CN104529729B - 一种2-氟-3-氯苯甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及精细化工中间体领域，特别是涉及一种含氟医药中间体2-氟-3-氯苯甲醛的制备方法。本发明以2,3-二氯苯腈为原料，经氟化、水解、氧化、还原得到2-氟-3-氯苯甲醛。本发明2-氟-3-氯苯甲醛的制备方法，原料成本低，市场供应量大，而且反应技术成熟稳定，可操作性强，易于工业化生产。

Description

一种2-氟-3-氯苯甲醛的制备方法
技术领域
本发明涉及精细化工中间体制备方法的技术领域，具体涉及一种2-氟-3-氯苯甲醛的制备方法。
背景技术
2-氟-3-氯苯甲醛是一种重要的精细化工中间体，关于2-氟-3-氯苯甲醛的合成技术，参考国内外的文献主要有以下几种方法：
1、Ohta等人在专利US20050020645中以2-氟-3-氯苄溴为初始原料和氢化钠反应合成2-氟-3-氯苯甲醛。具体反应历程如下：
该路线原料市场供应量小，而且价格昂贵，不适合工业化生产。
2、专利WO2004046122中Courtney等人是以2-氟-3-氯丙烯酸甲酯为起始原料，和氢氧化锂反应生成2-氟-3-氯苯甲醛。反应历程如下：
该反应路线所用原料不宜获得且价格昂贵，也不适合工业化生产。
3、专利DE3820979中Wild等人是以2，3-二氯苯甲醛为起始原料，用KF氟化反应生成2-氟-3-氯苯甲醛。反应历程如下：
该反应物料性质不稳定，反应中副反应很多，原料转化率低，产率很低，也不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于获得一种可以提供工艺简单，原子经济性高，成本低廉，适合工业化生产的制备2-氟-3-氯苯甲醛的新路线，新方法。
本发明提供了一种2-氟-3-氯苯甲醛的制备方法，是通过以下反应实现：
具体步骤为：
(1)氟化：2,3-二氯苯腈在有溶剂或者无溶剂条件下，在相转移催化剂的存在下，用氟化钾氟化制得2-氟-3-氯苯腈；
(2)水解：2-氟-3-氯苯腈在酸性或者碱性条件下水解反应制得2-氟-3-氯苯甲酸；
(3)还原：2-氟-3-氯苯甲酸溶解在溶剂中，在催化剂的催化下，用还原剂还原为2-氟-3-氯苄醇；
(4)氧化：2-氟-3-氯苄醇在溶剂和催化剂条件下，用氧化剂氧化成2-氟-3-氯苯甲醛。
作为本发明的一个实施方案，步骤(1)中反应在有溶剂存在下进行，所述溶剂为环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈，其中优选溶剂环丁砜；所用相转移催化剂为18冠6、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四甲基氯化铵，优选四甲基氯化铵；反应温度为100～250℃，其中优选200～220℃。
作为本发明的一个实施方案，步骤(2)中所述酸包括硫酸、盐酸、醋酸，优选硫酸；碱包括氢氧化钠、氢氧化钾；反应温度为120～180℃，优选150～160℃。
作为本发明的一个实施方案，步骤(3)中所述溶剂包括四氢呋喃(THF)、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙醇、甲醇、二甘醇二甲醚，优选THF；催化剂包括氯化锌、氯化铝、氯化锂、氯化铁、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯，优选硫酸二甲酯；还原剂包括硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化钾，优选硼氢化钠；反应温度为40～100℃，优选50～60℃。
作为本发明的一个实施方案，步骤(4)中所述溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、水，优选二氯甲烷；催化剂包括四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)、溴化钾、碳酸氢钠中的一种或者几种；氧化剂包括次氯酸钠、双氧水，优选次氯酸钠；反应温度为-10～80℃，优选0～10℃。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至210℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈560g，含量≥99％，收率90％。
实施例2：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至180℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈473g，含量≥97％，收率76％。
实施例3：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至170℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈492g，含量≥98％，收率79％。
实施例4：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至230℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈461g，含量≥97％，收率74％。
实施例5：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至240℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈485.5g，含量≥97％，收率78％。
实施例6：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至200℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈529g，含量≥98％，收率85％。
实施例7：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至220℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈522.8g，含量≥99％，收率84％。
由实施例1-7所示，我们意外地发现反应温度对2-氟-3-氯苯腈的收率非常重要，在其它反应条件相同并且使用相同的分离条件下，可以影响最终产物的纯度和收率。
实施例8：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至210℃保温反应16h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈498g，含量≥99％，收率80％。
实施例9：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至210℃保温反应4h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈485.5g，含量≥97％，收率78％。
实施例10：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四甲基氯化铵50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至210℃保温反应20h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈504g，含量≥98％，收率81％。
由实施例1-10所示，我们意外地发现反应时间也对2-氟-3-氯苯腈的收率存在影响，在其它反应条件相同并且使用相同的分离条件下，可以影响最终产物的纯度和收率。
实施例11：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四丁基溴化铵、50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至210℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈485.5g，含量≥98％，收率78。
实施例12：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四丁基溴化铵、50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至240℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈473g，含量≥97％，收率76％。
实施例13：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，四丁基溴化铵、50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至160℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈460.6g，含量≥98％，收率74％。实
施例14：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，18冠6、50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至210℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈510.4g，含量≥98％，收率82％。
实施例15：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，18冠6、50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至240℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈504.1g，含量≥97％，收率81％。
实施例16：2-氟-3-氯苯腈的制备
2L干燥四口瓶搭回流装置，氮气保护下，投入环丁砜1200g，氟化钾280g，18冠6、50g，2,3-二氯苯腈688g，开搅拌，缓慢升温至160℃保温反应8h，取样中控，原料≤1％反应结束。反应液加短塔精馏，即可得到2-氟-3-氯苯腈491.7g，含量≥98％，收率79％。
实施例17：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，水500g，浓硫酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约155℃，保温反应5h，取样中控，原料≤1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得458.5g，含量≥99％，收率93.5％。
实施例18：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，水500g，浓硫酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约149℃，保温反应5h，取样中控，原料≤1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得409.5g，含量≥99％，收率83.5％。
实施例19：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，水500g，浓硫酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约162℃，保温反应5h，取样中控，原料≤1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得414.4g，含量≥99％，收率84.5％。
实施例20：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，水500g，浓硫酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约156℃，保温反应5h，取样中控，原料≤0.1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得459g，含量≥99％，收率93.6％。
实施例21：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，水500g，浓硫酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约155℃，保温反应5h，取样中控，原料≤1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得458g，含量≥99％，收率93.4％。
实施例22：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，浓盐酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约154℃，保温反应5h，取样中控，原料≤1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得446.3g，含量≥99％，收率91％。
实施例23：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，浓盐酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约155℃，保温反应5h，取样中控，原料≤1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得451.2g，含量≥99％，收率92％。
实施例24：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，浓盐酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约145℃，保温反应5h，取样中控，原料≤1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得377.6g，含量≥99％，收率77％。
实施例25：2-氟-3-氯苯甲酸的制备
3L四口瓶搭回流装置，投入2-氟-3-氯苯腈437g，浓盐酸1248g，醋酸21g，缓慢升温至回流，回流温度约170℃，保温反应5h，取样中控，原料≤1％，停止反应，降温至50℃，滴加水750g，搅拌1h后再降温至10℃，抽滤，滤饼用适量水淋洗，抽干，烘干得382.5g，含量≥99％，收率78％。
实施例26：2-氟-3-氯苄醇的制备
5L干净干燥的四口瓶搭回流装置，投入THF930g，硼氢化钠94.8g，升温至60℃，滴加2-氟-3-氯苯甲酸309.6g和975gTHF配制成的溶液，滴毕，降温至50℃，滴加硫酸二甲酯275.4g，滴毕，保温反应3h，取样中控，原料≤0.05％停止反应，降温至20～30℃滴加400g水淬灭，然后缓慢升温简单蒸馏回收THF，釜残补加水1228g，TM1441g，充分搅拌1h后静置分层，分去下层水层，油层简单蒸馏回收TM，釜残倒出即为产品，可得2-氟-3-氯苄醇285.4g，含量97.5％，收率97％。
实施例27：2-氟-3-氯苄醇的制备
5L干净干燥的四口瓶搭回流装置，投入THF930g，硼氢化钠94.8g，升温至60℃，滴加2-氟-3-氯苯甲酸309.6g和975gTHF配制成的溶液，滴毕，继续滴加硫酸二甲酯275.4g，滴毕，保温反应3h，取样中控，原料≤0.05％停止反应，降温至20～30℃滴加400g水淬灭，然后缓慢升温简单蒸馏回收THF，釜残补加水1228g，TM1441g，充分搅拌1h后静置分层，分去下层水层，油层简单蒸馏回收TM，釜残倒出即为产品，可得2-氟-3-氯苄醇254.1g，含量97.5％，收率87％。
实施例27：2-氟-3-氯苄醇的制备
5L干净干燥的四口瓶搭回流装置，投入THF930g，硼氢化钠94.8g，升温至80℃，滴加2-氟-3-氯苯甲酸309.6g和975gTHF配制成的溶液，滴毕，继续滴加硫酸二甲酯275.4g，滴毕，保温反应3h，取样中控，原料≤0.05％停止反应，降温至20～30℃滴加400g水淬灭，然后缓慢升温简单蒸馏回收THF，釜残补加水1228g，TM1441g，充分搅拌1h后静置分层，分去下层水层，油层简单蒸馏回收TM，釜残倒出即为产品，可得2-氟-3-氯苄醇253.8g，含量96.5％，收率86％。
实施例27：2-氟-3-氯苄醇的制备
5L干净干燥的四口瓶搭回流装置，投入THF930g，硼氢化钾110g，升温至60℃，滴加2-氟-3-氯苯甲酸309.6g和975gTHF配制成的溶液，滴毕，降温至50℃，滴加硫酸二甲酯275.4g，滴毕，保温反应3h，取样中控，原料≤0.05％停止反应，降温至20～30℃滴加400g水淬灭，然后缓慢升温简单蒸馏回收THF，釜残补加水1228g，TM1441g，充分搅拌1h后静置分层，分去下层水层，油层简单蒸馏回收TM，釜残倒出即为产品，可得2-氟-3-氯苄醇281.8g，含量96％，收率95％。
实施例28：2-氟-3-氯苄醇的制备
5L干净干燥的四口瓶搭回流装置，投入THF930g，硼氢化钠94.8g，氯化锌5g，升温至60℃，滴加2-氟-3-氯苯甲酸309.6g和975gTHF配制成的溶液，滴毕，保温反应3h，取样中控，原料≤5％停止反应，降温至20～30℃滴加400g水淬灭，然后缓慢升温简单蒸馏回收THF，釜残补加水1228g，TM1441g，充分搅拌1h后静置分层，分去下层水层，油层简单蒸馏回收TM，釜残倒出即为产品，可得2-氟-3-氯苄醇284.8g，含量90％，收率90％。
实施例29：2-氟-3-氯苯甲醛的制备
1L四口瓶，投碳酸氢钠36.3g，二氯甲烷500g，TEMPO0.5g，开搅拌降温至0～5℃，滴加50g2-氟-3-氯苄醇和100g二氯甲烷配制的溶液，滴毕，再滴加次氯酸钠溶液230g，滴毕保温反应1h，取样中控，原料≤1％，停止反应，静置分层，油层简单蒸馏回收二氯甲烷后，再减压蒸馏即得2-氟-3-氯苯甲醛46.1g，含量97.5％，收率91％。
实施例30：2-氟-3-氯苯甲醛的制备
1L四口瓶，投碳酸氢钠36.3g，二氯甲烷500g，TEMPO0.5g，开搅拌降温至-10℃，滴加50g2-氟-3-氯苄醇和100g二氯甲烷配制的溶液，滴毕，再滴加次氯酸钠溶液230g，滴毕保温反应1h，取样中控，原料≤2％，停止反应，静置分层，油层简单蒸馏回收二氯甲烷后，再减压蒸馏即得2-氟-3-氯苯甲醛41.2g，含量96％，收率80％。
实施例31：2-氟-3-氯苯甲醛的制备
1L四口瓶，投碳酸氢钠36.3g，二氯甲烷500g，TEMPO0.5g，开搅拌控温30℃，滴加50g2-氟-3-氯苄醇和100g二氯甲烷配制的溶液，滴毕，再滴加次氯酸钠溶液230g，滴毕保温反应1h，取样中控，原料≤1％，停止反应，静置分层，油层简单蒸馏回收二氯甲烷后，再减压蒸馏即得2-氟-3-氯苯甲醛36.9g，含量95％，收率71％。

Claims (10)

1.一种2-氟-3-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
具体步骤为：
(1)氟化：2,3-二氯苯腈在有溶剂或者无溶剂条件下，在相转移催化剂的存在下，用氟化钾氟化制得2-氟-3-氯苯腈；
(2)水解：2-氟-3-氯苯腈在酸性或者碱性条件下水解反应制得2-氟-3-氯苯甲酸；
(3)还原：2-氟-3-氯苯甲酸溶解在溶剂中，在催化剂的催化下，用还原剂还原为2-氟-3-氯苄醇；
(4)氧化：2-氟-3-氯苄醇在溶剂和催化剂条件下，用氧化剂氧化成2-氟-3-氯苯甲醛。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤(1)中反应在有溶剂存在下进行，所述溶剂为环丁砜、DMI、DMF或乙腈；
步骤(1)中所用相转移催化剂为18冠6、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、TBAB、TEBA或四甲基氯化铵；
步骤(1)中氟化反应的温度在100～250℃之间。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中反应在无溶剂下进行。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述溶剂为环丁砜，步骤(1)中相转移催化剂为四甲基氯化铵，步骤(1)中氟化反应的温度在200～220℃之间。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述酸为硫酸、盐酸或醋酸，碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
步骤(2)中水解反应温度在120～180℃之间。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述酸为硫酸，步骤(2)中水解反应温度在150～160℃之间。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤(3)中所述溶剂为THF、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙醇、甲醇或二甘醇二甲醚；
步骤(3)中所述催化剂为氯化锌、氯化铝、氯化锂、氯化铁、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯；
步骤(3)中所述还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂或硼氢化钾；
步骤(3)中所述还原反应的温度在40～100℃之间。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述溶剂为THF，步骤(3)中所述催化剂为硫酸二甲酯，步骤(3)中所述还原剂为硼氢化钠，步骤(3)中所述还原反应的温度在50～60℃之间。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
步骤(4)中所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF或水；
步骤(4)中所述催化剂为TEMPO、溴化钾、碳酸氢钠中的一种或者几种；
步骤(4)中所述氧化剂为次氯酸钠或双氧水；
步骤(4)中所述氧化反应的温度在-10～80℃之间。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤(4)中所述溶剂为二氯甲烷，步骤(4)中所述氧化剂为次氯酸钠，步骤(4)中所述氧化反应的温度在0～10℃之间。
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