CN103553900B - 一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，属于化学合成技术领域，其特征在于，包括以下反应步骤：（1）2,4,5-三氟苯甲酸在溶剂中，与酰氯化试剂反应，得到2,4,5-三氟苯甲酰氯；（2）所得的2,4,5-三氟苯甲酰氯在有机溶剂中，与还原剂反应，得到2,4,5-三氟苯甲醇；（3）所得的2,4,5-三氟苯甲醇在溶剂中，与卤化试剂反应，得到2,4,5-三氟苄基卤；（4）所得的2,4,5-三氟苄基卤在有机溶剂中，与金属镁反应，得到2,4,5-三氟苄基卤化镁；（5）所得的2,4,5-三氟苄基卤化镁，与二氧化碳反应，得到2,4,5-三氟苯乙酸。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，合成收率高等优点，适合工业化生产。

Description

一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法
技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。
背景技术：
2,4,5-三氟苯乙酸是一种重要的医药中间体，用于合成治疗II型糖尿病药物西他列汀（Sitagliptin）。目前，国内外关于2,4,5-三氟苯乙酸的合成路线报道较多，以起始原料分类，主要有以下两大类：
（1）以2,4,5-三氟卤代苯（卤素为氯、溴、碘）为原料，合成2,4,5-三氟苯乙酸：
美国专利US2004068141，以2,4,5-三氟卤代苯为原料，与丙二酸酯反应，经水解、脱羧，合成2,4,5-三氟苯乙酸：
美国专利US2004077901,以2,4,5-三氟卤代苯为原料，与烯丙基溴反应，经氧化，得到2,4,5-三氟苯乙酸：
这类合成路线不足之处在于，所用原料2,4,5-三氟卤代苯价格昂贵不易得，反应条件较苛刻，不适合工业化生产。
（2）以1,2,4-三氟苯为原料，合成2,4,5-三氟苯乙酸：
中国专利CN1749232，以1,2,4-三氟苯为原料，经氯甲基化、氰基化、水解三步反应，合成2,4,5-三氟苯乙酸：
中国专利CN101092345，以1,2,4-三氟苯为原料，首先经氯甲基化反应得到2,4,5-三氟苄基氯，再在催化剂作用下，与一氧化碳反应，得到2,4,5-三氟苯乙酸：
中国专利CN101244994，以1,2,4-三氟苯为原料，经傅克酰基化反应、Willgerodt-Kindler反应，最后经水解，得到2,4,5-三氟苯乙酸：
这类合成路线，同样存在原料1,2,4-三氟苯价格昂贵且不易得，反应条件较苛刻等不足，使其工业化应用价值受限。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，具有原料易得，操作简单，反应条件温和，合成收率高等优点，具有较高的工业化应用价值。
本发明采用的技术方案如下：
一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、2,4,5-三氟苯甲酸（I）在溶剂中，与酰氯化试剂反应，得到2,4,5-三氟苯甲酰氯（II）；
（2）、步骤（1）所得的2,4,5-三氟苯甲酰氯（II）在有机溶剂中，与还原剂反应，得到2,4,5-三氟苯甲醇（III）；
（3）、步骤（2）所得的2,4,5-三氟苯甲醇（III）在溶剂中，与卤化试剂反应，得到2,4,5-三氟苄基卤（IV）；
（4）、步骤（3）所得的2,4,5-三氟苄基卤（IV）在有机溶剂中，与金属镁反应，得到2,4,5-三氟苄基卤化镁（V）；
（5）、步骤（4）所得的2,4,5-三氟苄基卤化镁（V），与二氧化碳反应，得到2,4,5-三氟苯乙酸（VI）。
本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：
进一步设置如下：
步骤（1）中：
所述的酰氯化试剂，选自以下一种或几种：氯化亚砜、双（三氯甲基）碳酸酯、草酰氯，酰氯化试剂与化合物（I）的物质的量之比为：0.33:1～10:1。
步骤（1）所用的酰氯化试剂亦可用酰溴化试剂替代，得到2,4,5-三氟苯甲酰溴，该化合物与化合物（II）性质相似，可进行后续反应。常用的酰溴化试剂有溴化亚砜、草酰溴、三溴化磷、五溴化磷等。相对于酰氯化试剂，酰溴化试剂价高且不易得，工业上应用较少。
所述的溶剂可以为有机溶剂，也可以采用过量的酰氯化试剂作溶剂，如氯化亚砜。有机溶剂选自以下一种或几种：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯。溶剂用量为化合物（I）的质量的1～10倍。
步骤（1）中，为了加快反应速度，缩短反应时间，可向反应体系中加入有机酰胺作为反应催化剂，所用的有机酰胺选自以下的一种或几种：N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二乙基甲酰胺，N-甲酰基哌啶、N-甲酰基吗啉、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮，催化剂用量为化合物（I）的质量的0.01～0.1倍。
步骤（1）的反应温度优选为20～120℃。
步骤（1）所得的2,4,5-三氟苯甲酰氯（II），分别与甲醇、乙醇、异丙醇等醇类试剂反应，或者，2,4,5-三氟苯甲酸（I）分别在甲醇、乙醇、异丙醇等醇类试剂中与酰氯化试剂反应，可得到相应的2,4,5-三氟苯甲酸甲酯、2,4,5-三氟苯甲酸乙酯、2,4,5-三氟苯甲酸异丙酯等酯类衍生物。此类酯衍生物亦可进行步骤（2）的反应，但相较于2,4,5-三氟苯甲酰氯（II），其活性较低，原子经济性较差。
步骤（2）中：
所述的还原剂，选自以下一种或几种：氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，还原剂与化合物（II）的物质的量之比为：0.5:1～3:1。
所述的有机溶剂，选自以下一种或几种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚，溶剂用量为化合物（II）的质量的1～10倍。
在步骤（2）中，为了加快速还原反应，可向反应体系加入适当的路易斯酸作为催化剂。所用的路易斯酸选自以下的一种或几种：无水氯化钙、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁、三氟化硼乙醚络合物，路易斯酸催化剂用量为化合物（II）的质量的0.01～0.5倍。
步骤（2）的反应温度优选为20～100℃。
步骤（3）中：
所述的卤化试剂，选自以下一种或几种：氯化氢气体、盐酸、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷等氯化试剂，溴化氢气体、氢溴酸、三溴氧磷、三溴化磷、五溴化磷等溴化试剂。卤化试剂与化合物（III）的物质的量之比为：0.2:1～10:1。
步骤（3）中，当使用氯化试剂时，得到的产物为2,4,5-三氟苄基氯，当使用溴化试剂时，得到的产物为2,4,5-三氟苄基溴。无论2,4,5-三氟苄基氯，还是2,4,5-三氟苄基溴，均能进行步骤（4）的反应，对于反应活性而言，2,4,5-三氟苄基溴更优，但对于合成成本而言，2,4,5-三氟苄基氯更便宜。
所述的溶剂，可以是有机溶剂，也可以是水。当以水作溶剂时，可选择的卤化试剂为氯化氢气体、盐酸、溴化氢气体、氢溴酸中的一种或几种。有机溶剂选自以下一种或几种：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯。溶剂用量为化合物（III）的质量的1～10倍。
步骤（3）的反应温度优选为20～120℃
步骤（4）中：
所述的金属镁为新鲜的镁屑、镁带或镁粉，金属镁与化合物（IV）的物质的量之比为：1:1～3:1。
所述的有机溶剂，选自以下一种或几种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯，溶剂用量为化合物（IV）的质量的1～10倍。
在步骤（4）中，为了使格氏反应顺利引发，可向体系中加入适当的引发剂，所用的引发剂选自以下一种或几种：碘、1,2-二溴乙烷，2,4,5-三氟苄基卤化镁，引发剂的用量是以使反应能够顺利引发为准。
步骤（4）的反应温度优选为20～80℃
步骤（4）反应结束后，无需进行任何处理，直接进行步骤（5）反应。
步骤（5）中：
所述二氧化碳，可以是气体，也可以是固体干冰。二氧化碳气体采用鼓泡的方式通入到反应体系中。固体干冰可一次性或分批加入到反应体系中，亦可将所制得的2,4,5-三氟苄基卤化镁溶液，加入到固体干冰中。二氧化碳的用量以确保2,4,5-三氟苄基卤化镁完全反应为准，优选的二氧化碳与化合物（V）的物质的量之比为：1:1～20:1。
步骤（5）的反应温度优选为-60～60℃。
本发明与现有技术相比，其有益的效果体现在：原料易得，操作简单，反应条件温和，合成收率高，适合工业化生产。
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
实施例一：
500毫升三口烧瓶中加入2,4,5-三氟苯甲酸（I）100克，氯化亚砜400克，室温搅拌反应1小时，慢慢升温至回流，继续反应8小时。反应体系蒸馏回收过量的氯化亚砜，残留物减压蒸馏，得2,4,5-三氟苯甲酰氯（II）104.8克。
实施例二：
500毫升三口烧瓶中加入2,4,5-三氟苯甲酸（I）35.2克，双（三氯甲基）碳酸酯24克，N,N-二甲基甲酰胺0.5克，氯苯300克，体系搅拌升温至110～120℃，保温反应5小时。将反应体系降温至50℃以下，减压蒸馏回收氯苯，残留物继续蒸馏，得2,4,5-三氟苯甲酰氯（II）35.6克。
实施例三：
500毫升三口烧瓶中加入2,4,5-三氟苯甲酸（I）60克，草酰氯47.6克，1,3-二甲基-2-咪唑烷酮3克，1,2-二氯乙烷180克，室温搅拌反应12小时，反应体系蒸馏回收1,2-二氯乙烷，残留物减压蒸馏，得2,4,5-三氟苯甲酰氯（II）61.7克。
实施例四：
500毫升三口烧瓶中加入乙醚170克，氢化铝锂6.3克，搅拌，控温20～30℃，慢慢滴加2,4,5-三氟苯甲酰氯（II）58.4克，滴加完毕后，于20～30℃反应3小时，向反应体系慢慢滴加5%盐酸120克，滴加完毕后，搅拌30分钟，静置，分出有机相，水相用100克乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，除去硫酸镁，滤液蒸馏回收乙醚，残留物经减压蒸馏，得2,4,5-三氟苯甲醇（III）42.4克。
实施例五：
500毫升三口烧瓶中加入乙二醇二甲醚100克，硼氢化钠4.7克，无水氯化锌3克，室温搅拌，慢慢滴加2,4,5-三氟苯甲酰氯（II）20克与60克乙二醇二甲醚的混合溶液，滴加完毕后，体系升温回流反应10小时。反应体系降至室温，慢慢滴加15%稀硫酸溶液120克，滴加完毕后，搅拌30分钟，减压蒸馏回收乙二醇二甲醚，残留物用乙酸乙酯萃取2次，每次用乙酸乙酯50克，合并萃取液，用30克饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，除去硫酸镁，滤液蒸馏回收乙酸乙酯，残留物减压蒸馏，得2,4,5-三氟苯甲醇（III）13.8克。
实施例六：
500毫升三口烧瓶中加入2-甲基四氢呋喃120克，硼氢化钾19.4克，无水三氯化铝8克，室温搅拌，慢慢滴加2,4,5-三氟苯甲酰氯（II）38.9克与80克2-甲基四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，升温回流反应10小时。反应体系降至室温，慢慢滴加水80克，滴加完毕后，用浓盐酸调体系pH至1，静置，分出有机相，水相用2-甲基四氢呋喃萃取2次，每次用2-甲基四氢呋喃50克，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，除去硫酸钠，滤液蒸馏回收2-甲基四氢呋喃，残留物减压蒸馏，得2,4,5-三氟苯甲醇（III）27.9克。
实施例七：
500毫升三口烧瓶中加入2,4,5-三氟苯甲醇（III）50克，1,2-二氯乙烷350克，室温搅拌，慢慢滴加氯化亚砜48克，滴加完毕后，升温至50～60℃反应6小时。体系降至室温，加入水100克，静置，分出有机相，水相用1,2-二氯乙烷50克萃取一次，合并有机相，用50克饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，除去硫酸钠，滤液蒸馏回收1,2-二氯乙烷，残留物常压蒸馏，得2,4,5-三氟苄基氯（IV）50.3克。
实施例八：
250毫升三口烧瓶中加入2,4,5-三氟苯甲醇（III）32.4克，浓盐酸200克，搅拌，升温至70～80℃反应10小时，反应体系降至室温，用甲苯萃取2次，每次用甲苯100克，合并有机相，用50克饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，除去硫酸钠，滤液蒸馏回收甲苯，残留物常压蒸馏，得2,4,5-三氟苄基氯（IV）31.8克。
实施例九：
100毫升三口烧瓶中加入2,4,5-三氟苯甲醇（III）15克，氯苯45，五氯化磷5克，搅拌，升温至110～120℃反应8小时。反应体系降至室温，加入水30克，静置，分出有机相，水相用氯苯20克萃取1次，合并有机相，无水硫酸镁干燥。过滤，除去硫酸镁，滤液蒸馏回收氯苯，残留物常压蒸馏，得2,4,5-三氟苄基氯（IV）11.9克。
实施例十：
250毫升三口烧瓶中加入2,4,5-三氟苯甲醇（III）48.6克，水20克，48%氢溴酸溶液76克，室温搅拌反应24小时。反应体系用乙酸乙酯萃取2次，每次用乙酸乙酯100克，合并有机相，用50克饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，除去硫酸镁，滤液蒸馏回收乙酸乙酯，残留物常压蒸馏，得2,4,5-三氟苄基溴（IV）63.1克。
实施例十一：
500毫升三口烧瓶中加入镁粉5克，四氢呋喃200克，碘0.5克，室温搅拌，慢慢滴加2,4,5-三氟苄基氯（IV）30克与60克四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，室温搅拌反应2小时，慢慢升温至50～55℃反应2小时。向反应体系中慢慢通入二氧化碳气体，至体系不再吸收二氧化碳。将反应体系稀释至200克水中，用浓盐酸调体系pH至1，蒸馏回收四氢呋喃，残留物过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干，得2,4,5-三氟苯乙酸（VI）25.7克。
实施例十二：
250毫升三口烧瓶中加入镁屑4.8克，乙二醇二甲醚50克，搅拌，控温60～70℃，慢慢滴加2,4,5-三氟苄基氯（IV）18.1克，滴加完毕后，保温反应2小时。反应体系降温至0℃，快速加入到40克干冰中，搅拌，待体系恢复至室温后，加入10%稀盐酸溶液100克，搅拌0.5小时，加入乙酸乙酯100克，静置，分出有机相，水相用乙酸乙酯50克萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，除去硫酸钠，滤液减压浓缩，得2,4,5-三氟苯乙酸（VI）15.9克。
实施例十三：
250毫升三口烧瓶中加入剪碎的镁带7.2克，甲苯100克，1,2-二溴乙烷0.5克，室温搅拌15分钟，慢慢滴加2,4,5-三氟苄基氯（IV）36.1克与100克甲苯的混合溶液，滴加完毕后，升温到55～60℃反应2小时。反应体系降温至-60℃，分批加入干冰50克，加毕后，体系自然回温至室温，加入10%稀硫酸100克，搅拌片刻后静置，分出有机相，水相用甲苯萃取三次，每次用甲苯50克，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，除去硫酸钠，滤液减压浓缩，得2,4,5-三氟苯乙酸（VI）29.7克。
实施例十四：
250毫升三口烧瓶中加入镁粉3克，乙醚100克，自制的2,4,5-三氟苄基溴化镁溶液5克，室温搅拌15分钟，慢慢滴加2,4,5-三氟苄基溴（IV）22.5克，滴加完毕后，升温回流反应2小时。反应体系降温至-10℃，慢慢通入二氧化碳气体，直至体系不再吸收二氧化碳。反应体系自然回温至室温，加入水50克，静置，分除有机相，水相用60%硫酸溶液调pH至1，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干，得2,4,5-三氟苯乙酸（VI）16.3克。

Claims (9)

1.一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、2,4,5-三氟苯甲酸在溶剂中，与酰氯化试剂反应，得到2,4,5-三氟苯甲酰氯；
在步骤（1）中，所述的酰氯化试剂，选自以下一种或几种：氯化亚砜、双（三氯甲基）碳酸酯、草酰氯，酰氯化试剂与2,4,5-三氟苯甲酸的物质的量之比为：0.33:1～10:1；
在步骤（1）中，所述的溶剂，选自以下一种或几种：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯化亚砜，溶剂用量为2,4,5-三氟苯甲酸的质量的1～10倍；
步骤（1）的反应温度优选为20～120oC；
（2）、步骤（1）所得的2,4,5-三氟苯甲酰氯在有机溶剂中，与还原剂反应，得到2,4,5-三氟苯甲醇；
在步骤（2）中，所述的还原剂，选自以下一种或几种：氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾，还原剂与2,4,5-三氟苯甲酰氯的物质的量之比为：0.5:1～3:1；
在步骤（2）中，所述的有机溶剂，选自以下一种或几种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚，溶剂用量为2,4,5-三氟苯甲酰氯的质量的1～10倍；
步骤（2）的反应温度为20～100oC；
（3）、步骤（2）所得的2,4,5-三氟苯甲醇在溶剂中，与卤化试剂反应，得到2,4,5-三氟苄基卤；
（4）、步骤（3）所得的2,4,5-三氟苄基卤在有机溶剂中，与金属镁反应，得到2,4,5-三氟苄基卤化镁；
（5）、步骤（4）所得的2,4,5-三氟苄基卤化镁，与二氧化碳反应，得到2,4,5-三氟苯乙酸。
2.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述的卤化试剂，选自以下一种或几种：氯化氢气体、盐酸、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、溴化氢气体、氢溴酸、三溴氧磷、三溴化磷、五溴化磷，卤化试剂与2,4,5-三氟苯甲醇的物质的量之比为：0.2:1～10:1。
3.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述的溶剂，选自以下一种或几种：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、水，溶剂用量为2,4,5-三氟苯甲醇的质量的1～10倍。
4.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）的反应温度为20～120oC。
5.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于：在步骤（4）中，金属镁与2,4,5-三氟苄基卤的物质的量之比为：1:1～3:1。
6.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于：在步骤（4）中，所述的有机溶剂，选自以下一种或几种：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯，溶剂用量为2,4,5-三氟苄基卤的质量的1～10倍。
7.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（4）的反应温度为20～80oC。
8.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于：在步骤（5）中，二氧化碳与2,4,5-三氟苄基卤化镁的物质的量之比为：1:1～20:1。
9.根据权利要求1所述的一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法，其特征在于：步骤（5）的反应温度为-60～60 oC。
CN201310519894.0A 2013-10-28 2013-10-28 一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 Active CN103553900B (zh)

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