CN102199078B - 一种番茄红素中间体3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种番茄红素的中间体3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法。目前的合成方法，有的设备制造难度大，危险性高；有的原料来源困难，合成难度大，且都较难工业化。本发明采用的技术方案为：在惰性气体保护下，2-甲基-3,3-二烷氧基-1-丙醛和氯乙酸烷基酯，与碱在-30～0℃条件下，进行Darzens缩合；然后缩合产物在40-50℃下水解、脱羧制得3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛。本发明的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。

Description

一种番茄红素中间体3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法
技术领域
  本发明涉及医药化工中间体，特别是一种作为番茄红素中间体的3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法。
背景技术
3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛作为医药化工中间体，有良好的应用前景，其分子结构独特，存在醛和缩醛两种基团，特别适合构建双键体系。近期沈润溥等人在CN201010189861.0中报道了一种以3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛为原料制备番茄红素的新方法，是此类化合物作为医药中间体应用的典型实例，该工艺路线简捷，操作简单，成本低，极具工业价值。
目前3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛的合成方法报道较少，主要有2种：
A：以2-甲基-丙烯缩二甲醛（3）为原料，在高压、催化剂催化下与氢气和一氧化碳缩合得到目标产物（1），反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（3）                                     （1）
B: Schmid等报道以2-甲基-4-（N,N-二乙基）-2-丁烯缩二甲醛（4）为原料，在钌磷配合物催化剂催化下重排为2-甲基-4-（N,N-二乙基）-3-丁烯缩二甲醛（5），再水解得到3-甲基- 4,4-二甲氧基-1-丁醛（1A）。反应方程式如下：
（4）                         （5）
    （1A）
以上两条工艺路线都较简洁，但是方法A需使用氢气和一氧化碳在高压催化下进行，合成所用的设备制造难度大，危险性高；方法B的原料2-甲基-4-（N,N-二乙基）-2-丁烯缩二甲醇（4）来源困难，合成难度大；并且两方法都要用到昂贵复杂的催化剂，较难工业化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种工艺路线简捷、原料易得的3-甲基- 4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法。
为此，本发明采用的技术方案为：在惰性气体保护下，式(2)所示的2-甲基-3,3-二烷氧基-1-丙醛和氯乙酸烷基酯，与碱在-30～0℃条件下，进行Darzens缩合；然后缩合产物无需处理在40-50℃直接加水水解、脱羧制得式（1）的3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛，反应方程式如下：
Figure 556800DEST_PATH_IMAGE004
                                                          
 （2）                                              （1）
，其中R1和R2为烷基，优选甲基或乙基。
上述的Darzens缩合反应中，可加入醇类、醚类或其他偶极非质子溶剂，优选不加入溶剂，溶剂过多会造成反应体系后期碱度下降，影响收率。
上述Darzens缩合反应所用的碱为醇类的碱金属盐，优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等；式(2)的2-甲基-3,3-二烷氧基-1-丙醛用量与碱用量的摩尔比优选为1：1.5~2.2，式(2)的2-甲基-3,3-二烷氧基-1-丙醛用量和氯乙酸烷基酯用量的摩尔比优选为1：1.2~2.0。
本发明的工艺路线简捷，原料易得，成本低，极具工业价值。
具体实施方式
现结合所附较佳实施例详细说明如下，所说明的较佳实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明。
本发明的各个实施例中所使用的分析仪器与设备为：气质联用仪，MS5973N-GC6890N（美国安捷伦公司）；核磁共振仪，AVANCE DMX ⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker 公司）；红外光谱仪，NICOLET 360FT-IR；气相色谱，科晓GC1690。
实施例1：3-甲基-4,4-二甲氧基-1-丁醛的制备
在氮气保护下，将132g（1mol）2-甲基-3,3-二甲氧基-1-丙醛和130 g（1.2mol）氯乙酸甲酯加入到1000毫升四口瓶中，冷浴保温-30℃左右滴加30%甲醇钠的甲醇溶液300ml，保持-25℃以下1.5小时左右滴完，然后关掉冷浴，升温至0℃左右加入150g水，搅拌反应半小时，再加热升温至45℃搅拌反应1小时。
反应液用1200毫升甲苯分3次萃取。合并有机层用300毫升10%氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到3-甲基- 4,4-二甲氧基-1-丁醛粗品129.1g，减压收集65-68℃/3mmHg馏分111.4 g，为无色液体，气相含量98.2%，产率76.3%。
产品结构确认：
1HNMR（δ, ppm,400MHz, DMSO）：0.875(d, J=6.8Hz, 3H, CH3) ;  2.173-2.459(m, 2H, CH*2CHO) ;  2.274-2.339(m, 1H, CH*CH3) ;  3.268(s, 6H, OCH3) ;  4.098(d, J=6.0Hz, 1H, CH* (OCH3) 2 );  9.598(t, J=2.0Hz,1H, CHO);
13CNMR（δ, ppm, 400MHz, DMSO）： 15.667, 31.569, 40.639, 54.151, 55.237, 108.137, 203.057
GC-MS:29, 41, 47, 55, 75(100%), 83, 85, 102, 115, 145
IR:1067.99, 1101.36, 1723.71, 2832.36, 2937.00
实施例2：3-甲基-4,4-二乙氧基-1-丁醛的制备
在氮气保护下，将160g（1mol）2-甲基-3,3-二乙氧基-1-丙醛和183 g（1.5mol）氯乙酸乙酯加入到1000毫升四口瓶中，冷浴保温-30℃左右滴加18%乙醇钠的乙醇溶液750ml，保持-20℃以下2.5小时左右滴完，然后关掉冷浴，升温至0℃左右加入150g水，搅拌反应1小时，再加热升温至50℃搅拌反应2小时。
反应液用1200毫升甲苯分3次萃取。合并有机层用300毫升10%氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，溶剂减压蒸干后得到3-甲基- 4,4-二乙氧基-1-丁醛粗品158.6g，减压收集72-75℃/3mmHg馏分142.0 g为无色液体，气相含量98.6%，产率81.6%。
产品结构确认：
1HNMR（δ, ppm,400MHz, CDCl3）：1.000(d, J=5.6Hz, 3H, CH3) ; 1.206 (d, J=7.2Hz, 6H, OCH2CH*3) ;2.222-2.588(m, 2H, CH*2CHO) ;  2.360-2.425(m, 1H, CH*CH3) ; 2.634-3.750(m, 4H, OCH*2CH3)) ; 4.220(d, J=6.0Hz, 1H, CH* (OCH2CH3) 2 );  9.735(t, J=2.4Hz,1H, CHO);
13CNMR（δ, ppm, 400MHz, CDCl3）： 14.932, 15.103, 15.419, 32.372, 46.188, 61.945, 63.327, 106.010, 201.766
GC-MS:29, 43, 47, 55, 75, 83, 86, 101, 103(100%), 129,173
IR:1051.73, 1071.02, 1738.70, 2831.38, 2937.62
实施例3-6：3-甲基-4,4-二甲氧基-1-丁醛的制备
在氮气保护下，将13.2g（0.1mol）2-甲基-3,3-二甲氧基-1-丙醛、一定量氯乙酸烷基酯和溶剂加入到四口瓶中，冷浴保温滴加醇钠溶液或批加醇钠固体，然后关掉冷浴，升温至0℃左右加入15g水，搅拌反应半小时，再加热升温至45℃搅拌反应1小时。
反应液用120毫升甲苯分3次萃取。合并有机层用30毫升10%氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到3-甲基- 4,4-二甲氧基-1-丁醛粗品，减压收集65-68℃/3mmHg馏分，测定气相含量，计算产率，结果如表1所示。
表1 实施例3-6中缩合反应的反应物、反应温度和结果
Figure 743062DEST_PATH_IMAGE006
实施例7-10：3-甲基-4,4-二乙氧基-1-丁醛的制备
在氮气保护下，将16.0g（0.1mol）2-甲基-3,3-二甲氧基-1-丙醛、一定量氯乙酸烷基酯和溶剂加入到四口瓶中，冷浴保温滴加醇钠溶液或批加醇钠固体，然后关掉冷浴，升温至0℃左右加入15g水，搅拌反应半小时，再加热升温至50℃搅拌反应1小时。
反应液用120毫升甲苯分3次萃取。合并有机层用30毫升10%氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到3-甲基- 4,4-二乙氧基-1-丁醛粗品，减压收集72-75℃/3mmHg馏分，测定气相含量，计算产率，结果如表2所示。
表2 实施例7-10中缩合反应的反应物、反应温度和结果
Figure 138272DEST_PATH_IMAGE008
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。

Claims (5)

1.一种番茄红素中间体3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法，其步骤如下：在惰性气体保护下，2-甲基-3,3-二烷氧基-1-丙醛和氯乙酸烷基酯，与碱在-30～0℃条件下，进行Darzens缩合；然后缩合产物在40-50℃下水解、脱羧制得3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛。
2.根据权利要求1所述的3-甲基- 4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法，其特征在于在Darzens缩合反应中，所述的碱为醇类的碱金属盐。
3.根据权利要求2所述的3-甲基- 4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法，其特征在于所述的碱为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
4.根据权利要求2或3所述的3-甲基- 4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法，其特征在于2-甲基-3,3-二烷氧基-1-丙醛用量与碱用量的摩尔比为1：1.5-2.2。
5.根据权利要求4所述的3-甲基- 4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法，其特征在于2-甲基-3,3-二烷氧基-1-丙醛用量与氯乙酸烷基酯用量的摩尔比为1：1.2-2.0。
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