CN114605223B - 一种使用2,4,5-三氟苄氯制备2,4,5-三氟苄溴的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化工中间体领域，特别是涉及一种精细化工中间体2,4,5‑三氟苄溴的制备方法，本发明以2,4,5‑三氟苄氯为原料，经溴代一步反应制备2,4,5‑三氟苄溴，原料为我公司自产，成本低，反应步骤少，收率可达99％，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工中间体制备方法的技术领域，具体涉及2,4,5-三氟苄溴的制备方法。
背景技术
2,4,5-三氟苄溴是合成Ensitrelvir(S-217622)的重要中间体。Ensitrelvir是日本盐野义制药公司最新开发的治疗新冠的口服药，是第一个具有口服活性的，非共价的、非肽SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂。根据以428名12岁以上轻症与中度症状感染者为对象实施的临床试验结果显示，在服用3天盐野义口服药之后，在第4天，有80％的人已经检测不出新冠病毒。在服用5天之后的第6天检测，100％的人身上的新冠病毒已经完全消失。
目前市场中的新冠口服药治疗效果对比来看，日本盐野义疗效最好，美国瑞辉在后，美国默东沙较差，当前上市主流为美国辉瑞口服新药。在全球疫情如此严峻之下，日本的盐野义新冠药Ensitrelvir上市预期有望将获得较大的市场空间。作为Ensitrelvir的重要中间体，2,4,5-三氟苄溴的合成开发具有广阔的市场前景。
目前文献报道的关于2,4,5-三氟苄溴的制备方法如下：
专利CN103553900A公开了以2,4,5-三氟苯甲酸为起始原料，先跟氯化亚砜反应制备2,4,5-三氟苯甲酰氯，再用四氢铝锂还原成2,4,5-三氟苄醇，最后跟氢溴酸反应制备2,4,5-三氟苄溴。该路线起始原料2,4,5-三氟苯甲酸价格较高，市场供应量少，而且反应步骤长，反应时间长，综合成本很高，不利于工业化生产。
专利CN112851493A公开了以2,4,5-三氟甲苯进行卤代反应制备2,4,5-三氟苄溴，卤化剂为溴素、NBS、氢溴酸双氧水、二溴海因中的一种，但该文献并未公开上述反应的具体实例，因此其反应条件及产物收率等均未公开。
有鉴于此，本领域亟需一种适合工业化生产的2,4,5-三氟苄溴的制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，所述方法工艺简单，产物收率和纯度较高，原子经济性高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，包括以下步骤：
将2,4,5-三氟苄氯与溴化剂进行溴代反应，得到2,4,5-三氟苄溴。
根据本发明的一个实施方案，溴化剂为溴化钠、溴化钾、溴化锌、溴化氢中的一种或几种的混合物；优选使用氢溴酸或溴化钠；特别优选使用氢溴酸。
根据本发明的一个实施方案，2,4,5-三氟苄氯、溴化剂的摩尔比为1:1～10，优选1:3～5。
根据本发明的一个实施方案，溴代反应的溶剂可以为水或有机溶剂；优选脂族烃、脂环族烃或芳族烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和十氢化萘；醚类，如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、THF、甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷和苯甲醚；酮类，如丙酮和甲基异丁基酮；腈类，如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈和苄腈；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷和六甲基磷酰胺；吡啶类，如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶和2,4,6-三甲基吡啶；优选使用水、甲苯、乙腈、正己烷作为溶剂；特别优选使用水作为溶剂。
根据本发明的一个实施方案，溴代反应可以加入相转移催化剂来提高反应效率；相转移催化剂为不含氯离子的铵盐或鏻盐或环状冠醚类，如甲基三丁基溴化铵、甲基三辛基溴化铵、四己基溴化铵、四己基碘化铵、四辛基溴化铵、四辛基碘化铵、三丁基十六烷基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三丁基溴化铵、三丁基十四烷基溴化鏻、三丁基十六烷基溴化鏻、四辛基溴化鏻、三己基十四烷基溴化鏻、18冠6、15冠5、环糊精等。优选使用四丁基溴化铵、18冠6、四丁基硫酸氢铵作为相转移催化剂。
本发明所述的溴代反应加入含氯离子的相转移催化剂会抑制该反应的进行，因此反应体系中不包含含氯离子的相转移催化剂，比如苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、四己基氯化铵、四辛基氯化铵、三丁基十六烷基氯化铵、二甲基二癸基氯化铵、二甲基十二烷基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、三己基十四烷基氯化鏻等。
根据本发明的一个实施方案，相转移催化剂的加入摩尔量为2,4,5-三氟苄氯的1％～10％，优选为2％～4％。
根据本发明的一个实施方案，溴代反应的温度为70～150℃，优选100～110℃。
根据本发明的一个实施方案，所述反应的时间为5-20小时，优选10-18小时。
根据本发明的一个实施方案，所述反应结束后还包括后处理步骤，后处理包括将反应物分层、洗涤、干燥中的一步或多步；所述洗涤优选使用去离子水洗涤，洗涤次数为1-3次。
本发明的反应式如下：
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的2,4,5-三氟苄溴的制备方法，(1)有效避免了现有技术中昂贵的原料2,4,5-三氟苯甲酸的使用，所使用的原料2,4,5-三氟苄氯为本公司自产，成本低更；为2,4,5-三氟苄溴的制备提供了新的思路，为工业化生产提供了更多的选择，满足工业化生产的需求；(2)通过选择合适的溴化剂和溶剂，以及控制合适的反应条件，基本控制到没有副反应，产品纯度99.8％以上，收率可达99％，易于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
实施例1：2,4,5-三氟苄溴的制备
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，48％氢溴酸675g(4mol)，四丁基溴化铵9g，升温至100～110℃保温反应15h，降温至20～30℃分层，下层油层用180.5g去离子水洗涤一次，减压干燥脱水至水分≤0.5％，得2,4,5-三氟苄溴223g，GC分析：2,4,5-三氟苄溴99.8％，收率99％。
实施例2：2,4,5-三氟苄溴的制备
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，48％氢溴酸422g(2.5mol)，四丁基溴化铵9g，升温至100～110℃保温反应15h，降温至20～30℃分层，下层油层用180.5g去离子水洗涤一次，减压干燥脱水至水分≤0.5％，得2,4,5-三氟苄溴210g，GC分析：2,4,5-三氟苄溴80.7％，收率75.3％。
实施例3：2,4,5-三氟苄溴的制备
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，48％氢溴酸675g(4mol)，四丁基溴化铵9g，升温至80～90℃保温反应15h，降温至20～30℃分层，下层油层用180.5g去离子水洗涤一次，减压干燥脱水至水分≤0.5％，得2,4,5-三氟苄溴200g，GC分析：2,4,5-三氟苄溴60.2％，收率53.5％。
实施例4：2,4,5-三氟苄溴的制备
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，48％氢溴酸675g(4mol)，四丁基氯化铵9g，升温至100～110℃保温反应15h，降温至20～30℃分层，下层油层用180.5g去离子水洗涤一次，减压干燥脱水至水分≤0.5％，得2,4,5-三氟苄溴215g，GC分析：2,4,5-三氟苄溴90.3％，收率86％。
实施例5：2,4,5-三氟苄溴的制备
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，48％溴化钠水溶液858.3g(4mol)，四丁基溴化铵9g，升温至100～110℃保温反应15h，降温至20～30℃分层，下层油层用180.5g去离子水洗涤一次，减压干燥脱水至水分≤0.5％，得2,4,5-三氟苄溴180g，GC分析：2,4,5-三氟苄溴85％，收率68％。
实施例6：2,4,5-三氟苄溴的制备
2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g(1mol)，溴化钠412g(4mol)，甲苯800g，四丁基溴化铵9g，升温至100～110℃保温反应15h，降温至20～30℃分层，下层油层用180.5g去离子水洗涤一次，减压浓缩掉溶剂后，得2,4,5-三氟苄溴220g，GC分析：2,4,5-三氟苄溴92％，收率90％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (1)
1.一种2,4,5-三氟苄溴的制备方法，其特征在于，向2L四口瓶，投2,4,5-三氟苄氯180.5g，48％氢溴酸675g，四丁基溴化铵9g，升温至100-110℃保温反应15h，降温至20-30℃分层，下层油层用180.5g去离子水洗涤一次，减压干燥脱水至水分≤0.5％，得2,4,5-三氟苄溴。
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Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4390740A (en) * | 1980-12-13 | 1983-06-28 | Daikin Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing fluorobenzene |
| EP0272674A2 (en) * | 1986-12-27 | 1988-06-29 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Process for producing 2,6-dichlorobenzyl alcohol |
| CA2089073A1 (en) * | 1990-08-09 | 1992-02-10 | Andreas Winterfeldt | Process for the preparation of substantially fluorinated alkyl bromides |
| CN101665407A (zh) * | 2009-09-28 | 2010-03-10 | 浙江永太科技股份有限公司 | 2,4,5-三氟苄氯的制备方法 |
| CN101796002A (zh) * | 2007-09-11 | 2010-08-04 | 大金工业株式会社 | 2,3,3,3-四氟丙烯的制造方法 |
| CN101792377A (zh) * | 2010-03-17 | 2010-08-04 | 浙江永太科技股份有限公司 | 3,5-二氟-4-三氟甲氧基溴苯的制备方法 |
| CN103012111A (zh) * | 2012-09-12 | 2013-04-03 | 衢州学院 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN103553900A (zh) * | 2013-10-28 | 2014-02-05 | 浙江中欣化工股份有限公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 |
| CN108383682A (zh) * | 2018-05-04 | 2018-08-10 | 清华大学 | 一种利用微反应器连续式制备二氟苄溴的方法 |
| CN109761743A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-05-17 | 浙江永太科技股份有限公司 | 2-甲基-3,4,5-三氟溴苯的制备方法 |
| CN110922294A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-27 | 安徽至善新材料有限公司 | 一种由有机氯代物制备有机溴代物的方法 |
| CN112010732A (zh) * | 2020-09-10 | 2020-12-01 | 内蒙古永太化学有限公司 | 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法 |
| CN112851493A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-05-28 | 杭州臻挚生物科技有限公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030083531A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Erdman David T. | Methods for preparing primary alkyl bromides |
-
2022
- 2022-04-08 CN CN202210369116.7A patent/CN114605223B/zh active Active
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4390740A (en) * | 1980-12-13 | 1983-06-28 | Daikin Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing fluorobenzene |
| EP0272674A2 (en) * | 1986-12-27 | 1988-06-29 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Process for producing 2,6-dichlorobenzyl alcohol |
| CA2089073A1 (en) * | 1990-08-09 | 1992-02-10 | Andreas Winterfeldt | Process for the preparation of substantially fluorinated alkyl bromides |
| CN101796002A (zh) * | 2007-09-11 | 2010-08-04 | 大金工业株式会社 | 2,3,3,3-四氟丙烯的制造方法 |
| CN101665407A (zh) * | 2009-09-28 | 2010-03-10 | 浙江永太科技股份有限公司 | 2,4,5-三氟苄氯的制备方法 |
| CN101792377A (zh) * | 2010-03-17 | 2010-08-04 | 浙江永太科技股份有限公司 | 3,5-二氟-4-三氟甲氧基溴苯的制备方法 |
| CN103012111A (zh) * | 2012-09-12 | 2013-04-03 | 衢州学院 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 |
| CN103553900A (zh) * | 2013-10-28 | 2014-02-05 | 浙江中欣化工股份有限公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法 |
| CN108383682A (zh) * | 2018-05-04 | 2018-08-10 | 清华大学 | 一种利用微反应器连续式制备二氟苄溴的方法 |
| CN109761743A (zh) * | 2019-02-15 | 2019-05-17 | 浙江永太科技股份有限公司 | 2-甲基-3,4,5-三氟溴苯的制备方法 |
| CN110922294A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-27 | 安徽至善新材料有限公司 | 一种由有机氯代物制备有机溴代物的方法 |
| CN112010732A (zh) * | 2020-09-10 | 2020-12-01 | 内蒙古永太化学有限公司 | 一种3,5-二氯-4-氟溴苯化合物的制备方法 |
| CN112851493A (zh) * | 2020-11-10 | 2021-05-28 | 杭州臻挚生物科技有限公司 | 一种2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Novelties of low energy microwave-irradiated tri-liquid phase transfer catalysis (MILLL-PTC): halo-exchange of benzyl chloride with sodium bromide;Yadav, G.D，等;Clean Techn Environ Policy;第2012卷(第14期);第711页实验步骤部分第1-2段、第715页温度的作用部分第1段、Scheme 1、Fig.4-5 * |
| 氨溴索辅助治疗新生儿肺炎的效果;于波;中国民康医学;第32卷(第08期);第74-75页 * |
| 王沁婷，等.相转移催化法和手性催化加氢法立体选择性地合成Fmoc保护的(S)-3,5-二溴苯丙氨酸.有机化学.2016,第36卷(第09期),第2242-2246页. * |
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| Publication number | Publication date |
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