CN112218847B - 制备伊洛前列素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过新中间体制备式I的伊洛前列素，分离固体形式的式I的伊洛前列素，以及制备式(S)‑I和(R)‑I的16(S)‑伊洛前列素和16(R)‑伊洛前列素异构体并分离固体结晶形式的式I的伊洛前列素和式(S)‑I的16(S)‑伊洛前列素的方法。

Description

制备伊洛前列素的方法
我们的发明的主题是一种通过新中间体制备式I的伊洛前列素，分离固体形式的伊洛前列素，以及制备式(S)-I和(R)-I的16(S)-伊洛前列素和16(R)-伊洛前列素异构体并分离固体结晶形式的式(S)-I的16(S)-伊洛前列素的方法。
现有技术
伊洛前列素是卡巴环素衍生物。卡巴环素骨架是经修饰的前列环素，其中含氧五元环的氧原子被碳原子取代。卡巴环素不含有非常敏感的烯醇醚结构部分，因此它们在化学上比前列环素更稳定。卡巴环素结构的化学和生化特性以及早期合成总结在出版物R.C.Nickolson,M.H.Town,H.Vorbrüggen,Prostacyclin-analogues,Medicinal ResearchReviews,1985,第5(1)卷,1-53中。
伊洛前列素含有6个不对称中心，并且其为两种非对映异构体的大约1:1比率的混合物，因为位置16上的碳原子的构型相对于甲基的空间位置可以为(R)或(S)。尽管目前在治疗中使用16(R)-伊洛前列素和16(S)-伊洛前列素的接近1:1比率的混合物，但是两种异构体的活性不同，16(S)-伊洛前列素更有效(Biochimica et Biophysica Acta,Biomembranes 1988,942(2),220-6；Prostaglandins,1992,43,255-261)。监管部门正在敦促将16(S)-伊洛前列素开发为药物活性成分。
在此应注意，低级链的碳原子在每种情况下均根据前列腺素化学中结束的规则来编号。在一些情况下，此编号与化学文摘(Chemical Abstract，CAS)和IUPAC名称不同。在实施例中，对于迄今为止已知的化合物使用CAS名称，而对于新化合物则使用IUPAC名称。
在治疗中，使用伊洛前列素来治疗外周动脉疾病(外周动脉阻塞性疾病，PAOD)(1992,Bayer Schering Pharma)和肺动脉高压(2004,Bayer Schering Pharma)。
伊洛前列素合成的关键步骤是构建含有两个五元环的经适当取代的双环。
在最新的出版物中可以找到对最常见的制备适当取代的双环酮的方法的引用，所述出版物描述了光学活性的16(S)-伊洛前列素的合成：
S.Chandrasekhar,Ch.Sridhar,P.Srihari,Tetrahedron Asymmetry,2012,23,388-394；
H-J.Gais,G.J.Kramp,D.Wolters,L.R.Reddy,Chem.Eur.J.,2006,12,5610-5617；
G.J.Kramp,M.Kim,H-J.Gais,C.Vermeeren,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,17910-17920。
通过使乙二醛与二甲基-1,3-乙酰-二甲酸酯反应合成双环酮(A.Gawish,U.Weiss,Org.Synth.,1986,64,27-38；H.Dahl(Schering AG),DE 3816801,J.A.Caedieux,D.J.Buller,P.D.Wilson,Org.Lett.,2003,5,3983-3986)。(方案1.)
方案1.
将顺式双环[3.3.0]辛烷-3,7-二酮用新戊二醇选择性缩酮化，在氢化钠存在下使单缩酮与碳酸二甲酯反应，将桥氧基还原，将醇乙酰化，并且通过酶促水解来拆分乙酸酯(H.Dahl(Schering AG),DE 3816801)。(方案2.)
方案2.
Schering的研究人员还研究出了被甲氧基羰基二取代的单缩酮的酶促选择性单甲氧基羰基化(K.Petzoldt,H.Dahl,W.Skuballa,M.Gottwald,Liebigs.Ann.Chem.,1990,1087-1091.)。(方案3.)
方案3.
经适当取代的双环也可以由经适当取代的手性科里(Corey)内酯形成，所述经适当取代的手性科里内酯是前列环素衍生物的最常用起始材料。
在Skuballa和Vorbrüggen的方法(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1981,20,1046-1048)中，用叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)保护含有苯甲酰基保护基的科里内酯的伯羟基。
使TBDMS-苯甲酰基-科里内酯与锂化的乙酸乙酯在THF中在(-)70℃下反应，然后从所得羟基酯中去除水。在碳酸钾存在下，通过甲醇醇解将TBDMS-苯甲酰基-不饱和酯的苯甲酰基保护基裂解，通过用铬氧化将仲羟基转化为桥氧基。在用1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)处理时TBDMS-不饱和酯的反应性烯醇醚环经历开环和环化成酮。在一锅法反应中，用硼氢化钠将11-桥氧基还原为仲醇基。通过邻近基团的参与来确保还原的选择性，但是没有给出差向异构体的纯度，然而这对于光学纯度和光学异构体的量至关重要。开环和桥氧基还原的总产率为70％。通过在1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DBO)存在下在含水甲苯中回流去除乙氧基羰基酮的乙氧基羰基，用苯甲酰基保护仲羟基，裂解伯羟基的甲硅烷基保护基。这三个步骤的总产率为43％。(方案4.)
方案4.
伊洛前列素的上链和下链可以通过Wittig反应或改良的Wittig反应而从受保护的双环羟基-酮形成。
所述方法的优点在于合成卡巴环素所需的光学活性双环酮中间体是从在前列腺素化学中广泛使用的光学活性科里内酯开始形成的。然而，缺点在于科里内酯与乙酸乙酯的锂化合物的反应还产生了许多副产物，这显著降低了产率(在所引用的出版物中没有给出该步骤的产率)。
根据Upjohn方法(P.A.Aristoff,P.D.Johnson,A.W.Harrison,J.Org.Chem.,1981,46,1954-1957.)，将已经含有下链的受保护的科里内酯转化为适合于制备卡巴环素的中间体。
在第一步中，将双-THP-科里内酯衍生物(THP＝四氢吡喃基)用甲基膦酸二甲酯(DMMP)的锂盐处理。通过改良的Collins氧化将所得的双-THP-羟基-膦酸酯氧化为双-THP-酮基-膦酸酯。双-THP-酮基-膦酸酯的分子内Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应提供了双-THP-双环烯酮。通过转移氢化使烯酮的双键饱和(双-THP-双环酮)，然后通过酸性水解去除THP保护基(双环酮)。通过Wittig反应形成已经含有下链的双环酮的上链。反应所需的磷烷是从4-羧基丁基三苯基溴化鏻原位制备的。除了具有E-几何结构双键的所需产物(65％)外，所述反应还产生了大量Z-异构体(35％)(方案5.)
方案5.
所述方法含有具有高产率的可扩展的步骤，其缺点在于上链的形成不是选择性的，产物含有大量的Z-异构体污染。在后来的出版物(P.A.Aristoff,P.D.Johnson,A.W.Harrison,J.Org.Chem.,1983,48,5341-5348.)中，作者描述了具有更高产率的上述化学步骤。
*进行再循环(与UV异构化一起)
**方案9显示了经消除的产物III的结构。
为了提高形成上链的Wittig反应的选择性，已经进行了许多尝试。
Schering的研究人员(J.Westermann,M.Harre,K.Nickish,TetrahedronLetters,1992,33,8055-8056.)研究了已经含有下链的双环酮的保护基和Wittig反应的反应条件如何影响反应的选择性。
方案6.
a.Wittig反应；4-羧基丁基三苯基溴化鏻/叔丁酸钾
b.如果R1和/或R2不是氢，则脱保护
基于实验，他们指出通过使用THP保护基(R1＝R2＝THP)和DMSO-THF溶剂混合物获得了最差的异构体比率(E:Z＝60:40)。
当双环酮不含有保护基(R1＝R2＝H)并且二甲氧基乙烷被选择作为溶剂时，达到了最佳的异构体比率(E:Z＝90:10)。
H-J.Gais及其同事(J.Am.Chem.Soc.,2005,127,17910-17920)从含有伊洛前列素的手性下链的科里内酯开始重复了该反应，但是他们获得了不利得多的异构体比率(E:Z＝62:38)。
通过调查文献数据，H-J.Gais及其同事研究出了迄今为止已知的最有选择性的构建上链的方法(G.J.Kramp,M.Kim,H-J.Gais,C.Vermeeren,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,17910-17920；H-J.Gais,G.J.Kramp,D.Wolters,L.R.Reddy,Chem.Eur.J.,2006,12,5610-5617)。所述方法被研究出用于合成含有手性下链的伊洛前列素。
上链分是两步构建的。确保选择性的第一步是用手性膦酸酯进行的。使手性膦酸酯的锂盐在(-)78℃-(-)62℃下与对应于伊洛前列素但含有手性下链的受保护的双环酮反应。从300mg的双环酮开始进行手性HWE反应。在所述反应中，仅形成了2％的Z-异构体。用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)将酯基还原为醇，将醇用乙酰基保护。通过用受叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团保护的铜酸盐试剂处理乙酰基衍生物构建具有适当碳原子数的上链。通过温和的去甲硅烷基化(通过用中性氧化铝的己烷溶液处理)去除伯醇的保护基，并且用DMSO-吡啶试剂将伯醇氧化为醛。用硝酸银将醛氧化为酸，以在去除保护基后获得含有手性下链的(16S)-伊洛前列素(方案7.)。
R＝叔丁基二甲基甲硅烷基
带有手性下链的16(S)-伊洛前列素中间体含手性酯的上链
方案7.
16(S)-伊洛前列素的制备量为20mg，其物理状态尚未表征。
上述方法的优点在于在上链的构建期间，仅形成了2％的Z-异构体杂质。缺点：它难以扩大规模，它适用于极端的反应条件并使用通过多步合成制备的昂贵试剂。
在专利说明书CN 107324986中描述了手性(S)-TBDMS-烯酮的制备，所述手性(S)-TBDMS-烯酮是通过外消旋TBDMS-烯酮的分级结晶而获得的(图8.)。
可以从手性(S)-TBDMS-烯酮制备16(S)-伊洛前列素。
TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
方案8.
所述方法是16(S)-伊洛前列素的中继合成。所述专利申请仅包含手性烯酮的制备。关于16(S)-伊洛前列素的制备和物理表征，既没有给出制备实施例又没有给出物理特性。
我们旨在研究出伊洛前列素的替代合成，所述替代合成与迄今为止已知的方法相比提供更好的产率。
发明内容
方案9概述了本申请所要求保护的根据本发明的方法。
方案9.
在根据本发明的方法中，首先将上链内置于式II的受保护的科里内酯。
在制备化合物III的过程中，为了形成膦酸酯，需要强碱以使甲基膦酸二甲酯去质子化。然而，过量应用的强碱(如例如丁基锂)将打开内酯环(潜在的羧酸酯)。
当使用强碱(例如丁基锂)时，由打开的内酯环形成的阴离子将不会被膦酸酯烷基化，并且在后处理后，取决于反应条件，起始材料将会以高达20％的量被回收。
在根据本发明的方法中，应用二异丙基酰胺锂或二烷基酰胺锂，所述二异丙基酰胺锂或二烷基酰胺锂选择性地使二甲基膦酸甲酯去质子化，内酯环将不会打开(保持完整)，因此全部量的化合物II被膦酸酯烷基化并形成膦酸酯，后处理后的起始材料的量保持低于2％。
在上述化合物的情况下，优选地应用二异丙基酰胺锂，因为从试剂中释放出的二异丙基胺可以从产物中去除。
在式IV的化合物的制备期间，
方案10.
内半缩醛环必须打开(缩酮裂解)，并且所释放的仲羟基必须被氧化。所述反应显然必须在酸性介质中进行，因为在碱性条件下，不受控制的HWE反应将开始供应III消除的副产物(方案10.)
在文献(“Synthesis of a carbaprostacyclin intermediate-6β-[(tert-butyldimethylsiloxy)methyl]-7-α-[(tetrahydropyran-2-yl)oxy]bicyclo[3.3.0]octan-3-one”,Huaxue Xuebao,1987,45(7),727-9；US 4420632A1；US9831213；GB2070596；GB 2070596)中，简单地利用Collins氧化剂：CrO3.吡啶、Jones试剂：CrO3.含水硫酸、PCC和PDC氧化的酸性条件来开环，然而，在强酸性条件下，缩酮通过脱水以约20％-30％提供了所谓的含有双键的经消除的化合物III。
在根据本发明的方法中，在非常温和的酸性条件下用乙酸吡啶鎓打开内半缩醛环，并且在内半缩醛打开后，用PDC氧化所释放的羟基，所述PDC与PCC相比在更温和的条件下起作用。氧化缓慢发生，但是所谓的经消除的杂质和分解产物的量要少得多，小于5％。
为了制备式V的化合物，类似于从文献已知的方法，根据本发明的方法还使用在甲苯介质中的碳酸钾，分子内HWE(Horner–Wadsworth–Emmons)反应的催化剂为18-冠醚-6试剂。然而，我们已经开发出了已知方法。在此反应步骤中，分子内HWE反应和分子间HWE反应这两个反应是竞争的。适当的条件像高(优选地30-45倍)稀释度、高温(90℃-110℃)和所应用的添加方法将有利于分子内HWE反应。在我们的添加方法中，非常缓慢地将IV的溶液滴加到试剂的回流溶液中，因此它立即分子内地反应。由于不存在过量的IV，因此不可能形成二聚体并参与分子间Wittig反应。结果：二聚体的比率从15％下降到小于3％。产率从35％增加到50％(方案11.)
方案11.
为了制备式VI的化合物，应用用钯碳还原，这是也在文献中使用的方法，因为应用含有三乙胺的溶剂甲苯来保护THP保护基。将中间体通过色谱法纯化。还原也可以使用雷尼镍催化剂进行。
在根据本发明的方法中，在通过Wittig反应制备式VII的化合物的步骤中构建上链。用四丁基氟化铵(Bu4NF)去除所需化合物VII的TBDMS保护基和作为副产物获得的非期望的异构体杂质VIIz的TBDMS保护基，通过重力色谱法分离所得化合物VIII(E-异构体)和Z-异构体杂质VIIIz。通过高效色谱纯化，可以使Z-异构体杂质的量减少到0.2％-0.5％(光学纯度，非对映异构体过量(de)＝99.0％-99.6％)。为了进行比较：在文献中描述的方法立体选择性Wittig反应中达到的纯度仅为de＝96％。(方案12.)
方案12.
在根据本发明的方法中，可以将非期望的Z-异构体(VIIIz)再循环到合成中。在我们的再循环方法中，将非期望的Z-异构体在UV反应器中在敏化剂(10mol％的二甲基二硫醚)存在下在甲苯介质中异构化，并且我们从含有10％-30％的E-异构体的混合物获得了具有大约55％的E-异构体含量的产物，所述产物在色谱纯化后提供了41％产率的E-异构体(VIII)，所述E-异构体可以再循环到纯化过程中。从中间体VI开始的中间体VIII的产率为65％。将我们的方法的技术可行性和费用与H-J.Gais及其同事的技术可行性和费用进行比较，在HWE反应中应用手性膦酸酯的情况下，我们可以说根据本发明的方法是更经济的，它不需要以多个步骤制备的昂贵手性膦酸酯。
将式VIII的化合物通过已知方法在碳酸钾存在下在丙酮中用碘甲烷酯化，从而提供式IX的酯。
为了从化合物IX制备式X的化合物，已经阐述了三种方法，用含有DCC或DIC的DMSO和磷酸进行Pfitzner-Moffatt氧化以及Anelli氧化(次氯酸钠，TEMPO催化剂)。通过HWE方法从所获得的式X的化合物构建下链。
当应用Pfitzner-Moffatt氧化时，在HWE反应期间，优选地一锅地释放膦酸酯。在氧化后，式X的化合物处于甲苯溶液中，向所述溶液中添加少量THF，然后添加ILO-膦酸酯，然后添加固体KOH。KOH的有利作用在于它不溶于反应混合物中，因此它仅与ILO-膦酸酯反应并且几乎不与醛X反应，因此由醛形成的杂质的量非常低。
与Pfitzner-Moffatt氧化相比，用TEMPO催化剂进行氧化的优点在于它不会产生大量难以去除的脲衍生物。
式X和XI的化合物是新化合物。
在根据本发明的方法中，式XI的化合物被还原。
已经尝试了四种不同的还原剂(氯化铈(III)/NaBH4、儿茶酚硼烷-CBS-噁唑硼烷催化剂、二异冰片-氧基-二异丙基铝酸酯、DIBAL-F)。还研究了其他参数(例如温度)的影响。
结果最有利的还原剂是DIBAL-F，此试剂是通过使二异丁基氢化铝与2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚反应制得的。
主要杂质是还原的副产物11-THP-15-差向-伊洛前列素甲酯。(方案13.)
11-THP-15-差向-伊洛前列素-甲酯方案13.
通过使用DIBAL-F还原剂，还原中的产物和15-差向异构体的比率为75:25(在第一实验中，使用氯化铈/硼氢化钠试剂，此异构体比率为60:40)。
在分解还原剂并去除水溶性副产物后，用甲醇和对甲苯磺酸裂解THP基团。在优选的方法中，不对甲苯溶液进行后处理，而是在不分离式XII的化合物的情况下去除保护基。
式XII的化合物是新的。
式XIII的化合物可以通过色谱法纯化。在正相重力色谱法(正己烷:乙酸乙酯)期间，从还原的主要副产物差向异构体杂质纯化以大约95％发生，此外，使伊洛前列素纯化困难的一些杂质的量也显著减少。
式XIII的化合物也可以通过反相和制备型HPLC方法纯化。在C18硅胶上和在聚苯乙烯树脂上都通过使用适用于反相的洗脱剂，首选乙腈:水或甲醇:水洗脱剂，可以很好地从相关杂质和其他杂质中纯化出化合物XIII(伊洛前列素甲酯)。为了去除相关杂质，最有效的方法是通过制备型HPLC纯化伊洛前列素。
在根据本发明的方法中，作为副产物获得的化合物XIIIb可以再循环到合成中，通过氧化其产生化合物XIb，所述化合物在用THP保护11-OH基团后提供式XI的中间体。(方案14.)
/>
方案14.
将化合物XIIIb溶解在乙酸乙酯中，并且通过活化的二氧化锰填料过滤。将滤液反复倒入填料上并过滤。在第二次过滤后，将产物XIb从填料中用经水饱和的乙酸乙酯洗涤，将液体滤液与洗涤液合并并蒸发。通过添加并蒸馏掉甲苯，将经蒸发的粗产物从水中干燥出。
将二氢吡喃和催化剂对甲苯磺酸添加到甲苯溶液中，以用THP基团保护11-羟基。用三乙胺终止反应，并且将反应混合物蒸发。将所获得的浓缩物再循环到立体选择性还原步骤中以制备XII。
通过使从副产物XIIIb获得的中间体XI再循环，选择性还原的产率从56％增加至63％(XI-XIII)。
式XIII的甲酯的水解提供了伊洛前列素，水解是在THF中用NaOH水溶液在强烈搅动下进行的。
在反应结束时获得的伊洛前列素仍含有可测量水平的相关杂质15-差向-伊洛前列素和15-氧代-伊洛前列素以及来自氧化的副产物。伊洛前列素的纯化是通过制备型HPLC进行的。已经研究出了两种方法，对于未被15-氧代-伊洛前列素污染的材料，应用含有乙腈:水的洗脱剂，对于被高水平的15-氧代-伊洛前列素污染的伊洛前列素，应用含有醇:水的洗脱剂。在纯化期间，伊洛前列素的异构体Z也被去除。
如果代替外消旋ILO-膦酸酯，使用手性(S)-ILO-膦酸酯或手性(R)-ILO-膦酸酯进行HWE反应，则我们的方法同样适用于制备16(S)-伊洛前列素和16(R)-伊洛前列素。
使用手性(S)-ILO-膦酸酯在对映选择性合成中制备的16(S)-伊洛前列素也能以结晶形式分离。
根据上文，本发明涉及一种制备式I的伊洛前列素的方法
所述方法按以下方式进行：
a.)将式II的科里内酯
在二烷基酰胺锂存在下用甲基膦酸二甲酯选择性地烷基化，
b.)将所得的式III的内半缩醛的环
在温和的酸性介质中用乙酸吡啶鎓打开，然后将所获得的仲羟基用重铬酸吡啶鎓氧化，
c.)使所得的式IV的化合物
在18-冠醚-6试剂存在下与碳酸钾反应，
d.)将所获得的式V的化合物
还原，
e.)使所得的式VI的化合物
在叔丁酸钾存在下与羧基丁基三苯基溴化鏻反应，
f.)将所获得的式VII的E-和Z-异构体的TBDMS保护基
/>
去除，通过重力色谱法分离异构体，如果需要的话将Z-异构体(VIIIz)异构化成E-异构体，
g.)将所得的式VIII的化合物
酯化，
h.)将所获得的式IX的化合物
氧化，
i.)将所得的式X的化合物
在固体氢氧化钾存在下在HWE反应中转化为式XI的化合物，
j.)将如此获得的式XI的化合物的桥氧基
用DIBAL-F还原，
k.)将式XII的化合物的四氢吡喃基保护基
去除，并且通过重力柱色谱法纯化化合物，如果需要的话通过制备型HPLC进一步纯化，
l.)将式XIII的化合物的酯基
去除，并且将所获得的式I的化合物纯化。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，应用二异丙基酰胺锂或二环己基酰胺锂作为二烷基酰胺锂。为了制备式V的化合物，按以下方式以高稀释度并且在高温下、优选地在90℃-110℃下进行HWE反应：将式IV的化合物的溶液滴加到试剂的回流溶液中。
式VIII的E-和Z-异构体的分离是使用甲苯:甲基叔丁基醚的阶梯梯度混合物作为洗脱剂进行的。
Z-异构体的异构化是通过在二甲基二硫醚敏化剂存在下进行辐照进行的，甲硅烷基保护基的裂解是用四丁基氟化铵三水合物实现的。
式IX的化合物的氧化是通过使用含有DCC或DIC的磷酸-DMSO混合物的Pfitzner-Moffatt氧化或通过Anelli氧化(次氯酸钠，TEMPO催化剂)进行的。
在根据本发明的方法的一种优选形式中，不分离式X和XII的化合物。
在根据本发明的方法的另一个优选实施方案中，通过色谱法分离式XIIIb的15R异构体，并且在氧化、然后THP保护11-OH基团后再循环到合成中。
将式I的粗最终产物通过重力色谱法和/或制备型HPLC纯化。
式X、XI和XII的化合物是新化合物。
对于伊洛前列素最终产物而言，纯度是最重要的参数，因为不同纯度的产物表现不同。可以从达到一定的纯度水平的伊洛前列素制备固相产物。
我们的发明的另一个主题是通过以下方式制备伊洛前列素的固体形式：将经纯化的式I的油性化合物溶解在与油性产物的质量相同量的极性溶剂中，向其中添加使溶液变成乳白色的量的烷烃，然后在(-)60℃至(-)20℃下将溶液固化成玻璃状物质，以及在高真空下去除溶剂。
优选地将已经从其杂质中纯化出的伊洛前列素进行特殊处理，将其溶解在丙酮中，然后添加戊烷直至溶液变成乳白色，然后将溶液迅速冷却至(-)60℃，在这种情况下油状物完全从丙酮-戊烷溶液中沉淀出来，并且所获得的沉淀物固化，变成半透明的玻璃状无定形固体。在固化后将伊洛前列素保持在(-)20℃下，在此时段期间，在丙酮-戊烷介质中玻璃状固体转化为白色的块状固体材料。在固化期间，通过倾析将溶剂去除几次，并且将正戊烷添加到混合物中以降低丙酮含量。
在最后一次倾析后，在(-)20℃下在高真空下从悬浮液中去除溶剂，其中产物转化为固体粉末。
A：粗伊洛前列素(可用纯度：93％)
将伊洛前列素甲酯溶解在THF中，并其用1M NaOH溶液水解成酸。在水解后，伊洛前列素以其钠盐的形式存在于溶液中的碱性水相中。用甲基叔丁基醚萃取混合物以减少非极性杂质的量，然后用硫酸氢钠从伊洛前列素的钠盐中释放出伊洛前列素，并且用甲基叔丁基醚从水溶液中萃取出伊洛前列素。将有机相干燥并蒸发后，获得了油状物形式的粗伊洛前列素，其由于高杂质水平而无法固化，无法变成其固体形式。所获得的粗伊洛前列素的纯度：93％(油状物)。
为了纯化在根据本发明的方法中获得的粗伊洛前列素，我们开发了几种方法：
B：通过重力色谱法纯化粗伊洛前列素并固化(达到的纯度：95,0％)
使用阶梯梯度洗脱剂混合物和作为填料的粒径为0.063-0.2mm并且孔径为60埃的不规则硅胶通过重力色谱法纯化粗伊洛前列素。将材料溶解在丙酮中，然后向其中添加使其变成乳白色的量的烷烃。将溶液倒在柱上，用洗脱剂冲洗并洗脱。洗脱剂是烷烃:丙酮、烷烃:甲乙酮、烷烃:乙酸乙酯或烷烃:异丙醇的混合物，其中烷烃为正戊烷、正己烷、环己烷或庚烷。
重力色谱法的主要产物在蒸发溶剂后具有高于95,0％的纯度，此产物已经适用于通过应用下述技术来制备固体伊洛前列素。
将通过重力色谱法纯化的伊洛前列素油状物溶解在与油状物的质量相同量的丙酮(或乙酸乙酯或甲乙酮或异丙醇)中，向溶液中添加使其变成乳白色的量的正戊烷(或己烷或环己烷或庚烷)，然后将溶液在无搅动的情况下储存在(-)60℃下。在6小时后，溶液以玻璃状产物的形式固化。然后将此玻璃状的固化材料在(-)20℃下储存至少16小时，其中它转化为白色的块状固体形式。通过倾析去除溶剂的主要部分。在固化结束时，在(-)10℃至(-)30℃下在高真空下去除剩余的溶剂。
所获得的经纯化的伊洛前列素是纯度为95.0％的白色粉末。
C：通过制备型HPLC纯化粗伊洛前列素，随后在硅胶上过滤并固化(达到的纯度：98.0％)
将粗伊洛前列素通过制备型HPLC方法直接纯化。将材料溶解在与其质量相同量的乙腈中，然后向其中添加水。将溶液通过由粒径为10微米并且孔径为120埃的C18硅胶制成的反相预柱过滤。经过滤的储备溶液的纯化是通过使用C8或C18填料或聚苯乙烯树脂填料和作为洗脱剂的水-有机溶剂混合物进行反相高压制备液相色谱法而进行的。洗脱剂的有机溶剂组分是乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。
将色谱法的合并的主要级分在40℃下真空浓缩，将经浓缩的溶液用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用饱和盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在30℃下真空浓缩。
首先向经浓缩的溶液中添加丙酮，然后小心地添加正戊烷，直到其变成乳白色。然后使用0.063-0.2mm粒径和60埃孔径的不规则硅胶床和作为洗脱剂的正戊烷:丙酮的阶梯梯度混合物通过正相色谱法进一步纯化如此获得的溶液。将主要级分在30℃下在高真空(0.1毫巴)下蒸发。如方法B下所述，将通过硅胶过滤的伊洛前列素油状物转化为固体产物。
通过上述方法纯化的伊洛前列素是纯度为98.0％的白色粉末。
D：通过重力和制备型HPLC纯化粗伊洛前列素，随后在硅胶上过滤并固化
如方法B中所述，通过重力色谱法纯化粗伊洛前列素。如方法C中所述，通过制备型HPLC方法进一步纯化所获得的伊洛前列素油状物。向所获得的经浓缩的溶液中添加丙酮，然后小心地添加正戊烷，直到其变成轻微乳白色。然后，在由0.063-0.2mm粒径和60埃孔径的不规则硅胶制成的床上，使用正戊烷:丙酮的阶梯梯度混合物作为洗脱剂，通过正相色谱法进一步纯化所得溶液。将主要级分在30℃下在高真空下蒸发。如方法B下所述，将通过硅胶过滤的所得伊洛前列素油状物转化为固体产物。
通过上述方法纯化的伊洛前列素是纯度为98.5％的白色晶体。
在通过制备型HPLC分离的非对映异构体中，16(S)-伊洛前列素可以结晶。优选地通过溶解在丙酮中并用戊烷沉淀，将其以结晶形式分离。
本发明的另一主题结晶形式的16(S)-伊洛前列素是新颖的。
与上文一致，通过根据本发明的方法，可以制备以下物质：
结晶相的16(S)-伊洛前列素异构体。
纯度为至少98.5％的油状或固体粉末相的伊洛前列素，其中相关杂质的总量不超过1.6％，未鉴定出的杂质的总量不超过0.5％，并且未鉴定出的杂质各自的量不超过0.1％。
纯度为至少98.5％的油状或固体粉末相的伊洛前列素满足以下质量要求：
纯度为至少98.0％的油状或固体粉末相的伊洛前列素，其中相关杂质的总量不超过1.6％，未鉴定出的杂质的总量不超过1.0％，并且未鉴定出的杂质各自的量不超过0.1％。
纯度为至少98.0％的油状或固体粉末相的伊洛前列素满足以下质量要求：
纯度为至少95.0％的油状或固体粉末相的伊洛前列素，其中相关杂质的总量不超过3.5％，并且未鉴定出的杂质的总量不超过2.5％。
结晶相的16(S)-伊洛前列素也可以通过已证明的化学路线制备，
m.)如果式X的醛通过在固体氢氧化钾存在下与(S)-ILO-膦酸酯反应而转化为式(S)-XI的化合物，
n.)将所获得的式(S)-XI的化合物的桥氧基
用DIBAL-F还原，
o.)将式(S)-XII的化合物的四氢吡喃基保护基
裂解，并且通过色谱法纯化化合物，
p.)将所得的式(S)-XIII的化合物的酯基
去除，并且将所获得的式(S)-I的化合物纯化。
q.)如果式X的醛通过在固体氢氧化钾存在下与(R)-ILO-膦酸酯反应而转化为式(R)-XI的化合物，
r.)将所获得的式(R)-XI的化合物的桥氧基
用DIBAL-F还原，
s.)将式(R)-XII的化合物的四氢吡喃基保护基
裂解，并且通过色谱法纯化化合物，
t.)将所得的式(R)-XIII的化合物的酯基去除，
并且将所获得的式(R)-I的化合物纯化，则也可以制备16-(R)-伊洛前列素异构体。
附图说明
图1：伊洛前列素的XRPD图谱(实施例1m.)
图2：16-(S)-伊洛前列素的XRPD图谱(实施例1n.)
图3：伊洛前列素的DSC曲线(峰：67.58℃，实施例1m.)
图4：16-(S)-伊洛前列素的DSC曲线(峰：104.62℃，实施例1n.)
图5：在DMSO中在500MHz下获取的伊洛前列素的13C和1H NMR数据(实施例1m.)
图6：在DMSO中在500MHz下获取的式XI的化合物的13C和1H NMR数据(实施例1h.)
图7：在DMSO中在500MHz下获取的式(S)-XI的化合物的13C和1H NMR数据(实施例1o.)
图8：在DMSO中在500MHz下获取的式(S)-XII的化合物的13C和1H NMR数据(实施例1p.)
图9：在DMSO中在500MHz下获取的16-(S)-伊洛前列素的13C和1H NMR数据(实施例1n.)
实施例
在实施例中详述了本发明的主题，而不将权利要求限制于在实施例中描述的方法的变体。
在根据本发明的方法中应用以下测量条件：
X射线衍射：
起始位置[°2θ]：2.0074
结束位置[°2θ]：39.9854
测量温度[℃]：25.00
阳极材料：Cu
K-α1：1.54060
K-α2：1.54443
DSC：
仪器：METTLER TOLEDO DSC1 STARe系统，Stare基本版9.30
方法：起始温度：30℃
最终温度：200℃
加热速率：5℃/min
用量：5-9mg，穿孔的铝坩埚(40μl)
NMR：
仪器：Bruker Avance III 500MHz
溶剂：DMSO
1a/制备[[4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]六氢-2-羟基-5- [(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-环戊[b]呋喃-2-基]甲基]膦酸二甲酯(III)
在惰性气氛下在50L无水四氢呋喃中溶解4.2L甲基膦酸二甲酯，并且将反应混合物冷却至(-)75℃。在保持规定温度的同时，添加在1.6M己烷溶液中的22.5L正丁基锂，然后添加在15L无水四氢呋喃溶液中的7.5kg的II。在反应结束时，将反应混合物用1M硫酸氢钠淬灭。用甲苯萃取经淬灭的反应混合物，将有机相用含有氯化钠的碳酸氢钠溶液洗涤，并且在50℃下真空蒸发甲苯溶液。
产率：9.6kg(96％)，油状物。
1a/B
制备LDA溶液：向28.7kg四氢呋喃中添加5.8kg二异丙胺，将溶液冷却至0℃±5℃，然后在1小时的时段内，在氮气流、连续搅动和冷却下，在将温度保持在0℃±5℃的同时向其中添加21kg的1.6M丁基锂溶液。在添加后，停止冷却，并且将混合物在5℃±10℃下搅动1小时。
在第二设备中，在32.3kg四氢呋喃中溶解7.5kg的II，向溶液中添加4.2L甲基膦酸二甲酯，在氮气流和搅动下将混合物冷却至(-)5℃±5℃，然后在将温度保持在介于(-)5℃与(+)5℃之间的同时将先前制备的LDA溶液添加到混合物中。
通过TLC跟踪反应。预期反应时间：60分钟。
在反应结束时，将混合物通过抽吸转移至1M硫酸氢钠溶液中，并且向其中添加甲苯。将水相用甲苯萃取两次，将合并的有机相依次用15％氯化钠溶液和1N碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相真空蒸发。
产率(校正至干物质含量)：9.6kg(96％)。无色油状物。
1b.制备[1R-(1α,2β,3α)]-[3-[2-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基] 甲基]-5-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]环戊基]-2-氧代丙基]膦酸二甲酯(IV)
/>
制备乙酸吡啶鎓试剂：
向170kg蒸馏二氯甲烷中称量11.5kg吡啶，并且在搅动下添加6.9kg乙酸。将混合物在搅动下冷却至25℃±5℃。
缩酮水解和氧化
向乙酸吡啶鎓溶液中添加溶解在14L二氯甲烷中的9.6kg的III。将混合物在氮气氛下搅动。
在搅动30分钟后，添加9.6kg重铬酸吡啶鎓，并且将混合物在25℃±5℃下搅动直至达到规定的转化率。通过TLC跟踪反应。预期反应时间：24-48小时。当达到所需的转化率时，将反应混合物加热至40℃±5℃，搅动30分钟，冷却回25℃±5℃，然后添加甲苯和珀菲尔聚乙烯纤维(perfil)。通过离心去除固体材料。用2M硫酸氢钠溶液洗涤含有产物的滤液，分离各相。将水相用甲苯萃取，将合并的有机相依次用含有氯化钠的碳酸氢钠溶液和20％氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并且在50℃下真空浓缩至规定的体积。使用硅胶柱和二异丙醚:丙酮洗脱剂的阶梯梯度混合物通过色谱法纯化经浓缩的残余物。
产率：6.0kg(62.8％)，油状物。
1c.制备[5R-(5α,6β,6aα)]-6-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲 基]-4,5,6,6a-四氢-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2(1H)-戊搭烯酮(V)
在惰性气氛下向50L无水甲苯中称量0.34kg的18-冠醚-6和3.4kg碳酸钾。将反应混合物加热至90℃，并且向其中添加6kg的IV在无水甲苯中的溶液。
在保持温度的同时搅动反应混合物。在达到所需的转化率后，将混合物冷却至室温，滤出碳酸钾，将滤液在45℃下真空浓缩。
产率：4.4kg(98.5％)，油状物。油状产物无需纯化即可以用于下一步骤。
如果需要的话，可以使用己烷:二异丙醚的梯度混合物通过色谱法纯化产物，主要级分的产率：2.23kg油状物(50％)。
1d.制备[3aS-(3aα,4α,5β,6aα)]-4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧 基]甲基]六氢-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2(1H)-戊搭烯酮(VI)
向溶解在50L甲苯中的6.5kg的V中添加100ml三乙胺，并且在室温下在3.5巴压力下使用含有10％钯的钯碳催化剂将混合物氢化。在反应结束时，将催化剂滤出，用甲苯洗涤，并且将滤液在45℃下真空浓缩。在硅胶柱上使用正己烷:二异丙基醚和二异丙基醚:丙酮混合物作为洗脱剂通过色谱法纯化经浓缩的残余物。向用于制备柱的正己烷:二异丙基醚溶剂混合物中添加按体积计0.03％的量的三乙胺。
产率：1.5kg(23％)，油状物。
1e.制备[3aS-(2E,3aα4α,5β,6aα)]-5-[4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷 基]氧基]甲基]六氢-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2(1H)-戊搭烯亚基]戊酸(VII)
将7.0kg羧基丁基三苯基溴化鏻称量到35L无水四氢呋喃中，将反应混合物冷却至5℃，并且添加3.8kg叔丁酸钾。将混合物在室温下搅动15分钟，然后冷却至5℃，并且添加1.7kg的VI在8L四氢呋喃中的溶液。在保持温度的同时继续搅动直到达到所需的转化率，然后添加水并将混合物在45℃下真空浓缩。将经浓缩的反应混合物冷却至10℃，将沉淀出的固体材料滤出，将液体滤液用水稀释，用甲乙酮:正己烷混合物洗涤。用1N硫酸氢钠溶液将水相的pH调到pH＝7-7.5。将水相用二异丙醚萃取。将有机相用20％氯化钠溶液洗涤，并且在添加三乙胺后，将其在45℃下真空蒸发。
产率：1.71kg(82％，VII和VIIz的混合物)，油状物。
1f/A制备[3aS-(2E,3aα,4α,5β,6aα)]-5-[六氢-4-(羟基甲基)-5-[(四氢-2H-吡 喃-2-基)氧基]-2(1H)-戊搭烯亚基]戊酸(VIII)
将3kg四丁基氟化铵三水合物悬浮在10L甲苯中，并且通过蒸馏掉甲苯而从水中干燥出。将无水悬浮液冷却至20℃，并且添加溶解在24L四氢呋喃中的2.3kg的VII。将混合物在60℃下搅动。当达到所需的转化率时，将水、甲苯和三乙胺添加到反应混合物中。在搅动后，分离各相，将水相用甲苯洗涤，将合并的有机相用水萃取。用1M硫酸氢钠溶液将合并的水相的pH调到pH＝4-6。用二异丙醚萃取经酸化的水相。将合并的有机相用20％氯化钠溶液洗涤，并且在添加吡啶后，将其在45℃下真空蒸发。将蒸发残余物通过与甲苯共沸蒸馏而从水中干燥出，然后通过色谱法纯化。
在色谱纯化期间，还将非期望的Z-异构体(VIIIz)分离出，然后在UV反应器中进行双键异构化。
VIII和VIIIz的洗脱是使用甲苯:甲基叔丁基醚的阶梯梯度混合物进行的。洗脱剂混合物含有按体积计0.5％的量的吡啶。
在色谱法期间，将非期望的Z-异构体用含有按体积计0.2％的量的乙酸的丙酮洗掉。向含有Z-异构体的级分中添加三乙胺，并且将溶液浓缩。然后将浓缩物用10倍量的甲基叔丁基醚稀释，并且为了从产物中去除无机盐，将其用水和饱和盐溶液萃取。蒸发有机相(VIIIz异构体)。
将在色谱纯化后获得的化合物VIII的经浓缩的主要级分用1M碳酸钾溶液萃取，将合并的有机相用甲基叔丁基醚洗涤。用1M硫酸氢钠溶液将水相的pH调到pH＝4-6。用甲基叔丁基醚萃取经酸化的溶液。将合并的有机相用20％氯化钠溶液洗涤，并且在添加三乙胺后，将其在45℃下真空蒸发。
产率：0.7kg(41％)VIII，油状物。通过使VIIIz再循环，可以制备另外0.41kg中间体VIII，因此中间体VIII的产率为65％。
1f/B.通过UV辐照使VIIIz再循环来制备VIII
将异构体VIIIz通过UV辐照异构化，并且在二甲基二硫醚敏化剂存在下在甲苯溶液中从其制备VIII(E-异构体)。反应行进直到达到平衡比，并且得到1:1比率的混合物。反应混合物的后处理和纯化是通过柱色谱法进行的。
辐照：
在多颈烧瓶中在氮气氛下于17℃-19℃下进行辐照。向烧瓶中称量0.99kg的VIIIz，然后添加130.7ml甲醇和19.8L甲苯，并且在完全溶解后添加99mL二甲基二硫醚敏化剂。开始冷却，打开中压汞蒸气灯，并且将反应混合物辐照1.5小时。每15分钟通过TLC追踪反应。当异构体的比率达到50％:50％时，终止反应。将溶液在最大45℃下在最大10毫巴的真空下蒸发。将经浓缩的残余物通过柱色谱法纯化。
使用甲苯:甲基叔丁基醚的阶梯梯度混合物进行洗脱。洗脱剂混合物含有按体积计0.5％的量的吡啶。
将色谱纯化的经蒸发的主要级分用1M碳酸钾溶液萃取，将合并的水相用甲基叔丁基醚洗涤两次。用1M硫酸氢钠溶液将水相的pH调到pH＝4-6。用甲基叔丁基醚萃取经酸化的溶液。将合并的有机相用20％氯化钠溶液洗涤，并且在添加三乙胺后，将其在45℃下真空蒸发。
产率：0.41kg(41％)，油状物。
1g.制备[3αS-(2E,3α,4,5,6α)]5-[六氢-4-(羟基甲基)-5-[(四氢-2H-吡喃-2- 基)氧基]-2(1H)-戊搭烯亚基]戊酸甲酯(IX)
向0.7kg的VIII的丙酮溶液中添加0.75kg碳酸钾和1.4kg碘甲烷，将混合物加热至45℃并在该温度下搅动。当达到所需的转化率时，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用20％氯化钠溶液洗涤，并且在添加三乙胺后，将其在45℃下真空蒸发。
产率：0.69kg(95％)，油状物。
1h.制备(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[(1E,3S, 4RS)-4-甲基-3-氧代-辛烯-6-炔-1-基]六氢戊搭烯-2(1H)-亚基]戊酸甲酯(XI)
A.方法：Pfitzner Moffatt氧化，随后是一锅HWE反应
在惰性气氛下将282g的IX溶解在1L蒸馏甲苯中。将反应混合物冷却至13℃，添加溶解在1.5L甲苯中的473g二环己基碳二亚胺，然后添加在DMSO溶液中的238mL的1M磷酸。将反应加热至45℃并在该温度下搅动。在达到所需的转化率后，将含有所获得的X醛*的反应混合物冷却至室温，并且在惰性气氛下添加溶解在1L四氢呋喃中的78g氢氧化钾和218g的ILO-膦酸酯。在保持温度的同时搅动反应。当达到所需的转化率时，将珀菲尔聚乙烯纤维添加到反应混合物中，然后将其滤出，将固体滤过物用甲苯洗涤，将液体滤液在50℃下真空浓缩。在添加正己烷后，使用硅胶柱和甲苯:二异丙基醚的阶梯梯度混合物通过色谱法纯化经浓缩的残余物。将经蒸发的主要级分通过重复色谱法进一步纯化。
产率：282g(77％)，油状物。
*如果需要的话，可以通过色谱纯化分离醛X。
式XI的化合物的13C和1H NMR数据在图6中示出。
B.方法：通过DMSO-磷酸和DIC氧化，随后是一锅HWE反应
在惰性气氛下将28g的IX溶解在100mL蒸馏甲苯中。将反应混合物冷却至13℃，添加溶解在150mL甲苯中的50g二异丙基碳二亚胺和在DMSO溶液中的24mL的1M磷酸。在添加后，将反应混合物加热至45℃并在该温度下搅动。在达到所需的转化率后，将反应混合物冷却至室温，在惰性气氛下添加溶解在100mL四氢呋喃中的8g氢氧化钾和22g的ILO-膦酸酯。在保持温度的同时搅动反应。当达到所需的转化率时，将珀菲尔聚乙烯纤维添加到反应混合物中，然后滤出，并且将滤出的固体用甲苯洗涤。将液体滤液在50℃下真空浓缩，在添加正己烷后，将残余物使用硅胶柱和甲苯:二异丙基醚的阶梯梯度混合物通过色谱法纯化。将经蒸发的主要级分通过重复色谱法进一步纯化。
产率：27g(74％)，油状物。
C.方法：Anelli氧化(TEMPO和次氯酸钠)
由100mL水、100mL的5％次氯酸钠溶液和36g碳酸氢钠制备氧化剂溶液。溶液的pH为9.4±0.2。如果pH>9.6，则将其用碳酸氢钠进行调节。
将6g的IX溶解在70mL二氯甲烷(DCM)中，然后添加0.01g的TEMPO催化剂和0.2g溴化钾。将混合物冷却至0℃，并且以将温度保持低于10℃的速率向其中添加氧化剂溶液。预期反应时间30分钟。
然后将反应混合物用10％硫代硫酸钠溶液淬灭，在10℃-15℃下搅动30分钟。将水相用DCM萃取3次。将有机相合并并用15％氯化钠溶液洗涤。
在惰性气氛下，添加20mL的1M氢氧化钠溶液和溶解在20mL四氢呋喃中的4g的ILO-膦酸酯。在保持温度的同时搅动反应混合物。在反应结束时，分离各相，依次用1M硫酸氢钠溶液、15％氯化钠溶液和饱和盐溶液洗涤有机相。将有机相在45℃下真空浓缩。在添加正己烷后，使用硅胶柱和甲苯:二异丙基醚的阶梯梯度混合物通过色谱法纯化残余物。将经蒸发的主要级分通过重复色谱法进一步纯化。
产率：5.75g(74％)，油状物。
制备(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-4-甲酰基-5-四氢吡喃-2-基氧基-3,3a,4,5,6, 6a-六氢-1H-戊搭烯-2-亚基]戊酸甲酯(X)
在惰性气氛下将28.2g的IX溶解在100mL蒸馏甲苯中。将反应混合物冷却至13℃，然后添加溶解在150mL甲苯中的47.3g二环己基碳二亚胺和在DMSO溶液中的23.8mL的1M磷酸。在添加后，将反应混合物加热至45℃并在该温度下搅动。在达到所需的转化率后，将反应混合物冷却至室温，用水(2x 300mL)洗涤，将有机相通过在50℃下真空浓缩至大约80mL的体积而从水中干燥出。使用硅胶柱和甲苯、甲苯:二异丙基醚＝3:1和1:1的洗脱剂混合物通过色谱法纯化甲苯浓缩物。合并含有醛X的级分并蒸发。
产率：23.82g(85％)。
1i.制备(5E)-5-[(3aS,4R,5R)-5-羟基-4-[(E,3S)-3-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6- 炔基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-戊搭烯-2-亚基]戊酸甲酯(XIII)
为了制备DIBAL-F试剂，在惰性气氛下在室温下将350g二叔丁基甲基苯酚溶解在650mL蒸馏甲苯中，并且向所获得的溶液中添加102.8g二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液。在0℃下制备试剂，但是在添加结束时，将反应混合物在室温下搅动1小时，然后在惰性气氛下在45℃下搅动6小时。然后将试剂混合物冷却至5℃，并且在惰性气氛下添加在甲苯溶液中的94g的XI。在添加期间，温度正在升高。将反应混合物在室温下搅动，直到达到所需的转化率，然后用2M硫酸氢钠溶液淬灭。用甲苯萃取经淬灭的混合物，以获得受保护的烯醇异构体XII*和XIIb，使它们在不进行分离的情况下进一步反应。向合并的有机相中添加7.05g对甲苯磺酸的甲醇溶液。在室温下搅动反应混合物。在达到所需的转化率后，用三乙胺将反应混合物的pH调到pH≥7.5，并且在45℃下真空浓缩。将经浓缩的残余物溶解在正己烷中，并且使用硅胶柱和正己烷:乙酸乙酯的阶梯梯度混合物通过色谱法纯化。
产率：43.1g(56％)，油状物。
*如果需要的话，可以通过色谱纯化分离受保护的烯醇XII。
通过制备型HPLC纯化XIII
将50g的XIII溶解在100mL乙腈中，向溶液中滴加水直到达到乙腈:水＝3:1的比率。将储备溶液通过由5g 10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶制成的预柱过滤。使用400g的10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶填料和水:丙酮洗脱剂混合物通过高压制备液相色谱法纯化经过滤的储备溶液。将色谱法的合并的主要级分在40℃下真空浓缩，将经浓缩的溶液用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在30℃下真空蒸发。
制备型HPLC的产率：32g(64％)，油状物。
从XIIIb制备XI
将XIIIb氧化成XIb并进行THP保护
将7g的XIIIb溶解在75mL乙酸乙酯中，并且通过用乙酸乙酯润湿的由110g活化MnO2制成的滤床过滤。使滤液反复通过滤床。用预先用水饱和的乙酸乙酯将MnO2床洗涤两次。
用TLC检查转化率，如果不够的话，将滤液通过新鲜的MnO2滤床反复过滤。蒸发滤液，通过蒸馏掉甲苯来将所获得的粗产物从水中干燥出。向浓缩物中添加100mL甲苯、4g二氢吡喃和0.01g对甲苯磺酸，通过TLC跟踪THP保护。在反应结束时，通过添加三乙胺使其停止，将反应混合物倒入水上，将有机相用水萃取两次，然后将有机相蒸发。
产率：4.8g(56.3％)，油状物。产物可以用于选择性还原步骤。
制备(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-4-[(E)-3S-羟基-4-甲基-辛-1-烯-6-炔基]-5- 四氢吡喃-2-基氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-戊搭烯-2-亚基]戊酸甲酯(XII)
为了制备DIBAL-F试剂，在惰性气氛下在室温下将35g二叔丁基甲基苯酚溶解在65mL蒸馏甲苯中。向所获得的溶液中添加10.3g二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液。在0℃下制备试剂，但是在添加结束时，将反应混合物在室温下搅动1小时，然后在惰性气氛下在45℃下搅动6小时。将试剂混合物冷却至5℃，并且在惰性气氛下添加在甲苯溶液中的9.4g的XI。在添加期间，混合物的温度正在升高。将反应混合物在室温下搅动，直到达到所需的转化率，然后将其用2M硫酸氢钠溶液淬灭。用甲苯萃取经淬灭的反应混合物。将甲苯相在50℃下真空浓缩至约30mL。使用硅胶柱和正己烷:乙酸乙酯阶梯梯度混合物通过色谱法纯化经浓缩的甲苯残余物。合并含有受保护的烯醇XII的级分，蒸发合并的主要级分。
产率：7.22g(76.5％)。
1j.制备粗伊洛前列素
在惰性气氛下在室温下将43.1g的XIII溶解在22mL四氢呋喃中，然后以使反应混合物的温度保持在介于20℃-30℃之间的速率向其中添加520mL的1M氢氧化钠溶液。在达到所需的转化率后，将各相分离，将水相用甲基叔丁基醚萃取两次，将有机相合并并用1M氢氧化钠溶液洗涤两次。将合并的碱相用甲基叔丁基醚稀释，并且在搅动下用2M硫酸氢钠溶液将pH调到pH≤3。将经酸化的水相用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用20％氯化钠溶液洗涤并在30℃下真空蒸发。
产物的纯度为93％，相关杂质的总量不超过5％，其他未鉴定出的杂质的总量不超过4％。
由于上文详述的纯度水平，不可能从此材料制备伊洛前列素的固体形式。
1k.通过重力色谱法纯化粗伊洛前列素并固化
纯化粗伊洛前列素，方法B。
将64.5g粗伊洛前列素溶解在25mL蒸馏丙酮中，向溶液中添加大约50mL正戊烷，直到其变成乳白色，然后将其使用正戊烷:丙酮的阶梯梯度混合物在装有Si60正相(粒径0.063-0.2mm)硅胶的重力柱上纯化。在通过TLC研究后将各级分合并。将主要级分溶液通过5微米特氟龙膜过滤，然后在最大35℃浴温下真空蒸发。
向50g经层析的伊洛前列素相产物中添加200mL经过滤的蒸馏丙酮。将混合物在20℃-25℃下振荡直至完全溶解，然后在连续振荡下向溶液中添加1080mL经过滤的戊烷，其中伊洛前列素以油状物的形式从混合物中完全沉淀出来。
将混合物在不搅动的情况下冷却至(-)60℃，在6小时后将其加热至(-)20℃并在不搅动的情况下在该温度下保持至少16小时。然后通过倾析从油状晶体物质中去除溶剂，将650mL经过滤的戊烷倒在产物上，并且将晶体物质在(-)20℃下保持最少2小时。再次通过倾析去除溶剂。
在(-)30℃下在高真空下从产物中蒸馏掉溶剂，将温度保持在介于(-)20℃-(-)30℃之间。在溶剂去除期间，不时地彻底搅拌固体产物。溶剂去除是在惰性气氛下进行的，其耗费大约120小时。
产物的纯度为95.0％，相关杂质的总量不超过3.5％，其他未鉴定出的杂质的总量不超过2.5％。
1l.通过制备型HPLC纯化粗伊洛前列素，随后通过硅胶过滤并固化
纯化粗伊洛前列素，方法C。
将64.5g粗伊洛前列素溶解在100mL乙腈中，向溶液中滴加水直到达到乙腈:水＝3:1的比率。将储备溶液通过由5g 10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶制成的预柱过滤。使用400g的10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶填料和水:乙腈洗脱剂混合物通过高压制备液相色谱法进行经过滤的储备溶液的纯化。将色谱法的合并的主要级分在40℃下真空浓缩，将经浓缩的溶液用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用饱和盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在30℃下真空浓缩至100mL。向经浓缩的溶液中加入丙酮至150g，小心地添加正戊烷，直到其变成轻微乳白色。通过经由使用正戊烷:丙酮的阶梯梯度混合物的硅胶过滤进一步纯化所获得的溶液。将主要级分在30℃下在高真空下蒸发。
向通过制备型HPLC纯化并通过硅胶过滤的50g伊洛前列素相产物中添加200mL经过滤的蒸馏丙酮。将混合物在室温下振荡直至完全溶解，然后添加1080mL经过滤的戊烷，其中伊洛前列素以油状物的形式从混合物中完全沉淀出来。
将混合物在不搅动的情况下冷却至(-)60℃，在6小时后将其加热至(-)20℃并在不搅动的情况下在该温度下保持至少16小时。然后通过倾析从油状晶体物质中去除溶剂，将650mL经过滤的戊烷倒在其上，并且将晶体物质在(-)20℃下保持最少2小时。再次通过倾析去除溶剂。
在(-)30℃下在高真空下从产物中蒸馏掉溶剂，将温度保持在介于(-)20℃-(-)30℃之间。在此溶剂去除期间，不时地彻底搅拌固体产物。溶剂去除是在惰性气氛下进行的，其耗费大约120小时。
产物的纯度为98.0％，相关杂质的总量不超过1.6％，其他未鉴定出的杂质的总量不超过1.0％。
1m.通过重力和制备型HPLC色谱法纯化粗伊洛前列素，通过硅胶过滤并固化
纯化粗伊洛前列素，方法D。
将80g粗伊洛前列素溶解在40mL蒸馏丙酮中，添加大约70mL正戊烷，直到溶液变成乳白色，然后将其使用正戊烷:丙酮的阶梯梯度混合物在装有Si60正相(粒径0.063-0.2mm)硅胶的重力柱上纯化。在通过TLC研究后将各级分合并。将主要级分溶液通过5微米特氟龙膜过滤，并且在最大35℃浴温下真空蒸发。
将通过重力色谱法纯化的60g粗伊洛前列素相产物溶解在110mL乙腈中，向溶液中滴加水直到达到乙腈:水＝3:1的比率。将储备溶液通过由5g 10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶制成的预柱过滤。使用400g的10微米粒径、120埃孔径的C18反相填料和作为洗脱剂的水:乙腈混合物通过高压制备液相色谱法进行经过滤的储备溶液的纯化。将色谱法的合并的主要级分在40℃下真空浓缩，将经浓缩的溶液用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用饱和盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在30℃下真空浓缩至100mL。向经浓缩的溶液中加入丙酮至150g，然后小心地添加正戊烷，直到其变成轻微乳白色，然后通过硅胶过滤。将主要级分在30℃下在高真空下蒸发。
向通过制备型HPLC纯化并通过硅胶过滤的50g伊洛前列素相产物中添加200mL经过滤的蒸馏丙酮。将混合物在室温下振荡直至完全溶解，然后添加1080mL经过滤的戊烷，其中伊洛前列素以油状物的形式从混合物中完全沉淀出来。
将混合物在不搅动的情况下冷却至(-)60℃，在6小时后将其加热至(-)20℃并在不搅动的情况下在该温度下保持至少16小时。然后通过倾析从油状晶体物质中去除溶剂，将650mL经过滤的戊烷倒在产物上，并且将晶体物质在(-)20℃下保持最少2小时。再次通过倾析去除溶剂。
在(-)30℃下在高真空下从产物中蒸馏掉溶剂，将温度保持在介于(-)20℃-(-)30℃之间。在溶剂去除期间，不时地彻底搅拌固体产物。溶剂去除是在惰性气氛下进行的，其耗费大约120小时。
所获得的固体产物是在静置时结晶的粉末。
所获得的产物的纯度为98.5％，相关杂质的总量不超过1.6％，其他未鉴定出的杂质的总量不超过0.5％。
X射线粉末衍射图在图1中示出，DSC曲线在图3中示出，13C和1H NMR数据在图5中示出。
产物的XRPD图谱含有以下值(度数±0,2°2θ)处的特征峰：5.43、7.51、7.81、15.19、15.57、15.85、16.25、16.84、17.08、17.26、18.14、18.59、19.17、20.32、20.53、21.69、22.12和23.28
1n.制备16(S)-伊洛前列素((S)-I)
A：通过色谱分离和结晶
A1：使用乙腈:水洗脱剂混合物的色谱法
将50g粗I((S)-I含量：20g)溶解在100mL乙腈中，并且向溶液中滴加水直到达到乙腈:水＝3:1的比率。将储备溶液通过由5g 10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶制成的预柱过滤。使用400g的10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶填料和水:乙腈洗脱剂混合物通过高压制备液相色谱法进行经过滤的储备溶液的纯化。
在伊洛前列素的非对映异构体中，16(S)-伊洛前列素非对映异构体具有较长的保留时间。通过制备型HPLC，可以将其与在其之前洗脱的16(R)-伊洛前列素非对映异构体高效分离。
将色谱法的合并的16(S)-伊洛前列素的主要级分在40℃下真空浓缩，将经浓缩的溶液用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用饱和盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在30℃下真空蒸发。将残余物溶解在32mL丙酮中，然后小心地添加正戊烷，直到溶液变成轻微乳白色。通过经由使用正戊烷:丙酮的阶梯梯度混合物的硅胶过滤进一步纯化如此获得的溶液。将主要级分在30℃下在高真空下蒸发。
向通过制备型HPLC纯化并通过硅胶过滤的15g的16(S)-伊洛前列素相产物中添加15mL经过滤的蒸馏丙酮。将混合物在室温下振荡直至完全溶解，然后在连续振荡下添加100mL经过滤的戊烷，直到溶液变成乳白色。将混合物冷却至(-)40℃，并且在保持该温度的同时将其在惰性气氛下搅动16小时。将沉淀出的结晶材料滤出。
将产物在惰性气氛下在高真空下在介于(-)10℃与(+)10℃之间的温度下干燥。干燥耗费大约120小时。
产物的纯度为98.0％，相关杂质的总量不超过1.6％，其他未鉴定出的杂质的总量不超过1.0％。
X射线粉末衍射图在图2中示出，DSC曲线在图4中示出，13C和1H NMR数据在图9中示出。
产物的XRPD图谱含有以下值(度数±0,2°2θ)处的特征峰：7.46、7.80、12.69、14.91、15.58、16.82、17.27、20.31、20.62、23.30、28.13、31.38、32.05、34.88和38.88。
A2：使用甲醇:2-丙醇:水洗脱剂混合物的色谱法
将64.5g粗I溶解在100mL的2-丙醇中，向溶液中滴加水直到达到2-丙醇:水＝1:1的比率。将储备溶液通过由5g 10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶制成的预柱过滤。使用400g的10微米粒径和120埃孔径的C18反相硅胶填料和水:甲醇:2-丙醇洗脱剂混合物通过高压制备液相色谱法进行经过滤的储备溶液的纯化。
将色谱法的合并的主要级分在40℃下真空浓缩，将经浓缩的溶液用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用饱和盐溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在30℃下真空蒸发。将残余物溶解在32mL丙酮中，并且小心地添加正戊烷，直到溶液变成轻微乳白色。通过经由使用正戊烷:丙酮的阶梯梯度混合物的硅胶过滤进一步纯化如此获得的溶液。将主要级分在30℃下在高真空下蒸发。
向通过制备型HPLC纯化并通过硅胶过滤的15g的16(S)-伊洛前列素相产物中添加15mL经过滤的蒸馏丙酮。将混合物在室温下振荡直至完全溶解，然后添加100mL经过滤的戊烷，直到溶液变成乳白色。将混合物冷却至(-)40℃，并且在保持该温度的同时将其在惰性气氛下搅动16小时。将沉淀出的结晶材料滤出。
将产物在惰性气氛下在高真空下在介于(-)10℃与(+)10℃之间的温度下干燥。干燥耗费大约120小时。
产物的纯度为98.0％，相关杂质的总量不超过1.6％，其他未鉴定出的杂质的总量不超过1.0％。
1o.通过化学合成制备16(S)-伊洛前列素
(5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[(1E,4S)-4-甲 基-3-氧代-辛烯-6-炔-1-基]六氢戊搭烯-2(1H)-亚基]戊酸甲酯((S)-XI)
B：通过化学合成
B1：Pfitzner Moffatt氧化，随后是一锅HWE反应
在惰性气氛下将140g的IX溶解在1L蒸馏甲苯中。将反应混合物冷却至13℃，并且添加235g二环己基碳二亚胺在0.75L甲苯中的溶液和在DMSO溶液中的118mL的1M磷酸。在添加后，将反应加热至45℃并在该温度下搅动。在达到所需的转化率后，将含有所获得的X醛的反应混合物冷却至室温，在惰性气氛下添加溶解在0.5L四氢呋喃中的39g氢氧化钾和109g的(S)-ILO-膦酸酯(光学活性)。在保持温度的同时搅动反应混合物。当达到所需的转化率时，将珀菲尔聚乙烯纤维添加到反应混合物中，然后将其滤出，将滤出的固体用甲苯洗涤，将液体滤液在50℃下真空浓缩。在添加正己烷后，使用硅胶柱和甲苯:二异丙基醚的阶梯梯度混合物通过色谱法纯化经浓缩的残余物。将经蒸发的主要级分通过重复色谱法进一步纯化。
产率：140g(77％)，油状物。
式(S)-XI的化合物的13C和1H NMR数据在图7中示出。
B2：Anelli氧化(TEMPO和次氯酸钠)
由100mL水、100mL的5％次氯酸钠和36g碳酸氢钠制备氧化剂溶液。溶液的pH为9.4±0.2。如果pH>9.6，则将其用碳酸氢钠进行调节。
将6g的IX溶解在70mL二氯甲烷(DCM)中，然后添加0.01g的TEMPO催化剂和0.2g溴化钾。将混合物冷却至0℃，并且以将温度保持低于10℃的速率向其中添加氧化剂溶液。预期反应时间为30分钟。
然后将反应混合物用10％硫代硫酸钠溶液淬灭，在10℃-15℃下搅动30分钟。将水相用DCM萃取3次。将有机相合并并用15％氯化钠溶液洗涤。
在惰性气氛下，添加20mL的1M氢氧化钠溶液和溶解在20mL四氢呋喃中的4g的(S)-ILO-膦酸酯。在保持温度的同时搅动反应。在反应结束时，分离各相，依次用1M硫酸氢钠溶液、15％氯化钠溶液和饱和盐溶液洗涤有机相。将有机相在45℃下真空浓缩。在添加正己烷后，使用硅胶柱和甲苯:二异丙基醚的阶梯梯度混合物通过色谱法纯化残余物。将经蒸发的主要级分通过重复色谱法进一步纯化。
产率：5.75g(74％)，油状物。
1p.制备(5E)-5-[(3aS,4R,5R)-5-羟基-4-[(E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基-辛-1-烯- 6-炔基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-戊搭烯-2-亚基]戊酸甲酯((S)-XIII)
为了制备DIBAL-F试剂，在惰性气氛下在室温下将350g二叔丁基甲基苯酚溶解在650mL蒸馏甲苯中，并且向所获得的溶液中添加102.8g二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液。在0℃下制备试剂，但是在添加结束时，将反应混合物在室温下搅动1小时，然后在惰性气氛下在45℃下搅动6小时。然后将试剂混合物冷却至5℃，并且在惰性气氛下添加在甲苯溶液中的94g的(S)-XI。在添加期间，温度正在升高。将反应混合物在室温下搅动，直到达到所需的转化率，然后用2M硫酸氢钠溶液淬灭。用甲苯萃取经淬灭的反应混合物，以获得受保护的烯醇异构体(S)-XII*和15-差向-(S)-XII，使它们在不进行分离的情况下进一步反应。向合并的有机相中添加7.05g对甲苯磺酸的甲醇溶液。在室温下搅动反应混合物。当达到所需的转化率时，用三乙胺将反应混合物的pH调到pH≥7.5，并且将其在45℃下真空浓缩。将残余物溶解在正己烷中，并且使用硅胶柱和正己烷:乙酸乙酯的阶梯梯度混合物通过色谱法纯化。
产率：43.1g(56％)，油状物。
*如果需要的话，可以通过色谱纯化分离受保护的烯醇(S)-XII。
式(S)-XII的化合物的13C和1H NMR数据在图8中示出。
制备粗16(S)-伊洛前列素
在惰性气氛下在室温下将43.1g的(S)-XIII溶解在50mL四氢呋喃中。以使反应混合物的温度保持在介于20℃-30℃之间的速率向溶液中添加520mL的1M氢氧化钠溶液。在达到所需的转化率后，将各相分离，将水相用甲基叔丁基醚萃取两次，将有机相合并并用1M氢氧化钠溶液洗涤两次。将合并的碱相用甲基叔丁基醚稀释，并且在搅动下用2M硫酸氢钠溶液将pH调到pH≤3。将经酸化的水相用甲基叔丁基醚萃取，将合并的有机相用20％氯化钠溶液洗涤并在30℃下真空蒸发。
产物的纯度为93％，相关杂质的总量不超过5％，其他未鉴定出的杂质的总量不超过4％。
此材料的纯度已经允许制备固体16(S)-伊洛前列素。
通过重力色谱法纯化粗16(S)-伊洛前列素并结晶
将40.2g粗16(S)-伊洛前列素溶解在60mL丙酮中，并且小心地添加正戊烷，直到溶液变成轻微乳白色。通过经由使用正戊烷:丙酮的阶梯梯度混合物的硅胶过滤纯化所获得的溶液。将主要级分在30℃下在高真空下蒸发。
向通过硅胶过滤的37g的16(S)-伊洛前列素相产物中添加12mL经过滤的蒸馏丙酮。将混合物在室温下振荡直至完全溶解，然后在连续振荡下添加90mL经过滤的戊烷，直到溶液变成乳白色。将混合物冷却至(-)40℃，并且在保持该温度的同时将其在惰性气氛下搅动16小时。将沉淀出的结晶材料滤出。
将产物在惰性气氛下在高真空下在介于(-)10℃与(+)10℃之间的温度下干燥。干燥耗费大约120小时。
产物的纯度为98.0％，相关杂质的总量不超过1.6％，其他未鉴定出的杂质的总量不超过1.0％。
1q.通过化学合成制备(R)-伊洛前列素((R)-I)
从140mg的(R)-IX的甲苯溶液开始，使用(R)-ILO-膦酸酯进行上述化学步骤，制备51.1mg的16(R)-伊洛前列素。

Claims (23)

1.一种制备式I的伊洛前列素的方法
所述方法包括
a.)将式II的科里内酯
在二烷基酰胺锂存在下用甲基膦酸二甲酯选择性地烷基化，
b.)将所得的式III的内半缩醛的环
在弱酸性介质中用乙酸吡啶鎓打开，然后将所获得的仲羟基用重铬酸吡啶鎓氧化，
c.)使所得的式IV的化合物
在18-冠醚-6试剂存在下与碳酸钾反应，
d.)将如此获得的式V的化合物
还原，
e.)使所得的式VI的化合物
在叔丁酸钾存在下与羧基丁基三苯基溴化鏻反应，
f.)将所得的式VII的E-和Z-异构体的TBDMS保护基
去除，通过重力色谱法分离所述异构体，如果需要的话将Z-异构体VIIIz异构化成E-异构体，
g.)将所得的式VIII的化合物
酯化，
h.)将所得的式IX的化合物
氧化，
i.)将所得的式X的化合物
在固体氢氧化钾存在下在HWE反应中转化为式XI的化合物，
j.)将所得的式XI的化合物的桥氧基
用DIBAL-F还原，
k.)将如此获得的式XII的化合物的四氢吡喃基保护基
去除，并且通过重力柱色谱法纯化所述化合物，如果需要的话通过制备型HPLC进一步纯化，
l.)将所得的式XIII的化合物的酯基
去除，并且将所获得的式I的化合物纯化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，所述二烷基酰胺锂为二异丙基酰胺锂或二环己基酰胺锂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中的反应在90℃-110℃下以30-45倍稀释度进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)中的反应以将式IV的化合物的溶液滴加到所述试剂的回流溶液中的方式进行。
5.根据权利要求3所述的方法，其中步骤c)中的反应以将式IV的化合物的溶液滴加到所述试剂的回流溶液中的方式进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤f)中甲硅烷基保护基的去除是用四丁基氟化铵三水合物实现的。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤f)中E-和Z-异构体的分离是使用甲苯:甲基叔丁基醚混合物作为洗脱剂应用阶梯梯度洗脱剂混合物进行的。
8.根据权利要求4所述的方法，其中步骤f)中E-和Z-异构体的分离是使用甲苯:甲基叔丁基醚混合物作为洗脱剂应用阶梯梯度洗脱剂混合物进行的。
9.根据权利要求5所述的方法，其中步骤f)中E-和Z-异构体的分离是使用甲苯:甲基叔丁基醚混合物作为洗脱剂应用阶梯梯度洗脱剂混合物进行的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤f)中Z-异构体的异构化是通过在二甲基二硫醚敏化剂存在下辐照进行的。
11.根据权利要求4所述的方法，其中步骤f)中Z-异构体的异构化是通过在二甲基二硫醚敏化剂存在下辐照进行的。
12.根据权利要求5所述的方法，其中步骤f)中Z-异构体的异构化是通过在二甲基二硫醚敏化剂存在下辐照进行的。
13.根据权利要求1所述的方法，其中步骤h)中的氧化是通过使用含有DCC或DIC的磷酸-DMSO混合物的Pfitzner-Moffatt氧化或通过使用次氯酸钠和TEMPO催化剂的Anelli氧化进行的。
14.根据权利要求1所述的方法，其中在不进行分离的情况下式X的化合物在步骤i)中转化为式XI的化合物。
15.根据权利要求1或14所述的方法，其中在步骤i)中，将通过色谱法分离的在氧化和THP保护11-OH基团后的式XIIIb的15R异构体再循环到所述制备中。
16.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤k)中不分离式XII的化合物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中将式I的粗最终产物通过重力色谱法和/或制备型HPLC纯化。
18.一种式XI的化合物
19.一种式XII的化合物
20.一种式(S)-XII的化合物
21.一种式(R)-XII的化合物
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述伊洛前列素为16(S)-伊洛前列素
并且所述方法包括使式X的化合物
与(S)-ILO-膦酸酯
反应。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述伊洛前列素为16(R)-伊洛前列素
并且所述方法包括使式X的化合物
与(R)-ILO-膦酸酯
反应。
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