CN110105311B - 一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法,包括:2‑(2‑炔丙氧基)四氢吡喃与苯磺酸酯十一烷化合物(2)为底物,催化剂I催化下,反应得到化合物(3),化合物(3)在酸性环境中水解,得到化合物(4),化合物(4)进行选择性催化加氢,得到顺式烯烃化合物(5),最后在催化剂II、手性试剂和氧化剂作用下,经过Sharpless环氧化得到(2S,3R)‑2,3‑环氧十四碳醇;本发明可以高效高选择性的合成美国白蛾性信息素中间体,经过简单结晶处理,中间体的对映体过量可以达到ee%>99,该合成方法具有路线短,对应选择性好的优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,具体是涉及一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法。
背景技术
美国白蛾又名美国灯蛾、秋幕毛虫、秋幕蛾,鳞翅目、灯蛾科、白蛾属昆虫。美国白蛾以蛹在树皮下或地面枯枝落叶处越冬,幼虫孵化后吐丝结网,群集网中取食叶片,叶片被食尽后,幼虫移至枝杈和嫩枝的另一部分织一新网。1979年传入中国辽宁丹东一带,1981年传入山东荣成县,并在山东相继蔓延。美国白蛾是世界性检疫害虫,主要危害果树和观赏树木,尤其以阔叶树为重。对园林树木、经济林、农田防护林等造成严重的危害。已被列入中国首批外来入侵物种。人工合成的美国白蛾性信息素具有高度专一性和强引诱性,可以专一高效地检测、诱捕和诱杀美国白蛾。
2010年论文文献J.Org.Chem.2010,75,4619-4622及其专利文献CN101798293A报道了合成美国白蛾性信息素的方法。该方法以高毒性的2-丙炔醇和价格较贵的溴十一烷为开始原料,在2当量的丁基锂作用下,于-78℃进行偶联反应,得到中间体十四炔醇2(论文文献中编号为化合物11),由于该步需要低温,过量丁基锂和高毒性的丙炔醇,使其非常难于操作。
在炔醇2的立体选择性氢化时,文献采用Lindlar催化剂在低温下进行氢化合成顺式烯烃合成,在实际合成中,发现即便按文献的方法也不能达到所报道的顺反比例,最好的结果为4.7:1(文献49:1)。
在Sharpless环氧化的合成中间体6(论文文献中编号为化合物12)的过程中,文献采用叔丁基过氧化氢为氧化剂,在-35-30℃下反应3天,得到ee值为85%。由于该反应需要绝对的无水,叔丁基过氧化氢含水量较高需要严格干燥,在-30℃下长时间反应也难于达到,且产物的ee值不够理想,只有85%。
文献CN108299342A报道了中间体6的合成方法,在中间体5的合成中,文献采用了醋酸镍、硼氢化钠来氢化中间体4,得到了顺反比例为89:1的中间体5;在对中间体5的合成中,文献采用间氯过氧苯甲酸为氧化剂,得到了外消旋的中间体6。
另外,专利文献CN1844112A、CN101550117A、CN107556150A、CN109369573A也公开了美国白蛾性信息素的制备方法的其它路线。
从已有报道的关于合成美国白蛾性信息素文献(CN101798293A)进行对比发现,文献报道关于合成美国白蛾性信息素的路线还是具有一定的优势的。如果对(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇的合成进行改进,克服其很难适合于工业化生产的经济成本高,不易操作,对产设备要求较高、安全性难以保证的缺点,扫除阻碍其工业化生产的缺点,该合成信息素的路线极具竞争力的。因此,需要开发一种成本低、反应条件温和、绿色环保且适合工业化合成美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇的方法。
发明内容
本发明提供了一种成本低、反应条件温和、绿色环保并且适合工业化生产的美国白蛾性信息素中间体(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇的合成方法。
一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法,包括:2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃(1)与苯磺酸酯十一烷化合物(2)为底物,催化剂I催化下,反应得到化合物(3),化合物(3)在酸性环境中水解,得到化合物(4),化合物(4)进行选择性催化加氢,得到顺式结构烯烃中间体化合物(5),最后在催化剂II、手性试剂和氧化剂作用下,经过Sharpless环氧化得到(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇(6);
所述苯磺酸酯十一烷化合物(1)~(6)的结构分别如下式所示:
其中R选自甲基、苯基、对甲苯基。
反应过程如下式所示:
一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法,包括如下步骤:
(1)有机溶剂I中,2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃(1)与苯磺酸酯十一烷化合物(2)在催化剂I催化下,反应得到化合物(3);
(2)化合物(3)在酸性环境中水解,得到化合物(4);
(3)化合物(4)进行选择性催化加氢,得到化合物(5);
(4)化合物(5)在催化剂II、手性试剂和氧化剂作用下,经过Sharpless环氧化得到目标产物(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇(6)。
作为优选,所述催化剂I为正丁基锂;2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃、苯磺酸酯十一烷化合物(2)与催化剂I的摩尔比为1:(1.0~1.5):(1.0~2)。
作为优选,制备化合物(3)的反应温度,即步骤(1)的反应温度为-30~30℃。进一步优选为-30~0℃下反应0.5~2小时,然后20~30℃反应至反应结束,一般需要8~15小时。
步骤(1)的反应溶剂可以为常见的有机溶剂,即有机溶剂I可以为THF、二氯甲烷等。
步骤(1)的反应结束后,可以利用水对反应进行淬灭。淬灭后的粗品溶液可以不经过后处理,直接进行后续的反应,即可以直接进行步骤(2)的反应。
另外,作为优选,步骤(1)可以选择在惰性气体保护下进行,比如可以在氮气保护下进行反应。
作为优选,化合物(3)在盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种提供的酸性环境中水解。作为进一步优选,步骤(2)中,直接将盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种加入到步骤(1)得到的粗品溶液中,进行水解反应。水解反应温度为40~90℃,作为进一步优选,也可以选择在回流温度下进行。反应时间优选为3~8小时。加入的酸与2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃(1)的摩尔比为(0.1~1):1,进一步优选为(0.4~0.6):1。
步骤(2)反应结束后,可以通过加入水将反应终止。后处理即可得到化合物(4)。所述的后处理反应可以是:终止反应后,减压去除有机溶剂,加入乙酸乙酯等萃取剂萃取其中的产物,浓缩,经过重结晶或者柱层析等精制方法,得到纯度较高的化合物(4)。
作为优选,所述选择性催化加氢的催化剂为Lindlar催化剂,反应在C1-C4的叔胺中进行。即步骤(3)中,催化剂为Lindlar催化剂,反应在C1-C4的叔胺中进行。本发明利用叔胺,既可以充当反应溶剂,也可以对Lindlar催化剂起到钝化作用,提高了顺式产物的比例,并保证反应的稳定进行。
作为优选,所述叔胺包括三乙胺、三丙胺、N,N-二乙基甲胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺中的一种或多种。
作为优选,所述选择性催化加氢反应压力为1~20atm,反应温度为0~35℃。作为进一步优选,反应压力为常压,反应温度为室温。
作为优选,选择性催化加氢反应前,先将Lindlar催化剂悬浮在叔胺中0.5~2小时,然后再将2-十四碳炔-1-醇(化合物(4))加入到催化剂体系中;进一步优选为0.8~1.5小时。
作为优选,所述Lindlar催化剂加入量为2-十四碳炔-1-醇的质量的5~15%。
采用上述方案,得到的产物化合物(5)以顺式产物为主,Z/E值大于99:1。
作为优选,Sharpless环氧化反应可以在氮气保护下进行。反应溶剂可以为干燥后的二氯甲烷、氯仿等。
Sharpless环氧化反应过程中,所述氧化剂为过氧化氢异丙苯;催化剂II为Ti(iPrO)4;手性试剂为L-(+)-DIPT。且催化剂II、手性试剂、氧化剂的摩尔比为:催化剂II:手性试剂:氧化剂=1:(0.2~1.5):(1.2~2.3);进一步优选为1:(1~1.2):(1.8~2.3)。(2Z)-2-十四碳烯-1-醇(化合物(5))与催化剂II的摩尔比为1:(1~1.5)。反应体系中,可选择加入硅胶,硅胶加入量为催化剂II质量的2~5%。反应体系中,可选择加入CaH2,加入的质量为催化剂II质量的3~6%。
作为优选,先将硅胶(选择性加入)、CaH2(选择性加入)等加入到催化剂II和手性试剂的溶剂体系中,先搅拌25~60分钟。然后加入(2Z)-2-十四碳烯-1-醇和氧化剂加入,-20~35℃反应10~48小时。反应结束后,加入水和NaHSO3溶液搅拌20~50分钟。反应结束后,经过简单的后处理操作,比如过滤等,得到产物的粗品。粗品经过重结晶或者柱层析等精制方法得到白色固体。作为进一步优选,Sharpless环氧化反应温度为-20~30℃。
本发明对J.Org.Chem.2010,75,4619-4622及其专利文献CN101798293A中存在的问题进行了深入研究。用化合物(1)作为其中一个反应底物,解决了炔丙醇的毒性和过量丁基锂的问题,用磺酸酯(2)作为另一个反应底物,解决了溴十一烷价格贵的问题,同时该方法也解决了现有技术存在的低温的问题;本发明利用叔胺进一步钝化lindlar催化剂,解决了产品顺反比例不高和反应难于控制的问题,使反应平稳进行,且获得非常高的顺反比例;在合成中间体(6)时,使用过氧化氢异丙苯为氧化剂,不但解决了低温的问题,还大大提高了产品的对映选择性。
本发明着重于美国白蛾性信息素的中间体(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇的合成,此方法可以高效高选择性的合成美国白蛾性信息素中间体,经过及、简单结晶中间体的对映体过量可以达到ee%>99,该合成方法具有路线短,对应选择性好的优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明,但本发明并不限于这些实施例。
实施例1:中间体3的合成
250mL三颈烧瓶中加入四氢吡喃的炔丙醇(即2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃,1.4g,10mmol),40mLTHF,N2保护,置于-30~-20℃低温槽温度降至-30℃,搅拌冷却,加入n-BuLi(4.4mL 2.5M,11mmol),反应一小时后,加入对甲苯磺酸酯十一烷(2.6g,11mmol),自然升至室温反应12h,加入2mL水淬灭反应后待用。
实施例2:中间体4的合成
上述实施例1的中间体3粗品溶液,加对甲苯磺酸(5mmol)或浓盐酸0.5mL,加热回流5小时,加水终止反应,旋蒸除掉THF,乙酸乙酯萃取,干燥浓缩后,柱层析得到产品(洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10),1.87g,收率89%,纯度大于98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(s,2H),2.21(ddd,J=7.1,5.0,2.1Hz,2H),1.54-1.21(m,19H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例3:中间体5的合成
将Lindlar催化剂(2g)悬浮于三乙胺(20ml)中1h后,将溶于三乙胺(80ml)的2-十四碳炔-1-醇(21g,100mmol)加入到上述的催化体系,室温下常压氢化,吸氢完成后,过滤,滤液干燥浓缩,得到无色液体,可直接进行下一步反应,19g,收率90%。Z/E值大于99:1。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.67-5.50(m,2H),4.22(d,J=6.4Hz,2H),2.09(dd,J=14.6,7.4Hz,2H),1.63(d,J=41.7Hz,1H),1.43-1.21(m,18H),0.90(t,J=7.0Hz,3H)。
实施例4:中间体5的合成
将实施例3中的三乙胺替换为三丙胺,并将悬浮有Lindlar催化剂的三丙胺搅拌50分钟,其余步骤同实施例3。最后得到的Z/E值大于99:1,收率89%。
对比例1:中间体5的合成
将Lindlar催化剂(2g)悬浮于乙醇(20ml)中1h后,将溶于乙醇(80ml)的2-十四碳炔-1-醇(21g,100mmol)加入到上述的催化体系,冰水浴下常压氢化,吸氢完成后,过滤,滤液干燥浓缩,得到无色液体,Z/E值约为4.7:1。
实施例5:中间体6的合成
N2保护下,称取CaH2 59mg,干燥的二氯甲烷8mL,50mg硅胶,Ti(i-PrO)4(1.3g,4.6mmol),加入L-(+)-DIPT(4.6mmol),反应30min后,加入(2Z)-2-十四碳烯-1-醇(0.85g,4mmol),过氧化氢异丙苯(9mmol),室温反应2天,加入水和NaHSO3溶液(20ml,10%)继续搅拌30min,抽滤除去固体不溶物,滤液萃取,无水Na2SO4干燥浓缩,柱层析(洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/3)得到白色固体0.79g,收率87%。
手性HPLC分析测定环氧化物(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇的对映体过量值大于90%,一次重结晶(重结晶溶剂为石油醚)ee值大于99%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.86(d,J=11.6Hz,1H),3.68(dd,J=12.0,7.1Hz,1H),3.16(dt,J=7.0,4.2Hz,1H),3.08-2.99(m,1H),1.68(d,J=30.6Hz,4H),1.28(d,J=15.3Hz,17H),0.87(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例5:中间体6的合成
N2保护下,称取CaH2 59mg,干燥的二氯甲烷8mL,50mg硅胶,Ti(i-PrO)4(1.3g,4.6mmol),加入L-(+)-DIPT(4.6mmol),反应30min后加入(2Z)-2-十四碳烯-1-醇(0.85g,4mmol),过氧化氢异丙苯(9mmol),-10℃反应3天,加入水和NaHSO3溶液继续搅拌30min,抽滤除去固体不溶物,滤液萃取,无水Na2SO4干燥浓缩,柱层析(洗脱剂:V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/3)得到白色固体。产率为83.4%。手性HPLC分析测定环氧化物(2S,3R)-2,3-环氧-1-十四碳醇的对映体过量值大于95%一次重结晶ee值大于99%。
Claims (8)
1.一种美国白蛾性信息素中间体的合成方法,其特征在于,包括:2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃与磺酸酯十一烷类化合物(2)为底物,催化剂I催化下,反应得到化合物(3),化合物(3)在酸性环境中水解,得到化合物(4),化合物(4)进行选择性催化加氢,得到顺式烯烃化合物(5),最后在催化剂II、手性试剂和氧化剂作用下,经过Sharpless环氧化得到(2S,3R)-2,3-环氧十四碳醇;
所述化合物(2)~(5)的结构分别如下式所示:
其中R选自甲基、苯基、对甲苯基;
所述催化剂I为正丁基锂;2-(2-炔丙氧基)四氢吡喃、磺酸酯十一烷类化合物(2)与催化剂I的摩尔比为1:(1.0~1.5):(1.0~2);
制备化合物(3)的反应温度为-30~30℃。
2.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的合成方法,其特征在于,化合物(3)在盐酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种提供的酸性环境中水解。
3.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的合成方法,其特征在于,所述选择性催化加氢的催化剂为Lindlar催化剂,反应在C1-C4的叔胺中进行。
4.根据权利要求3所述的美国白蛾性信息素中间体的合成方法,其特征在于,所述叔胺选自三乙胺、三丙胺、N,N-二乙基甲胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的合成方法,其特征在于,所述选择性催化加氢反应压力为1~20atm,反应温度为0~35℃。
6.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的合成方法,其特征在于,所述氧化剂为过氧化氢异丙苯;催化剂II为Ti(iPrO)4;手性试剂为L-(+)-DIPT。
7.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的合成方法,其特征在于,催化剂II、手性试剂和氧化剂的摩尔比为:催化剂II:手性试剂:氧化剂=1:(0.2~1.5):(1.2~2.3)。
8.根据权利要求1所述的美国白蛾性信息素中间体的合成方法,其特征在于,Sharpless环氧化反应温度为-20~30℃。
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