CN104529721B - 一种七氟烷的工业化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种七氟烷的工业化制备方法，该方法是将氯甲醚、碱金属氟化物加到溶剂搅拌均匀后，升温至回流反应，反应结束后，将反应液冷却至20℃以下后过滤，将滤液与反应残液合并后在常压下蒸馏，收集80℃以下馏分制得七氟烷粗品，再经精馏制得七氟烷成品。本发明通过优化七氟烷粗品制备步骤，即氟化反应结束后增加过滤除杂步骤，减少了蒸馏过程副反应的发生，避免了部分杂质的产生，尤其是与七氟烷保留时间相近的杂质，降低了精馏难度，减少了精馏次数，保证了产品质量，七氟烷成品含量可达99.999%，节省了人力物力，提高了产品收率，收率可达92.4%；同时，本发明产生的釜残可循环套用，进一步提高了收率，降低了成本，更有利于工业化生产。

Description

一种七氟烷的工业化制备方法
技术领域
本发明涉及吸入式麻醉药七氟烷的制备方法。
背景技术
七氟醚(sevoflurane，1)，化学名为1,1,1,3,3,3-六氟-2-氟甲氧基丙烷，是继氟烷、安氟醚和异氟醚之后较理想的吸入麻醉药，1995年获美国FDA批准上市，具有诱导期短、恢复快、易代谢、血气分配系数低、血流动力学稳定、对人体不良反应小、麻醉深度易调节及不易燃易爆等优点。因而在手术的全身麻醉中越来越受到人们的重视和采用，具有广阔的市场前景。
七氟烷的合成方法中最常用的原料为1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇（以下简称六氟异丙醇），Bernad M Regan 等在美国专利US3683092 和US3689571中报道了用六氟异丙醇、聚甲醛和无水氟化氢以1∶2∶4的比例，在约9℃下反应2.5小时，得到结晶产物聚醚中间体，产率为52%，再经过与无水氟化氢反应得到七氟烷。
美国专利US4250334中报道了一锅法制备七氟烷，将聚甲醛加入到96%硫酸和氟化氢中，加热至65℃，滴加六氟异丙醇，反应得到七氟烷。
日本的Toshikazu Kawai等在美国专利US5811596中公开了另外一种制备七氟烷的方法。该方法用聚醚R1O(CH2O)nR2与96%硫酸、氟化氢反应得到七氟烷。其中聚醚包括(CF3)2CHO(CH2O)nCH(CF3)2，其中n为1,2，是通过六氟异丙醇、98%硫酸和聚甲醛反应得到的。
Thomas Anthony Ryan 等在美国专利US5990359中公开了一种合成七氟烷的方法，首先，六氟异丙醇与聚甲醛（或1,3,5-三氧杂环乙烷）在氧化剂（三氯化铝或三氯化磷）存在下反应得到2,2，-三氟-1-（三氟甲基）乙基醚（以下简称氯甲醚），然后氯甲醚与氟化试剂（如氟化钾、氟化钠等）反应经蒸馏得到七氟烷。
Christopher Bieniarz 等在美国专利US6245949中公开了以六氟异丙醇与缩甲醛在氯化锌存在下反应得到(CF3)2CHOCH2OCH3，后再PEG400与氟化钾作用下反应经蒸馏得到七氟烷。
中国专利CN 101381289A 中公开了一种以六氟异丙醇、甲醛等同物、强酸、三氯化铝、金属氟化物为原料合成七氟烷的新方法。
以上方法中根据氟化剂的不同可概括为两类：一类以氟化氢为氟化剂，因氟化氢为高腐蚀性强酸，对设备腐蚀性大，对操作人员要求高，危险性大，现已逐步淘汰。另一类为碱金属氟化物，现已大规模用于七氟烷生产，此类方法合成七氟烷后，料液为含有七氟烷、过量的金属氟化物、生成的金属氯化物、未反应的初始物及反应过程中产生的杂质等固液混合状态，现有专利文献中均是反应结束后直接蒸馏将七氟烷提取出来，再通过反复精馏得到七氟烷成品。研究发现，将固液混合的料液直接蒸馏不利于工业化生产：一方面蒸馏釜内温度逐渐升高，接收馏分沸点逐渐降低，说明釜内残留的固液体发生了副反应，产生了低沸点的新杂质，且随温度升高，杂质含量变大，从气相图谱观察，此杂质与七氟烷的保留时间接近，在后续精馏过程中不易去除，需反复精馏，耗费工时，影响产品收率，增加了生产成本；另一方面蒸馏釜内的釜残大部分为炭化的固体，不能循环套用，不易处理，对环境污染大。
发明内容
针对七氟烷的生产现状，本发明提供一种氯甲醚氟化制备七氟烷的工业化方法，以克服现有技术存在的弊端。
这种氯甲醚氟化制备七氟烷的方法，其特征包括如下步骤：
a. 将氯甲醚、碱金属氟化物以1:1～5的摩尔比加到溶剂中，所述碱金属氟化物为氟化钾或氟化钠，所述溶剂为聚乙二醇、聚乙二醇400、三甘醇、二甘醇或18-冠-6-醚；
b. 将上述料液搅拌均匀后，升温至回流，保持回流反应3～10小时；
c. 上述反应结束后，将反应液冷却至20℃以下后过滤，收集滤液；
d. 将上述滤液与反应残液合并后在常压下蒸馏，收集80℃以下馏分制得七氟烷粗品，再经精馏制得七氟烷成品。
本发明取得的积极有益效果：本发明通过优化七氟烷粗品制备步骤，即氟化反应结束后增加过滤除杂步骤，减少了蒸馏过程副反应的发生，避免了部分杂质的产生，尤其是与七氟烷保留时间相近的杂质，降低了精馏难度，减少了精馏次数，保证了产品质量，七氟烷成品含量可达99.999%，节省了人力物力，提高了产品收率，产品收率可达92.4%；同时，本发明产生的釜残可循环套用，进一步提高了收率，降低了成本，更有利于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是为了进一步描述本发明的可实施性，不是对本发明保护范围的限制。
实施例1：向反应器中依次加入氟化钾1000克、氯甲醚2100克、3500克聚乙二醇400，加热至75～80℃时回流反应4小时，然后降温至0～5℃时过滤，再将收集的滤液与反应器内上批残液合并后蒸馏，收集80℃以下馏分，制得七氟烷粗品1891克（GC99.4%，收率90.0%），粗品经精馏制得七氟烷成品1724.5克（含量99.999%，收率91.2%）。
实施例2：向反应器中依次加入氟化钾1200克、氯甲醚2100克、二甘醇1500克，加热至回流反应8小时，降温至16～20℃，过滤，收集滤液，加入上批釜残蒸馏，收集80℃以下馏分，得七氟烷粗品1854.3克（GC99.5%，收率88.3%），粗品经精馏得七氟烷合格品1696.7克（含量99.999%，收率91.5%）。
实施例3：向反应器中依次加入氟化钠900克、氯甲醚2100克、三甘醇1450克，加热至回流反应6小时，降温至10～15℃，过滤，收集滤液，加入上批釜残蒸馏，收集80℃以下馏分，得七氟烷粗品1915.2克（GC99.2%，收率91.2%），粗品经精馏得七氟烷合格品1769.6克（含量99.998%，收率92.4%）。
实施例4：向反应器中依次加入氟化钾670克、氯甲醚2100克、18-冠-6-醚1600克，加热至回流反应3小时，降温至10～15℃，过滤，收集滤液，加入上批釜残蒸馏，收集80℃以下馏分，得七氟烷粗品1874克（GC99.2%，收率89.2%），粗品经精馏得七氟烷合格品1724.1克（含量99.999%，收率92.0%）。
实施例5：向反应器中依次加入氟化钠1600克、氯甲醚2100克、聚乙二醇6100克，加热至回流反应10小时，降温至10～15℃，过滤，收集滤液，加入上批釜残蒸馏，收集80℃以下馏分，得七氟烷粗品1931.5克（GC99.3%，收率91.9%），粗品经精馏得七氟烷合格品1773克（含量99.998%，收率91.8%）。

Claims (1)

1.一种七氟烷的工业化制备方法，其特征在于包括以下步骤：
向反应器中依次加入氟化钾1000克、氯甲醚2100克、3500克聚乙二醇400，加热至75～80℃时回流反应4小时，然后降温至0～5℃时过滤，再将收集的滤液与反应器内上批残液合并后蒸馏，收集80℃以下馏分，制得七氟烷粗品1891克，GC含量为99.4%，粗品经精馏制得七氟烷成品1724.5克，含量为99.999%。
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