CN111393300A - 一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成3,5‑二硝基氯化苄的新方法，包括步骤：a、3,5‑二硝基苯甲酰氯与还原剂在第一溶剂中发生还原反应得到3,5‑二硝基苯甲醇；b、3,5‑二硝基苯甲醇与氯代试剂和催化剂在第二溶剂中发生氯代反应得到3,5‑二硝基氯化苄。本发明对3,5‑二硝基苯甲酰氯的还原过程做出了显著的改进，使用了简单的还原剂，利用Lewis酸和Lewis碱的辅助，使其不发生硝基还原，提高了反应选择性及产品收率。
Description
技术领域
本发明属于一类农药及医药中间体制备领域，具体的涉及一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法。
背景技术
3,5-二硝基氯化苄是一种可用于制造医药、功能材料的中间体。比如，用于抗结核的四氮唑、恶二唑、噻二唑类药物；抗分枝杆菌及抗原生动物活性物质、治疗动脉血管硬化药物、抗一氧化氮合酶抑制剂；环肽类似物、可极化胺类线型光学液晶材料光驱动分子制动器。
氯化苄的一般用甲苯为原料通过氯代后精馏进行合成，3,5-二硝基氯化苄并不能采用此法获得，因为所需的原料3,5-二硝基甲苯不易制备。文献报道可通过两种路线制备关键中间体3,5-二硝基苯甲醇，然后再进行氯代合成3,5-二硝基氯化苄。路线I使用容易合成的3,5-二硝基苯甲酸(可通过苯甲酸二硝化反应获得)进行还原，得到3,5-二硝基苯甲醇，再对其进行氯代可得到3,5-二硝基氯化苄。例如：专利(WO 2016141736,2016)报道用硼氢化钠在BF3的辅助下，将3,5-二硝基苯甲酸得到3,5-二硝基苯甲醇，再用氯化亚砜对3,5-二硝基苯甲醇进行氯代得到3,5-二硝基氯化苄。此路线使用三氟化硼试剂使其受到成本及工艺安全性的局限。我们曾尝试用硼氢化钠对3,5-二硝基苯甲酸及其甲酯进行还原以制备3,5-二硝基苯甲醇，考察了很多金属盐及Lewis酸的催化作用(如氯化锂、氯化锌及硫酸、碘等)以及溶剂的辅助作用，均未能获得3,5-二硝基苯甲醇，仅在使用碘催化时，得到单硝基还原物：3-氨基-5-硝基苯甲酸甲酯(精细化工中间体,2011,41(5),29-31)。
路线II是将3,5-二硝基苯甲酰氯还原为3,5-二硝基苯甲醇，再进行氯代3,5-二硝基氯化苄。有文献指出用[Zr(BH4)2Cl2(dabco)2]作为还原剂，在四氢呋喃中将3,5-二硝基苯甲酰氯还原为3,5-二硝基苯甲醇(Journal of Chemical Research,2004,(12),814-815)。另有报道用负载于聚合乙烯吡啶的Zn(BH4)2对3,5-二硝基苯甲酰氯可同时得到3,5-二硝基苯甲醇、3,5-二硝基苯甲醛的混合物。该两种方法使用的还原试剂昂贵，且存在使用量大，回收利用需要复杂处理，给环境带来威胁。
发明内容
本发明为克服现有技术的缺点，提供了一种具有反映选择性好、收率高、后处理容易等优点的合成3,5-二硝基氯化苄的新方法。
本发明采用的技术方案为：一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，以3,5-二硝基苯甲酰氯为原料，包括如下步骤：
a、3,5-二硝基苯甲酰氯与还原剂在第一溶剂中发生还原反应得到3,5-二硝基苯甲醇；
b、3,5-二硝基苯甲醇与氯代试剂和催化剂在第二溶剂中发生氯代反应得到3,5-二硝基氯化苄。
进一步地，所述a步骤中还原剂在Lewis酸及Lewis碱的催化下，于第一溶剂中发生还原反应得到3,5-二硝基苯甲醇。
进一步地，所述a步骤中还原剂为硼氢化钠；所述还原剂与3,5-二硝基苯甲酰氯的物质的量之比为0.5～2：1。
进一步地，所述Lewis酸为锌盐；所述锌盐的用量为3,5-二硝基苯甲酰氯的物质的量的20～50％；所述Lewis碱为三乙胺；所述Lewis碱的用量为Lewis酸的物质的量的1～5倍。
进一步地，所述a步骤中第一溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃/甲苯的混合液；所述四氢呋喃与甲苯的体积比为10:1～10:10。
进一步地，所述b步骤中氯代试剂为氯化亚砜或光气；所述第二溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯或氯化苯中的一种。
进一步地，所述b步骤中催化剂为N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂。
进一步地，所述a步骤中还原剂与3,5-二硝基苯甲酰氯的物质的量之比为1～1.3:1。
进一步地，所述a步骤锌盐为氯化锌；所述氯化锌的用量为3,5-二硝基苯甲酰氯的物质的量的25％～35％。
进一步地，所述四氢呋喃与甲苯的体积比为10:5～10:7。
本发明获得的有益效果为：本发明的有益效果为：对3,5-二硝基苯甲酰氯的还原过程做出了显著的改进，使用了简单的还原剂，利用Lewis酸和Lewis碱的辅助，使其不发生硝基还原，提高了反应选择性及产品收率，而具有以下优点(1)工艺具有安全性(2)降低了制造成本(3)不使用稀土金属，并减少了金属的使用量，使产品的后处理得到简化，同时也降低了大量使用金属引起的环境风险；(4)反应选择性好，产品收率良好，易于提纯，3,5-二硝基苯甲酰氯转化率接近100％。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1：3,5-二硝基苯甲醇的制备
向四口烧瓶中加入200mL的四氢呋喃中加入52.0g 3,5-二硝基苯甲酰氯及10.0g无水氯化锌并搅拌，冷水浴降至10℃。向其中缓慢滴加15g三乙胺，再分批加入12g硼氢化钠，室温搅拌1h后升温，回流5h。冷却至室温，加入50mL甲醇，析出固体。过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，脱去溶剂，剩余物用50mL乙酸乙酯和30mL水分散，加入20％的硫酸溶液中和至pH＝3～4，分出油层，水层用25mL乙酸乙酯×2提取。合并油层，旋蒸除去溶剂，得到粘稠状黑色液体，用石油醚-乙酸乙酯混合液进行重结晶，过滤，干燥得到产物31.3g 3,5-二硝基苯甲醇。
实施例2：3,5-二硝基苯甲醇的制备
向四口烧瓶中加入160mL的四氢呋喃中加入52.0g 3,5-二硝基酰氯及12g硫酸锌并搅拌，冷水浴降至10℃。向其中缓慢滴加20g三乙胺，再分批加入8.5g硼氢化钠，室温搅拌1h后升温，回流5h。冷却至室温，加入50mL甲醇，析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，脱去溶剂，剩余物用50mL乙酸乙酯和30mL水分散，加入20％的硫酸溶液中和至pH＝3～4，分出油层，水层用25mL乙酸乙酯×2提取。合并油层，旋蒸除去溶剂，得到粘稠状黑色液体，用石油醚-乙酸乙酯重结晶，干燥后得到产物32.5g 3,5-二硝基苯甲醇。
实施例3：3,5-二硝基苯甲醇的制备
向四口烧瓶中加入60mL的四氢呋喃及100mL甲苯的混合液中加入52.0g 3,5-二硝基酰氯及16g硫酸锌并搅拌，冷水浴降至10℃。向其中缓慢滴加25g三乙胺，再分批加入10g硼氢化钠，室温搅拌1h后升温，回流5h。冷却至室温，加入50mL甲醇，析出固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，脱去低沸物甲醇、四氢呋喃等，剩余物用20％的硫酸溶液中和至pH＝3～4，分出油层，水层用25mL乙酸乙酯×2提取。合并油层，旋蒸除去溶剂，剩余物用石油醚-乙酸乙酯重结晶，干燥后得到产物34.1g 3,5-二硝基苯甲醇。
实施例4:3,5-二硝基氯化苄的制备
向50mL二氯甲烷中加入20g氯化亚砜，常温下加入25g 3,5-二硝基苯甲醇，加热至回流，反应5h，脱去溶剂和过量氯化亚砜，得到黄褐色固体，以石油醚重结晶，抽滤，真空干燥得到13.8g浅黄色固体3,5-二硝基氯化苄。熔点：79～82℃。
实施例5:3,5-二硝基氯化苄的制备
向50mL二氯甲烷中加入20g氯化亚砜，常温下加入25g 3,5-二硝基苯甲醇，加入N，N-二甲基甲酰胺2mL，加热至回流，反应5h，脱去溶剂和过量氯化亚砜，得到黄褐色固体，以石油醚重结晶，抽滤，真空干燥得到15.5g浅黄色固体3,5-二硝基氯化苄。
实施例6:3,5-二硝基氯化苄的制备
向50mL二氯乙烷中加入25g 3,5-二硝基苯甲醇及15mLN，N-二甲基甲酰胺，常温下通入光气，控制内温不超过30℃，薄层色谱跟踪至原料消失。通入氮气赶走剩余光气后，脱去溶剂，得到黄褐色固体，以石油醚重结晶，抽滤，真空干燥得到12.5g浅黄色固体3,5-二硝基氯化苄。
实施例7:3,5-二硝基氯化苄的制备
向50mL二氯甲烷中加入20g氯化亚砜和16mLN，N-二甲基甲酰胺，升温回流3h，降至常温，加入25g 3,5-二硝基苯甲醇，加热至回流，反应5h，脱去溶剂和过量氯化亚砜，得到褐色固体，以石油醚重结晶，抽滤，真空干燥得到17.3g浅黄色固体3,5-二硝基氯化苄。
Claims (10)
1.一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：以3,5-二硝基苯甲酰氯为原料，包括如下步骤：
a、3,5-二硝基苯甲酰氯与还原剂在第一溶剂中发生还原反应得到3,5-二硝基苯甲醇；
b、3,5-二硝基苯甲醇与氯代试剂和催化剂在第二溶剂中发生氯代反应得到3,5-二硝基氯化苄。
2.根据权利要求1所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述a步骤中还原剂在Lewis酸及Lewis碱的催化下，于第一溶剂中发生还原反应得到3,5-二硝基苯甲醇。
3.根据权利要求1所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述a步骤中还原剂为硼氢化钠；所述还原剂与3,5-二硝基苯甲酰氯的物质的量之比为0.5～2：1。
4.根据权利要求2所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述Lewis酸为锌盐；所述锌盐的用量为3,5-二硝基苯甲酰氯的物质的量的20～50％；所述Lewis碱为三乙胺；所述Lewis碱的用量为Lewis酸物质的量的1～5倍。
5.根据权利要求1所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述a步骤中第一溶剂为四氢呋喃或四氢呋喃/甲苯的混合液；所述四氢呋喃与甲苯的体积比为10:1～10:10。
6.根据权利要求1所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述b步骤中氯代试剂为氯化亚砜或光气；所述第二溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯或氯化苯中的一种。
7.根据权利要求1所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述b步骤中催化剂为N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂。
8.根据权利要求3所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述a步骤中还原剂与3,5-二硝基苯甲酰氯的物质的量之比为1～1.3:1。
9.根据权利要求4所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述a步骤中锌盐为氯化锌；所述氯化锌的用量为3,5-二硝基苯甲酰氯的物质的量的25％～35％。
10.根据权利要求5所述一种合成3,5-二硝基氯化苄的新方法，其特征在于：所述四氢呋喃与甲苯的体积比为10:5～10:7。
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