CN104356155A - 一种(s)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺的制备方法 - Google Patents

一种(s)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种罗素伐他汀中间体(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯为原料，催化氰成酰胺，在与TBSCl结合，得TBS保护（S)-叔丁基二甲基硅氧戊二酸单酯单酰胺再与诺维信脂肪酶435水解成（S)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单酰胺。本发明方法选择性好，适用于工业生产。

Description

一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺的制备方法
技术领域
本发明是化学合成领域，具体是一种降血脂药HMG抑制剂伐他汀中间体(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺的制备方法。
背景技术
罗素伐他汀(也称瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐野义(大阪Shionogi公司)研制开发，1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀钙(80毫克)可降低LDL达65％，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀钙不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，相继在欧洲和美国上市。
(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺在WO2013080219中很容易合(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单甲酯进一步很容易参照EP0521471、EP0304063、WO03087112等专利合成他汀的侧链重要中间体。
目前报道的合成化合物III：
主要文献有Enzymatic(2003），21（1-2)，55-58.；Tetrahedron Asymmetry，2004，vol.15,#10p.1551-1554；Biotechnology Letters(2012),34(5),901-905以及WO2013080219。制备工艺都是以
为原料，在诺维信脂肪酶，或改良的诺维信脂肪酶下生成存在手性异构体，需纯化。
org.Lett.,2009.11(24)P5598-5601揭示了
得到很好的收率和纯度，但是文章原料没有用(S)型的数据。也就不能制备目标产物，参照了这个方法用(S)型的去测试也得到了很好的数据。
即
收率96％。
WO2013080219中在酶法制备成上述产品后，把乙酯变成苄酯，再上保护，在用催化加氢去除苄基得到目标产品。酯基转化的目的是为了提高酯水解成酸的选择性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术路线长，存在手性异构，分离困难，不易工业化的不足，提供一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)的制备方法包括以下步骤：
1)化合物IV在溶剂和催化剂作用下反应制备生成化合物III；
化合物IV为(S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯，其结构式为：
其中P为H或TBS，R为CH3或C2H5；
化合物III的结构式为：
其中P为H或TBS，R为CH3或C2H5；
2)化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、咪唑存在下反应生成化合物II；
化合物II的结构式为：
其中R为CH3或C2H5；
3)化合物II在酶或碱催化下水解反应生成(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)；(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)的结构式为：
所述步骤1)中的催化剂为威尔金森试剂或为三苯基磷和氯化銠混和物，三苯基磷与氯化銠的质量比为1:0.9～1:1.1，所述的催化剂与化合物IV的质量比为0.05:1～0.2:1，当催化剂为威尔金森试剂或为三苯基磷和氯化銠混和物时，反应要在乙醛肟存在下进行，乙醛肟与化合物IV的摩尔比为1.1:1～2.3:1,所述的溶剂为甲苯或DMF，溶剂与化合物IV的质比为3:1～20:1，反应温度为100～115℃，反应时间为4～10小时。
所述步骤1)中的催化剂为多聚磷酸和浓硫酸的混和液，多聚磷酸与浓硫酸的质量比为20:1～10:1，多聚磷酸和浓硫酸又作为溶剂使用，化合物IV与多聚磷酸和浓硫酸混合液的质量比为1:3～1:8，反应温度为80～130℃，反应时间为6～24小时。
所述步骤1)中的催化剂为二氧化锰和硅胶的混和物，其中二氧化锰所占质量百分比为10％～20％，反应温度为20～80℃，化合物IV与二氧化锰的摩尔比为1:1.2～1:5，硅胶为60～80目，溶剂为正几烷、环己烷、环戊基甲醚或二氯甲烷，反应温度为20～80℃，溶剂与化合物IV的体积比为3:1～8:1，反应时间为12～36小时。
所述的步骤2)中的叔丁基二甲基氯化硅：化合物III：咪唑的摩尔比为1.0:1：1.0～1.8:1：2.2，溶剂为二氯甲烷或DMF，溶剂与化合物III的质量比为5:1～20:1，反应温度为15～30℃，反应时间为6～24小时
所述的步骤3)中的碱为氢氧化锂或氢氧化钠，碱浓度为1N～3N，溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液，甲醇水溶液和乙醇水溶液中水所占的质量百分比为50％～90％，溶剂与化合物II的摩尔配比为1:1.0～1:1.5，反应温度为10～50℃。
所述的步骤3)中的酶为诺维信脂肪酶435，酶用量为化合物II质量的0.1％～10％,反应温度为10～50℃，溶剂为磷酸盐水缓冲液，所述磷酸盐水缓冲液为磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的水缓冲液，PH为7.5～9.5，并用1N的NaOH调PH为7.5～9.5范围内，反应时间为12～48小时。
产物用甲醇钠和甲醇可以很容易转化成(R)-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸单甲酯，可用于合成他汀侧链.
本发明方法先TBS保护，再用酶水解或参照WO2006091771用乙醇和氢氧化钠、氢氧化锂均能得到好的选择性，适用于工业生产。
具体实施方式
化合物III的制备：
实例1：
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸甲酯(IV)14.3g,甲苯250ml溶解，加入乙醛肟(也可以其他醛肟0.1mol)30g,威尔金森催化剂0.92g，加热回流4-5小时，冷却，加入水50ml洗涤两次，浓缩有机相，得，(S)-3-羟基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，可用乙酸异丙醇酯进行结晶收率92.6％。
实例2：
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸甲酯(IV)14.3g,DMF150ml溶解，加入乙醛肟(也可以其他醛肟0.1mol)30g,三氯化銠0.4g，三苯基磷0.55g，加热回流4-5小时，冷却，加入水50ml洗涤两次，浓缩有机相，得，(S)-3-羟基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，可用乙酸异丙醇酯进行结晶收率89.4％。
实例3：
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸甲酯(IV)14.3g,多聚磷酸和浓磷酸混和液(质量比20:1)80ml，加热130℃,反应16小时，冷却，到入500ml冰水中，用乙酸丁酯200ml萃取二次，用150ml饱和小苏打洗两次，150ml饱和盐水洗一次，浓缩有机相，得，(S)-3-羟基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，可用乙酸异丙醇酯进行结晶收率72.8％。
实例4：
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸甲酯(IV)14.3g，二氯甲烷120ml，二氧化锰硅胶80g，25℃反应24小时，过滤，固体用400ml的二氯甲烷打浆洗，合并有机相，浓缩有机相，得，(S)-3-羟基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，用二氯甲烷：甲醇＝3:1柱色谱，得(S)-3-羟基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，可用乙酸异丙醇酯进行结晶收率56.4％。
实例5：
将(S)-3-羟基-4-氰基丁酸乙酯(IV)15.7g,甲苯250ml溶解，加入乙醛肟(也可以其他醛肟0.1mol)30g,威尔金森催化剂0.92g，加热回流4-5小时，冷却，加入水50ml洗涤两次，浓缩有机相，得(S)-3-羟基-4-戊二酸单酰胺单乙酯，可用乙酸异丙醇酯进行结晶，收率95.2％。
实例6：
将(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氰基丁酸甲酯(IV)25.7g，甲苯250ml溶解，加入乙醛肟(也可以其他醛肟0.1mol)30g,威尔金森催化剂0.92g，加热回流4-5小时，GC检测反应完全后，冷却，加入水50ml洗涤两次，浓缩有机相，柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝5:1)得(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单甲酯，，收率67.2％。
实例7：
将(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氰基丁酸乙酯27g，正己烷300ml，二氧化锰硅胶80g，回流反应18小时，过滤，固体用200ml的甲醇打浆洗，合并有机相，浓缩有机相得，用二氯甲烷：甲醇＝5:1柱色谱，得(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单乙酯，收率52.6％。
实例8：
化合物II的制备：
将(S)-3-羟基-4-戊二酸单酰胺单甲酯(II)(16g)溶于二氯甲烷(150ml)中，加入咪唑(8.5g)，分批加入TBSCl(17.5g)，25℃搅拌，12小时，过滤，回收咪唑盐酸盐，再加入水80ml，用冰醋酸和小苏打水调至中性，萃取，水相用二氯甲烷50ml再萃取一次，合并有机相，减压浓缩得(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单甲酯(II)为无色或淡棕色油状物收率为96％。
实例9：
将(S)-3-羟基-4-戊二酸单酰胺单甲酯(II)(17.5g)溶于DMF(120ml)中，加入咪唑(8.5g)，分批加入TBSCl(17.5g)，25℃搅拌，6小时，把反应液倒入到300ml冰水中，用甲苯200ml萃取，水相用甲苯100ml再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单以酯(II)为无色或淡棕色油状物收率为94.3％。
化合物I的制备
实例10：
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单甲酯(II)(27.5g)(加入300ml水，加入四丁基氯化铵0.1g，用磷酸二氢钾和磷酸氢二钾调PH调至8.5～9.0，加入NOVO-435，50～55℃，保温，8～10小时，，其间用1N的氢氧化钠控制PH，反应完毕后，冷却至常温，过滤，回收NOVO-435，用水50ml洗酶，合并水相，冷却至0～5℃，慢慢滴加1N盐酸，调PH至2～3，加入二氯甲烷200ml*2萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得浓缩物，用80ml的正庚烷加热，溶解，慢慢冷却0～5℃过夜结晶，得(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺收率92％(1HNMR(CDCl3)δ:0.10(3H,s)；0.11(3H,s)；0.98(9H,s)；2.23-2.26(1H，dd)；2.42-2.5(2H，m)；2.65-2.68(1H,dd)；4.2-4.4(1H，m)。
实例11：
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺单甲酯(II)(27.5g)溶于200ml甲醇和水(1:1)中，慢慢加热到40～45℃，慢慢滴加1N的氢氧化锂溶液105ml，1小时滴完，保温20分钟，冷却，加入环戊基甲醚50ml萃取，水相用1N盐酸调pH为3～4，加入环戊基甲醚150ml，萃取二次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺收率86.5％。
实例12：
将(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺乙酯(II)(29g)溶于200ml乙醇和水(1∶1)中，慢慢加热到45～50℃，慢慢滴加1N的氢氧化钠溶液105ml，1小时滴完，保温10分钟，冷却，加入环戊基甲醚50ml萃取，水相用1N盐酸调pH为3～4，加入环戊基甲醚150ml，萃取二次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得(S)-3-叔丁基硅氧基-4-戊二酸单酰胺收率82.6％。

Claims (7)

1.一种(S)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 
1)化合物IV在溶剂和催化剂作用下反应制备生成化合物III； 
化合物IV为(S)-4-氰-3-羟基保护丁酸酯，其结构式为： 
其中P为H或TBS，R为CH3或C2H5； 
化合物III的结构式为： 
其中P为H或TBS，R为CH3或C2H5； 
2)化合物III与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、咪唑存在下反应生成化合物II； 
化合物II的结构式为： 
其中R为CH3或C2H5； 
3)化合物II在酶或碱催化下水解反应生成(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)； 
(R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酰胺(I)的结构式为： 
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的催化剂为威尔金森试剂或为三苯基磷和氯化銠混和物，三苯基磷与氯化銠的质量比为1:0.9～1:1.1，所述的催化剂与化合物IV的质量比为0.05:1～0.2:1，当催化剂为威尔金森试剂或为三苯基磷和氯化銠混和物时，反应要在乙醛肟存在下进行，乙醛肟与化合物IV的摩尔比为1.1:1～2.3:1,所述的溶剂为甲苯或DMF，溶剂与化合物IV的质比为3:1～20:1，反应温度为100～115℃，反应时间为4～10小时。 
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的催化剂为多聚磷酸和浓硫酸的混和液，多聚磷酸与浓硫酸的质量比为20:1～10:1，多聚磷酸和浓硫酸又作为溶剂使用，化合物IV与多聚磷酸和浓硫酸混合液的质量比为1:3～1:8，反应温度为80～130℃，反应时间为6～24小时。 
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的催化剂为二氧化锰和硅胶的混和物，其中二氧化锰所占质量百分比为10％～20％，反应温度为20～80℃，化合物IV与二氧化锰的摩尔比为1:1.2～1:5，硅胶为60～80目，溶剂为正几烷、环己烷、环戊基甲醚或二氯甲烷，反应温度为20～80℃，溶剂与化合物IV的体积比为3:1～8:1，反应时间为12～36小时。 
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤2)中的叔丁基二甲基氯化硅：化合物III：咪唑的摩尔比为1.0:1：1.0～1.8:1：2.2，溶剂为二氯甲烷或DMF，溶剂与化合物III的质量比为5:1～20:1，反应温度为15～30℃，反应时间为6～24小时。 
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3)中的碱为氢氧化锂或氢氧化钠，碱浓度为1N～3N，溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液，甲醇水溶液和乙醇水溶液中水所占的质量百分比为50％～90％，溶剂与化合物II的摩尔配比为1:1.0～1:1.5，反应温度为10～50℃。 
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤3)中的酶为诺维信脂肪酶435，酶用量为化合物II质量的0.1％～10％,反应温度为10～50℃，溶剂为磷酸盐水缓冲液，所述磷酸盐水缓冲液为磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的水缓冲液，PH为7.5～9.5，并用1N的NaOH调PH为7.5～9.5范围内，反应时间为12～48小时。 
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