CN107324986A - 16(s)‑伊洛前列腺素的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明为16(S)‑伊洛前列腺素的制备方法及应用，提供一种式I(4R)的制备方法，在两阶段重结晶中，从式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4R)所示化合物。所述方法的生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产，并且得到的式I(4R)所示化合物可以用于制备16(S)‑伊洛前列腺素。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种用于制备16(S)-伊洛前列腺素的新中间体及其制备方法和应用。
背景技术
伊洛前列素(iloprost)是一种人工合成的前列环素类似物。具有以下药理学作用：抑制血小板聚集、血小板粘附及其释放反应；扩张小动脉与小静脉；增加毛细血管密度以及降低微循环中存在的炎症介质如5-羟色胺或组胺所导致的血管通透性增加；促进内源性纤溶活性；抗炎作用，如抑制内皮损伤后白细胞的粘附以及损伤组织中白细胞的聚集，并减少肿瘤坏死因子的释放；吸入后可直接扩张肺动脉血管床，可持续降低肺动脉压力与肺血管阻力，增加心输出量，使混合静脉血氧饱和度得到明显改善。伊洛前列素的临床应用主要治疗中度原发性肺动脉高压。
伊洛前列素为非单一异构体药物(16(S)-iloprost:16(R)-iloprost＝1:1混合物)。据文献Biochim.Biophys.Acta 1988,942,p220-226；Prostaglandins 1992,43,p255-261报导，其中16(R)-iloprost生物活性极低，主要起效部分为16(S)-iloprost。FDA曾建议原研厂应分离有效的单一异构体作为新药申请，但由于其单一异构体合成难度极大，手性纯度难于满足要求，最终仅以混合物形式上市。
iloprost和16(S)-iloprost合成路线如下：
由手性中间体IV与TBS-coreylactone醛可以合成16(S)-iloprost，其中手性中间体IV通过以下途径合成：丙酰氯与手性试剂合成得到苯甲基取代的恶唑烷酮，利用该试剂的高选择性与1-碘-2-丁炔反应得到取代的手性恶唑烷酮，后经过三步反应得到手性中间体IV，其中后三步反应每一步均要经过柱色谱纯化才可以得到手性纯度合格的中间体IV，整个过程条件复杂，耗时长，效率低。
而rac-IV的合成较为简单，且只需要将反应得到的rac-IV粗品经过快速柱色谱纯化后即可用于iloprost的合成。
因此，本领域需要开发一种生产成本低，过程高效，操作方便，适合工业化生产的关键手性中间体化合物，以及使该中间体适用于合成16(S)-iloprost。
发明内容
本发明的目的在于提供本式I(4R)所示化合物的制备方法，此中间体可以合成16(S)-伊洛前列腺素。
在第一方面，本发明提供一种16(S)-伊洛前列腺素的合成方法，所述方法包括以下步骤：
1)在如下所示的两阶段重结晶中，从式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4R)所示化合物；
和
2)利用步骤1)得到的式I(4R)所示化合物合成得到16(S)-伊洛前列腺素。
在具体的实施方式中，第一阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a1：将中间体rac-I溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b1：将第一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c1：重复步骤b1重结晶过程至结晶中式I(4S):式I(4R)>99:1；和/或
第二阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a2：将第一阶段重结晶得到的结晶粗品的母液减压浓缩至干，称重，溶于甲醇中，加热溶解，自然冷却降温后，加入式I(4R)晶种，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b2：将一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c2：重复步骤b2重结晶过程至结晶中式I(4R):式I(4S)>99:1。
在具体的实施方式中，重结晶中所用的溶液浓度为0.2-0.25g/ml。
在具体的实施方式中，重结晶采用的醇是低级醇，例如C1-3醇，优选甲醇或乙醇。
在具体的实施方式中，在第二阶段的重结晶中，步骤a2中加入式I(4R)晶种诱导重结晶。
在第二方面，本发明提供一种式I(4R)的制备方法，在如下所示的两阶段重结晶中，从式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4R)所示化合物：
在具体的实施方式中，第一阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a1：将中间体rac-I溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b1：将第一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c1：重复步骤b1重结晶过程至结晶中式I(4S):式I(4R)>99:1；和/或
第二阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a2：将第一阶段重结晶得到的结晶粗品的母液减压浓缩至干，称重，溶于甲醇中，加热溶解，自然冷却降温后，加入式I(4R)晶种，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b2：将一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c2：重复步骤b2重结晶过程至结晶中式I(4R):式I(4S)>99:1。
在具体的实施方式中，重结晶中所用的溶液浓度为0.2-0.25g/ml。
在具体的实施方式中，重结晶采用的醇是低级醇，例如C1-3醇，优选地甲醇或乙醇。
在具体的实施方式中，在第二阶段的重结晶中，步骤a2中加入式I(4R)晶种诱导重结晶。
在优选的实施方式中，所述方法还包括：
步骤d：将重结晶第一阶段得到的结晶固体与重结晶第二阶段得到的结晶母液回收，并如下所示在碱性溶液中消旋后酸化成式I所示化合物的外消旋混合物；
和
步骤e：将步骤d得到的式I所示化合物的外消旋混合物重复上述两阶段重结晶，从而自式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4R)所示化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示实施例1得到的式rac-I所示化合物的HPLC图谱；
图2-1显示了实施例2得到的结晶固体的HPLC图谱；
图2-2显示了实施例2得到的结晶母液的HPLC图谱；
图3-1显示了实施例3得到的结晶固体的HPLC图谱；
图3-2显示了实施例3得到的结晶母液的HPLC图谱；
图4-1显示了实施例4得到的结晶固体的HPLC图谱；
图4-2显示了实施例4得到的结晶母液的HPLC图谱；
图5-1显示了实施例5得到的结晶固体的HPLC图谱；
图5-2显示了实施例5得到的结晶母液的HPLC图谱；
图6显示了实施例6得到的结晶固体的HPLC图谱；
图7显示了实施例7得到的结晶固体的HPLC图谱；
图8显示了实施例8得到的结晶固体的HPLC图谱；
图9显示了式I(4R)所示化合物的NMR图谱；
图10显示了式I(4S)所示化合物的NMR图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现采用重结晶的方法并且利用特定的重结晶溶剂和控制结晶溶液的浓度能够分别从式I所示外消旋体的溶液中结晶得到式I(4S)所示化合物和式I(4R)所示化合物，从而无需使用手性中间体IV就可以得到合成16(S)-iloprost的关键手性中间体I(4R)。在此基础上完成了本发明。
如本文的背景部分所述，伊洛前列素为16(S)-iloprost和16(R)-iloprost的1:1混合物，其中主要起效部分为16(S)-iloprost。然而，在现有技术中，无论是将伊洛前列素进行拆分，还是合成手性中间体IV，再合成得到16(S)-iloprost均存在工艺条件复杂、耗时长、效率低、成本高等技术上的难题。
为此，本发明提供了通过溶剂重结晶得到式I(4R)所示化合物的方法，此中间体可以合成16(S)-伊洛前列腺素。该制备方法的优势在于不使用手性中间体IV就可以合成得到关键的手性中间体I(4R)，进而得到16(S)-iloprost。该方法合成简单，节省手性试剂的使用，可以缩短16(S)-iloprost合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。
具体地说，本发明提供一种式I(4R)所示化合物的制备方法，所述方法进行两阶段的重结晶，其中在第一阶段重结晶中，从式I所示化合物的外消旋混合物中先除去式I(4S)所示化合物，然后在第二阶段的重结晶中分离得到式I(4R)所示化合物。具体方法如以下流程所示：
在具体的实施方式中，本发明方法的第一阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a：将中间体rac-I溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b：将第一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c：重复步骤b重结晶过程至结晶中式I(4S):式I(4R)>99:1。
在具体的实施方式中，本发明方法的第二阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a：将第一阶段重结晶得到的结晶粗品的母液减压浓缩至干，称重，溶于甲醇中，加热溶解，自然冷却降温后，加入式I(4R)晶种，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b：将一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c：重复步骤b重结晶过程至结晶中式I(4R):式I(4S)>99:1。
本领域技术人员知晓，重结晶的结果受到各种因素的影响，例如所用溶液的浓度、所用具体的溶剂以及具体的操作步骤等等。不同的工艺参数会造成重结晶产生截然不同的结果，甚至无法得到结晶固体或者不需要的结晶固体。例如，对于包含一对对映体的外消旋混合物，不合适的重结晶条件会使得两种对映体同时析出，或者不析出，从而无法得到单一的对映体。
例如，在具体的实施方式中，本发明方法的重结晶所用的溶液浓度为0.2-0.25g/ml。在另一具体的实施方式中，本发明方法的重结晶利用的醇是低级醇，例如C1-3醇。在优选的实施方式中，所述低级醇是甲醇或乙醇。在具体的实施方式中，在本发明方法的第二阶段的重结晶中，步骤a中需要加入式I(4R)晶种诱导重结晶。
在式I(4R)所示化合物的基础上，本领域技术人员可以从式I(4R)所示化合物制备16(S)-iloprost，从而无需手性中间体IV。本领域技术人员知晓从式I(4R)所示化合物制备16(S)-iloprost的过程。
本发明方法创造性地通过两阶段的重结晶将式I所示化合物的外消旋混合物拆分成相应的异构体，式I(4R)所示化合物和式I(4S)所示化合物。在利用式I(4R)所示化合物制备得到16(S)-iloprost后，本发明人进一步地将得到的式I(4S)所示化合物以及式I(4R)所示化合物重结晶过程中得到的结晶母液重新消旋得到式I所示化合物的外消旋混合物，随后得到的式I所示化合物的外消旋混合物可以再次通过两阶段的重结晶拆分成相应的异构体，式I(4R)所示化合物和式I(4S)所示化合物。得到的式I(4R)所示化合物可以进一步制备得到16(S)-iloprost，从而显著提高了式I所示化合物的利用率。
在具体的实施方式中，将式I(4S)所示化合物以及式I(4R)所示化合物重结晶过程中得到的结晶母液重新消旋得到式I所示化合物的外消旋混合物的方法包括：
步骤d：将重结晶第一阶段得到的结晶固体与重结晶第二阶段得到的结晶母液回收，并如下所示在碱性溶液中消旋后酸化成式I所示化合物的外消旋混合物；
和
步骤e：将步骤d得到的式I所示化合物的外消旋混合物重复上述两阶段重结晶，从而自式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4R)所示化合物。
本发明的优点：
本发明涉及一种结构如式I化合物的制备方法，此中间体可以合成16(S)-伊洛前列腺素。该制备方法的优势在于不使用手性中间体IV就可以合成得到关键的手性中间体I(4R),该方法合成简单，节省手性试剂的使用，可以缩短16(S)-iloprost合成步骤，提高合成效率，降低生产成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。反应中用到的试剂和原材料均为市售可得或可根据现有技术制备得到。
实施例1
式rac-I所示化合物的制备
将侧链rac-IV所示化合物255.2g(1.10mol)溶于二氯甲烷1020ml中，搅拌溶清，冰盐浴降温至-5度，滴加30％氢氧化钠溶液149.4g(1.12mol)，反应液变浑浊，继续搅拌15分钟后，在-5度下滴加TBS-coreylactone醛284.0g(1.0mol)和二氯甲烷1420ml的混合液，约20分钟滴加完毕，继续在0度下反应45分钟，后处理：将反应液倒入10％柠檬酸水溶液中分层，有机层用饱和盐水洗2次，水层合并用二氯甲烷提取2次，有机层合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物,油状物上硅胶柱纯化，收集目标产物，减压浓缩得白色固体rac-I粗品310.0g(收率79.5％)。
HPLC检测：4R:4S＝50.94:49.06(见附图1)
实施例2
式rac-I的重结晶(第一次)
将实施例1得到的rac-I粗品100.0g溶于无水乙醇450.0ml，加热溶清，自然冷却降温至室温析晶，至有大量固体析出后，降温至0-5度继续搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼少量无水乙醇淋洗，减压真空干燥得白色固体一次结晶粗品45.0g(收率45.0％)。结晶母液减压浓缩得油状物。
HPLC检测：一次结晶固体4R:4S＝12.15:87.85(见附图2-1)
结晶母液油状物4R:4S＝76.99:23.01(见附图2-2)
实施例3
式I(4S)的重结晶(第二次)
将实施例2得到的结晶固体45.0g溶于无水乙醇202.5ml，加热溶清，自然冷却降温至室温析晶，至有大量固体析出后，降温至0-5度继续搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼少量无水乙醇淋洗，减压真空干燥得白色固体二次结晶粗品36.9g(收率82.0％)。
HPLC检测：二次结晶固体4R:4S＝2.5:97.5(见附图3-1)
结晶母液油状物4R:4S＝68.38:31.62(见附图3-2)
实施例4
式I(4S)的重结晶(第三次)
将实施例3得到的结晶固体36.9g溶于无水乙醇184.5ml，加热溶清，自然冷却降温至室温析晶，至有大量固体析出后，降温至0-5度继续搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼少量无水乙醇淋洗，减压真空干燥得白色固体三次结晶34.3g(收率93.0％)。
HPLC检测：三次结晶固体4R:4S＝1.31:98.69(见附图4-1)
结晶母液油状物4R:4S＝25.22:74.78(见附图4-2)
实施例5
式I(4S)的重结晶(第四次)
将实施例4得到的结晶固体34.3g溶于无水乙醇171.5ml，加热溶清，自然冷却降温至室温析晶，至有大量固体析出后，降温至0-5度继续搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼少量无水乙醇淋洗，减压真空干燥得白色固体三次结晶31.5g(收率91.8％)。
HPLC检测：三次结晶固体4R:4S＝0:100(见附图5-1)
结晶母液油状物4R:4S＝3.67:96.33(见附图5-2)
实施例6
结晶母液重结晶以分离式I(4R)(第一次)
将实施例2中结晶母液油状(4R:4S＝76.99：23.01)50.0g溶于无水甲醇250.0ml，加热溶清，自然冷却降温至室温，加入晶种(I(4R))0.1g，缓慢搅拌析晶，至有大量固体析出后，降温至0-5度继续搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼少量无水甲醇淋洗，减压真空干燥得白色固体一次结晶28.0g(收率56.0％)。
HPLC检测：一次结晶固体4R:4S＝93.05:6.95(见附图6)
实施例7
结晶母液分离式I(4R)重结晶(第二次)
将实施例6得到的结晶固体28.0g溶于无水乙醇140.0ml，加热溶清，自然冷却降温至室温析晶，至有大量固体析出后，降温至0-5度继续搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼少量无水乙醇淋洗，减压真空干燥得白色固体一次结晶22.5g(收率80.4％)。
HPLC检测：二次结晶固体4R:4S＝97.46：2.54(见附图7)
实施例8
结晶母液分离式I(4R)重结晶(第三次)
将实施例7得到的结晶固体22.5g溶于无水乙醇112.5ml，加热溶清，自然冷却降温至室温析晶，至有大量固体析出后，降温至0-5度继续搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼少量无水乙醇淋洗，减压真空干燥得白色固体一次结晶20.3g(收率90.2％)。
HPLC检测：三次结晶固体4R:4S＝99.07:0.93(见附图8)
4R构型1H-NMR(CDCl3)δ-0.043-0(dm,6H),δ0.812-0.826(s,9H),δ1.138-1.156(d,3H)(4R-CH3),δ1.709-1.722(s,3H),δ2.371-2.804(m,9H),δ4.008-4.024(dm,1H),δ4.922(m,1H),6.202-6.243(d,1H),6.580-6.640(m,1H)。(见附图9)
4S构型1H-NMR(CDCl3)δ-0.023-0.019(dm,6H),δ0.831-0.845(s,9H),δ1.152-1.170(d,3H)(4S-CH3),δ1.734-1.746(s,3H),δ2.377-2.802(m,9H),δ4.027-4.042(dm,1H),δ4.922(m,1H),6.229-6.269(d,1H),6.602-6.662(m,1H)。(见附图10)
实施例9
式I(4R)所示化合物和/或式I(4S)所示化合物在碱性溶液中消旋后酸化成式I(rac)化合物，回收再利用。
取实施例5得到的结晶固体(4S:4R＝100:0)10.0g加入反应瓶，加入甲苯500.0ml、DBU 8.0g，升温至50-55度反应4-6小时，HPLC检测消旋程度不再变化。后处理：反应液冷却至室温后，将反应液倾入冰的饱和氯化铵溶液中搅拌10分钟，水溶液pH＝6，分层，水层继续用甲苯提取2-3次至产物提取完全，合并有机层，依次水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压至干，上硅胶柱纯化得目标产物7.6g(收率76.0％)
HPLC检测：结晶固体4R:4S＝46.8：53.2
取实施例8得到的结晶固体(4S:4R＝0.93:99.07)10.0g加入反应瓶，加入甲苯500.0ml、DBU 8.0g，升温至50-55度反应4-6小时，HPLC检测消旋程度不再变化。后处理：反应液冷却至室温后，将反应液倾入冰的饱和氯化铵溶液中搅拌10分钟，水溶液pH＝6，分层，水层继续用甲苯提取2-3次至产物提取完全，合并有机层，依次水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压至干，上硅胶柱纯化得目标产物6.8g(收率68.0％)
HPLC检测：结晶固体4R:4S＝55.7:44.3
对比例1
发明人重复了实施例2和实施例6，其区别在于利用丙酮而非乙醇进行rac-I粗品的重结晶，结果没有固体析出。
对比例2
发明人重复了实施例2，其区别在于将结晶溶液的浓度控制在0.15g/ml进行重结晶，结果没有固体析出。
对比例3
发明人重复了实施例2，其区别在于将结晶溶液的浓度控制在0.30g/ml进行重结晶，结果有白色固体析出。但HPLC检测析出的固体发现，式I(4R)所示化合物和式I(4S)所示化合物的比例与实施例1得到的rac-I粗品几乎相同。说明式I(4R)所示化合物和式I(4S)所示化合物同时析出。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种16(S)-伊洛前列腺素的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)在如下所示的两阶段重结晶中，从式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4R)所示化合物；
和
2)利用步骤1)得到的式I(4R)所示化合物合成得到16(S)-伊洛前列腺素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，第一阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a1：将中间体rac-I溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b1：将第一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c1：重复步骤b1重结晶过程至结晶中式I(4S):式I(4R)>99:1；和/或
第二阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a2：将第一阶段重结晶得到的结晶粗品的母液减压浓缩至干，称重，溶于甲醇中，加热溶解，自然冷却降温后，加入式I(4R)晶种，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b2：将一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c2：重复步骤b2重结晶过程至结晶中式I(4R):式I(4S)>99:1。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，重结晶中所用的溶液浓度为0.2-0.25g/ml。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，重结晶采用的醇是低级醇，例如C1-3醇，优选甲醇或乙醇。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，在第二阶段的重结晶中，步骤a中加入式I(4R)晶种诱导重结晶。
6.一种式I(4R)的制备方法，其特征在于，在如下所示的两阶段重结晶中，从式I所示化合物的外消旋混合物中分离得到式I(4R)所示化合物：
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，第一阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a1：将中间体rac-I溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b1：将第一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c1：重复步骤b1重结晶过程至结晶中式I(4S):式I(4R)>99:1；和/或
第二阶段的重结晶包括以下步骤：
步骤a2：将第一阶段重结晶得到的结晶粗品的母液减压浓缩至干，称重，溶于甲醇中，加热溶解，自然冷却降温后，加入式I(4R)晶种，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得一次结晶粗品；
步骤b2：将一次结晶粗品溶于醇类溶剂中，加热溶解，自然冷却降温后，待有大量固体析出后，0-5度搅拌30-60分钟后，过滤，滤饼真空干燥得二次结晶粗品；
步骤c2：重复步骤b2重结晶过程至结晶中式I(4R):式I(4S)>99:1。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，重结晶中所用的溶液浓度为0.2-0.25g/ml。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，重结晶采用的醇是低级醇，例如C1-3醇，优选甲醇或乙醇。
10.如权利要求6-9中任一项所述的方法，其特征在于，在第二阶段的重结晶中，步骤a2中加入式I(4R)晶种诱导重结晶。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| CB02 | Change of applicant information | ||
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Address after: 213127 No. 600-1 Yulong North Road, Chunjiang Town, Xinbei District, Changzhou City, Jiangsu Province Applicant after: Changzhou Bohaiwei Medical Science and Technology Co., Ltd. Address before: 213127 No. 600-1 Yulong North Road, Chunjiang Town, Xinbei District, Changzhou City, Jiangsu Province Applicant before: Changzhou Bohaiwei Medical Science & Technology Co., Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
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