CN103102256A

CN103102256A - 一种光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮的制备方法

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Publication number: CN103102256A
Application number: CN2013100264240A
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 熊方均; 李�杰; 王新龙; 何秋琴; 陈文学
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2013-01-24
Filing date: 2013-01-24
Publication date: 2013-05-15

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-烯-2-酮的制备方法。本发明以光学活性5-取代氧基-4-羟基-1-戊烯为原料经臭氧化制得光学活性4-取代氧基-3-羟基-丁醛（III），再与2-氧代丙基磷酸酯经Horner-Wadsworth-Emmons反应，制得光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（I）。本发明方法原料易得，条件温和，操作简便适合工业化生产。

Description

一种光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-烯-2-酮的制备方法。

技术背景

光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-烯-2-酮（I）是一种重要的医药化工中间体，可用于不对称合成他汀类降血脂药阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。

式中R为苄基，三苯甲基，C₁-C₄烷基。6-位立体构型可为R-构型、S-构型。

P. A Evans等（J. Am. Chem.Soc.,2012, 134, 2856-2859）报道了一种在第二代Hoveyda-Grubbs催化剂催化下，以光学活性5-苄氧基-4-羟基-1-戊烯与3-丁烯-2-酮经烯烃复分解反应制备光学活性7-苄氧基-6-羟基庚-3-烯-2-酮，但此法使用的第二代Hoveyda-Grubbs催化剂价格昂贵，且难以回收，反应条件苛刻，需在绝对无水无氧操作，成本高，难以在大规模生产中实施。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术不足，提供一种操作简便、高效的光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（I）的制备方法。

本发明的方法在于以光学活性5-取代氧基-4-羟基-1-戊烯（II）在有机溶剂中经过臭氧氧化反应，再经无机或有机还原剂处理制得光学活性4-取代氧基-3-羟基丁醛（III）；然后在无机碱或有机碱存在下与2-氧代磷酸酯（IV）在溶剂中经Horner-Wadsworth- Emmons反应即得光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（I），总收率70~93%，其合成路线如下：

式中R为C₁-C₄烷基，苄基，三苯甲基，R’为C₁-C₄烷基。

本发明的起始原料光学活性5-取代氧基-4-羟基-1-戊烯（II）可由光学活性环氧氯丙烷按已知的方法方便制备（如Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 435-441；J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12854-12861）。

本发明在由化合物（II）制备化合物（III）过程中，所用有机溶剂C₁-C₄氯代烷烃如二氯甲烷、氯仿，C₁-C₄烷基醇如甲醇、乙醇，乙酸乙酯，可以是的单一溶剂，也可以是任意比例的混合溶剂，这些溶剂来源广泛，价廉易得，方便回收。合适的反应温度和反应时间分别为-80℃-30℃和5 min-24 h，可使反应顺利进行。所用的还原剂可以是无机还原剂如碱金属的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐的任一类，也可以使有机还原剂如二甲硫醚、三苯基磷两种之中的任何一种。还原反应的温度和时间分别为-80℃-30℃和5 min-24 h均合适。

本发明在制备由化合物（III）与2-氧代磷酸酯（IV）制备化合物（I）过程中，所用的Horner试剂 2-氧代磷酸酯（IV）如2-氧代磷酸二甲酯、2-氧代磷酸二乙酯、2-氧代磷酸二异丙酯等之任意一种均可用于Horner-Wadsworth-Emmons缩合反应，这几种Horner试剂制备简单。碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠、碱金属氢化物如氢化钠、碱金属碳酸盐如碳酸钾的任一种作为无机碱或 C₁-C₄烷基醇钠如甲醇钠、叔丁醇钠，C₁-C₄烷基醇钾如甲醇钾、叔丁醇钾的任一种作为有机碱均可使此缩合反应顺利进行，所使用溶剂为C₁-C₄对称烷基醚如乙醚、异丙醚或非对称烷基醚乙基乙烯基醚、甲基叔丁基醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，C₁-C₄烷基醇如甲醇、乙醇，水可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其溶剂混合比可任意比例，这些溶剂来源广泛，价廉易得且可回收。化合物（III）与化合物（IV）及碱的投料摩尔比1：0.5~2：0.5~2，合适的反应和反应时间分别为-40℃-100℃和5 min-48 h可使反应顺利进行。

本发明最佳条件为：

本发明由化合物（II）制备（III）过程中，所用的有机溶剂为二氯甲烷。

本发明由化合物（II）制备（III）过程中，臭氧化反应温度在-80℃--20℃之间，反应5 min-1 h即可完成。

本发明由化合物（II）制备（III）过程中，无机还原剂采用亚硫酸钠或硫代硫酸钠作为无机还原剂或二甲硫醚作为有机还原剂效果最佳且成本低廉。

本发明由化合物（II）制备（III）过程中，还原步骤反应温度-80℃-25℃，反应0.5 h-6 h可高收率制得（III）。

本发明由化合物（III）制备（I）过程中，无机碱采用氢氧化钾或碳酸钾，有机碱采用叔丁醇钠或叔丁醇钾，这些碱廉价易得，反应效果好。

本发明由化合物（III）制备（I）过程中，磷酸酯选用（IV）为2-氧代丙基磷酸二甲酯或2-氧代丙基磷酸二乙酯，这两种Horner试剂易于制备。

本发明由化合物（III）制备（I）过程中，反应溶剂选用四氢呋喃或乙腈时反应效果最佳。

本发明由化合物（III）制备（I）过程中，化合物（III），化合物（IV）与碱投料摩尔比为1：0.9~1.2：1~2。

本发明由化合物（III）制备（I）过程中，在温度0℃-50℃和时间30 min-24 h反应即告完成。

该方法突出的优点在于原料廉价易得，各步反应条件较温和，操作简便，光学纯度高，适于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。

实施例1

将(S)- 5-苄氧基-4-羟基-1-戊烯（1 g）溶于二氯甲烷（25 ml），与搅拌下冷却至-40℃，通入臭氧，至反应液变为蓝色（约5 min），通入空气至蓝色消失，加入硫代硫酸钠饱和水溶液（5 mL），于搅拌下自然升至室温，分出水层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(S)-4-苄氧基-3-羟基丁醛（1.02 g，100%）。

=-12.7^o (c 1.4, CHCl₃)。

实施例2

将(R)- 5-苄氧基-4-羟基-1-戊烯（1 g）溶于二氯甲烷（25 ml），与搅拌下冷却至-80℃，通入臭氧，至反应液变为蓝色（约5 min），通入空气至蓝色消失，加入二甲硫醚（5 mL），于搅拌下自然升至室温，用水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(R)-4-苄氧基-3-羟基丁醛（1.0 g，99%）。

=12.1^o。(c 1.1, CHCl₃)。

实施例3

将(S)- 5-苄氧基-4-羟基-1-戊烯（1 g）溶于1,2-二氯乙烷（25 ml），与搅拌下冷却至-40℃，通入臭氧，至反应液变为蓝色（约5 min），通入空气至蓝色消失，加入亚硫酸硫酸钠（5 mL），于搅拌下自然升至室温，加入水溶解，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(S)-4-苄氧基-3-羟基丁醛（1.01 g，100%）。

=-12.3^o (c 1.0, CHCl₃)。

实施例4

将叔丁醇钾（0. 6 g）溶于四氢呋喃（20 mL），于0℃搅拌下滴加2-氧代丙基磷酸二乙酯（1.0 g），滴毕，搅拌15 min，再滴加(S)-4-苄氧基-3-羟基丁醛（1 g）溶于四氢呋喃（5 mL）的溶液，滴毕，搅拌1 h，反应毕，将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(S)-7-苄氧基-6羟基-庚-3-烯-2-酮（1.13 g，93%），=-4.6^o (c 1.0, CHCl₃)

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)： δ 7.37-7.28 (m, 5H), 6.82 (dt, J=16.0, 7.2Hz, 1 H),6.12 (d, J=16.0, 1 H) 4.55 (S, 2 H) 3.99-3.94 (m, 1 H) 3.51 (dd, J=9.6, 3.6, 1H) 3.38 (dd, J=9.2, 7.2) 2.55 (br, 1H) 2.41 (t, J=6, 2H) 2.24 (s, 3H)。

实施例5

将氢氧化钾（0. 3 g）溶于四氢呋喃（20 mL），于-20℃搅拌下滴加2-氧代丙基磷酸二甲酯（0.9 g），滴毕，搅拌15 min，再滴加(S)-4-苄氧基-3-羟基丁醛（1 g）溶于四氢呋喃（5 mL）的溶液，滴毕，搅拌2 h，反应毕，将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(S)-7-苄氧基-6羟基-庚-3-烯-2-酮（1.16 g，96%），

= -4.7^o (c 1.1, CHCl₃)。

实施例6

将氢氧化钾（0. 3 g）溶于乙腈（20 mL），于0℃搅拌下滴加2-氧代丙基磷酸二乙酯（1.0 g），滴毕，搅拌15 min，再滴加(R)-4-苄氧基-3-羟基丁醛（1 g）溶于四氢呋喃（5 mL）的溶液，滴毕，搅拌1 h，反应毕，将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(R)-7-苄氧基-6羟基-庚-3-烯-2-酮（1.02 g，85%），

= 4.6^o (c 1.0, CHCl₃)。

实施例7

将碳酸钾（1 g）悬浮于四氢呋喃（20 mL）中，搅拌下滴加2-氧代丙基磷酸二乙酯（1.0 g）后，再滴加(S)-4-苄氧基-3-羟基丁醛（1 g）溶于四氢呋喃（5 mL）的溶液，滴毕，加热回流搅拌10 h，反应毕，将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得(S)-7-苄氧基-6羟基-庚-3-烯-2-酮（0.86 g，72%），

Figure 2013100264240100002DEST_PATH_IMAGE011

= -4.3^o (c 0.98, CHCl₃)。

Claims

1.一种光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮化合物（I）的制备方法，

式中R为苄基，三苯甲基，C₁-C₄烷基，立体构型（R）或（S）；

其特征在于：具有光学活性5-取代氧基-4-羟基-1-戊烯（II）在有机溶剂中经过臭氧氧化反应，再经无机或有机还原剂处理，制得光学活性4-取代氧基-3-羟基丁醛（III）；然后在无机碱或有机碱存在下与2-氧代磷酸酯（IV）在溶剂中经Horner-Wadsworth- Emmons反应，即得光学活性7-取代氧基-6-羟基庚-3-乙烯-2-酮（I），

具体制备条件为：

（1）由化合物（II）制备化合物（III）时，所用的有机溶剂为C₁-C₄氯代烷烃，C₁-C₄烷基醇，乙酸乙酯，其中的一种，或者为其中几种的混合溶剂；

（2）由化合物（II）制备化合物（III）时，氧化反应温度为-80℃-0℃，反应时间5min-2h；

（3）由化合物（II）制备化合物（III）时所用的无机还原剂为碱金属的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐或硫代硫酸盐；有机还原剂为二甲硫醚或三苯基磷；

（4）由化合物（II）制备化合物（III）时，还原反应温度为-80℃-30℃，反应时间为5 min-24 h；

（5）由化合物（III）制备化合物（I）时，所用的无机碱为碱金属的氢氧化物、碱金属的氢化物或碱金属的碳酸盐；有机碱为C₁-C₄烷基醇钠，或C₁-C₄烷基醇钾；

（6）由化合物（III）制备化合物（I）时，所使用的2-氧代磷酸酯（IV）的结构式为：

式中R’为C₁-C₄烷基；

（7）由化合物（III）制备化合物（I）时，所使用溶剂为C₁-C₄对称或非对称醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，C₁-C₄烷基醇，水，其中的一种，或者为其中几种的混合溶剂；

（8）由化合物（III）制备化合物（I）时，化合物（III）：化合物（IV）：碱摩尔比为1：0.5~2：0.5~2；

（9）由化合物（III）制备化合物（I）时，反应温度为-40℃-100℃，反应时间为5 min-48 h。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于由化合物（II）制备化合物（III）时，反应温度为-80℃--20℃，反应时间5 min-1 h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于由化合物（II）制备化合物（III）时，还原反应温度为-80℃-25℃，时间为0.5 h-6 h。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于由化合物（III）制备化合物（I）时，所用的无机碱为氢氧化钾或碳酸钾，有机碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于由化合物（III）制备化合物（I）时，所使用的2-氧代磷酸酯为2-氧代丙基磷酸二甲酯或2-氧代丙基磷酸二乙酯。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于由化合物（III）制备化合物（I）时，化合物（III）：化合物（IV）：碱摩尔比为1：0.9~1.2：1~2。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于由化合物（III）制备化合物（I）时，反应温度为0℃-50℃，反应时间为30 min-24 h。