RO117323B1 - Procedeu pentru prepararea unor derivati ai esterilor 13,14-dihidro-15(r)-17-fenil-18,19,20-trinor-pgf 2 alfa si intermediari pentru realizarea acestuia - Google Patents

Procedeu pentru prepararea unor derivati ai esterilor 13,14-dihidro-15(r)-17-fenil-18,19,20-trinor-pgf 2 alfa si intermediari pentru realizarea acestuia Download PDF

Info

Publication number
RO117323B1
RO117323B1 RO93-00230A RO9300230A RO117323B1 RO 117323 B1 RO117323 B1 RO 117323B1 RO 9300230 A RO9300230 A RO 9300230A RO 117323 B1 RO117323 B1 RO 117323B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
pgf
dihydro
Prior art date
Application number
RO93-00230A
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsefne Ivanics
Tibor Szabo
Istvan Hermecz
Gyula Dalmadi
Gaborne Kovacs
Resul Bahram
Original Assignee
Kabi Pharmacia Ab Uppsala Hu C
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Pharmacia Ab Uppsala Hu C filed Critical Kabi Pharmacia Ab Uppsala Hu C
Publication of RO117323B1 publication Critical patent/RO117323B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Emergency Lowering Means (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)

Abstract

Inventia se refera la un procedeu pentru prepararea unor derivati ai esterilor 13,14-dihidro-15(R)-17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2alfa cu formula generala (I): si la intermediari pentru realizarea acestui procedeu, derivatii esterilor mentionati fiind utilizati pentru reducerea tensiunii intraoculare.

Description

Se cunoaște faptul că, mulți derivați de prostaglandină sunt capabili să reducă tensiunea intraoculară când sunt aplicați topic și sunt utilizați pentru tratamentul glaucomului (EP 0170258 și 0253094). Derivați de prostaglandină care posedă în special, efecte avantajoase, au fost descriși, în cererea de brevet PCT WO
90/02553. Dintre acești derivați, compusul cu formula (I) s-a dovedit a fi în special, favorabil. O metodă pentru sinteza compusului cu formula (I) a fost descrisă în cererea de brevet PCT menționată mai sus.
Conform acestei metode, se pornește de la 1-(S)-2-oxa-3-oxo-6-(R)-(2-oxo-5-fenil1-trans-pentil)-7-(R)-(4-fenilbenzoiloxi)-cis-biciclo(3,3,0)octan, care trece printr-un ciclu de reacție cuprinzând mai multe faze, apoi se cromatografiază pe silicagel, se eluează cu acetat de etil-toluen și amestecul este filtrat pe celită. După concentrare în vid rezultă o substanță uleioasă (randament 86%). Produsul final conține un amestec de alcooli C15 epimeric, care sunt separați prin cromatografie lichidă.
Problema, pe care o rezolvă invenția, este stabilirea unor faze și parametri de reacție care să conducă la un randament crescut.
Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate prin aceea că se efectuează:
- reducerea grupării oxo pe o porțiune din catena compusului cu formula (VII):
cu obținerea compusului 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil-3,(S)-hidroxipent-Tenil)-5-(4’-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (VI):
RO 117323 Bl
- hidrogenarea acestuia cu obținerea compusului 3,3a,4,5,6, 6a-hexahidro-2oxo-4-(5'-fenil-3'(R)-hidroxi-1 ’-pentil)-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (V): 50
(V)
- reducerea compusului cu formula (V) la compusul 3,3a,4, 5,6,6a-hexahidro-2- 60 hidroxi-4-(5'-fenil-3'(R)-hidroxi-1 '-pentil)-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (IV):
X _/OH 65
OPPB -yMo>
OH
(IV) 70
-îndepărtarea grupării de protecție din compusul cu formula (IV), obținându-se compusul 3,3a,4,5,B,6a-hexahidro-2,5-dihidroxi -4-(5'-fenil-3'(R)-hidroxi-T-pentil)-2Hciclopenta (b) furan cu formula (III):
-transformarea compusului cu formula (III) în compusul 13,14-dihidro-15(S)-17fenil-18,19,2O-trinor-PGF2a cu formula (II) prin utilizarea halogenurii de 4-carboxibutil- 85 trifenilfosfoniu:
OH (II)
RO 117323 Bl
- transformarea compusului cu formula (II) în compusul cu formula generală RX, prin alchilare, în care R are aceeași semnificație ca mai sus, X este halogen, sulfat, mesil, tosil sau oricare altă grupare convenabilă obținându-se compusul 13,14-dihidro15(R)-17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF2a esteri cu formula generală (I).
Un intermediar pentru realizarea procedeului, conform invenției, este reprezentat de compusul 13,14-dihidro-15(S)-17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF2a cu formula (II):
(H)
Un alt intermediar este compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2,5-dihidroxi -4-(5fenil-3'(R)-hidroxi-1 '-pentil)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (III):
(III)
Pentru realizarea procedeului, conform invenției, alți doi intermediari îi reprezintă compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-hidroxi-4-(5'-fenil-3’(R)-hidroxi-1 '-pentil)-5-(4‘fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (IV):
(IV) și compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil-3'(R)-hidroxi-1 '-pentil)-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (V):
RO 117323 Bl
Conform invenției, compusul cu formula (VII) este preparat din sărurile de fenilfosfoniu și 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil-3-oxopent-1 '-enil)-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta(b)furan, care este o prostaglandină intermediară cunoscută și care poate fi obținută de exemplu conform specificației din US 3778450. Alți reactivi utilizați sunt compuși comerciali adecvați.
Reducerea compusului cu formula (VII) la compusul cu formula (VI) este efectuată prin utilizarea oricărui reactiv cunoscut, convenabil pentru reducerea unor enone speciale din seria prostaglandinelor, de exemplu, prin utilizarea borohidrurii de litiu tri(butil secundar) sau a borohidrurii de sodiu (J.Am.Chem.Soc. 94, 8616 (1972); J.Am.Chem.Soc. 106, 6717 (1984).
Transformarea compusului cu formula (VI) în compușii cu formula (V) poate fi realizată în prezența unui catalizator utilizat de obicei pentru hidrogenare, de exemplu, paladiu pe carbon sau rodiu pe carbon, dar de obicei se utilizează paladiu pe carbon, și, de preferință, în prezența unei baze sau a unor săruri de sodiu cum ar fi, hidroxidul de sodiu sau nitritul de sodiu.
Transformarea compusului cu formula (III) în compusul cu formula (II) poate fi efectuată prin utilizarea oricărei combinații: bază, solvent și alte substanțe asemănătoare, care se utilizează de obicei în reacția Witting. De obicei se pot utiliza, de preferință, amida de sodiu, butilatul terțiar de potasiu, hidrură de sodiu sau butii litiu ca bază și diglima, DMSO, DMF sau tetrahidrofuranul ca solvent.
Transformarea compusului cu formula (V) în compusul cu formula (IV) și în plus, transformarea compusului cu formula (IV) în compusul cu formula (III), se poate obține fără izolarea compusului cu formula (IV) de asemenea, în condiții convenabile selectate. După cum este menționat în literatura de specialitate, este evident că, compușii cu formula (ll-VII) și cu formula generală (I) pot conține alți substituienți și în acest caz procedeele fiind corespunzătoare.
Procedeul, din prezenta invenție, este reprezentat prin următoarea schemă de reacție (I):
140
145
150
155
160
165
170
175
180
185
RO 117323 Bl
Invenția prezintă avantaje prin faptul că asigură randamente crescute și o puritate avansată a compusului final.
în continuare, se prezintă, mai multe exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. A . Prepararea compusului 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-[5'fenil-3-oxo-pent-T-enil]-5-[4'-fenilbenzoiloxi]-2H-ciclopenta[b]furan [compusul cu formula [VII] soluție care conține compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-hidroximetil-5(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta(b)furan (18 g, 51 mmol) în toluen uscat (110 ml), se răcește, până la temperatura de 18°C. Apoi la soluția obținută se adaugă o soluție de diciclohexilcarbodiimidă (18 g, 83 mmol) și o soluție de acid fosforic 1 molară (8 ml, 8 mmol) în dimetilsulfoxid uscat. Amestecul de reacție este menținut, sub temperatura de 25°C sub răcire continuă. După 30 min, la amestecul de reacție se adaugă următorii reactivi, la intervale de 3D min.
Soluție de acid fosforic 1 M (4 ml) în dimetil-sulfoxid; diciclohexilcarbodiimidă (9 g, 41 mmol) și o soluție de acid fosforic 1M (5 ml) în dimetilsulfoxid.
în plus, amestecul de reacție este agitat, la temperatura de 2O-22°C, timp de 2 h. între timp, iodura de trifenil-(4-fenil-3-oxobutil)-fosfoniu (27,3 g, 50 mmol) și o soluție de hidroxid de calciu 5M (10 ml) în toluen (250 ml] se agită, la temperatura de 45°C, timp de 9D min; soluția astfel obținută este apoi spălată de 3 ori cu câte 1DO ml de apă, la temperatura de 45-5O°C, până când este neutră, apoi se îndepărtează din soluție 45 ml de toluen, sub presiune redusă. Soluția reziduală este adăugată apoi la alt amestec de reacție astfel că, temperatura acesteia să nu depășească 3D°C. După 2 h, soluția este încălzită, la temperatura de 35°C, iar după încă o oră, se adaugă 4 ml de acid clorhidric concentrat dizolvați în 30 ml de apă și apoi se mai agită încă o oră. Precipitatul format este îndepărtat prin filtrare, filtratul este spălat cu toluen și după ce se combină, soluția de toluen este spălată cu 15D ml de apă, apoi de 4 ori cu câte 30 ml de soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și apoi se evaporă până ce se obțin 350 ml. Soluția de mai sus este transferată pe o coloană de silicagel de 135 g și toluen și se eluează prin utilizarea unui amestec format din 5 părți toluen și o parte acetat de etil. După evaporarea soluției, se obțin 21 g de produs solid de culoare brun închis, care se dizolvă în 840 ml de metanol la
se filtrează precipitatul format, care se spală cu 30 ml de metanol rece, apoi produsul este uscat, la temperatura camerei, când se obține produsul din titlu cu formula (VII) sub forma unei substanțe albe, în cantitate de 12 g (ranament de 48,7%); punctul de topire este de 129-130°C; valoarea [alfa)D = -145° (c = 1, acetat de etil).
APrepararea compusului3,3a, 4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-[5'-fenil]-3-oxo-pentT-enil]-5-[4'-fenilbenzoiloxi]-2H-ciclopenta [bjfuran [compusul cu formula [VII]]
a) La o soluție de 27 kilograme din compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4hidroximetil-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclo-penta(b)furan în 165 I de toluen, răcită la temperatura de 17°C, se adaugă 27 kg de diciclohexilsulfoxid (DCC) și 12 I de acid fosforic în dimetilsulfoxid (DMSO) 1M. Temperatura amestecului de reacție este menținută, sub 25°C, timp de 60 min.
La amestecul de reacție se adaugă următorii reactivi, în următoarea ordine, la intervale de timp de 60 min; acid fosforic în dimetilsulfoxid (DMSO) 1M (6 I), diciclohexilsulfoxid (DCC) (13,5 kg), acid fosforic în dimetil sulfoxid (DMSO) 1M (6 I).
RO 117323 Bl
Amestecul de reacție este agitat, la temperatura de 2O-25°C, un timp adițional de 7 h [monitorizare prin cromatografie în strat subțire (TLC)].
TLC Rf = 0,32 (silicagel, AcOEt: toluen] (silicagel, toluen-AcOEt-AcOH; 30:15:2).
b) Se amestecă 38,4 kg de iodură de trifenil-2-oxo-4-fenil butilfosfoniu, 5 kg de hidroxid de potasiu în 105 I de apă, 210 I de toluen și 90 I de diclormetan și se agită puternic, timp de 3 h, după care se adaugă 5 kg de clorură de sodiu. Stratul organic este separat și spălat de 3 ori cu câte 13 I de soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de sodiu, se concentrează în vacuum până ce se obțin 70 I, iar această soluție se adaugă la o soluție preparată prin metoda descrisă în partea a) a acestui exemplu întrun raport, astfel ca temperatura amestecului de reacție să nu depășească 25°C. După 7 h, soluția este răcită, până la temperatura de 18°C (monitorizare prin cromatografie în strat subțire TLC). Se adaugă apoi 6 I soluție de acid clorhidric concentrat HCI în 45 ml de apă și amestecul este agitat timp de o oră.
Precipitatul este îndepărtat prin filtrare, spălat cu toluen de 2 ori cu câte 45 I și de 2 ori cu câte 23 I. Stratul organic este spălat cu apă (225 I) și de 4 ori cu câte 45 I de soluție salină, apoi soluția apoasă este extrasă de 2 ori cu câte 23 I de toluen și apoi odată cu 30 I de toluen, apoi straturile organice sunt colectate și uscate pe 15 kg de sulfat de sodiu, apoi se filtrează, se spală de 2 ori cu câte 15 I de toluen și se evaporă în vacuum la 85 I, se adaugă 240 I de metanol, se răcește la 0°C, se filtrează, se spală cu 49 I amestec format din 9 părți metanol și o parte toluen, apoi cu câte 98 I toluen și 60 I de metanol, până ce se obține un produs cristalin de culoare albă, având punctul de topire, la temperatura de 129-130°C (se obțin 19,4 kg cu un randament de 52,7%); valoarea [alfa)D 20 = -116° (c = 1,26, CH3CN).
B. Prepararea compusului 3,3a,4l5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil-3(R]hidroxipent-1'-enil]-5-[4'-fenilbenzoiloxi]-2H-ciclo-penta(b]furan [compusul cu formula [VI]]
Un amestec conținând 1,04 M borohidrură de litiu-tri(butil-secundar) (418 ml, 0,434 mol) în soluție de tetrahidrofuran și dietil eter uscat (420 ml), se răcește, la temperatura de -130°C. Compusul cu formula (VII) (200 g) se dizolvă în tetrahidrofuran (1000 ml) și dietil eter (900 ml), apoi se răcește, la 130°C și se adaugă la soluția de borohidrură de mai sus, timp de 1 min. După 5 min amestecul de reacție este turnat într-un amestec conținând apă (500 ml) și apoi, se agită, ia temperatura camerei, timp de 15 min. Soluția este spălată succesiv cu 2 I de apă, cu un litru acetat de etil și de două ori cu câte 200 ml de soluție salină, apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și se evaporă sub presiune redusă. Reziduul lichid astfel obținut este transferat pe o coloană care conține 5 kg de silicagel. După eluare cu un amestec format din 7 părți de clorură de metilen și o parte acetat de etil, și recristalizarea produsului obținut dintr-un amestec de 80 ml de acetat de etil, 160 ml de eter diizopzopilic și 80 ml de hexan, se obține compusul din titlu, cu formula (VI), ca substanță albă cristalină, în cantitate de 68,7 g, având .punctul de topire la 129130°C, valoarea (alfa)D = -108° (c = 1, acetat de etil).
B'. Prepararea compusului 3,3a,4,5,6J6a-hexahidro-2-oxo-4-[5'-fenil-3[R]hidroxipent-1'-enil]-5-[4'-fenilbenzoiloxi}-2H-ciclo-penta[b)furan [compusul cu formula [VI]]
La o suspensie menținută sub agitare, care conține 19,3 kg enonă cu formula (VII) în metanol (4,5 I) și cloroform (200 I), răcită, până la temperatura de -3...-5°C, se adaugă 2,38 kg de borohidrură (monotorizarea se efectuează prin cromatografie
235
240
245
250
255
260
265
270
275
280
RO 117323 Bl în strat subțire TLC). Amestec de reacție este apoi turnat peste 20 I de apă, după care se adaugă 12,6 I de acid clorhidric concentrat. Amestecul este uscat pe 30 kg de silicagel, apoi este filtrat, spălat cu două porțiuni de câte 60 și 30 litri de cloroform. Stratul organic este concentrat, până la 60 I și cromatografiat pe două coloane. Ambele coloane sunt încărcate cu 115 kg de silicagel și cu 300 I de toluen. Pentru ambele coloane se utilizează succesiv ca solvent amestecuri formate din 666 I toluen și 133 1 de AcOEt plus 250 I de toluen și 150 I de AcOEt și apoi, 250 I de AcOEt. Fracțiunea V (410 I) este concentrată în vacuum până ce se obțin 35 I. La reziduu se adaugă 90 I de eter diizopropilic, care apoi se răcește până la 0°C/-5°C, apoi se agită timp de o oră. Produsul cristalizat de culoare albă este filtrat și spălat cu 16 I amestec format din 3 părți DIPE și o parte de AcOEt. Se obțin 7,39 kg produs cu un randament de 38%. Analiza cromatografică în strat subțire TLC are ca rezultate: Rf = 0,5 [coloană de silicagel și eluant AcOEt); 0,3 cu eluant amestec format din părți egale de AcOEt și hexan); valoarea (alfa)D = -101,59° (c = 0,69, CH3CN).
C. Prepararea compusului 3,3a, 4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-[5'-fenil-3'[R]hidroxi-T-pentil]-5-[4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclo-penta[b]furan [compusul cu formula [V]]
La o suspensie conținând compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil3'(R)-hidroxipent-T-enil]-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclo-penta(b)furan (70 g, 144 mmol) în 2 I de etanol, la temperatura de 18-20°C, se adaugă 7 g de catalizator paladiu pe carbon și 3,5 g (50 mmol) de nitrit de sodiu care se suspendă în 100 ml de apă. Amestecul este agitat în atmosferă de hidrogen la o presiune de 5 bar, timp de 90 min, apoi catalizatorul este filtrat, după care se adaugă 100 ml de soluție de acid clorhidric 1M și amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de o oră. După îndepărtarea solventului sub presiune redusă, reziduul uleios obținut este dizolvat în 700 ml de acetat de etil. Faza apoasă este extrasă de două ori cu câte 200 ml de acetat de etil și apoi cu câte o soluție salină (100 ml), după combinarea soluțiilor de acetat de etil. După uscare pe sulfat de sodiu anhidru și după evaporarea solventului, compusul din titlu cu formula (V) este obținut sub forma unui reziduu uleios obținându-se un randament de 95% cu o valoare a Rf de 0,23 (se dezvoltă în sistemul format din părți egale de hexan și acetat de etil; valoarea (alfa)D = -66°C (c = 1, acetat de etil).
Analiza în spectrul infra roșu (se utilizează spectrometrul de tipul Zeiss Specord M-80) în bromură de potasiu (KBr, cm'1) are valorile: 3500 (OH), 3080, 3020 (CH aromatic), 2940, 2860 (CH alifatic), 1770, 1710 (C = O), 1610, 1500 (vibrația în ciclu aromatic), 1290, 1190, 1110(C-0-C), 850 (p-substituție, aromatic) 750, 700 (monosubstituție, aromatic).
C. Prepararea compusului 3,3a,4,5,6,Ba-hexahidro-2-oxo-4-[5'-fenil-3'[R)hidroxi-1'-pentil]-5-[4'-fenil-benzoiloxi)-2H-ciclo-penta[b)furan [compusul cu formula [V]]
La o soluție formată din compusul (VI) (7,2 kg) în etanol absolut (200 I) la 1520°C se adaugă o suspensie de 10% paladiu pe carbon (1,4 kg) și de nitrit de sodiu (0,72 kg) în 35 I de apă. Soluția este apoi agitată în atmosferă de hidrogen (1200 kbL), timp de 3 h [monitorizare prin cromatografie în strat subțire TLC), cu 105 1 de acid clorhidric 2M care se adaugă și se mai agită, la temperatura camerei, timp de o oră. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, după care se spală cu 20 I de etanol absolut. Solventul este îndepărtat prin vacuum până ce se obțin 50 I. Produsul sub formă de ulei care rezultă este dizolvat în 140 I de toluen prin cromatografie în strat subțire TLC), cu 105 I de acid clorhidric 2M care se adaugă și se mai agită, la
RO 117323 Bl temperatura camerei, timp de o oră. catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, după care se spală cu 20 I de etanol absolut. Solventul este îndepărtat prin vacuum până ce se obțin 50 I. Produsul sub formă de ulei care rezultă este dizolvat în 140 I de toluen, după care se spală de 3 ori cu câte 230 I de soluție salină de 15%. Faza apoasă este spălată apoi cu 20 I de toluen. Extractele organice sunt combinate, uscate pe sulfat de sodiu (10 kg) și carbonat acid de sodiu (0,5 kg) respectiv, apoi se filtrează. Precipitatul este spălat apoi cu 30 I de toluen. Solventul este îndepărtat prin vacuum pentru a se obține un reziduu de 90 I care este utilizat direct pentru faza următoare. Reziduul conține compusul cu formula (V) (7,03 kg, cu un randament de 96,7%).
D. Prepararea compusului 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-hidroxi-4-[5'-fenil-3'[R]hidroxi-1'-pentil]-5-[4'-fenilbenzoiloxi]-2H-ciclo-penta[b]furan [compusul cu formula [IV]]
După dizolvarea compusului 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil-3'(R)hidroxi-T-pentil)-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclo-penta(b)furan (65,7 g, 135 mmol) în 330 ml de tetrahidrofuran, 150 ml, 297 mmol de hidrură de diizobutil aluminiu în 150 ml soluție de hexan uscat se adaugă sub formă de picături, la o temperatură cuprinsă, între -65 și -75°C. După agitarea amestecului de reacție, timp de 10 min, soluția este turnată peste un amestec format dintr-un litru de apă și o soluție de sulfat acid de sodiu 2M (500 ml) și se agită, timp de 30 min. Soluția este spălată cu acetat de etil (un litru) și apoi de două ori câte 500 ml, apoi faza organică combinată se spală de două ori cu câte 200 ml de soluție salină. După evaporarea fazei organice sub presiune redusă, compusul cu formula (IV) este obținut sub forma unui reziduu uleios incolor care este utilizat fără o altă purificare în faza următoare. Valoarea Rf = 0,25 (benzen/ acetat de atil utilizate în părți egale).
D'. Prepararea compusului 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-hidroxi-4-[5'-fenil-3'[R]hidroxi-r-pentil]-5-[4'-fenilbenzoiloxi]-2H-ciclo-penta[b)furan [compusul cu formula [IV]]
O soluție de hidrură de diizobutilaluminiu (OIBAL) (9,1 kg) în un litru de toluen uscat, se adaugă la o soluție menținută sub agitare, formată din compusul cu formula (V) (6,8 kg) în 70 I de toluen, la -72°C/-80°C, iar după o oră se adaugă 5 I acetat de etil (monitorizare prin cromatografie în strat subțire TLC), după care se adaugă 240 I de sulfat de sodiu acid 1M. Stratul organic este separat și uscat pe 9 kg sulfat de sodiu, apoi este filtrat, spălat cu toluen (5 I) și cu AcOEt (5 I). Stratul apos este spălat apoi de 3 ori cu câte 35 litri de AcOEt. Straturile organice sunt apoi colectate și uscate pe 9 kg de sulfat de sodiu apoi sunt filtrate, spălate cu 40 I amestec format din părți egale de toluen și AcOEt. Straturile organice sunt colectate, după care se adaugă 100 I de toluen, 0,5 I trietilamină, pentru stabilizarea triolului. Soluția de triol este cromatografiată pe 34 kg de silicagel care se încarcă cu 60 I de toluen, utilizându-se ca eluent un amestec format din părți egale de toluen și AcOEt (400 I) și, respectiv, AcOEt (560 I), după care fracțiunile se colectează în următoarea ordine: fracțiunea I (50 I), fracțiunile II și III (400 I fiecare), fracțiunea IV (230 I). Fracțiunea III este bogată în produsul dorit. Solventul este îndepărtat în vacuum. Se adaugă 65 I de eter diizopropilic (DIPE) la cei 20 I de reziduu și se răcește amestecul, la 0°C. Se formează o substanță solidă care se filtrează și se spală de 2 ori cu câte 10 I de amestec format din 3 părți eter diizopropilic și 1 parte AcOEt, pentru a se obține 2,8 kg (randament de 63,1% de produs cristalizat de culoare albă. Excesul de hidrură de diizobutilaluminiu este utilizat pentru îndepărtarea PPB în timp ce compusul cu formula (V) este redus la compusul cu formula (IV).
330
335
340
345
350
355
360
365
370
RO 117323 Bl
E Prepararea compusului3,3a, 4,5,6,6a-hexahidro-2,5-dihidroxi-4-[5'-fenil-3'[R)hidroxi-1'-pentil]-2H-ciclopenta[b]furan [compusul cu formula [III]]
Un amestec conținând 3,3a,4,5,B,Ba-hexahidro-2-hidroxi-4-(5'-fenil-3'(R)-hidroxi1 '-pentil)-5-(4’-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclo-penta(b)furan (65,2 g, 113,4 mmol), carbonat de potasiu (19,0 g, 133,4 ml) și metanol (330 ml), se agită, la temperatura de 4045°C, timp de 5 h, apoi amestecul se răcește, la O°C și valoarea de pH este ajustată la 7-8, prin adăugare lentă a unei soluții de acid fosforic 1N. După filtrarea precipitatului, filtratul este spălat de două ori cu câte 70 ml de apă, apoi de două ori câte 30 ml dintr-un amestec de 2 părți de metanol și o parte apă.
După aceea se adaugă la filtrat soluția salină și se extrage de patru ori cu câte 250 ml de acetat de etil, apoi faza organică este spălată cu o soluție salină, după care este uscată și evaporată sub presiune redusă. Produsul solid obținut este dizolvat în 100 ml de acetat de etil, la 60°C, iar la soluție se adaugă apoi 100 ml de eter diizopropilic, apoi se răcește, la temperatura camerei și apoi, se adaugă lent 200 ml hexan. După agitarea amestecului, la 0°C, precipitatul cristalin este filtrat, spălat de două ori cu 30 ml dintr-un amestec format din 2 părți eter diizopropilic și o parte acetat de etil pentru fiecare spălare, iar după uscare se obține un compus cristalin alb, compusul din titlu, (în cantitate de 35,93 g, cu un randament de 87,90%), cu formula (III), având, punctul de topire de 103-106°C; valoarea (alfa)D = -47° (c = 1, acetat de etil).
Analiza în spectrul infra roșu (pe spectrometru de tipul Zeiss Specord M-80) în bromură de potasiu KBr, cm'1) are valorile: 3380 (OH), 3030 (CH aromatic), 2980, 2960, 2920, 2860 (CH alifatic), 1600, 1590, 1570, 1500 (vibrație ciclu aromatic), 1090 (C-O-C), 1000 (C-O-(H)), 750, 700 (monosubstituit, aromatic). Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H NMR (efectuată cu dispozitivul Bruker WP 80, CDCI3, TMS standard, δ părți pe milion): 7,23 (s, 5H, H aromatic), 5,64, 5,51 (d, 1H, 3-H), 4,63 (m, 1H, 1-H), 3,90 (1H, 7-H), 3,60 (1H, 3'-H).
Produsul este un amestec de părți egale de izomeri exo și endo.
E'. Prepararea compusului 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2,5-dihidroxi -4-(5'-fenil3'[R]-hidroxi-r-pentil]-2H-ciclopenta(b]furan [compusul cu formula [III]]
O soluție care conține 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil-3'(R)-hidroxi-Tpentil]-5-(4'-fenilbenzoiloxi]-2H-ciclo-penta(b)furan (6,8 g, 14 mmol) în 82 ml de toluol anhidru se răcește, până la -80°C și apoi se adaugă sub formă de picături sub răcire, hidrură de diizobutil aluminiu (9,1 g, 64 mmol) în 31 ml de toluen anhidru. Amestecul de reacție este agitat, la o temperatură cuprinsă, între -70 și -80°C până ce reacția devine completă (apropximativ o oră). Apoi, amestecul de reacție este turnat într-o soluție de 204 ml de sulfat acid de sodiu 1M, după care se agită, timp de 45 min și după separarea fazelor, produsul care rămâne în faza apoasă este extras în acetat de etil. După combinare, faza organică este uscată pe sulfat de sodiu anhidru și apoi este transferată pe o coloană preparată din 34 g de silicagel și 60 ml de toluen. Produsul dorit este eluat cu un amestec de toluen și acetat de etil. Fracțiunea care conține produsul pur este evaporată la un volum de 20-25 ml și produsul este cristalizat utilizându-se 65 ml de eter diizopropilic. Produsul obținut este spălat cu un amestec de eter diizopropilic și acetat de etil, obținându-se produsul din titlu (2,8 g) cu formula (III), având punctul de topire la 103-106°C.
RO 117323 Bl
420
F. Prepararea compusului 13,14-dihidro-15(R}-17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF3a [compusul cu formula [II]] cantitate de 147,2 g (3,32 mmol) de bromură de 4-carboxibutil-trifenilfosfoniu și 186 (1,66 mmol) de butoxid terțiar de potasiu se adaugă la o soluție de 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2,5-dihidroxi-4-(5'-fenil-3'(R)-hidroxi-1 '-pentil)-2H-ciclopenta(b)furan (33,9 g, 110,7 mmol) [compusul cu formula (III)] în 500 ml de tetrahidrofuran și soluția este răcită, până la -25°C. Amestecul este agitat mai întâi la 20°C, apoi la 0°C, timp de 6 h, apoi pH-ul este ajustat la 8-9 prin adăugare de soluție de sulfat acid de sodiu apos 2M și tetrahidrofuranul este distilat sub presiune redusă. După adăugare la reziduul a 200 ml de apă, amestecul este răcit, la temperatura camerei, iar precipitatul este filtrat, spălat de două ori cu câte 200 ml de soluție saturată de carbonat acid de sodiu și apoi de două ori cu câte 100 ml de apă. Faza apoasă combinată este spălată de două ori cu câte 150 ml de clorură de metilen și valoarea pH-ului este ajustată la 3-4 prin utilizarea unei soluții de sulfat acid de sodiu și apoi este extrasă de două ori cu câte 500 ml de acetat de etil. Fazele combinate de acetat de etil se spală de două ori cu câte 100 ml de soluție salină și apoi se evaporă. Suspensia lichidă, groasă, se agită cu 100 ml de acetonă, timp de 10 min, precipitatul se filtrează, se spală de 6 ori cu câte 100 ml amestec format din 40 voi. eter diizopropilic și 25 voi. de acetonă și filtratul este evaporat sub presiune redusă pentru a se obține cu un randament de 85% compusul din titlu cu formula (II) sub forma unui reziduu uleios, care poate fi transformat în compusul cu formula (I) fără o altă purificare.
F'. Prepararea compusului 13,14-dihidro-17-fenil-18,19,20 -trinor-PGF2a [compusul cu formula [II]]
La o suspensie menținută sub agitare formată din 5,32 kg de bromură de 4carboxibutil trifenil fosfoniu în 40 I de tetrahidrofuran, în atmosferă de azot, la 0-5°C, se adaugă 4,49 kg butoxid de potasiu și se agită, timp de 20 min, la temperatura camerei. La soluția de culoare roșu-portocaliu care rezultă de ilide la -15/-10°C a compusului cu formula (III) se adaugă 1,23 kg din acest compus în 8 I de tetrahidrofuran, iar amestecul este agitat, timp de 4-7 h (monitorizarea se face cu cromatografie în strat subțire TLC).
Amestecul de reacție este diluat cu 25 I de apă, este spălat cu 25 I de toluen, iar faza organică este separată. Stratul apos este spălat apoi cu câte 6 I de cloroform de 3 ori, este acidulat cu 15 I de sulfat acid de sodiu 2M, extras cu 18 I de AcOEt. Stratul organic este spălat de 2 ori cu câte 6 I de soluție de clorură de sodiu, după care se usucă pe 0,4 kg de sulfat de sodiu, și se filtrează. Precipitatul este spălat de două ori cu câte 4 I de AcOEt. Soluția este apoi îndepărtată prin vacuum, suspensia este agitată cu 18 I amestec de 2 părți eter diizopropolic și o parte acetonă pentru a cristaliza produsul secundar trifenilfosfoxid care este îndepărtat prin filtrare, apoi se spală de 4 ori cu câte 3 I amestec format din părți egale de eter diizopropilic și acetonă. Stratul organic este concentrat în vacuum pentru a se obține compusul cu formula (II), care este utilizat direct fără izolare, în faza următoare.
G. Prepararea compusului 13,14-dihidro-15[R)-17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF3a izopropil eter [compusul cu formula [I]]
După adăugarea a 22,95 g de carbonat de potasiu anhidru și a 37,55 g (221,4 mmol) de iodură de izopropil la o soluție brută de 13,14-dihidro-15(R)-17-fenil18,19,2O-trinor-PGFaaîn 200 ml de dimetilformamidă uscată (50,64 g, 110,7 mmol)
425
430
435
440
445
450
455
460
465
RO 117323 Bl obținută la faza C', amestecul obținut este agitat, la 5O°C, timp de 5 h, apoi este turnat peste un amestec format din 900 ml de apă, 120 ml de soluție de sulfat de sodiu 2M și 500 ml de acetat de etil. Faza apoasă este apoi extrasă cu 500 ml de acetat de etil adițional. Faza de aceatat de etil combinată este succesiv spălată de două ori cu câte 500 ml de soluție de clorură de litiu 2%, apoi cu 100 ml de soluție saturată de carbonat acid de sodiu și de două ori cu câte 200 mililitri soluție salină, apoi se usucă și acetatul de etil este evaporat sub presiune redusă. Reziduul uleios este purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (1 kg) conținând silicon gel, prin utilizare ca eluant a unui amestec format din 20 părți de clorură de metilen și o parte de izopropanol, apoi pe silicagel (900 g) prin utilizare ca eluant a unui amestec format din părți egale de acetat de etil și hexan, pentru a obține după evaporare în cantitate de 16 g, compusul din titlu, sub forma unui produs uleios incolor, cu formula (I); valoarea Rf = 0,42 (amestec format din 40 părți eter diizopropilic, 25 părți de acetonă și o parte apă); valoarea [alfa)D = +34° (c = 1, în acetonitril).
Analiza spectroscopică în infraroșu (efectuată pe spectrometrul de tipul Zeiss Specord M-80, prin utilizarea metodei filmului lichid între straturi de clorură de sodiu NaCI) (Cm 1) are valorile următoare: 3400 (OH), 3060 (CH aromatic), 2990, 2930, 2860 (CH) alifatic), 1730 (C=0), 1600, 150 (vibrație în ciclu aromatic), 1110 (C-O-C), 750, 700 (monosubstituție, aromatică).
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H-NMR (efectuată pe dispozitivul Bruker AC 400, în CDCI3, TMS standard intern, δ părți pe milion): 7,24 (s, 5H, H aromatic), 5,44 (dd, 1H, 6-H), 5,41 (dd, 1H, 5-H), 4,99 (m, 1H, -CH-, izopropanol), 4,17 (s, 1H, 9Ή), 3,94 (s, 1H, 11.H), 3,66 (m, 1H, 15-H).
Exemplul 2. Prepararea compusului 13,14-dihidro-15(R)-17-fenil-18,19,20trinor-PGFSx izopropil ester [compusul cu formula generală [IJ], În care R este o grupare izopropil)
La produsul brut cu formula (II) dizolvat în 6 I de dimetil formamidă, se adaugă 1,24 kg de carbonat și 1,15 I iodură de izoptopil și amestecul este încălzit, la 4550°C o perioadă de peste 5-7 h, în care timp reacția este completă (monitorizarea prin cromatografie în strat subțire TLC). Amestecul este apoi diluat cu 2,8 I de apă, acidulat la pH=2-3, cu 13 I sulfat acid de sodiu 1M. Stratul apos este extras de 3 ori cu câte 9 I amestec format din 3 părți de AcOEt și 2 părți de hexan, după care stratul organic este spălat de 2 ori cu câte 4 I apă și uscat pe 1,5 kg de sulfat de sodiu și apoi este filtrat. Precipitatul este spălat de 2 ori cu câte 1,5 I de AcOEt, apoi este concentrat în vacuum, când se obține compusul din titlu sub forma unui produs uleios de culoare brun deschis. O cantitate de 2,7 kg din produsul uleios brut este supusă cromatografierii pe o coloană de silica gel dublă. Produsul uleios brut este dizolvat în 6 I amestec format din 3 părți diizopropil și 1 parte acetonă și apoi este cromatografiat pe 70 kg de silicagel utilizându-se ca eluant 1200 I amestec format din 3 părți de eter diizopropilic și o parte acetonă și sunt colectate cinci fracțiuni în următoarea ordine: I (280), II (50), III (10), IV (270) și V (70 I) respectiv. Fracțiunea IV conține cantitatea majoră de produs (monitorizare prin cromatografie în strat subțire TLC) care se concentrează în vacuum. Reziduul uleios rezultat este dizolvat în 6 I de diclormetan și apoi se cromatografiază pe 20 kg de silicagel, utilizându-se 20 I gradient de eluare cu diclormetan și succesiv se utilizează amestecuri formate din 40 părți de diclormetan și o parte de izopropanol (61 I și, respectiv, 5 I), apoi 30 părți de
RO 117323 Bl diclormatan și o parte de izopropanol (20 I și, respectiv, 7 I) și în final, 5 părți de diclormetan în următoarea ordine: I (127 I], II (0,5 I), III (0,5 I], IV (12 I) și V (5 I, respectiv]. Puritatea fracțiunilor este investigată prin cromatografie în strat subțire TLC și cromatografie lichidă de înaltă performanță HPLC. Fracțiunea IV a fost găsită 515 ca fiind pură. Solventul este îndepărtat în vacuum, iar produsul uleios gălbui este tratat cu 0,11 kg de cărbune activ în 6,2 I de izopropanol, după care se filtrează, se spală de 2 ori cu câte 0,56 I de izopropanol. Solventul este îndepărtat în vacuum (0,2 bar], la 40-50°C, pentru a se obține compusul dorit sub formă de produs incolor, pur până la slab gălbui, uleios, în cantitate de 0,96 kg cu un randament de 55,5%. 520
Revendicări

Claims (12)

1. Procedeu pentru prepararea unor derivați ai esterilor 13,14-dihidro-15(R)17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a, cu formula generală (I), în care R reprezintă un radical 525 alchiul cu 1 până la 7 atomi de carbon, liniar, ramificat sau ciclic, saturat sau nesaturat sau radical fenil sau radical benzii:
530
535 caracterizat prin aceea că se efectuează:
- reducerea grupării oxo pe o catena laterală a compusului cu formula (VII):
cu obținerea compusului 3, 3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil-3' (R)-hidroxipent-Tenil)-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (VI):
550 (vi)
555
RO 117323 Bl
- hidrogenerea acestuia cu obținerea compusului 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2oxo-4-(5'-fenil-3'-(R)-hidroxi-1 '-pentil)-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (V):
- reducerea compusului cu formula (V) la compusul 3,3a,4,5,6,6a-2-hexahidro2-hidroxi-4-(5,-fenil-3'(R)-hidroxi-T-pentil)-5-[4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta(b)furan cu formula (IV):
-îndepărtarea grupării de protecție din compusul cu formula (IV), obținându-se compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2,5-dihidroxi-4-(5'-fenil-3'-(R)-hidroxi-T-pentil)-2Hciclopenta (b) furan cu formula (III):
(III)
- transformarea compusului cu formula (III) în compusul 13,14-dihidro-15 (S) -17-fenil-18,19,20-trinor-PGF2a, cu formula (II) prin utilizarea halogenurii de 4carb oxi buti l-tr if en i If osf on iu:
RO 117323 Bl
- transformarea compusului cu formula (II), în compusul, cu formula generală R-X,prin alchilare, în care R are aceeași semnificație ca mai sus, X este halogen, sulfat, mesil, tosil sau oricare altă grupare convenabilă obținându-se esteri 13,14dihidro-15(R)-17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF2a esteri cu formula generală (I).
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde reducerea compusului cu formula (VII) prin utilizarea borohidrurii de litiu tri(butil secundar) sau a borohidrurii de sodiu.
3. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde hidrogenarea compusului cu formula (VI) în prezență de catalizator de paladiu pe carbon sau a sărurilor de sodiu.
4. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde reducerea compusului enonă cu formula (V) la compusul enol cu formula (IV) prin utilizarea hidrurii de diizobutilaluminiu ca atare sau sub formă de soluție în toluen.
5. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde îndepărtarea grupării de protecție 4-fenilbenzoiloxi din compusul cu formula (IV) prin utilizarea unui amestec de carbonat de potasiu și metanol.
6. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde reacția compusului cu formula (III) cu bromura de 4-carboxibutiltrifenilfosfoniu în prezență de butoxid terțiar de potasiu într-un solvent de tip eter.
7. Procedeu, conform revendicării 1 .caracterizat prin aceea că alchilarea derivatului cu de PGF2a formula (II) cu iodura de izopropil se realizează în prezența carbonatului de potasiu într-un solvent organic.
8. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se realizează izolarea compușilor cu formulele (VI), (V) și (III) în cursul sintezei, plecând de la compusul cu formula (VII) și, dacă se dorește, purificarea lor prin recristalizare.
9. Intermediar pentru obținerea unor derivați ai esterilor 13,14-dihidro-15(R)17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF2a, cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că este reprezentat de compusul 13,14-dihidro-15(R]-17-fenil-18,19,2D-trinor-PGF2a, cu formula (II).
605
610
615
620
625
630
635 (H)
10. Intermediar pentru obținerea unor derivați ai esterilor 13,14-dihidro-15(RJ17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF2, cu formula generală (I) .caracterizat prin aceea că este reprezentat de compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2,5-dihidroxi-4-(5'-fenil-3'-(R)hidroxi-T-pentil)-2H-ciclopenta (b) furan, cu formula (III).
640
645
650
RO 117323 Bl
11. Intermediar pentru obținerea unor derivați ai esterilor 13,14-dihidro-15(R)17-fenil-18,19,2G-trinor-PGF2, cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că este reprezentat de compusul 3,3a,4,5,6,6a-2-hexahidro-2-hidroxi-4-(5'-fenil-3'(R]hidroxi-T-pentil)-5-(4'-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta(b) furan cu formula (IV).
(IV)
12. Intermediar pentru obținerea unor derivați ai esterilor 13,14-dihidro-15(R)17-fenil-18,19,2O-trinor-PGF2, cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că este reprezentat de compusul 3,3a,4,5,6,6a-hexahidro-2-oxo-4-(5'-fenil-3'-(R)-hidroxi-1 pentil)-5-(4’-fenilbenzoiloxi)-2H-ciclopenta (b) furan cu formula (V).
RO93-00230A 1991-06-24 1992-06-19 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai esterilor 13,14-dihidro-15(r)-17-fenil-18,19,20-trinor-pgf 2 alfa si intermediari pentru realizarea acestuia RO117323B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU912092A HU212570B (en) 1991-06-24 1991-06-24 Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester
PCT/HU1992/000025 WO1993000329A1 (en) 1991-06-24 1992-06-19 Chemical process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO117323B1 true RO117323B1 (ro) 2002-01-30

Family

ID=10957725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO93-00230A RO117323B1 (ro) 1991-06-24 1992-06-19 Procedeu pentru prepararea unor derivati ai esterilor 13,14-dihidro-15(r)-17-fenil-18,19,20-trinor-pgf 2 alfa si intermediari pentru realizarea acestuia

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5466833A (ro)
EP (1) EP0544899B1 (ro)
JP (1) JP2635213B2 (ro)
KR (1) KR0163022B1 (ro)
CN (1) CN1035764C (ro)
AT (1) ATE127450T1 (ro)
AU (1) AU656994B2 (ro)
BG (1) BG61261B1 (ro)
CZ (1) CZ287168B6 (ro)
DE (1) DE69204627T2 (ro)
DK (1) DK0544899T3 (ro)
ES (1) ES2078055T3 (ro)
FI (1) FI104895B (ro)
GR (1) GR3017874T3 (ro)
HU (1) HU212570B (ro)
IE (1) IE71645B1 (ro)
IL (1) IL102280A (ro)
PL (1) PL170728B1 (ro)
RO (1) RO117323B1 (ro)
RU (1) RU2099325C1 (ro)
TW (1) TW310321B (ro)
UA (1) UA39864C2 (ro)
WO (1) WO1993000329A1 (ro)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510383A (en) † 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
IL134241A (en) * 2000-01-27 2006-06-11 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of latanoprost
IL143477A (en) 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
GB0112699D0 (en) * 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
US20110065129A1 (en) * 2001-07-27 2011-03-17 Lowe Derek B Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
ITRM20050231A1 (it) * 2005-05-13 2006-11-14 Technopharma Sa Procedimento per la sintesi di derivati delle prostaglandine f.
US7511168B2 (en) 2006-01-18 2009-03-31 Shih-Yi Wei Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins
US8546114B2 (en) 2006-01-18 2013-10-01 Chirogate International Inc. Processes for the preparation of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom
JP2008037782A (ja) * 2006-08-04 2008-02-21 Daiichi Fine Chemical Co Ltd プロスタグランジン誘導体の製造方法
US7642370B2 (en) 2006-08-07 2010-01-05 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing prostaglandin derivative
IT1392492B1 (it) 2008-12-24 2012-03-09 Ind Chimica Srl Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa.
MX2012007661A (es) * 2010-01-11 2012-08-01 Inotek Pharmaceuticals Corp Combinacion, kit y metodo para reducir la presion intraocular.
US8476247B2 (en) 2010-03-26 2013-07-02 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans
EP2495235B1 (en) 2011-03-04 2015-08-05 Newchem S.p.A. Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
KR102277188B1 (ko) 2011-06-02 2021-07-15 키노인 제트알티. 프로스타글란딘 아미드의 신규한 제조 방법
HU231203B1 (hu) 2011-12-21 2021-10-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
CA2861009A1 (en) 2012-01-26 2013-08-01 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(cyclopentylamino)-9h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)} methyl nitrate and processes of preparation thereof
HU230744B1 (hu) * 2012-11-30 2018-01-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
AU2014239222A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulations
HU231214B1 (hu) 2014-03-13 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786251A (fr) * 1971-07-14 1973-01-15 Ici Ltd Nouveaux derives du cyclopentane
US3971826A (en) * 1972-07-13 1976-07-27 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
ES2317964T5 (es) * 1988-09-06 2015-02-20 Pfizer Health Ab Derivado de prostaglandina-F2alfa para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular

Also Published As

Publication number Publication date
ES2078055T3 (es) 1995-12-01
IE71645B1 (en) 1997-02-26
HU912092D0 (en) 1991-12-30
DK0544899T3 (da) 1995-10-23
AU656994B2 (en) 1995-02-23
CZ287168B6 (en) 2000-10-11
HUT62561A (en) 1993-05-28
RU2099325C1 (ru) 1997-12-20
BG97471A (bg) 1994-03-24
CZ27193A3 (en) 1993-10-13
CN1072408A (zh) 1993-05-26
FI930773A7 (fi) 1993-02-22
IE922026A1 (en) 1992-12-30
BG61261B1 (en) 1997-04-30
GR3017874T3 (en) 1996-01-31
HU212570B (en) 1996-08-29
IL102280A (en) 1998-02-08
WO1993000329A1 (en) 1993-01-07
KR0163022B1 (ko) 1999-01-15
ATE127450T1 (de) 1995-09-15
DE69204627D1 (de) 1995-10-12
TW310321B (ro) 1997-07-11
PL298127A1 (en) 1994-01-24
UA39864C2 (uk) 2001-07-16
JPH06500804A (ja) 1994-01-27
JP2635213B2 (ja) 1997-07-30
FI930773A0 (fi) 1993-02-22
FI104895B (fi) 2000-04-28
AU2262992A (en) 1993-01-25
EP0544899A1 (en) 1993-06-09
US5466833A (en) 1995-11-14
PL170728B1 (pl) 1997-01-31
EP0544899B1 (en) 1995-09-06
CN1035764C (zh) 1997-09-03
DE69204627T2 (de) 1996-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO117323B1 (ro) Procedeu pentru prepararea unor derivati ai esterilor 13,14-dihidro-15(r)-17-fenil-18,19,20-trinor-pgf 2 alfa si intermediari pentru realizarea acestuia
EP0045118B1 (en) Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
HU184194B (en) Process for producing new ethers containing chiralic carbon atoms
US4699989A (en) 7-fluoroprostaglandins and process for their production
US4211706A (en) 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-17,18-didehydro-PGF compounds
US4024181A (en) Analogues of prostanoic acids
US4170596A (en) Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters
US4822909A (en) 7-fluoroprostaglandins and process for their production
US2875227A (en) Ephedrine salts of 7-carboethoxy-3-acetylthioheptanoic acid
US4304926A (en) Phenacyl-type esters of PGE-types compounds
US4283575A (en) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-19-hydroxy-6a-carba-PGI2 compounds
US4126622A (en) Bicyclic lactone derivatives employed as intermediates in the synthesis of prostaglandines
US4217284A (en) Process for preparation of optically pure lactones from monoesters of cis-cyclopentenediol
US4311835A (en) 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-19-hydroxy-6a-carba-PGI1 compounds
US4312984A (en) 2-Decarboxy-2-tetrazolyl-19-hydroxy-6-oxo-PGF 1 compounds
US4202972A (en) Δ2 -Prostacyclin analogs
US5374745A (en) Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors
US4256667A (en) 2-Decarboxy-2-aminomethyl-19-hydroxy-19-methyl-6a-carba-PGI2 compounds
US4131746A (en) (DL)-13-Substituted sulfinyl-prostaglandin-like compounds and methods of making
US4267371A (en) 19-Hydroxy-6a-carba-PGI2 amides
US4289904A (en) 19-Hydroxy-6a-carba-PGI2 sulfonylamides
US4252978A (en) 19-Hydroxy-6-oxo-PGF1 sulfonylamides
US4281150A (en) 19-Hydroxy-19-methyl-6a-carba-PGI2 sulfonylamides
Meese Novel Syntheses of 2, 3, 4, 5‐Tetranor‐and 6‐oxo‐Prostaglandins
PL99321B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych zwiazkow z serii prostaglandyn