quantidade semelhante de pentano normal (ou hexano, ou ciclo-hexano ou heptano) que se torna opalescente, a solução é em seguida armazenada a (-)60°C, sem agitação. Depois de 6 horas, a solução se solidifica sob a forma de um produto vítreo. Este material vítreo e solidificado é em seguida armazenado a (-)20°C por no mínimo 16 horas, em que se transforma em uma forma sólida branca e grumosa. A parte principal do solvente é removida por decantação. Ao fim da solidificação, o solvente remanescente é removido em alto vácuo em a partir de (-)10°C a (-)30°C.
[00103] O iloprost purificado obtido é um pó branco com uma pureza de 95,0%.
[00104] C: Purificação de iloprost bruto por HPLC do preparativo, seguida por filtração sobre sílica-gel e solidificação (pureza obtida: 98,0%)
[00105] O iloprost bruto é diretamente purificado por meio do método de HPLC do preparativo. O material é dissolvido na mesma quantidade de acetonitrila que sua massa, em seguida água é acrescentada a este. A solução é filtrada através de uma pré-coluna de fase reversa feita de C18 sílica-gel de tamanho de partícula de 10 micra e medida de poro de 120 Angstrom. Purificação da solução de estoque filtrada é realizada por cromatografia líquida do preparativo de alta pressão, em fase reversa, usando embalagem de C8 ou C18 ou embalagem de resina de poliestirol e misturas de água e solvente orgânico como eluentes. O componente de solvente orgânico do eluente é acetonitrila, metanol, etanol ou isopropanol.
[00106] A fração principal combinada da cromatografia é concentrada a vácuo a 40°C, a solução concentrada é extraída com éter metil terc-butílico, a fase orgânica combinada é lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo a 30°C.
[00107] À solução concentrada, primeiro acetona, em seguida cuidadosamente, até se tornar opalescente, n-pentano é acrescentado. A solução obtida deste modo é em seguida adicionalmente purificada por cromatografia de fase normal usando 0,063 a 0,2 mm de tamanho de partícula e 60 Angstrom de medida de poro de leito de sílica-gel irregular, e misturas de gradientes em etapas de n- pentano : acetona como eluente. A fração principal é evaporada em alto vácuo (0,1 mbar) a 30°C. O óleo de iloprost, filtrado através de sílica-gel, é transformado no produto sólido conforme descrito no método B.
[00108] Iloprost, purificado pelo método acima, é um pó branco com uma pureza de 98,0%.
[00109] D: Purificação de iloprost bruto por HPLC gravitacional e do preparativo, seguida por filtração sobre sílica-gel e solidificação
[00110] Iloprost bruto é purificado por cromatografia gravitacional conforme descrito no método B. O óleo de iloprost obtido é adicionalmente purificado pelo método de HPLC do preparativo conforme descrito no método C. À solução concentrada obtida, acetona, e em seguida cuidadosamente, até se tornar ligeiramente opalescente, n-pentano é acrescentado. a solução resultante é em seguida adicionalmente purificada por cromatografia de fase normal sobre um leito feito de 0,063 a 0,2 mm de tamanho de partícula e 60 Angstrom de medida de poro de sílica-gel irregular, usando misturas de gradientes em etapas de n-pentano : acetona como eluente. A fração principal é evaporada em alto vácuo a 30°C. O óleo de iloprost resultante filtrado através de sílica-gel é em seguida transformado no prpoduto sólido conforme descrito no método B.
[00111] Iloprost, purificado pelo método acima, é um cristal branco com uma pureza de 98,5%.
[00112] Dos diastereômeros separados por HPLC do preparativo, o 16(S)-iloprost pode ser cristalizado. De modo preferencial por dissolução em acetona e precipitação com pentano, separa em forma cristalina.
[00113] O assunto adicional da invenção, o 16(S)-iloprost em forma cristalina é novo.
[00114] De acordo com o acima exposto, por meio do processo de acordo com a invenção, pode ser preparado o seguinte:
[00115] Isômero 16(S)-iloprost em fase cristalina.
[00116] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido, com uma pureza de no mínimo 98,5%, em que a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6%, a quantidade total de impurezas não identificadas é de não mais de 0,5% e a quantidade de impurezas não identificadas, cada uma, é de não mais de 0,1%.
[00117] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido com uma pureza de no mínimo 98,5% satisfaz os seguintes requisitos de qualidade:
[00118] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido, com uma pureza de no mínimo 98,5%, em que a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6%, a quantidade total de impurezas não identificadas é de não mais de 0,5% e a quantidade de impurezas não identificadas, cada uma, é de não mais de 0,1%.
[00119] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido com uma pureza de no mínimo 98,5% satisfaz os seguintes requisitos de qualidade:
[00120] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido, com uma pureza de no mínimo 98,5%, em que a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6%, a quantidade total de impurezas não identificadas é de não mais de 0,5% e a quantidade de impurezas não identificadas, cada uma, é de não mais de 0,1%.
[00121] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido com uma pureza de no mínimo 98,5% satisfaz os seguintes requisitos de qualidade:
[00122] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido com uma pureza de no mínimo 98,5% satisfaz os seguintes requisitos de qualidade:
[00123] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido com uma pureza de no mínimo 98,0%, em que a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6%, a quantidade total de impurezas não identificadas é de não mais de 1,0% e a quantidade de impurezas não identificadas, cada uma, é de não mais de 0,1%.
[00124] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido com uma pureza de no mínimo 98,0% satisfaz os seguintes requisitos de qualidade:
[00125] Iloprost de fase oleosa ou de pó sólido com uma pureza de no mínimo 95,0%, em que a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 3,5% e a quantidade total de impurezas não identificadas é de não mais de 2,5%.
[00126] O 16(S)-iloprost em fase cristalina também pode ser preparado pela via química demonstrada, m.) se o aldeído de fórmula X for transformado no composto de fórmula (S)-XI por reação com (S)-ILO-fosfonato na presença de hidróxido de potássio de sódio, n.) o grupo oxo do composto obtido de fórmula (S)-XI
[00127] é reduzido com DIBAL-F, o.) o grupo de proteção tetrahidropiranil do composto de fórmula (S)-XII
[00128] é clivado e o composto é purificado por cromatografia, p.) o grupo ester do composto resultante de fórmula (S)- XIII
[00129] é removido e o composto obtido de fórmula (S)-I é purificado. q.) Se o aldeído de fórmula X for transformado no composto de fórmula (R)-XI por reação com (R)-ILO-fosfonato na presença de hidróxido de potássio de sódio, r.) o grupo oxo do composto obtido de fórmula (R)-XI
[00130] é reduzido com DIBAL-F, s.) o grupo de proteção tetrahidropiranil do composto de fórmula (R)-XII
[00131] é clivado e o composto é purificado por cromatografia, t.) o grupo ester do composto resultante de fórmula (R)- XIII é removido
[00132] e o composto obtido de fórmula (R)-I é purificado, em seguida o isômero 16-(R)-iloprost também pode ser preparado.
[00133] Figura 1: Padrão de XRPD do iloprost (exemplo 1m.)
[00134] Figura 2: Padrão de XRPD do 16-(S)-iloprost (exemplo 1n.)
[00135] Figura 3: Curva DSC do iloprost (pico: 67,58°C, exemplo 1m.)
[00136] Figura 4: Curva DSC do 16-(S)-iloprost (pico: 104,62°C, exemplo 1n.)
[00137] Figura 5: Dados de 13C e 1H RMN do iloprost adquiridos a 500 MHz em DMSO (exemplo 1m.)
[00138] Figura 6: Dados de 13C e 1H RMN dos compostos de fórmula XI adquiridos a 500 MHz em DMSO (exemplo 1h.)
[00139] Figura 7: Dados de 13C e 1H RMN dos compostos de fórmula (S)-XI adquiridos a 500 MHz em DMSO (exemplo 1o.)
[00140] Figura 8: Dados de 13C e 1H RMN dos compostos de fórmula (S)-XII adquiridos a 500 MHz em DMSO (exemplo 1p.)
[00141] Figura 9: Dados de 13C e 1H RMN do 16-(S)-iloprost adquiridos a 500 MHz em DMSO (exemplo 1n.)
[00142] O assunto da invenção é detalhado nos exemplos, sem limitar as reivindicações às variantes dos métodos descritos nos exemplos.
[00143] Condições das medições aplicadas nos processos de acordo com a invenção:
[00144] Posição inicial [°2Theta]: 2,0074
[00145] Posição final [°2Theta]: 39,9854
[00146] Temperatura de medição [°C]: 25,00
[00147] Material do anodo: Cu
[00148] K-Alfa1 [L]: 1,54060
[00149] K-Alfa2 [L]: 1,54443
[00150] Instrumento: METTLER TOLEDO DSC1 STARe System, Stare basic V9.30
[00151] Método: Temperatura inicial: 30°C
[00152] Temperatura final: 200°C
[00153] Taxa de aquecimento: 5°C/min
[00154] Quantidade: 5 a 9 mg, cadinho de alumínio perfurado (40 μl)
[00155] Instrumento: Bruker Avance III 500 MHz
[00156] Solvente: DMSO 1a/ Preparação do éster dimetílico de ácido [[4-[[[(1,1- dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil] hexaidro-2-hidróxi-5-[(tetraidro-2H-piran- 2-il)óxi]-2H-ciclopenta[b]furan-2-il]metil] fosfônico (III)
[00157] Em 50 L de tetraidrofurano anídrico, sob atmosfera inerte, 4,2 L de dimetil metilfosfonato é dissolvido e a mistura da reação é arrefecida até (-)75°C. Enquanto mantendo a temperatura prescrita, 22,5 L de n-butil lítio em solução de hexano a 1,6M, em seguida 7,5 kg de II em 15 L solução de tetraidrofurano anídrico são adicionados. Ao final da reação, a mistura da reação é extinta com hidrogenossulfato de sódio a 1M. A mistura da reação extinta é extraída com tolueno, a fase orgânica é lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio contendo cloreto de sódio e a solução de tolueno é evaporada a vácuo a 50°C.
[00158] Rendimento: 9,6 kg (96%), óleo.
[00159] Solução de LDA é preparada: em 28,7 kg de tetraidrofurano, 5,8 kg de diisopropilamina é acrescentado, a solução é arrefecida até 0 ± 5°C, em seguida em um período de uma hora, sob fluxo de nitrogênio, agitação contínua e arrefecimento, 21 kg de solução a 1,6M de butil lítio é acrescentada a isto, enquanto mantendo a temperatura a 0 ± 5°C. Depois da adição, o arrefecimento é interrompido e a mistura é agitada a 5 ± 10°C por uma hora.
[00160] Em um segundo aparelho, em 32,3 kg de tetraidrofurano, 7,5 kg de II é dissolvido, à solução, 4,2 L de dimetil metilfosfonato é acrescentado, a mistura é arrefecida até (-)5 ± 5°C sob fluxo de nitrogênio e agitação, em seguida a solução de LDA previamente preparada é acrescentada à mistura enquanto mantendo a temperatura entre (-)5°C e (+)5°C.
[00161] A reação é seguida por TLC. Tempo de reação esperado: 60 minutos.
[00162] Ao final da reação, a mistura é transferida por sucção para sobre a solução a 1M de hidrogenossulfato de sódio e tolueno é acrescentado a isto. A fase aquosa é extraída duas vezes com tolueno, a fase orgânica combinada é lavada sequencialmente com uma solução a 15% de cloreto de sódio e solução a 1N de carbonato de hidrogênio de sódio. A fase orgânica é evaporada a vácuo.
[00163] Rendimento (corrigido para teor de material a seco): 9,6 kg (96%). Óleo incolor. Ib.Preparação de éster dimetílico de ácido [1R-(1α,2β,3α)]-[3-[2- [[[(1,1 -dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil]-5-oxo-3-[(tetraidro-2H-piran-2- il)óxi]ciclopentil]-2-oxopropil] fosfônico (IV)
[00164] A 170 kg de diclorometano destilado, 11,5 kg de piridina é introduzido e sob agitação 6,9 kg de ácido acético é acrescentado. A mistura é arrefecida sob agitação até 25 ± 5°C.
[00165] À solução de acetato de piridínio, 9,6 kg de III dissolvido em 14 L de diclorometano é acrescentado. A mistura é agitada sob atmosfera de nitrogênio.
[00166] Depois de 30 minutos de agitação, 9,6 kg de dicromato de piridínio é acrescentado e a mistura é agitada a 25 ± 5°C até ser atingida a conversão prescrita. A reação é seguida por TLC. Tempo de reação esperado: 24 a 48 horas. Quando a conversão desejada é atingida, a mistura da reação é aquecida até 40 ± 5°C, agitada por 30 minutos, arrefecida de volta para 25 ± 5°C e em seguida tolueno e perfil são adicionados. Os materiais sólidos são removidos por centrifugação. O filtrado, o qual contém o produto, é lavado com solução a 2M de hidrogenossulfato de sódio, e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com tolueno, a fase orgânica combinada é lavada sequencialmente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio contendo cloreto de sódio e uma solução a 20% de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo a 50°C até o volume definido. O resíduo concentrado é purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de eluente de éter diisopropílico : acetona.
[00167] Rendimento: 6,0 kg (62,8%), óleo. 1c.Preparação de[5R-(5α,6β,6aα)]-6-[[[(1,1 - dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil]-4,5,6,6a-tetraidro-5-[(tetraidro-2H-piran- 2-il)óxi]-2(1H)-pentalenona (V)
[00168] A 50 L de tolueno anídrico sob atmosfera inerte, 0,34 kg de 18-coroa-6 e 3,4 kg de carbonato de potássio são introduzidos. A mistura da reação é aquecida até 90°C e a solução de 6 kg de IV em tolueno anídrico é acrescentado a isto.
[00169] A mistura da reação é agitada enquanto mantendo a temperatura. Depois de atingir a conversão desejada, a mistura é arrefecida até a temperatura ambiente, carbonato de potássio é filtrado, e o filtrado é concentrado a vácuo a 45°C.
[00170] Rendimento: 4,4 kg (98,5%), óleo. O produto oleoso pode ser usado na etapa seguinte sem purificação.
[00171] Caso desejado, o produto pode ser purificado por cromatografia usando misturas de gradientes de hexano: éter diisopropílico, rendimento da fração principal: 2,23 kg de óleo (50%). 1d.Preparação de[3aS-(3aα,4α,5β,6aα)]-4-[[[(1,1 - dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil] hexaidro-5-[(tetraidro-2H-piran-2-il)óxi]- 2(1H)-pentalenona (VI)
[00172] A 6,5 kg de V dissolvido em 50 L de tolueno, 100 mL de trietilamina é acrescentado e a mistura é hidrogenizada em temperatura ambiente, sob pressão de 3,5 bar, usando catalisador de paládio sobre carbono contendo 10% de paládio. Ao final da reação, o catalisador é filtado, lavado com tolueno e o filtado é concentrado a vácuo a 45°C. O resíduo concentrado é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica-gel usando misturas de n-hexano : éter diisopropílico e éter diisopropílico : acetona como eluentes. À mistura de solventes de n-hexano : éter diisopropílico usada para a preparação da coluna, é acrescentada uma quantidade3 de 0,03% por volume de trietilamina.
[00173] Rendimento: 1,5 kg (23%), óleo. 1e. Preparação de ácido [3aS-(2E,3aα4α,5β,6aα)]-5-[4-[[[(1,1- dimetiletil)dimetilsilil]óxi]metil] hexaidro-5-[(tetraidro-2H-piran-2-il)óxi]- 2(1H)-pentalenilideno] pentanoico (VII)
[00174] 7,0 kg de brometo de carboxibutiltrifenilfosfônio é introduzido em 35 L de tetraidrofurano anídrico, a mistura da reação é arrefecida até 5°C e 3,8 kg de terc-butilato de potássio é acrescentado. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, em seguida arrefecida até 5°C e é acrescentada a solução de 1,7 kg de VI em 8L de tetraidrofurano. A agitação é continuada enquanto mantendo a temperatura até ser atingida a conversão desejada, em seguida água é acrescentada e a mistura é concentrada a vácuo a 45°C. A mistura da reação concentrada é arrefecida até 10°C, o material sólido precipitado é filtrado, o filtrado líquido é diluído com água, lavado com uma mistura de metil etil cetona : n-hexano. O pH da fase aquosa é ajustado para pH = 7 a 7,5 com solução a 1N de hidrogenossulfato de sódio. A fase aquosa é extraída com éter diisopropílico. A fase orgânica é lavada com uma solução a 20% de cloreto de sódio e depois do acréscimo de trietilamina é evaporada a vácuo a 45°C.
[00175] Rendimento: 1,71 kg (82%, mistura de VII e VIIz), óleo. 1f/A Preparação de ácido [3aS-(2E,3aα,4α,5β,6aα)]-5-[hexaidro-4- (hidroximetil)-5-[(tetraidro-2H-piran-2-il)óxi]-2(1H)-pentalenilideno] pentanoico (VIII)
[00176] 3 kg de trihidrato de fluoreto de tetrabutilamônio é suspenso em 10 L de tolueno e seco a partir de água por destilação de tolueno. A suspensão anídrica é arrefecida até 20°C e 2,3 kg de VII dissolvido em 24 L de tetraidrofurano é acrescentado. A mistura é agitada a 60°C. Quando a conversão desejada é atingida, água, tolueno e trietilamina são adicionados à mistura da reação. Depois de agitação, as fases são separadas, a fase aquosa é lavada com tolueno, a fase orgânica combinada é extraída com água. O pH da fase aquosa combinada é ajustado para pH = 4 a 6 com solução a 1M de hidrogenossulfato de sódio. A fase aquosa acidificada é extraída com éter diisopropílico. A fase orgânica combinada é lavada com uma solução a 20% de cloreto de sódio e, depois do acréscimo de piridina, é evaporada a vácuo a 45°C. O resíduo da evaporação é seco a partir de água por destilação azeotrópica com tolueno, e em seguida purificado por cromatografia.
[00177] Durante a purificação cromatográfica, o Z-isômero indesejado (VIIIz) também é separado, em seguida é submetido a isomerização de dupla ligação em reator UV.
[00178] Elutriação de VIII e VIIIz é realizada usando misturas de gradientes em etapas de tolueno : éter metil terc-butílico. As misturas eluentes contêm piridina em uma quantidade de 0,5% por volume.
[00179] Durante a cromatografia, o Z-isômero indesejado é lavado com acetona contendo uma quantidade de 0,2% por volume de ácido acético. À fração que contém o Z-isômero, trietilamina é acrescentada e a solução é concentrada. O concentrado é em seguida diluído com uma quantidade de 10 vezes de éter metil terc-butílico e, de modo a remover os sais inorgânicos do produto, é extraído com água, e com solução salina saturada. A fase orgânica é evaporada (isômero VIIIz).
[00180] A fração principal concentrada de compostos VIII obtida depois de purificação cromatográfica é extraída com solução a 1M de carbonato de potássio, a fase orgânica combinada é lavada com éter metil terc-butílico. O pH da fase aquosa é ajustado para pH = 4 a 6 com solução a 1M de hidrogenossulfato de sódio. A solução acidificada é extraída com éter metil terc-butílico. A fase orgânica combinada é lavada com uma solução a 20% de cloreto de sódio e, depois do acréscimo de trietilamina, é evaporada a vácuo a 45°C.
[00181] Rendimento: 0,7 kg de (41%) VIII, óleo. Por reciclagem de VIIIz, pode ser preparado um adicional de 0,41 kg do intermediário VIII, portanto o rendimento do intermediário VIII é de 65%.
[00182] 1f/B. Preparação de VIII por reciclagem de VIIIz por irradiação UV
[00183] O isômero VIIIz é isomerizado por irradiação UV e VIII (E- isômero) é preparado a partir deste em solução de tolueno na presença de sensibilizador de dimetil dissulfeto. A reação prossegue até ser atingida a proporção de equilíbrio e resulta em uma mistura em uma proporção de 1:1. Elaboração da mistura da reação e purificação é realizada porn cromatografia de coluna.
[00184] Irradiação:
[00185] Irradiação é realizada em um frasco de múltiplos gargalos sob atmosfera de nitrogênio a 17 a 19°C. Dentro do frasco, 0,99 kg de VIIIz é introduzido, em seguida 130,7 mL de metanol e 19,8 L de tolueno, e, depois de completa dissolução, 99 mL de sensibilizador de dimetil dissulfeto são adicionados. O arrefecimento é iniciado, a lâmpada de vapor de mercúrio de média pressão é ligada e a mistura da reação é irradiada por 1,5 horas. A reação é seguida a cada 15 minutor po TLC. Quando a proporção dos isômeros atinge 50 : 50%, a reação é terminada. A solução é evaporada em no máximo 45°C em um vácuo de no máximo 10 mbar. O resíduo concentrado é purificado por cromatografia de coluna.
[00186] Elutriação é realizada usando misturas de gradientes em etapas de tolueno : éter metil terc-butílico. As misturas eluentes contêm piridina em uma quantidade de 0,5% por volume.
[00187] A fração principal evaporada da purificação cromatográfica é extraída com solução a 1M de carbonato de potássio, a fase aquosa combinada é lavada duas vezes com éter metil terc-butílico. O pH da fase aquosa é ajustado para pH = 4 a 6 com solução a 1M de hidrogenossulfato de sódio. A solução acidificada é extraída com éter metil terc-butílico. A fase orgânica combinada é lavada com uma solução a 20% de cloreto de sódio e, depois do acréscimo de trietilamina, é evaporada a vácuo a 45°C.
[00188] Rendimento: 0,41 kg (41%), óleo. 1 g. Preparação de éster metílico de ácido [3(S-(2E,3(,4,5,6()]5- [hexaidro-4-(hidroximetil)-5-[(tetraidro-2H-piran-2-il)óxi]-2(1H)- pentalenilideno] pentanoico (IX)
[00189] À solução de acetona de 0,7 kg de VIII, 0,75 kg de carbonato de potássio e 1,4 kg de iodeto de metila são adicionados, a mistura é aquecida até 45°C e agitada naquela temperatura. Quando a conversão desejada é atingida, a mistura da reação é arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com éter metil terc- butílico. A fase orgânica combinada é lavada com uma solução a 20% de cloreto de sódio e, depois de adicionar trietilamina, é evaporada a vácuo, a 45°C.
[00190] Rendimento: 0,69 kg (95%), óleo. 1h. Preparação de éster metílico de ácido (5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5- [(tetraidro-2H-piran-2-il)óxi]-4-[(1E,3S,4RS)-4-metil-3-oxo-octen-6-in-1- il]hexaidropentalen-2(1H)-ilideno] pentanoico (XI)
[00191] método: oxidação de Pfitzner Moffatt seguida por reação de HWE de um só recipiente
[00192] 282 g de IX é dissolvido em 1 L de tolueno destilado sob atmosfera inerte. A mistura da reação é arrefecida até 13°C, 473 g de diciclo-hexilcarbodiimida dissolvida em 1,5 L de tolueno e em seguida 238 mL de solução a 1M de ácido fosfórico em DMSO são adicionados. A reação é aquecida até 45°C e agitada naquela temperatura. Depois de atingir a conversão desejada, a mistura da reação, a qual contém o aldeído X* obtido, é arrefecida até a temperatura ambiente e, sob atmosfera inerte, 78 g de hidróxido de potássio e 218 g de ILO-fosfonato dissolvido em 1 L de tetraidrofurano são adicionados. A reação é agitada enquanto mantendo a temperatura. Quando a conversão desejada é atingida, perfil é acrescentado à mistura da reação, em seguida é filtrada, o filtrado sólido é lavado com tolueno, o filtrado líquido é concentrado a vácuo a 50°C. O resíduo concentrado, depois do acréscimo de n-hexano, é purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de tolueno : éter diisopropílico. A fração principal evaporada é adicionalmente purificada por cromatografia repetida.
[00193] Rendimento: 282 g (77%), óleo.
[00194] *caso desejado, o aldeído X pode ser isolado por purificação cromatográfica.
[00195] Dados de 13C e 1H RMN dos compostos de fórmula XI são mostrados na Figura 6.
[00196] método: oxidação por DMSO-ácido fosfórico e DIC, seguida por reação de HWE de um só recipiente
[00197] 28 g de IX é dissolvido em 100 mL de tolueno destilado sob atmosfera inerte. A mistura da reação é arrefecida até 13°C, 50 g de diisopropil carbodiimida dissolvido em 150 mL de tolueno e 24 mL de solução a 1M de ácido fosfórico em DMSO são adicionados. Depois da adição, a mistura da reação é aquecida até 45°C e agitada nessa temperatura. Depois de atingir a conversão desejada, a mistura da reação é arrefecida até a temperatura ambiente, sob atmosfera inerte 8 g de hidróxido de potássio e 22 g de ILO-fosfonato dissolvido em 100 mL de tetraidrofurano são adicionados. A reação é agitada enquanto mantendo a temperatura. Quando a conversão desejada é atingida, perfil é acrescentado à mistura da reação, em seguida filtrado e o sólido filtrado é lavado com tolueno. O filtrado líquido é concentrado a vácuo a 50°C, o resíduo, depois do acréscimo de n-hexano, é purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de tolueno : éter diisopropílico. A fração principal evaporada é adicionalmente purificada por cromatografia repetida.
[00198] Rendimento: 27 g (74%), óleo.
[00199] método: oxidação de Anelli (TEMPO e hipoclorito de sódio)
[00200] A solução oxidante é preparada a partir de 100 mL de água, 100 mL de solução a 5% de hipoclorito de sódio e 36 g de bicarbonato de sódio. O pH da solução é de 9,4 ± 0,2. Se o pH > 9,6, é ajustado com bicarbonato de sódio.
[00201] 6 g de IX é dissolvido em 70 mL de diclorometano (DCM), em seguida 0,01 g de catalisador TEMPO e 0,2 g de brometo de potássio são adicionados. A mistura é arrefecida até 0°C e a solução oxidante é acrescentada a esta em uma taxa em que a temperatura permanece abaixo de 10°C. Tempo de reação esperado: 30 minutos.
[00202] A mistura da reação é em seguida é extinta com solução a 10% de tiossulfato de sódio, agitada a 10 a 15°C por 30 minutos. A fase aquosa é extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com uma solução a 15% de cloreto de sódio.
[00203] Sob atmosfera inerte, 20 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 1M e 4 g de ILO-fosfonato dissolvido em 20 mL de tetraidrofurano são adicionados. A mistura da reação é agitada enquanto mantendo a temperatura. Ao final da reação as fases são separadas, a fase orgânica é lavada sequencialmente com solução a 1M de hidrogenossulfato de sódio, uma solução a 15% de cloreto de sódio e solução salina saturada. A fase orgânica é concentrada a vácuo a 45°C. O resíduo, depois do acréscimo de n-hexano, é purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de tolueno : éter diisopropílico. A fração principal evaporada é adicionalmente purificada por cromatografia repetida.
[00204] Rendimento: 5,75 g (74%), óleo. Preparação de éster metílico de ácido (5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-4- formil-5-tetraidropiran-2-ilóxi-3,3a,4,5,6,6a-hexaidro-1H-pentalen-2- ilideno] pentanoico (X)
[00205] 28,2 g de IX é dissolvido em 100 mL de tolueno destilado sob atmosfera inerte. A mistura da reação é arrefecida até 13°C, em seguida 47,3 g de diciclo-hexilcarbodiimida dissolvido em 150 mL de tolueno, e 23,8 mL de solução a 1M de ácido fosfórico em DMSO são adicionados. Depois da adição, a mistura da reação é aquecida até 45°C e agitada nessa temperatura. Depois de atingir a conversão desejada, a mistura da reação é arrefecida até a temperatura ambiente, lavada com água (2 x 300mL), a fase orgânica é seca a partir de água por concentração a vácuo a 50°C até um volume de aproximadamente 80 mL. O concentrado de tolueno é purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e tolueno , misturas eluentes de tolueno : éter diisopropílico = 3:1 e 1:1. As frações contendo o aldeído X são combinadas e evaporadas.
[00206] Rendimento: 23,82 g (85%). 1i. Preparação de (5E)-5-[(3aS,4R,5R)-5-hidróxi-4-[(E,3S)-3-hidróxi-4- metil-oct-1-en-6-inil]-3,3a,4,5,6,6a-hexaidro-1H-pentalen-2- ilideno]pentanoato de metila (XIII)
[00207] Para preparar o reagente DIBAL-F, butilmetilfenol é dissolvido em 650 mL de tolueno destilado sob atmosfera inerte, em temperatura ambiente, e à solução obtida a solução de tolueno de 102,8 g de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL- H) é acrescentada. O reagente é preparado a 0°C, mas, ao final da adição, a mistura da reação é agitada por uma hora em temperatura ambiente, em seguida por 6 horas a 45°C, sob atmosfera inerte. A mistura de reagente é em seguida arrefecida até 5°C e sob atmosfera inerte 94 g de XI em solução de tolueno é acrescentado. Durante a adição, a temperatura está aumentando. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente até ser atingida a conversão desejada, em seguida é extinta com solução a 2M de hidrogenossulfato de sódio. A mistura extinta é extraída com tolueno de modo a obter os isômeros protegidos com enol XII* e XIIb os quais são reagidos adicionalmente sem isolamento. À fase orgânica combinada, é acrescentada a solução de metanol de 7,05 g de ácido p-toluenossulfônico. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente. Depois de atingir a conversão desejada, o pH da mistura da reação é ajustado para pH > 7,5 com trietilamina e a mistura é concentrada a vácuo, a 45°C. O resíduo concentrado é dissolvido em n-hexano e purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de n-hexano : acetato de etila.
[00208] Rendimento: 43,1 g (56%), óleo.
[00209] *Caso desejado, o XII protegido com enol pode ser isolado por purificação cromatográfica.
[00210] 50 g de XIII é dissolvido em 100 mL de acetonitrila, à solução, é gotejada água até ser atingida a proporção de acetonitrila : água = 3 : 1. A solução de estoque é filtrada através de uma pré- coluna feita de sílica-gel de fase reversa de C18 de 5 g de tamanho de partícula de 10 micra e 120 Angstrom de medida de poro. A solução de estoque filtrada é purificada por cromatografia líquida do preparativo de alta pressão usando 400 g de embalagem de sílica-gel de fase reversa de C18 de 10 micra de tamanho de partícula e 120 Angstrom de medida de poro e misturas eluentes de água : acetona. A fração principal combinada da cromatografia é concentrada a vácuo a 40°C, a solução concentrada é extraída com éter metil terc-butílico, a fase orgânica combinada é lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo a 30°C.
[00211] Rendimento do HPLC do preparativo: 32 g (64%), óleo. Preparação de XI a partir de XIIIb Oxidação de XIIIb para XIb e proteção com THP
[00212] 7 g de XIIIb é dissolvido em 75 mL de acetato de etila e filtrado através de um leito de filtro feito de 110 g de MnO2 ativado, umedecido com acetato de etila. O filtrado é repetidamente passado através do leito de filtro. O leito de MnO2 é lavado duas vezes com acetato de etila previamente saturado com água.
[00213] A conversão é checada com TLC, se não for suficiente, o filtrado é filtrado repetidamente através de um leito de filtro de MnO2 fresco. O filtrado é evaporado, o produto bruto obtido é seco de água por destilação de tolueno. Ao concentrado, são adicionados 100 mL de tolueno, 4 g de diidropirano e 0,01 g de ácido para-toluenossulfônico, a proteção com THP é seguida por TLC. Ao final da reação, é interrompida por adição de trietilamina, a mistura da reação é vertida sobre água, a fase orgânica é extraída duas vezes com água, em seguida a fase orgânica é evaporada.
[00214] Rendimento: 4,8 g (56,3%), óleo. O produto pode ser usado na etapa de redução seletiva. Preparação de éster metílico de ácido (5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-4-[(E)- 3S-hidróxi-4-metil-oct-1-en-6-inil]-5-tetraidropiran-2-ilóxi-3,3a,4,5,6,6a- hexaidro-1H-pentalen-2-ilideno] pentanoico (XII)
[00215] Para preparar o reagente DIBAL-F, 35 g de di-terc- butilmetilfenol é dissolvido em 65 mL de tolueno destilado sob atmosfera inerte, em temperatura ambiente. À solução obtida, é acrescentada a solução de tolueno de 10,3 g de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H). O reagente é preparado a 0°C, mas, ao final da adição, a mistura da reação é agitada por uma hora em temperatura ambiente, em seguida por 6 horas a 45°C, sob atmosfera inerte. A mistura de reagente é arrefecida até 5°C e sob atmosfera inerte é acrescentado 9,4 g de XI em solução de tolueno. Durante a adição, a temperatura da mistura está aumentando. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente até ser atingida a conversão desejada, em seguida é extinta com solução a 2M de hidrogenossulfato de sódio. A mistura da reação extinta é extraída com tolueno. A fase de tolueno é concentrada a vácuo a 50°C até cerca de 30 mL. O resíduo de tolueno concentrado é purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de n- hexano : acetato de etila. As frações contendo o XII protegido com enol são combinadas, a fração principal combinada é evaporada.
[00216] Rendimento: 7,22 g (76,5%).
[00217] 43,1 g de XIII é dissolvido em 22 mL de tetraidrofurano sob atmosfera inerte em temperatura ambiente, em seguida 520 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 1M é acrescentada a isto, em uma taxa em que a temperatura da mistura da reação permanece entre 20 a 30°C. Depois de atingir a conversão desejada, as fases são separadas, a fase aquosa é extraída duas vezes com éter metil terc- butílico, as fases orgânicas são combinadas e lavadas duas vezes com solução de hidróxido de sódio a 1M. A fase alcalina combinada é diluída com éter metil terc-butílico e sob agitação o pH é ajustado para pH < 3 com solução a 2M de hidrogenossulfato de sódio. A fase aquosa acidificada é extraída com éter metil terc-butílico, a fase orgânica combinada é lavada com uma solução a 20% de cloreto de sódio e evaporada a vácuo , a 30°C.
[00218] A pureza do produto é de 93%, a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 5%, a quantidade total de outras impurezas não identificadas é de não mais de 4%.
[00219] A partir deste material não é possível preparar a forma sólida do iloprost devido ao nível de pureza detalhado acima.
[00220] 1k. Purificação de iloprost bruto por cromatografia gravitacional e solidificação
[00221] 64,5 g de iloprost bruto é dissolvido em 25 mL de acetona dest., à solução, aprox. 50 mL de n-pentano é acrescentado até se tornar opalescente, em seguida é purificado sobre coluna gravitacional embalada com sílica-gel de fase normal Si60 (tamanho de partícula de 0,063 a 0,2 mm), usando misturas de gradientes em etapas de n- pentano : acetona. As frações são combinadas depois de investigação por TLC. A solução da fração principal é filtrada através de uma membrana de teflon de 5 micra e em seguida evaporada a vácuo em uma temperatura de banho de 35°C no máximo.
[00222] A 50 g do produto da fase de iloprost cromatografado, é acrescentado 200 mL de acetona dest. e filtrada. A mistura é agitada a 20 a 25°C até completa dissolução, em seguida, sob agitação contínua, 1080 mL de pentano filtrado é acrescentado à solução, em que o iloprost precipita totalmente da mistura sob a forma de óleo.
[00223] A mistura é arrefecida sem agitação até (-)60°C, depois de 6 horas é deixada para aquecer até (-)20°C e mantida nesta temperatura sem agitação por no mínimo 16 horas. Em seguida o solvente é removido da massa cristalina oleosa por decantação, 650 mL de pentano filtrado é vertido sobre o produto, e a massa cristalina é mantida a (-)20°C por um mínimo de duas horas. O solvente é novamente removido por decantação.
[00224] O solvente é destilado do produto em alto vácuo a (-)30°C, a temperatura é mantida entre (-)20 a (-)30°C. Durante a remoção do solvente, o produto sólido é agitado do início ao fim de tempos em tempos. A remoção do solvente é realizada sob atmosfera inerte, e dura aproximadamente 120 horas.
[00225] A pureza do produto é de 95,0%, a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 3,5%, a quantidade total de outras impurezas não identificadas é de não mais de 2,5%.
[00226] 1l. Purificação de iloprost bruto por HPLC do preparativo, seguida por filtração através de sílica-gel e solidificação
[00227] 64,5 g de iloprost bruto é dissolvido em 100 mL de acetonitrila, à solução, água é gotejada até ser atingida a proporção de acetonitrila : water = 3:1. A solução de estoque é filtrada através de uma pré-coluna feita de 5 g de sílica-gel de fase reversa de C18 de tamanho de partícula de 10 micra e 120 Angstrom de medida de poro. A purificação da solução de estoque filtrada é realizada por cromatografia líquida do preparativo de alta pressão usando 400 g de embalagem de sílica-gel de fase reversa de C18 de tamanho de partícula de 10 micra e 120 Angstrom de medida de poro e misturas eluentes de água : acetonitrila. A fração principal combinada da cromatografia é concentrada a vácuo a 40°C, a solução concentrada é extraída com éter metil terc-butílico, a fase orgânica combinada é lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo a 30°C até 100 mL. A solução concentrada é completada com acetona até 150 g, cuidadosamente n-pentano é acrescentado até se tornar ligeiramente opalescente. A solução obtida é adicionalmente purificada por filtração através de sílica-gel usando misturas de gradientes em etapas de n-pentano : acetona. A fração principal é evaporada a 30°C em alto vácuo.
[00228] A 50 g de produto da fase de iloprost purificado por HPLC do preparativo e filtrado através de sílica-gel, é acrescentado 200 mL de acetona dest. filtrada. A mistura é agitada em temperatura ambiente até completa dissolução, em seguida 1080 mL de pentano filtrado é acrescentado, em que o iloprost precipita totalmente da mistura, sob a forma de óleo.
[00229] A mistura é arrefecida sem agitação até (-)60°C, depois de 6 horas é deixada para aquecer até (-)20°C e mantida nesta temperatura sem agitação por no mínimo 16 horas. Em seguida o solvente é removido da massa cristalina oleosa por decantação, 650 mL de pentano filtrado é vertido sobre esta e a massa cristalina é mantida a (-)20°C por um mínimo de duas horas. O solvente é removido de novo por decantação.
[00230] O solvente é destilado do produto em alto vácuo a (-)30°C, a temperatura é mantida entre (-)20 a (-)30°C. Durante esta remoção do solvente, o produto sólido é agitado do início ao fim de tempos em tempos. A remoção do solvente é realizada sob atmosfera inerte, e dura aproximadamente 120 horas.
[00231] A pureza do produto é de 98,0%, a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6%, a quantidade total de outras impurezas não identificadas é de não mais de 1,0%.
[00232] 1m. Purificação de iloprost bruto por cromatografias gravitacional e de HPLC do preparativo, filtração através de sílica-gel e solidificação
[00233] 80 g de iloprost bruto é dissolvido em 40 mL de acetona dest., aproximadamente 70 mL de n-pentano é acrescentado até a solução se tornar opalescente, em seguida é purificada sobre coluna gravitacional embalada com sílica-gel de fase normal Si60 (tamanho de partícula de 0,063 a 0,2 mm), usando misturas de gradientes em etapas de n-pentano : acetona. As frações são combinadsa depois de investigação por TLC. A solução da fração principal é filtrada através de uma membrana de teflon de 5 micra e evaporada a vácuo em uma temperatura de banho de 35°C no máximo.
[00234] 60 g de produto da fase de iloprost bruto purificado por cromatografia gravitacional, é dissolvido em 110 mL de acetonitrila, à solução, água é gotejada até ser atingida a proporção de acetonitrila : água = 3:1. A solução de estoque é filtrada através de uma pré-coluna feita de 5 g de sílica-gel de fase reversa de C18 de tamanho de partícula de 10 micra e 120 Angstrom de medida de poro. A purificação da solução de estoque filtrada é realizada por cromatografia líquida do preparativo de alta pressão usando 400 g de embalagem de fase reversa de C18 de 10 micra de tamanho de partícula, 120 Angstrom de medida de poro e misturas de água : acetonitrila como eluente. A fração principal combinada da cromatografia é concentrada a vácuo a 40°C, a solução concentrada é extraída com éter metil terc-butílico, a fase orgânica combinada é lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada até 100 mL a vácuo a 30°C. A solução concentrada é completada com acetona até 150 g, em seguida cuidadosamente n- pentano é acrescentado até se tornar ligeiramente opalescente e em seguida filtrado através de sílica-gel. A fração principal é evaporada em alto vácuo, a 30°C.
[00235] A 50 g de produto da fase de iloprost purificado por HPLC do preparativo e filtrado através de sílica-gel, é acrescentado 200 mL de acetona dest. e filtrada. A mistura é agitada em temperatura ambiente até completa dissolução, em seguida 1080 mL de pentano filtrado é acrescentado, em que o iloprost precipita totalmente da mistura, sob a forma de óleo.
[00236] A mistura é arrefecida sem agitação até (-)60°C, depois de 6 horas é deixada para aquecer até (-)20°C e mantida nesta temperatura sem agitação por no mínimo 16 horas. Em seguida o solvente é removido da massa cristalina oleosa por decantação, 650 mL de pentano filtrado é vertido sobre o produto e a massa cristalina é mantida a (-)20°C por um mínimo de duas horas. O solvente é removido de novo por decantação.
[00237] O solvente é destilado do produto em alto vácuo a (-)30°C, mantendo a temperatura entre (-)20 a (-)30°C. Durante a remoção do solvente, o produto sólido é agitado do início ao fim de tempos em tempos. A remoção do solvente é realizada sob atmosfera inerte, e dura aproximadamente 120 horas.
[00238] O produto sólido obtido é um pó que cristaliza em repouso.
[00239] A pureza do produto obtido é de 98,5%, a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6 %, a quantidade total de outras impurezas não identificadas é de não mais de 0,5%.
[00240] Difractograma de pó de raios-X é mostrado na Figura 1, curva de DSC na Figura 3, dados de 13C e 1H RMN na Figura 5.
[00241] O padrão de XRPD do produto contém picos característicos nos seguintes valores (graus ± 0,2° 2-theta): 5,43, 7,51, 7,81, 15,19, 15,57, 15,85, 16,25, 16,84, 17,08, 17,26, 18,14, 18,59, 19,17, 20,32, 20,53, 21,69, 22,12, e 23,28.
[00242] A: por separação cromatográfica e cristalização A1: cromatografia usando mistura eluente de acetonitrila : água
[00243] 50 g de I bruto (teor de (S)-I: 20 g) é dissolvido em 100 mL de acetonitrila e à solução, água é gotejada até ser atingida a proporção de acetonitrila : água = 3:1. A solução de estoque é filtrada através de uma pré-coluna feita de 5 g de sílica-gel de fase reversa de C18 de tamanho de partícula de 10 micra e 120 Angstrom de medida de poro. A purificação da solução de estoque filtrada é realizada por cromatografia líquida do preparativo de alta pressão usando 400 g de embalagem de sílica-gel de fase reversa de C18 de tamanho de partícula de 10 micra e 120 Angstrom de medida de poro misturas eluentes de água : acetonitrila.
[00244] Dos diastereômeros de iloprost, o diastereômero 16(S)- iloprost tem maior tempo de retenção. por HPLC do preparativo pode ser separado com boa eficiência a partir do diastereômero 16(R)- iloprost elutriando antes desta.
[00245] A fração principal combinada de 16(S)-iloprost da cromatografia é concentrada a vácuo a 40°C, a solução concentrada é extraída com éter metil terc-butílico, a fase orgânica combinada é lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo a 30°C. O resíduo é dissolvido em 32 mL de acetona, em seguida cuidadosamente n-pentano é acrescentado até a solução se tornar ligeiramente opalescente. A solução obtida deste modo é adicionalmente purificado por filtração através de sílica-gel usando misturas de gradientes em etapas de n-pentano : acetona. A fração principal é evaporada em alto vácuo a 30°C.
[00246] A 15 g de produto da fase de 16(S)-iloprost purificado por HPLC do preparativo e filtrado através de sílica-gel, 15 mL de acetona dest. filtrada é acrescentado. A mistura é agitada em temperatura ambiente até completa dissolução, em seguida, sob agitação contínua, 100 mL de pentano filtrado é acrescentado, até a solução se tornar opalescente. A mistura é arrefecida até (-) 40°C e enquanto mantendo esta temperatura, é agitada sob atmosfera inerte por 16 horas. O material cristalino precipitado é filtrado.
[00247] O produto é seco em uma temperatura entre (-)10 e (+)10°C em alto vácuo, sob atmosfera inerte. A secagem dura aproximadamente 120 horas.
[00248] A pureza do produto é de 98,0%, a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6%, a quantidade total de outras impurezas não identificadas é de não mais de 1,0%.
[00249] Difractograma de pó de raios-X é mostrado na Figura 2, curva DSC na Figura 4, dados de 13C e 1H RMN na Figura 9.
[00250] O padrão de XRPD do produto contém picos característicos nos seguintes valores (graus ± 0,2° 2-theta): 7,46, 7,80, 12,69, 14,91, 15,58, 16,82, 17,27, 20,31, 20,62, 23,30, 28,13, 31,38, 32,05, 34,88, e 38,88.
[00251] 64,5 g de I bruto é dissolvido em 100 mL de 2-propanol, à solução, água é gotejada até ser atingida a proporção de 2-propanol : água = 1:1. A solução de estoque é filtrada através de uma pré-coluna feita de 5 g de tamanho de partícula de 10 micra e 120 Angstrom de medida de poro de sílica-gel de fase reversa de C18. Purificação da solução de estoque filtrada é realizada por cromatografia líquida do preparativo de alta pressão usando 400 g de tamanho de partícula de 10 micra e 120 Angstrom de medida de poro de embalagem de sílica-gel de fase reversa de C18 e misturas eluentes de água : metanol : 2- propanol.
[00252] A fração principal combinada da cromatografia é concentrada a vácuo a 40°C, a solução concentrada é extraída com éter metil terc-butílico, a fase orgânica combinada é lavada com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada a vácuo, a 30°C. O resíduo é dissolvido em 32 mL de acetona e cuidadosamente n-pentano é acrescentado até a solução se tornar ligeiramente opalescente. A solução obtida deste modo é adicionalmente purificada por filtração através de sílica-gel usando misturas de gradientes em etapas de n-pentano : acetona. A fração principal é evaporada em alto vácuo a 30°C.
[00253] A 15 g de produto de fase de 16(S)-iloprost purificado por HPLC do preparativo e filtrado através de sílica-gel, 15 mL de acetona dest. filtrada é acrescentado. A mistura é agitada em temperatura ambiente até completa dissolução, em seguida 100 mL de pentano filtrado é acrescentado até a solução se tornar opalescente. A mistura é arrefecida até (-)40°C e enquanto mantendo esta temperatura, é agitada sob atmosfera inerte por 16 horas. O material cristalino precipitado é filtrado.
[00254] O produto é seco em uma temperatura entre (-)10 e (+)10°C em alto vácuo, sob atmosfera inerte. A secagem dura aproximadamente 120 horas.
[00255] A pureza do produto é de 98,0%, a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6%, a quantidade total de outras impurezas não identificadas é de não mais de 1,0%. 1o. Preparação de 16(S)-iloprost por síntese química Éster metílico de ácido (5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-[(tetraidro-2H-piran- 2-il)óxi]-4-[(1E,4S)-4-metil-3-oxo-octen-6-in-1-il]hexaidropentalen- 2(1H)-ilideno] pentanoico ((S)-XI) B: por síntese química B1: oxidação de Pfitzner Moffatt seguida por reação de HWE de um só recipiente
[00256] 140 g de IX é dissolvido em 1 L de tolueno destilado sob atmosfera inerte. A mistura da reação é arrefecida até 13°C e a solução de 235 g de diciclo-hexilcarbodiimida em 0,75 L de tolueno e 118 mL de solução a 1M de ácido fosfórico em DMSO são adicionados. Depois da adição, a reação é aquecida até 45°C e agitada nesta temperatura. Depois de atingir a conversão desejada, a mistura da reação contendo o aldeído X obtido é arrefecida até a temperatura ambiente, sob atmosfera inerte 39 g de hidróxido de potássio e 109 g de (S)-ILO-fosfonato (oticamente ativo) dissolvido em 0,5 L de tetraidrofurano são adicionados. A mistura da reação é agitada enquanto mantendo a temperatura. Quando a conversão desejada é atingida, perfil é acrescentado à mistura da reação, em seguida é filtrada, o sólido filtrado é lavado com tolueno, o filtrado líquido é concentrado a vácuo a 50°C. O resíduo concentrado, depois do acréscimo de n-hexano, é purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de tolueno : éter diisopropílico. A fração principal evaporada é adicionalmente purificada por cromatografia repetida.
[00257] Rendimento: 140 g (77%), óleo.
[00258] Dados de 13C e 1H RMN dos compostos de fórmula (S)-XI são mostrados na Figura 7.
[00259] B2: oxidação de Anelli (TEMPO e hipoclorito de sódio)
[00260] A solução oxidante é preparada a partir de 100 mL de água, 100 mL de hipoclorito de sódio a 5% e 36 g de bicarbonato de sódio. O pH da solução é de 9,4 ± 0,2. Se o pH> 9,6, é ajustado com bicarbonato de sódio.
[00261] 6 g de IX é dissolvido em 70 mL de diclorometano (DCM), em seguida 0,01 g de catalisador TEMPO e 0,2 g de brometo de potássio são adicionados. A mistura é arrefecida até 0°C e a solução oxidante é acrescentada a esta em uma taxa em que a temperatura permanece abaixo de 10°C. O tempo de reação esperado é de 30 minutos.
[00262] A mistura da reação é em seguida é extinta com solução a 10% de tiossulfato de sódio, agitada a 10 a 15°C por 30 minutos. A fase aquosa é extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com uma solução a 15% de cloreto de sódio.
[00263] Sob atmosfera inerte, 20 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 1M e 4 g de (S)-ILO-fosfonato dissolvido em 20 mL de tetraidrofurano são adicionados. A reação é agitada enquanto mantendo a temperatura. Ao final da reação, as fases são separadas, a fase orgânica é lavada sequencialmente com solução a 1M de hidrogenossulfato de sódio, solução a 15% de cloreto de sódio e solução salina saturada. A fase orgânica é concentrada a vácuo a 45°C. O resíduo, depois do acréscimo de n-hexano, é purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de tolueno : éter diisopropílico. A fração principal evaporada é adicionalmente purificada por cromatografia repetida.
[00264] Rendimento: 5,75 g (74%), óleo. 1p. Preparação de (5E)-5-[(3aS,4R,5R)-5-hidróxi-4-[(E,3S,4S)-3- hidróxi-4-metil-oct-1-en-6-inil]-3,3a,4,5,6,6a-hexaidro-1H-pentalen-2- ilideno]pentanoato de metila ((S)-XIII)
[00265] Para preparar o reagente DIBAL-F, 350 g de di-terc-butil metilfenol é dissolvido em 650 mL de tolueno destilado em temperatura ambiente, sob atmosfera inerte, e à solução obtida a solução de tolueno de 102,8 g de hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL- H) é acrescentada. O reagente é preparado a 0°C, mas ao final da adição, a mistura da reação é agitada por uma hora em temperatura ambiente, em seguida por 6 horas a 45°C, sob atmosfera inerte. A mistura de reagente é em seguida arrefecida até 5°C e sob atmosfera inerte 94 g de (S)-XI em solução de tolueno é acrescentado. Durante a adição, a temperatura está aumentando. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente até ser atingida a conversão desejada, em seguida é extinta com solução a 2M de hidrogenossulfato de sódio. A mistura da reação extinta é extraída com tolueno de modo a obter os isômeros protegidos com enol (S)-XII* e 15-epi-(S)-XII os quais são reagidos adicionalmente sem isolamento. À fase orgânica combinada, é acrescentada a solução de metanol de 7,05 g de ácido p-toluenossulfônico. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente. Quando é atingida a conversão desejada, o pH da mistura da reação é ajustado para pH > 7,5 com trietilamina e é concentrada a vácuo a 45°C. O resíduo é dissolvido em n-hexano e purificado por cromatografia usando coluna de sílica-gel e misturas de gradientes em etapas de n-hexano : acetato de etila.
[00266] Rendimento: 43,1 g (56%), óleo.
[00267] *Caso desejado, o (S)-XII protegido com enol pode ser isolado por purificação cromatográfica.
[00268] Dados de 13C e 1H RMN dos compostos de fórmula (S)-XII são mostrados na Figura 8. Preparação de 16(S)-iloprost bruto
[00269] 43,1 g de (S)-XIII é dissolvido em 50 mL de tetraidrofurano em temperatura ambiente, sob atmosfera inerte. À solução, 520 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 1M é acrescentada em uma taxa em que a temperatura da mistura da reação permanece entre 20 a 30°C. Depois de atingir a conversão desejada, as fases são separadas, a fase aquosa é extraída duas vezes com éter metil terc-butílico, as fases orgânicas são combinadas e lavadas duas vezes com solução de hidróxido de sódio a 1M. A fase alcalina combinada é diluída com éter metil terc-butílico e sob agitação o pH é ajustado para pH < 3 com solução a 2M de hidrogenossulfato de sódio. A fase aquosa acidificada é extraída com éter metil terc-butílico, a fase orgânica combinada é lavada com uma solução a 20% de cloreto de sódio e evaporada a vácuo a 30°C.
[00270] A pureza do produto é de 93%, a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 5%, a quantidade total de outras impurezas não identificadas é de não mais de 4%.
[00271] A pureza deste material já permite preparar o 16(S)-iloprost sólido.
[00272] 40,2 g de 16(S)-iloprost bruto é dissolvido em 60 mL de acetona e cuidadosamente n-pentano é acrescentado até a solução se tornar ligeiramente opalescente. A solução obtida é purificada por filtração através de sílica-gel usando misturas de gradientes em etapas de n-pentano : acetona. A fração principal é evaporada em alto vácuo a 30°C.
[00273] A 37 g de produto da fase de 16(S)-iloprost, filtrado através de sílica-gel, 12 mL de acetona dest. filtrada é acrescentado. A mistura é agitada em temperatura ambiente até completa dissolução, em seguida, sob agitação contínua, 90 mL de pentano filtrado é acrescentado, até a solução se tornar opalescente. A mistura é arrefecida até (-)40°C e enquanto mantendo esta temperatura, é agitada sob atmosfera inerte por 16 horas. O material cristalino precipitado é filtrado.
[00274] O produto é seco em alto vácuo em uma temperatura entre (-)10°C e (+)10°C sob atmosfera inerte. A secagem dura aproximadamente 120 horas.
[00275] A pureza do produto é de 98,0%, a quantidade total de impurezas relacionadas é de não mais de 1,6 %, a quantidade total de outras impurezas não identificadas é de não mais de 1,0%. 1q. Preparação de (R)-iloprost ((R)-I) por síntese química
[00276] Iniciando a partir da solução de tolueno de 140 mg de (R)- IX, realizando as etapas químicas acima descritas usando (R)-ILO- fosfonato, foi preparado 51,1 mg de 16(R)-iloprost.
Claims (18)
1. Processo para preparação de iloprost de fórmula I caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a.) a lactona de Corey de fórmula II é seletivamente alquilada com dimetil metilfosfonato na presença de dialquilamida de lítio, b.) o anel do lactol de fórmula III resultante é aberto com acetato de piridínio em meio ácido fraco, em seguida o grupo hidroxila secundário obtido é oxidado com dicromato de piridínio, c.) o composto de fórmula IV resultante é reagido com carbonato de potássio na presença de reagente 18-coroa-6, d.) o composto de fórmula V assim obtido é reduzido, e.) o composto de fórmula VI resultante é reagido com brometo de carboxibutiltrifenilfosfônio na presença de terc-butilato de potássio, f.) o grupo de proteção TBDMS dos isômeros E e Z de fórmula VII resultantes é removido, os isômeros são separados por cromatografia gravitacional, caso desejado o isômero Z (VIIIz) é isomerizado no isômero E, g.) o composto de fórmula VIII resultante é esterificado, h.) o composto de fórmula IX resultante é oxidado, i.) o composto de fórmula X resultante é transformado em reação de HWE na presença de hidróxido de potássio de sódio no composto de fórmula XI, j.) o grupo oxo do composto de fórmula XI resultante é reduzido com DIBAL-F, k.) o grupo de proteção tetrahidropiranila do composto de fórmula XII assim obtido é removido e o composto é purificado por cromatografia de coluna gravitacional, caso desejado adicionalmente purificado por HPLC preparativa, l.) o grupo éster do composto de fórmula XIII resultante é removido e o composto de fórmula I obtido é purificado.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dialquilamida de lítio é diisopropilamida de lítio ou diciclo-hexilamida de lítio na etapa a).
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa c) é realizada em alta diluição, de modo preferencial em diluição a 30 a 45 vezes, em alta temperatura, de modo preferencial em 90 a 110°C.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a reação na etapa c) é realizada em um modo tal que a solução do composto de fórmula IV é acrescentada gota a gota dentro da solução em refluxo dos reagentes.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a remoção do grupo de proteção silila na etapa f) é efetuada com trihidrato de fluoreto de tetrabutilamônio.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a separação dos isômeros E e Z na etapa f) é realizada aplicando misturas eluentes de gradientes em etapas, usando mistura tolueno:éter metil terc-butílico como eluente.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a isomerização do isômero Z na etapa f) é realizada por irradiação na presença de sensibilizador de dissulfeto de dimetila.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a oxidação na etapa h) é realizada por oxidação de Pfitzner-Moffatt com mistura de ácido fosfórico-DMSO contendo DCC ou DIC, ou por oxidação de Anelli (hipoclorito de sódio, catalisador TEMPO).
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula X é transformado na etapa i) em composto de fórmula XI sem isolamento.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que na etapa i) o isômero 15R de fórmula XIIIb, separado por cromatografia, depois de oxidação e proteção com THP do grupo 11-OH é reciclado na síntese.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula XII não é isolado na etapa k).
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o produto bruto final de fórmula I é purificado por cromatografia gravitacional e/ou HPLC preparativa.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de 16(S)-iloprost compreendendo que o composto de fórmula X é reagido com (S)-ILO-fosfonato s s S-ILO-fosfonato.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de 16(R)-iloprost compreendendo que o composto de fórmula X é reagido com (R)-ILO-fosfonato R-ILO-fosfonato.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula XI
16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula XII
17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (S)-XII
18. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (R)-XII
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