CN100590111C

CN100590111C - 一种七氟烷的新合成方法

Info

Publication number: CN100590111C
Application number: CN200810167597A
Authority: CN
Inventors: 汪天祥; 蒋晨; 郭子维
Original assignee: CHONGQING FUAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Fu'an Pharmaceutical (Group) Limited by Share Ltd; Fu'an Pharmaceutical Group Pharmaceutical Co., Ltd. Chongqing Bosheng
Priority date: 2008-10-14
Filing date: 2008-10-14
Publication date: 2010-02-17
Anticipated expiration: 2028-10-14
Also published as: CN101381289A

Abstract

本发明是一种应用卤甲基化方法，以六氟异丙醇、甲醛等同物、强酸、三氯化铝、金属氟化物为原料反应合成高纯度、高收率的七氟烷的新方法。本发明的特点是反应的条件容易控制，没有不必要的中间分离纯化过程，后处理简单，大部分原辅料都可以回收重复利用以致三废极少，产品的收率高，单批生产时间大大缩短，提高了生产效率，适合大规模工业化生产。

Description

一种七氟烷的新合成方法

技术领域

本发明涉及可吸入麻醉药的合成方法，更具体地说，涉及一种七氟烷的新合成方法。

背景技术

七氟烷，化学名：氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚，1995年首次在美国被批准上市，用于全身麻醉诱导和维持的吸入麻醉药。

由于七氟烷是α-氟代烷醚，其化学合成存在诸多难题，其中不同的合成工艺常常导致产率低、副产物不同、反应条件苛刻。在七氟烷的合成方法中，最常用的原料为1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇(以下简称为六氟异丙醇)。Bernad M.Regan等在美国专利US3683092和US3689571中报道了用六氟异丙醇、聚甲醛和无水氟化氢以1∶2∶4的比例、在约9℃下反应2.5小时，从而得到结晶产物聚醚中间体[(CF₃)₂CH-O-CH₂]₂O，产率为52％，再经过与无水氟化氢反应从而得到七氟烷。

Clifford L.Coon等在美国专利US4250334中报道了一种一锅法制备七氟烷的方法，将聚甲醛加入96％硫酸和氟化氢中，加热至65℃，然后滴加六氟异丙醇，反应1小时以上从而得到七氟烷。在该制备方法中，反应产率较低，而且六氟异丙醇需要回收。此外，该发明人在美国专利US4469898中公开了对上述美国专利的改进，用磷酸、三氟甲磺酸、浓硫酸/发烟硫酸代替了96％硫酸。

Donald F.Halpern在美国专利US4996371中公开了六氟异丙醇与溴代乙酸在碱性条件下反应得到六氟异丙氧基乙酸，再用BrF₃进行氟化最后制得七氟烷。

日本的Toshikazu Kawai等在美国专利US5811596中公开了另外一种制备七氟烷的方法。该方法用聚醚R¹O(CH₂O)_nR²与96％硫酸、氟化氢反应从而得到七氟烷。这里，R¹O(CH₂O)_nR²，包括(CF₃)₂CHO(CH₂O)nCH(CF₃)₂，其中n为1、2，是通过六氟异丙醇、98％硫酸以及聚甲醛反应得到的。此外，发明人在该美国专利中还公开了另外一种一锅法制备七氟烷的方法，即将98％硫酸、氟化氢以及聚甲醛的混合并加热65℃，然后滴加六氟异丙醇，反应2小时。

Thomas Anthony Ryan等在美国专利US5990359中公开了在室温、加压条件下98％硫酸、六氟异丙醇和氟甲醚(由甲醛与HF反应得到)反应从而得到七氟烷。

Christopher Bieniarz等在美国专利US6100434中公开了一种合成七氟烷的方法，首先，六氟异丙醇与聚甲醛(或1，3，5-三氧杂环己烷)在氯化剂(三氯化铝或三氯化磷)存在下反应得到氯甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(以下简称氯甲醚，chlorosevo)，然后氯甲醚与氟代试剂(如氟化钾、氟化钠等)反应制得七氟烷：

Christopher Bieniarz等在美国专利US6245949中公开了另外一种制备七氟烷的方法，首先，六氟异丙醇与缩甲醛如CH₂(OMe)₂并且ZnCl₂存在的条件下反应得到(CF₃)₂CHOCH₂OCH₃，然后经过如下工艺得到七氟烷：

此外，该发明人在美国专利US6271422中公开了另外一种以六氟异丙醇为原料合成七氟烷的方法：在碱性条件下，α-卤代乙酸(或α-卤代乙酸酯)与六氟异丙醇反应得到α-六氟异丙氧基乙酸，然后经四醋酸铅脱羧得到正碳离子，再与氯化锂反应制得氯甲醚，随后用KF、PEG-400进行卤素置换反应得到七氟烷。该发明人还在美国专利US6303831中公开了如下的合成方法：

Khrimian等在美国专利US6469219中公开了一种对六氟异丙醇、甲醛和无水氟化氢反应制备七氟烷的改进工艺，通过在反应体系中添加卤代烃从而蒸馏出七氟烷/氟化氢共沸物，经分离得到七氟烷。

赵志全等在中国专利申请(公开号CN1733675A)中公开了一种六氟异丙醇、三聚甲醛与MF₃(如BF₃、AlF₃和BF₃·Et₂O)反应制备七氟烷的方法。

Ogari Pacheco在专利国际申请(公布号WO2008/037039，以及公布号WO2008/037040)中公开了一种合成七氟烷的方法，通过缓慢地将浓硫酸加入六氟异丙醇、甲醛等同物(如聚甲醛等)和氯化试剂(如二氯亚砜等)混合物，制备氯甲醚，然后再与氟化试剂(如KF)反应从而得到七氟烷。尽管在这两个专利国际申请中公开了将浓硫酸、六氟异丙醇、甲醛等同物、和氯化试剂一起反应，得到氯甲醚，但是Ogari Pacheco将氯化试剂限定为草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氯化氧磷以及氯化亚砜；此外，Ogari Pacheco等认为该反应是在大气湿度条件下进行的，三氯化铝是极易吸湿的固体，在此条件下使得反应的产率和纯度下降。

尽管在现有技术中公开了多种以六氟异丙醇为原料合成七氟烷的方法，但是这些方法仍然存在诸多不足，例如不适于工业化生产，反应不完全，产率比较低，原料需要回收；反应条件苛刻如加压、设备需要耐腐蚀；反应试剂或溶剂非环境友好的。此外，这些方法还存在副产物多其成分复杂的缺点。因此，目前仍然存在开发一种合成七氟烷新方法的需要，来克服现有技术存在的不足和缺点，更好地实现七氟烷的产业化。

发明内容

本发明提供了一种应用卤甲基化方法，以六氟异丙醇为原料与聚甲醛及卤化试剂反应合成高纯度、高收率的七氟烷的新方法，克服了现有技术中不足，适合于大规模工业化生产七氟烷。

具体地说，本发明是通过下列技术方案而实施的：

本发明提供了一种七氟烷的新合成方法，该方法是以六氟异丙醇、甲醛等同物、强酸、三氯化铝和金属氟化物为原料而合成七氟烷。

这里，所述的强酸是指，浓硫酸、发烟硫酸、浓磷酸，三氟甲磺酸等，可以是一种，也可以是两种以上混合，但不仅限于这几种。其中95％以上浓硫酸最佳。

这里，所述的甲醛等同物是指，甲醛，三聚甲醛和多聚甲醛。其中三聚甲醛，多聚甲醛较佳，而以三聚甲醛最佳。

这里，所述的三氯化铝是指无水三氯化铝。

这里，所述的碱金属氟化物是指但不限于KF、NaF、KF₂H、或NaF₂H。

优选地，本发明提供的七氟烷新合成方法，任选地选自下列三个路线其中一个：

路线一

(i).在强酸作用下，六氟异丙醇与甲醛等同物反应，生成聚醚，即式III化合物；这里，m为1或2；

(ii).步骤(i)不经纯化直接用氯化铝在有或无第一溶剂条件下作用生成氯甲醚(式II化合物)；

(iii).将步骤(ii)生成的氯甲醚粗品不经纯化在第二溶剂中与金属氟化物作用生成七氟烷粗品。

路线二

(a).在强酸作用下，将六氟异丙醇、甲醛等同物与三氯化铝在有或无第一溶剂条件作用直接生成氯甲醚(式II化合物)；

(b).将步骤(a)生成的氯甲醚粗品不经纯化在第二溶剂中与金属氟化物作用生成七氟烷粗品。

路线三

将六氟异丙醇、甲醛等同物、三氯化铝及金属氟化物于第二溶剂中在强酸作用生成七氟烷粗品。

注：路线一：(i)强酸；(ii)三氯化铝，有或无第一溶剂；(iii)金属氟化物，第二溶剂。

路线二：(a)强酸，三氯化铝，有或无第一溶剂；(b)金属氟化物，第二溶剂。

路线三：强酸，三氯化铝，金属氟化物，第二溶剂

在上述路线一至三中，所述的强酸是指，浓硫酸、发烟硫酸、浓磷酸，三氟甲磺酸等，可以是一种，也可以是两种以上混合，但不仅限于这几种。其中95％以上浓硫酸最佳。

在上述路线一至三中，所述的甲醛等同物是指，甲醛，三聚甲醛和多聚甲醛。其中三聚甲醛，多聚甲醛较佳，而以三聚甲醛最佳。

在上述路线一至三中，所述的三氯化铝是指无水三氯化铝。

在上述路线一至三中，所述的碱金属氟化物是指但不限于KF、NaF、KF₂H、或NaF₂H。

在上述路线一至三中，所述的第一溶剂可以是卤代烷烃、醚类、或酯类中的一种或者两种以上的组合；所述的卤代烷烃可以为但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳；所述的酯类可以为但不限于甲酸乙酯、乙酸乙酯；所述的醚类可以为但不限于四氢呋喃、二氧六环，氯甲醚(式II化合物)、七氟烷粗品等。

在本发明中的第二溶剂是指但不限于二氧六环，聚乙二醇、三甘醇、二甘醇或冠醚等。其中的聚乙二醇和三甘醇较好，聚乙二醇更好。

在本发明的路线一中的聚醚(III)中的m为1或2的自然数，转化率为87％(GC)，可以反应结束后分出下层强酸，也可以不分离，分离最佳。

在本发明的路线一中的聚醚(III)到氯甲醚(II)及路线二中直接生成氯甲醚(II)中可以使用也可以不用第一溶剂。其中有溶剂较不使用溶剂为佳，因为在没有溶剂的情况下，三氯化铝较多而难于搅拌充分；使用溶剂的情况下以氯甲醚(II)、七氟烷粗品(I)较佳，以氯甲醚(II)最佳。因为以七氟烷粗品(I)为溶剂可以不引入其他杂质而且容易得到。

在本发明合成路线一至三中的氯甲醚(II)粗品可以通过冷稀盐酸洗涤、碱水洗涤，干燥、过滤后氟化。也可以不经任何处理直接氟化。二者对产品的质量，收率没有显著影响。

在本发明合成路线一至三中反应温度、时间及中间体情况：

本发明的路线一中(i)步在0～60℃反应0.5～5小时即可得到转化率大于80％的聚醚(III)，其中30～45℃反应2～4小时较佳。

本发明的路线一中(ii)步在10～75℃反应2～48小时即可得到纯度大于98％的氯甲醚(II)粗品，在这步反应中在(i)步为反应完全的六氟异丙醇仍然参加反应，所以可以得到高转化，高纯度的氯甲醚(II)粗品，这也是本发明的亮点之一，其中20℃～60℃反应18～36小时更优。

本发明的路线二中(a)步在0～80℃反应3～48小时即可得到氯甲醚(II)，其中30～70℃反应20～36小时较佳。

本发明的路线一或二中氟化步骤(iii或b)在40～130℃反应15～48小时反应生成纯度大于98％的七氟烷(I)粗品，其中55～120℃反应15～24小时较佳。

本发明的路线三在0～130℃反应15～72小时可以得到纯度大于96.5％七氟烷(I)粗品。

在本发明七氟烷杂质情况

在市场上的七氟烷原料及制剂中大多含有以下几种杂质：

在本发明中的合成方法得到的七氟烷(I)粗品经精馏得到符合USP药典要求的七氟烷纯度可达99.995％以上，杂质主要为杂质A，其含量在1～5ppm之间，没有杂质B，杂质C在0～2ppm之间，杂质(II)为氯甲醚在0～1ppm之间。

本发明的技术特点体现在：

(1)本发明所提供的制备七氟烷的方法具有三废排放少、成本低、反应条件容易控制等优点，适合于大规模工业化生产。

(2)整个工艺条件容易控制，没有不必要的分离纯化过程，操作简便，生产周期短，提高了生产效率。

(3)利用本工艺生产的粗品氯甲醚(II)及七氟烷(I)收率高，纯度高，精馏后不含有杂质(B)，含微量的杂质(A)，偶尔含有极微量的杂质(C)及(式II化合物)

具体实施方式

下面通过具体的实例来进一步地描述本发明的可实施性，对于本领域的技术人员而言，应当理解为：一方面，下面的实施例不是对本发明保护范围的限制；另一方面，在本发明的教导下，本领域的技术人员可以应用现有技术对实施例的某些技术特征进行改进或等同替换，但这仍然属于本发明请求保护的范围内。

路线一

实施例1：

将六氟异丙醇400g、三聚甲醛84g、浓硫酸30ml加入到500ml烧瓶中，搅拌加热到45～50℃，反应2小时，停止搅拌，降温至室温，备用。

将七氟烷粗品300.0g，无水三氯化铝340g加入到3000ml三颈瓶中，降温到0℃后搅拌滴加实施例1待用的反应溶液，控制反应液温度不超过10℃，加毕在0℃反应0.5小时，加热升温到25～30℃，反应10小时后加入聚乙二醇1000ml，在搅拌加入无水氟化钾232g，常压下加热回流反应4小时；常压蒸馏，收集所有馏分，得七氟烷粗品共661.5g(GC97.36％，收率70.1％)。粗品经精馏可以得到七氟烷584.7g(GC 99.998％，收率88.4％)。

实施例2：

将六氟异丙醇400g、三聚甲醛84g、浓硫酸40ml加入到500ml烧瓶中，搅拌加热到45～50℃，反应2小时，停止搅拌，降温至室温，分出下层浓硫酸后备用。

将七氟烷粗品300.0g，无水三氯化铝340g加入到3000ml三颈瓶中，降温到0℃后搅拌滴加实施例1待用的反应溶液，控制反应液温度不超过10℃，加毕在0℃反应0.5小时，加热升温到25～30℃，反应10小时后加入聚乙二醇1000ml，在搅拌加入无水氟化钾232g，常压下加热回流反应4小时；常压蒸馏，收集所有馏分，得七氟烷粗品共676.5g(GC97.36％，收率73.2％)。粗品经精馏可以得到七氟烷603.4g(GC 99.998％，收率89.2％)。

路线二

实施例3：

将七氟烷粗品300.0g，无水三氯化铝340g，六氟异丙醇400g，三聚甲醛84g加入到3000ml三颈瓶中，降温到0℃后搅拌滴加浓硫酸40ml，控制反应液温度不超过10℃，加毕在0℃反应0.5小时，加热升温到25～30℃，反应10小时后加入聚乙二醇1000ml，在搅拌加入无水氟化钾232g，常压下加热回流反应4小时；常压蒸馏，收集所有馏分，得七氟烷粗品共636.5g(GC97.36％，收率65.3％)。粗品经精馏可以得到七氟烷542.3g(GC99.998％，收率85.2％)。

实施例4：

将七氟烷粗品300.0g，无水三氯化铝340g，六氟异丙醇400g，三聚甲醛84g加入到3000ml三颈瓶中，降温到0℃后搅拌滴加浓硫酸40ml，控制反应液温度不超过10℃，加毕在0℃反应0.5小时，加热升温到25～30℃，反应10小时后加入聚乙二醇1000ml，在搅拌加入无水钠化钾167.9g，常压下加热回流反应4小时；常压蒸馏，收集所有馏分，得七氟烷粗品共630.2g(GC97.36％，收率64.2％)。粗品经精馏可以得到七氟烷540.7g(GC 99.997％，收率85.8％)。

路线三

实施例5：

将无水三氯化铝340g(2.55mol)，氟化钾193.8g(3.33mol)悬浮于600ml三甘醇中，加入三聚甲醛84g(0.93mol)，降温至5℃下滴加六氟异丙醇400g(2.38mol)，滴加完毕后在加入98％浓硫酸40ml，同温搅拌30min后，升温50-55℃条件下搅拌反应20小时，反应完全后，进行常压蒸馏，收集所有馏分得七氟烷粗品328.6g(GC 97.5％，收率69％)，经精馏得到七氟烷284g(GC 99.997％，收率86.7％)。

实施例6

将无水三氯化铝50kg，氟化钠28kg悬浮于PEG-400 85L，加入三聚甲醛12.5kg，降温到5℃下滴加六氟异丙醇58.8kg，再滴加98％浓硫酸2L，滴加完毕后同温搅拌30min后，升温45-50℃条件下搅拌反应30小时，反应完全后，进行常压蒸馏，收集所有馏分得七氟烷粗品44.9kg(GC 97.5％，收率64.1％)，经精馏得到七氟烷39.15kg(GC 99.997％，收率87.2％)。

Claims

1.一种七氟烷的新合成方法，该方法是以六氟异丙醇、三聚甲醛、强酸、三氯化铝和碱金属氟化物为原料而合成七氟烷，所述的方法选自下列两个路线其中一个：

路线一

(i).在强酸作用下，六氟异丙醇与三聚甲醛反应，生成聚醚，即式III化合物；这里，式III中m为1或2；

(ii).步骤(i)不经纯化直接用氯化铝在有或无第一溶剂条件下作用生成氯甲醚即式II化合物；

(iii).将步骤(ii)生成的氯甲醚粗品不经纯化在第二溶剂中与碱金属氟化物作用生成七氟烷粗品；

路线二

(a).在强酸作用下，将六氟异丙醇、三聚甲醛与三氯化铝在有或无第一溶剂条件作用直接生成氯甲醚即式II化合物；

(b).将步骤(a)生成的氯甲醚粗品不经纯化在第二溶剂中与碱金属氟化物作用生成七氟烷粗品，

2.根据权利要求1所述方法，其中，所述强酸是指，浓硫酸、发烟硫酸、浓磷酸，三氟甲磺酸中一种或者两种以上混合物。

3、根据权利要求1所述方法，其中，所述三氯化铝是指无水三氯化铝。

4.根据权利要求1所述方法，所述碱金属氟化物是指KF、NaF、KF₂H、或NaF₂H。

5.根据权利要求4所述方法，其中，所述碱金属氟化物是KF。

6、根据权利要求1所述方法，所述第二溶剂是指二氧六环，聚乙二醇、三甘醇、二甘醇或冠醚。

7.根据权利要求6所述方法，其中，所述第二溶剂是聚乙二醇。

8、根据权利要求1所述方法，其中，所述第一溶剂是卤代烷烃、醚类、或酯类中的一种或者两种以上的组合；所述的卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳；所述的酯类为甲酸乙酯、乙酸乙酯；所述的醚类为四氢呋喃、二氧六环，氯甲醚(II)、七氟烷粗品。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述第一溶剂是氯甲醚(II)、或七氟烷粗品。

10、根据权利要求1所述方法，其中，所述路线一中(i)步在0～60℃反应0.5～5小时。

11、根据权利要求1所述方法，其中，所述路线一中步骤(ii)在10～75℃反应2～48小时。

12、根据权利要求1所述方法，其中，所述路线二中步骤(a)步在0～80℃反应3～48小时。

13、根据权利要求1所述方法，所述路线一步骤(iii)或路线二中步骤(b)在40～130℃反应15～48小时。