CN103254074A

CN103254074A - 一种二氟乙酸乙酯及其中间体的制备方法

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Publication number: CN103254074A
Application number: CN2013102067961A
Authority: CN
Inventors: 樊小彬; 林行军; 杨威
Original assignee: LIANHUA TECHNOLOGY (YANCHENG) Co Ltd; LIAONING TIANYU CHEMICAL CO Ltd; SHANDONG PINGYUAN YONGHENG CHEMICAL CO Ltd; JIANGSU LIANHUA TECHNOLOGY Co Ltd; Lianhe Chemical Technology Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Lianhua Technology Co ltd; Lianhe Chemical Technology (dezhou) Co ltd; Lianhe Chemical Technology Taizhou Co ltd; Liaoning Tianyu Chemical Co ltd; Lianhe Chemical Technology Co Ltd
Priority date: 2013-05-29
Filing date: 2013-05-29
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2033-05-29
Also published as: CN103254074B

Abstract

本发明公开了一种二氟乙酸乙酯及其中间体的制备方法。该制备方法包括：将化合物I和乙醇的混合液，滴加到90℃～110℃的浓硫酸中,进行反应，在滴加过程中，同时蒸馏出生成的二氟乙酸乙酯；R₁和R₂各自独立地为苯基或C_1～3直链或支链烷基；且当R₁和R₂各自独立地为C_1～3直链或支链烷基时，R₁和R₂不相同。化合物I的制备包括：溶剂中，在杯芳烃类化合物的催化下，将化合物II和氟化钾混合，反应。中间体化合物II的制备包括：化合物III与溶剂混合，在-15℃～150℃下滴加二氯乙酰氯，反应。本发明的制备方法采用二氯乙酰氯，仲胺为起始原料生产工艺简便，三废量少，收率高，适用于工业化生产。

Description

一种二氟乙酸乙酯及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种二氟乙酸乙酯及其中间体的制备方法。

背景技术

二氟乙酸乙酯是一种重要的医药、农药及化工中间体。

目前，制备二氟乙酸乙酯的方法较多，其中有如下方法：

方法一，EP0694523公开了一种二氟乙酸乙酯的制备方法，该方法是在催化剂催化下，将四氟乙烯与甲醇加成，合成甲氧基四氟乙烷，甲氧基四氟乙烷催化裂解得到二氟乙酰氟，然后和乙醇酯化得到二氟乙酸乙酯。

方法二，JP7242587公开了一种二氟乙酸乙酯的制备方法，该方法是以四氟乙烯、二乙胺和水在高压釜中反应得到N,N-二乙基二氟乙酰胺，N,N-二乙基二氟乙酰胺再水解得二氟乙酸，经酯化得到目标产物。

方法三，如专利CN95121545.0，CN97111485.4，CN02122875.2公开的一种二氟乙酸乙酯的制备方法，以二氟乙烯为原料，经过氯化或溴化，再在硫酸汞和硫酸亚汞催化下在发烟硫酸作用下得到酰氯，再与乙醇反应，最后锌粉脱卤得到二氟乙酸乙酯。

上述方法在工业化生产中均存在一些问题，以四氟乙烯为原料的路线，四氟乙烯不易获取，对设备要求高，生产过程风险大；以二氟乙烯为原料，发烟硫酸氧化工艺，存在收率低，设备腐馈严重，三废量大，成本高；以上方法及其它一些专利报告的方法大都存在放大生产的问题，不利于工业化生产。

方法四，为寻找适合工业化生产的工艺路线，在JP06228043专利文献中公开了以二氯乙酸氯与二乙胺在甲苯溶剂中合成N，N－二乙基二氯乙酰胺，再与氟化钾在乙二醇中氟化合成N，N－二乙基二氟乙酰胺、再用氢氧化钾水解、乙醇酯化制备二氟乙酸乙酯，但是该方法存在工艺路线长、总收率只有47%。在CN102311343专利文献中对上述工艺做了一些改进，用环丁砜替代乙二醇，将水解、酯化两步反应用直接一步酯化，此工艺虽然做了一些改进，但还是存在一些问题，如第一步酰胺化反应，用二乙胺做反应剂及缚酸剂，二乙胺用量大，产生大量的胺盐，二乙胺回收难度大回收率低，且气味很大；第二步氟化反应，在145－150℃高温反应，中间体高温会分解，收率低；第三步采用一锅法产生大量的副产乙醚及焦油；以上原因造成了总收率偏低，三废量大，且各步中间体都需要精馏分馏，增加了操作步骤，增加生产成本，使该工艺不具备市场竞争性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了解决现有技术中二氟乙酸乙酯制备过程对设备要求高，收率低，生产成本高，三废量大，反应路线长，不利于工业化生产等缺陷，而提供一种二氟乙酸乙酯及其中间体的制备方法。本发明的制备方法采用二氯乙酰氯，仲胺为起始原料生产工艺简便，三废量少，收率高，适用于工业化生产。

本发明提供了一种二氟乙酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：将化合物I和乙醇的混合液，滴加到90℃～110℃的浓硫酸中,进行反应，在滴加过程中，同时蒸馏出生成的二氟乙酸乙酯即可；

其中，R₁和R₂各自独立地为苯基或C_1～3直链或支链烷基；且当R₁和R₂各自独立地为C_1～3直链或支链烷基时，R₁和R₂不相同。

所述的R₁和R₂中，所述的C_1～3直链或支链烷基优选甲基或异丙基。

所述的化合物I中，当R₁为苯基时，R₂优选苯基；当R₁为甲基时，R₂优选异丙基。

本发明的制备方法将化合物I与乙醇混合，滴加进入硫酸体系，同时采出粗品，实现了缩短反应时间，减少产品损失，提高收率，同时，有效地抑制了大量乙醚和水的产生等预料不到的优异效果。

所述二氟乙酸乙酯的制备方法中，所述乙醇与化合物I的摩尔比优选1:1～20:1，更优选1.05:1～5:1。

所述二氟乙酸乙酯的制备方法中，所述浓硫酸可为本领域常规的浓硫酸的水溶液，其质量分数一般为98%。所述浓硫酸与化合物I的摩尔比优选为1:1～20:1，更优选为1:1～2:1。

所述二氟乙酸乙酯的制备方法中，所述蒸馏的温度优选90℃～110℃，更优选90℃～100℃，最优选90℃。

所述蒸馏可为本领域常规的蒸馏，优选减压蒸馏。所述减压蒸馏的压降优选为3～700mbar，更优选为3～200mbar。所述减压蒸馏的步骤和条件可按照本领域的常规步骤和条件进行选择。

所述二氟乙酸乙酯的制备方法中，所述反应的进程可通过HPLC或GC进行监测，一般以化合物I的GC<0.5%作为反应的终点。

所述二氟乙酸乙酯的制备方法中，所述反应的时间优选1～15h，更优选2～4h。

所述二氟乙酸乙酯的制备方法中，反应和蒸馏结束后得到的粗品二氟乙酸乙酯可进一步纯化。所述纯化的方式可为精馏。所述精馏可为本领域常规的精馏，其步骤和条件可按照常规的步骤和条件进行选择。

本发明中，所述化合物I和乙醇的混合液的温度可以为室温，即10～30℃。

本发明中，所述的浓硫酸一般为质量分数为98%的硫酸水溶液。

所述二氟乙酸乙酯的制备方法中，所述化合物I可由如下步骤制得：溶剂中，在杯芳烃类化合物的催化下，将化合物II和氟化钾混合，进行反应，得到化合物I；

其中，R₁和R₂均如上所述。

该步反应结束后，后处理只需将溶剂蒸出，无需进行产品精馏操作，操作简单；溶剂回收率高，价格便宜；催化剂选择性好，反应温度低；不仅提高了收率，还提高了溶剂的回收率，减少了三废。

在制备化合物I的方法中，所述溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺（DMF）。所述溶剂的用量一般越多越佳，优选为化合物II质量比的1～20倍，更优选为2～5倍。

在制备化合物I的方法中，所述杯芳烃类化合物优选对叔丁基[6]杯芳烃。所述杯芳烃类化合物与化合物II的重量比优选为0.02～0.5，更优选0.02～0.05。

在制备化合物I的方法中，所述氟化钾的摩尔量优选为化合物II的2～10倍，更优选为2.5～3倍。

在制备化合物I的方法中，所述反应的温度优选90℃～180℃，更优选90℃～100℃。

在制备化合物I的方法中，所述反应的进程可通过HPLC或GC进行监测，一般以化合物II的GC<0.2%时作为反应的终点。所述反应的时间优选4～24h，更优选4～5h。

在制备化合物I的方法中，所述反应结束后还可包括后处理过程。所述后处理过程优选包括如下步骤：将体系过滤，蒸馏，浓缩即可。所述蒸馏的步骤和条件可为本领域常规的步骤和条件。

在制备化合物I的方法中，所述化合物II可由下述方法制得：化合物III与溶剂混合，在-15℃～150℃下滴加二氯乙酰氯，进行反应，得到化合物II；

其中，R₁和R₂均如上所述。

该步反应选用了二氯乙酰氯和化合物III为原料，后处理简单，无需精馏，且化合物II的稳定性好，可以提高氟化收率。

在制备化合物II的方法中，所述溶剂优选甲苯。所述溶剂的用量优选为化合物III质量的2～10倍，更优选为化合物III质量的2～5倍。

在制备化合物II的方法中，所述化合物III优选为二氯乙酰氯摩尔量的1～5倍，更优选为二氯乙酰氯摩尔量的1～3倍。

在制备化合物II的方法中，滴加二氯乙酰氯的温度优选20℃～90℃，更优选30℃～80℃。

在制备化合物II的方法中，所述反应的进程可通过HPLC或GC进行监测，一般以二氯乙酰氯＜0.2%时作为反应的终点。

在制备化合物II的方法中，所述反应的时间优选1～5h，更优选1～2h。

在制备化合物II的方法中，所述反应结束后可通过后处理过程进一步纯化产物。所述的后处理过程优选包括如下步骤：将反应体系与水混合，分液，浓缩有机层即可。在后处理过程中，所述水的用量优选为有机层质量的0.5～10倍，更优选1～2倍。所述浓缩优选减压蒸馏浓缩。所述减压蒸馏浓缩可按本领域常规的减压蒸馏浓缩的步骤和条件进行选择。所述减压蒸馏浓缩的真空度优选-0.06～-0.09MPa，更优选-0.08～-0.09MPa。

本发明还提供了一种化合物I的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在杯芳烃类化合物的催化下，将化合物II和氟化钾混合，进行反应，得到化合物I；

其中，R₁和R₂均如上所述。

其中，R₁和R₂均如上所述。

本发明还提供了一种化合物II的制备方法，其包括如下步骤：化合物III与溶剂混合，在-15℃～150℃下滴加二氯乙酰氯，进行反应，得到化合物II；

其中，R₁和R₂均如上所述。

本发明中的温度均指内温。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明选用二氯乙酰氯、化合物III作为起始原料之一，与传统的二氟乙酸乙酯的制备方法相比，具有流程短、废极少、工艺流程简单、收率高、纯度高。克服了现有技术中，产品收率低、三废量大、工艺流程长等不适工业化生产等缺陷。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

步骤1、在1000ml干燥的烧瓶中加入甲基异丙胺73.2g（1mol）和400g甲苯，20～30℃下滴加147.4g(1mol)二氯乙酰氯，滴加完毕保温0.5～1h。加147.4g水洗分层，有机层减压脱溶浓缩，得到180.3g(0.98mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氯乙酰胺。收率98%，纯度>99.0%。

步骤2、向1000ml烧瓶中加入132.5（2.28mol）KF、催化剂对叔丁基[6]杯芳烃8g、溶剂DMF692g、180.3g(0.98mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氯乙酰胺在90-100℃保温4-5h，过滤，蒸馏浓缩得140.8g(0.931mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氟乙酰胺，收率95%；纯度99.5%。

步骤3、向500ml烧瓶中加浓硫酸184.2g(1.88mol)，升温95℃～100℃滴加N-甲基-N-异丙基-2,2-二氟乙酰胺140.8g(0.931mol)和45.2g(0.98mol)乙醇混合液，2小时滴毕，保温1小时。边滴加边采出，降压10～50mbar蒸馏，得粗品精馏得108.7g(0.884mol)二氟乙酸乙酯，单步收率95%，纯度99.5%。

实施例2

步骤1、在1000ml干燥的烧瓶中加入甲基异丙胺146.4g（2mol）和400g甲苯，20～30℃下滴加147.4g(1mol)二氯乙酰氯，滴加完毕保温0.5～1h。加147.4g水洗分层，有机层减压脱溶浓缩，得到181.8g(0.988mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氯乙酰胺。收率99%，纯度>99.0%。

步骤2、向1000ml烧瓶中加入132.5（2.28mol）KF、催化剂对叔丁基[6]杯芳烃8g、溶剂DMF692g、181.8g(0.988mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氯乙酰胺在90-100℃保温4-5h，过滤，蒸馏浓缩得141.8g(0.938mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氟乙酰胺，收率95%；纯度99.5%。

步骤3、向500ml烧瓶中加浓硫酸184.2g(1.88mol)，升温95℃～100℃滴加N-甲基-N-异丙基-2,2-二氟乙酰胺141.8g(0.938mol)和45.2g(0.98mol)乙醇混合液，2小时滴毕，保温1小时。边滴加边采出，降压10～50mbar蒸馏，得粗品精馏得109.6g(0.891mol)二氟乙酸乙酯，单步收率95%，纯度99.5%。

实施例3

步骤1、在1000ml干燥的烧瓶中加入甲基异丙胺182.8g（2.5mol）和400g甲苯，20～30℃滴加147.4g(1mol)二氯乙酰氯，滴加完毕保温0.5～1h。加147.4g水洗分层，有机层减压脱溶浓缩，得到181.8g(0.988mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氯乙酰胺。收率99%，纯度>99.0%。

步骤2、向1000ml烧瓶中加入278.2（2.96mol）KF、催化剂对叔丁基[6]杯芳烃8g、溶剂DMF692g、181.8g(0.988mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氯乙酰胺在90-100℃保温4-5h，过滤，蒸馏浓缩得142.6g(0.943mol)N-甲基-N-异丙基-2,2-二氟乙酰胺，收率95.4%；纯度99.5%。

步骤3、向500ml烧瓶中加浓硫酸184.2g(1.88mol)，升温95℃～100℃滴加N-甲基-N-异丙基-2,2-二氟乙酰胺142.6g(0.943mol)和45.2g(0.98mol)乙醇混合液，2小时滴毕，保温1小时。边滴加边采出，降压10～50mbar蒸馏，得粗品精馏得110.2g(0.896mol)二氟乙酸乙酯，单步收率95%，纯度99.5%。

实施例4

步骤1、在1000ml干燥的烧瓶中加入172.5g（1.02mol）二苯胺和500g甲苯，升温至80℃，滴加147.2g（1mol）二氯乙酰氯，80～90℃滴加，滴加完毕80～90℃保温0.5～1h，147.2g水洗分层，有机层减压脱溶浓缩，得到276.8g(0.988mol)N,N-二苯基二氯乙酰胺，收率99%；纯度99.5%。

步骤2、向1000ml烧瓶中加入143.2g(2.468mol)KF、对叔丁基[6]杯芳烃8g、DMF692g、276.8g(0.988mol)N,N-二苯基二氯乙酰胺在90-100℃保温4-5h，过滤，蒸馏浓缩得232g(0.936mol)N,N-二苯基二氟乙酰胺，收率95%；纯度99.5%。

步骤3、向500ml烧瓶中加浓硫酸276g(1.88mol)，升温95℃～100℃滴加N,N-二苯基二氟乙酰胺232g(0.936mol)和45.2g(0.98mol)乙醇混合液，2小时滴毕，保温1小时。边滴加边采出，降压10～50mbar蒸馏，得粗品精馏得110g(0.888mol)二氟乙酸乙酯，单步收率95%，纯度99.5%。

实施例5

步骤1、在1000ml干燥的四口瓶中加入169.2g（1mol）二苯胺和500g甲苯，升温至80℃，滴加147.2g（1mol）二氯乙酰氯，80～90℃滴加，滴加完毕80～90℃保温0.5～1h，147.2g水洗分层，有机层减压脱溶浓缩，得到274g(0.976mol)N,N-二苯基二氯乙酰胺，收率98%；纯度>99.2%。

步骤2、向1000ml烧瓶中加入84.8g(2.928mol)KF、对叔丁基[6]杯芳烃5.48g、DMF685g、274g(0.976mol)N,N-二苯基二氯乙酰胺在90-100℃保温9-10h，过滤，蒸馏浓缩得226.8g(0.916mol)N,N-二苯基二氟乙酰胺，收率93.8%；纯度99.0%。

步骤3、向500ml烧瓶中加浓硫酸134.8g(1.376mol)，升温95℃～100℃滴加N,N-二苯基二氟乙酰胺226.8g(0.916mol)和44.4g(0.96mol)乙醇混合液，2小时滴毕，保温1小时。边滴加边采出，降压10～50mbar蒸馏，得粗品精馏得106.7g(0.86mol)二氟乙酸乙酯，单步收率93.9%，纯度99.2%。

实施例6

步骤1、在1000ml干燥的四口瓶中加入423.2g（2.5mol）二苯胺和500g甲苯，升温至80℃，滴加147.2g（1mol）二氯乙酰氯，80～90℃滴加，滴加完毕80～90℃保温0.5～1h，147.2g水洗分层，有机层减压脱溶浓缩，得到276g(0.984mol)N,N-二苯基二氯乙酰胺，收率98.7%；纯度99.4%。

步骤2、向1000ml烧瓶中加入113.2g(1.952mol)KF、对叔丁基[6]杯芳烃13.8g、DMF690g、276g(0.984mol)N,N-二苯基二氯乙酰胺在90-100℃保温4-5h，过滤，蒸馏浓缩得230g(0.932mol)N,N-二苯基二氟乙酰胺，收率94.5%；纯度99.3%。

步骤3、向250ml烧瓶中加浓硫酸91.2g(0.932mol)，升温95℃～100℃滴加N,N-二苯基二氟乙酰胺230g(0.932mol)和64.4g(1.396mol)乙醇混合液，2小时滴毕，保温1小时。边滴加边采出，降压10～50mbar蒸馏，得粗品精馏得106g(0.856mol)二氟乙酸乙酯，单步收率92.1%，纯度99.5%。

对比实施例1

步骤1、在1000ml四口烧瓶中加入二乙胺80g和350g甲苯，降温至10℃以下，滴加138g二氯乙酰氯1～2h滴加完毕，保温1h，取样中控。过滤，有机层减压蒸馏浓缩，蒸出甲苯，再将二氯乙酰二乙胺精馏采出。收率93.1%。

步骤2、在500ml四口烧瓶中加入二氯乙酰二乙胺125g、120g氟化钾、5g四丁基溴化铵和250g环丁砜，升温，145～150℃保温6小时，降温，过滤，二氟乙酰二乙胺精馏采出。收率86.2%。

步骤3、在500ml四口烧瓶中加入二氟乙酰二乙胺260g，在室温下滴加240g浓硫酸，保温1小时，再滴加85g乙醇，升温至100℃保温5小时，再常压蒸馏，采出二氟乙酸乙酯粗品，再用碳酸钠中和粗品的酸性，再用50g水洗三次，用无水氯化钙干燥粗品，过滤，二氟乙酸乙酯精馏采出。收率92%，含量：99.5%。