PL170728B1

PL170728B1 - Sposób wytwarzania estrów 13,14-dihydro-15(R)-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2a PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL170728B1
Application number: PL92298127A
Authority: PL
Inventors: Jozsef Ivanics; Tibor Szabo; Istvan Hermecz; Gyula Dalmadi; Jozsefne Ivanics; Gaborne Kovacs; Resul Bahram
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet; Kabi Pharmacia Ab
Priority date: 1991-06-24
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1997-01-31
Also published as: ES2078055T3; IE71645B1; HU912092D0; DK0544899T3; AU656994B2; CZ287168B6; HUT62561A; RU2099325C1; BG97471A; CZ27193A3; CN1072408A; FI930773A7; IE922026A1; BG61261B1; GR3017874T3; HU212570B; IL102280A; WO1993000329A1; KR0163022B1; ATE127450T1

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów 13,14-dihydro-15(R)-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2a o wzorze ogól- nym (I), w którym R oznacza nasycona lub nienasycona, prosta albo rozgaleziona lub cykliczna grupe C1 - 7alki lowa, lub grupe fenylowa lub benzylowa, znamienny tym, ze obejmuje nastepujace etapy: a) selektywnie redukowanie grupy ketonowej w bocznym lancuchu zwiazku o wzorze (VII), w którym PPB oznacza grupe 4'-fenylobenzoilowa przy zastosowaniu srodka redukujacego typu wo- dorku, otrzymujac mieszanine zawierajaca zwiazek o wzorze (VI) b) wydzielenie z mieszaniny zwiazku o wzorze (VI) c) wodorowanie zwiazku o wzorze (VI), otrzymujac zwiazek o wzorze (V) d) redukowanie grupy ketonowej zwiazku o wzorze (V) otrzymujac zwiazek o wzorze (IV) e) usuniecie grupy zabezpieczajacej ze zwiazku o wzorze (IV) i otrzymanie zwiazku o w zorze (III) f) przeksztalcenie otrzymanego zwiazku o wzorze (III) przy uzyciu halogenku 4-karboksybutylofosfo niowego w zwiazek o wzorze (II) g) i na koniec przeprowadzenie zwiazku o wzorze (II) w estry o wzorze ogólnym (I), przy pomocy zwiazku o wzorze ogólnym R-X, w którym R ma okreslone powyzej znaczenie, a X oznacza halogen, grupe siarczanowa, mesyl, tosyl lub inna odpowiednia grupe PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania estrów 13,14-dihydro-15(R)-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2_H o wzorze ogólnym (I),

w którym R oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę C1-7alkilową, grupę fenylową lub benzylową.

Wiadomo, że wiele pochodnych prostaglandyn przy stosowaniu zewnętrznym posiada zdolność obniżania ciśnienia śródgałkowego, czyli są one przydatne w leczeniu jaskry (publikowane europejskie zgłoszenia patentowe nr 0 170 258 i 0 253 094). Pochodne prostaglandyn posiadające szczególnie korzystny efekt opisano w publikowanym zgłoszeniu patentowym pCt nr WO 90/02553. Spośród nich związek o wzorze (I) okazał się szczególnie przydatny. W cytowanym powyżej zgłoszeniu PCT ujawniono metodę syntezy związku o wzorze (I). W znanym sposobie wydzielenie estru izopropylowego 13, h^^-^iiiy<^dro-1^((R7-17-f<enyl<^o-18,19,20trinor-PGF-2α od odpowiedniego bezużytecznego epimeru (15)S następuje w ostatnim etapie syntezy. Wcześniejsze wydzielenie epimeru w przebiegu syntezy na przykład wydzielenie epimeru na etapie obecnego wzoru VI nie tylko, że nie było zastrzeżone ale również nie było na ten temat żadnej sugestii w WO-90/02553. Poza tym podkreślamy, że w celu otrzymania pożądanego produktu epimeru o wzorze (I) o wysokiej czystości konieczne jest oddzielenie pożądanego epimeru od niepożądanego epimeru we wcześniejszym etapie procesu. Stwierdziliśmy nieoczekiwanie, że jeśli grupa zabezpieczająca p-fenylo-benzoilowa (PPB) zostanie usunięta z mieszaniny epimerów to nie jest możliwe wydzielenie epimeru w przypadku późniejszych półproduktów. Nie jest oczywiste według zastrzeżonego sposobu, że epimery w przypadku związku VI łatwo rozdziela się i niepożądany epimerjako balast izomeryczny wytrąca się na drodze syntezy. Ogólnie jest bardzo trudno, wręcz niemożliwe we wcześniejszym etapie wieloetapowego sposobu dokonać rozdzielania pożądanych i niepożądanych epimerów z dobrą wydajnością w warunkach laboratoryjnych i nawet na skalę przemysłową. Rozwiązaliśmy ten problem w zastrzeżonym sposobie.

Obecny wynalazek ma na celu przedstawienie ulepszonej metody syntezy, która ma zastosowanie do produkcji związku o wzorze (I) z dobrą wydajnością, na dużą skalę, o

170 728 zadowalającej czystości. Okazało się, że związek o wzorze (I) wysokiej czystości otrzymuje się z wysoką wydajnością w procesie według wynalazku, który obejmuje następujące etapy a) selektywne redukowanie grupy ketonowej w bocznym łańcuchu związku o wzorze (VII)

w którym PPB oznacza grupę 4'-fenylobenzoilową, przy zastosowaniu środka redukującego typu wodorku, otrzymując mieszaninę zawierającą związek o wzorze VI

b) wydzielenie z mieszaniny związku o wzorze (VI)

c) wodorowanie związku o wzorze (VI). otrzymując związek o wzorze (V)

d) redukowanie grupy ketonowej związku o wzorze (V), otrzymując związek o wzorze (IV)

170 728

e) usunięcie grupy zabezpieczającej ze związku o wzorze (IV) i otrzymanie związku o wzorze III

f) przekształcenie otrzymanego związku o wzorze (III) przy użyciu halogenku 4-karboksybutylofosfoniowego w związku o wzorze -(II)

g) i na koniec przeprowadzenie związku o wzorze (II) w estry o wzorze ogólnym (I), przy pomocy związku o wzorze ogólnym R-X, w którym R ma określone powyżej znaczenie, a X oznacza halogen, grupę siarczanową, mesyl, tosyl lub inną odpowiednią grupę.

Redukcję w etapie a) związku o wzorze VII prowadzi się tri(sec-butylo)-borowodorkiem litowym lub borowodorkiem sodowym. Wydzielanie związku o wzorze VI w etapie b) prowadzi się chromatograficznie, natomiast uwodornienie związku o wzorze VI w etapie c) prowadzi się w obecności palladu na węglu jako katalizatorze, albo w obecności soli sodowych. Związek o wzorze (VII) otrzymuje się z soli fenylofosfoniowych i 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-/5'fenylo-3'-oksopenta-r-enylo/-574'-fenylobenzoiloksy/-2H-cyklopenta/b/furanu, który jest znanym produktem przejściowym w syntezie prostaglandyn i może być otrzymany na przykład według opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 778 450. Inne potrzebne odczynniki są dostępne w handlu.

Redukcję związku o wzorze (VII) do związku o wzorze (VI) prowadzi się przy użyciu znanych (szczególnie z chemicznej literatury dotyczącej prostaglandyn) odczynników nadających się do redukcji enonów, na przykład przy użyciu tri-/sec-butylo/borowodorku litowego lub borowodorku sodowego (J.Am.Soc. 94, 8616 (1972); J.Am.chem. Soc. 106, 6717 1984)). Przejście związku o wzorze (VI) do związku o wzorze (V) można zrealizować w obecności katalizatorów powszechnie używanych do hydrogenacji, na przykład pallad na węglu lub rod na węglu, korzystnie pallad na węglu, korzystnie w obecności zasady lub soli sodowych takich jak wodorotlenek sodowy lub azotyn sodowy.

Przekształcenie związku o wzorze (III) w związek o wzorze (II) można przeprowadzić w różnych warunkach (zasada, rozpuszczalnik i tym podobne) powszechnie używanych w reakcji Wittiga. Jako zasady korzystnie można użyć amidku sodowego, tert-butylanu potasowego, wodorku sodowego lub butylolitu, a jako rozpuszczalnika diglimu, DMSO, DMF lub tetrahydrofuranu.

Przejście od związku o wzorze (V) do związku o wzorze (IV), a następnie przejście od związku (IV) do produktu o wzorze (III), może być osiągnięte również bez wyodrębniania związku o wzorze (IV) w odpowiednio dobranych warunkach.

170 728

Proces nasz podsumowuje następujący schemat.

Γ) /7

O

-t*Następujące przykłady ilustrują szczegółowo proces według wynalazku (skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia).

Przykład 1

Otrzymanie 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-/5'-fenylo-3-okso-penta-1 --enylo/-5-/4^zfenylo-benzoiloksy/-2H-cyklopenta/b/-furanu (związek o wzorze (VII))

Roztwór zawierający 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-hydroksymetylo-5-/4'-fenylobenzoiloksy/-2H-cyklopenta/b/furan (18 g 15 mmoli) w suchym toluenie (110 ml) ochłodzono do 18°C, a następnie dodano roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (18 g, 83 mmoli) i 1 molowy roztwór kwasu fosforowego (8 ml, 8 mmoli) w suchym sulfotlenku dimetylowym. Mieszaninę

170 728 reakcyjną utrzymywano w temperaturze niższej niż 25°C przy ciągłym chłodzeniu. Po 30 minutach, do mieszaniny reakcyjnej dodawano w odstępach 30 minutowych następujące odczynniki:

M roztwór kwasu fosforowego (4 ml) w suifotlenku dwumetylowym; dicykloheksylokarbodiimid (9 g, 41 mmoli) i 1 M roztwór kwasu fosforowego (5 ml) w sulfotienku dimetylowym.

Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w 20 - 22°C przez 2 godziny. W tym samym czasie jodek trifenylo-/4-fenylo-3-oksobutylo/-fosfoniowy (27,3 g, 50 mmoli) i 5 M roztwór wodorotlenku wapniowego (10 ml) w toluenie (250 ml) mieszano w 45°C przez 90 minut; otrzymany roztwór przemyto 3 razy porcjami 100 ml wody o temperaturze 45 - 50°C każda, az do zobojętnienia, a następnie toluen (45 ml) usunięto z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały roztwór dodano do zasadniczej mieszaniny reakcyjnej z taką szybkością aby jej temperatura nie przekroczyła 30°C. Po 2 godzinach roztwór ogrzano do 35°C, po dodatkowej godzinie dodano kwas solny (4 ml) rozpuszczony w wodzie (3 ml) i jeszcze mieszano przez 1 dodatkową godzinę. Osad usunięto przez odsączenie, przemyto toluenem i po połączeniu, roztwory toluenowe przemyto wodą (150 ml), 4 razy solanką (30 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zagęszczono przez odparowanie do 350 ml.

Powyższy roztwór naniesiono na kolumnę z gelem krzemionkowym (135 g) w toluenie i eluowano stosując mieszaninę toluenu i octanu etylu 5:1. Po odparowaniu eluatu do sucha otrzymano ciemną brunatną substancję, którą rozpuszczono we wrzącym metanolu (840 ml). Po ochłodzeniu roztworu do 0°C, osad odsączono, przemyto ochłodzonym metanolem, a następnie wysuszono w temperaturze pokojowej otrzymując tytułowy produkt o wzorze (VII) w postaci białej substancji. Wydajność 12,0 g (48,7%), t.t.: 129-130°C, (a)D = -145° (c = 1, octan etylu).

Przykład 2

Otrzymywanie 3,3a4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-/5'-fenylo-3-okso-penta-1'-enylo/-5/4'-fenylobenzoiloksy/-2H-cyklopenta/b/furanu /związku o wzorze /VII//

a) Do roztworu 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-hydroksymetylo-5-/4^/-fenylobenzoiloksy/-2H-cyklopenta/a/-furanu (27 kg) w toluenie (165 l), ochłodzonego do 17°C dodano dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (27 kg) i kwasu fosforowego w sulfotlenku dimetylowym (DMSO) 1M (12 l). Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano poniżej 25°C przez 60 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodawano, w odstępach 60 minutowych, następujące odczynniki i w następującej kolejności: kwas fosforowy w DMSO 1M (6 l), DCC (13 kg), kwas fosforowy w DMSO 1M (6 l ). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 7 godzin /kontrola TLC/chromatografia cienkowarstwowa//.

TLC Rf = 0,32 (żel krzemionkowy, AcOEt: toluen) (żel krzemionkowy, toluen-AcOEt-AcOH: 30:15:2)

b) Jodek trifenylo-2-okso-4-fenylobutylofosfoniowy (38,4 kg), wodorotlenek potasowy (5 kg) w wodzie (105 l), toluen (210 l) i dichlorometan (901) mieszano energicznie przez 3 godziny a następnie dodano chlorek sodowy (5 kg). Oddzielono warstwę organiczną i przemyto roztworem soli (3x113 l), wysuszono nad siarczanem sodowym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 70 l i dodano do roztworu przygotowanego metodą opisaną w części a) tego przykładu, z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 25°C. Po 7 godzinach do roztworu oziębionego do 18°C, (kontrola TLC), dodano stężonego HCl (6 l) w wodzie (45 l) i mieszaninę mieszano jeszcze przez godzinę. Po usunięciu osadu przez filtrację i przemyciu go toluenem ( 2 x 45 l + 2 x 23 l), warstwę organiczną przemyto wodą (225 l) i solanką (4 x 45 l), a przemywki wodne wyekstrahowano toluenem (2 x 23 + 2 x 23 l). Warstwy organiczne zebrano i wysuszono nad siarczanem sodowym (15 kg), odsączono przemywając osad siarczanu toluenem (2 x 15 l) i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do 85 l. Do zagęszczonego roztworu dodano metanol (2401), oziębiono do 0°C, wytrącony osad odsączono, przemyto mieszaniną metanol : toluen 9 : 1 (49 l) i metanolem (98 + 60 l) otrzymując biały krystaliczny produkt, t.t. 129-130°C, (wydajność 19,4 kg, 52,7%) (α©° = -116° (c = 1,26, CH₃CN).

170 728

Przykład 3

Otrzymywanie 3,3a,4,5,6,6a-heksa^hydro-2-okso-4-/5'-fenylo-3'^/R/-hydroksypenta-1'enylo/-5-/4'-fenyIo-benzóilo^k^i^y7-2n-cyklopenia/bZfurariu [związku o wzorze (VI)]

Mieszaninę zawierającą 1,04 M roztwór tri/sec-butylo/borowodorku litowego w tetrahydrofuranie (418 ml, 0,434 mola) i etedietylowy (420 ml) ochłodzono do -130°C. Związek o wzorze (VII) (200 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (1000 ml) i eterze dietylowym (900 ml), ochłodzono do -130°C i wlano do roztworu borowodorku w ciągu 1 minuty. Po 5 minutach mieszaninę reakcyjną przelano do mieszaniny zawierającej wodę (5,5, l), 2 M roztwór siarczanu sodowego (250 ml) i solankę (500 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Roztwór sukcesywnie przemyto wodą (21), octanem etylu (11 ) i dwa razy solanką (po 200 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną płynną pozostałość przeniesiono kolumnę zawierającą żel krzemionkowy. Po wymyciu mieszaniną zawierającą chlorek metylenu i octan etylu w stosunku 7 : 1 i przekrystalizowaniu otrzymanego produktu z mieszaniny: octan etylu (80 ml), eter diizopropylowy (160 ml) i heksan (80 ml) otrzymano biały, krystaliczny produkt tytułowy o wzorze ZVI/ 169,7 g, t.t.: 129-130°C, /o/d = -108° /c=1, octan etylu/.

Przykład 4

Otrzymywanie 3,3a4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-/5Z-fenylo-37R/-hyDroksypenta-1'erylo/-5-/4^/-ferylo-berzoiloksy/-2H-cyklopertaZb/furanu [związku o wzorze(VI)]

Do mieszanej i ochłodzonej do -3-5°C zawiesiny enonu o wzorze (VII) (19,3 kg) w metanolu (4,5/1) i chloroformie (2001) dodano borowodorku sodowego (2,38 kg) (kontrola TLC). Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 l), a następnie dodano stężonego HCl(12,6/1). Mieszaninę osuszono na żelu krzemionkowym (30 kg), odsączono, żel przemyto chloroformem (60 + 30 l). Warstwę organiczną zatężono do 60 l i chromatografowano na dwóch kolumnach. Obie kolumny były wypełnione żelem krzemionkowym (135 kg) i toluenem (300 l). Dla obu kolumn stosowano te same eluenty: sukcesywnie toluen: AcOEt (6661 : 133 l) + (2501 : 1501) i AcOEt (250 l). Frakcję V (410 l) zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do 35 l. Do pozostałości dodano eteru Diizopropylowego (DIPE) (90 l), oziębiono do 0°C/-5°C i mieszano przez godzinę. Biały krystaliczny produkt odsączono i przemyto DIPE-AcOEt 3:1 (16 l). Wydajność 7,38 kg (38%). TLC: Rf= 0,5 (gel, AcOEt); 0,36/AcOEt:heksan 1:1/; ( o)d = -101,59 (c=0,69 CH₃CN).

PrzykłaD5

Otrzymywanie 3,3a,4,5,6,6a-heksahyDro-2-okso-4-Z5^/-ferylo-3'/R/-hyDroksy-1'-pertylo/-5-/4^/-ferylo-benzolloksy/-2H-cykloperta/b/furanu [związku o wzorze (V)]

Do roztworu 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-/5'-ferylo-3’-/R/-hyDroksypenta-Γerylo/-5-/4'-ferylo-benzoiloksy/-2H-cyklopentaZb/furanu (70 g, 144 mmole) w etanolu (2 l) Dodano w 18 Do 20° katalizatora palladowego na węglu (7,0 g) i azotynu sodowego (3,5 g, 50 mmoli) w postaci zawiesiny w wodzie (100 ml). Mieszaninę mieszano pod wodorem przy ciśnieniu (5 barów) 5 · 10² kPa przez 90 minut, następnie katalizator odsączono, dodano 1M roztwór kwasu solnego (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (700 ml). Fazę wodną wyekstrahowano dwa razy octanem etylu (po 200 ml), a połączone roztwory octanowe dwa razy przemyto solanką (po 100 ml). Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymano tytułowy związek o wzorze ( V) w postaci oleistej pozostałości z wydajnością 95%. Wartość Rf = 0,23 (system rozwijający heksan) octan etylu 1:1, ( o)d = -66° (c=1, octan etylu). Widmo IR (wyznaczone na spektrometrze Zeiss’a typu SpecorD M-80) (KBr, cm'¹ /: 3500 (OH), 3080, 3020 (CH aromatyczne), 2940, 2860 (CH alifatyczne), 1770, 1710 (C=O), 1610, 1500 (aromatyczny pierścień wibrujący) 1290, 1190, 1100 (C-O-C), 850 (wielopodstawiony pierścień aromatyczny) ,750, 700 (monopoDstawiony pierścień aromatyczny).

170 728

Przykład 6

Otrzymywanie 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-/5'-fenylo-3'/R/-hydroksy-rpentyl/[ uf z w______/ ott ui /u/r.------r—u-u. ~_________ mn w/H lz^wi^ku u wzurc/ v/j

Do roztworu związku o wzorze /VI/ (7,2 kg) w absolutnym etanolu (200 l) dodano w 15-20°C zawiesinę 10%-owego Pd/C (1,4 kg) i azotynu sodowego (0,72 kg) w wodzie (36 l). Roztwór mieszano w atmosferze wodoru (1200 kbl) przez 3 godziny (kontrola TLC). Dodano 2M HCl (105 l) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Katalizator odsączono i przemyto absolutnym etanolem (201 ). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, tak aby pozostało 50 l. Otrzymany olej rozpuszczono w toluenie (140 l), przemyto 15%-ową solanką (3 x 30 l). Fazę wodną przemyto toluenem (20 l). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono kolejno, siarczanem sodowym (10 kg) i kwaśnym węglanem sodowym (0,5 kg) i przesączono. Osady przemyto toluenem (30 l). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość skierowano bezpośrednio do następnego przejścia. Pozostałość zawierała związek o wzorze (V) (7,03 kg, 96,7%).

Przykład 7

Otrzymywanie 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-hydroksy-4-/5/-fenylo-37R/-hydroksy-l'pentylo/-5-/4'-fenylo-benzolloksy--2H-cyklopenta/b/furanu [związku o wzorze (IV)]

Do rozpuszczonego w bezwodnym tetrahydrofuranie (330 ml) 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro2-okso-4-/5^/-fenylo-37R/-hydroksy-1'-pentylo/-5-/4'-fenylobenzoiloksy/-2H-cyklopenta/b/fu ranu (67,5 g, 135 mmoli) wkroplono, w temperaturze między -65°C a -75°C, roztwór wodorodii/obutyloglinu (150 ml, 297 mmoli) w suchym heksanie (150 ml). Po 10 minutowym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody (11) i 2M roztworu kwaśnego siarczanu sodowego (500 ml) i mieszano przez 30 minut. Roztwór przemyto octanem etylu (1 litr i następnie dwa razy po 500 ml), a następnie połączone fazy organiczne przemyto dwa razy solanką (po 200 ml). Po odparowaniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano tytułowy produkt o wzorze (IV) w postaci oleistej pozostałości, który użyto bez oczyszczania w następnym przejściu, Rf = 0,25 (benzen) octan etylu 1:1)

Przykład 8

Otrzymywanie 3,3a,4.5,6.6a-heksahydro-2-hyxlmksy-4-/5^/'-fenylo 3' /R/-hydroksy-1'pentylo/-5-/4^/-fenylo-benzoiloksy7-2H-cyklopenta/b/furanu [związku o wzorze (IV)]

Roztwór wodorku diizobutyloglinu (DIBAL) (9,1 kg) w suchym toluenie (31 l) dodano do mieszanego roztworu/w temperaturze -72/-80°C [związku (V)] 6,8 kg/ w toluenie (70 l). Po godzinie dodano (kontrola TLC) octanu etylu (5 l), a następnie kwaśnego siarczanu sodowego (1M, 2401). Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym (9 kg), odsączono, osad przemyto mieszaniną toluen/AcOEt (51 : 51). Warstwę wodną przemyto AcOEt (3 x 35 l). Warstwy organiczne zebrano i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym (9 kg), odsączono, osad przemyto mieszaniną toluen/AcOEt 1 : 1 (40 l). Warstwy organiczne zebrano i dodano do nich toluenu (1001 ) i trietyloaminy (0,5 l) dla stabilizacji triolu. Roztwór triolu chromatografowano na żelu krzemionkowym (34 kg) zakładowym w toluenie (60 l), stosując jako eluent kolejno: toluen/AcOEt (1:1) (400 l) i AcOEt (560 l) i zbierając kolejno następujące frakcje: frakcja I (501), frakcje II i III (po 4001) i frakcja IV (2301). Frakcja III była bogata w oczekiwany produkt. Rozpuszczalnik usunięto pod /mnicjszonym ciśnieniem. Do pozostałości (201 ) dodano eteru diizopropylowego (DIPE) (65 l) i oziębiono do 0°C. Utworzoną stałą substancję odsączono i przemyto mieszaniną DIPE/AcOEt 3:1 (2 x 101) otrzymując biały, krystaliczny produkt z wydajnością (2,8 kg), (63.1 %). Nadmiar DIBAL użyto dla usunięcia PPB podczas redukcji związku o wzorze (V) do związku o wzorze (IV).

Przykład 9

Otrzymywanie 3,3a,4,5.6,6a/heksahydro-2,5-dihydroksy-4-/5'-fenylo-37R/-hydroksy-1'pentylo/-2H-cyklopenta/b/furanu [związku o wzorze (III)]

Mieszaninę zawierającą 3,3a,4,5,6.6a-heksahydro-2/hydroksy-4-/5'fenylo/37R//hydroksy-K-pentylo/^-Mfenylobenzoiloksy/^H-cyklopenta/b/furan (65,2 g, 133,4 mmoli), węglan potasowy (19,0 g, 133,4 mmoli) i metanol (330 ml) mieszano w 40-45°C przez 5 godzin, następnie ochłodzono do 0°C i doprowadzono wartość pH do 7-8 przez ostrożne dodanie roztworu (1 N) kwasu fosforowego. Po odsączeniu osadu, przesącz przemyto dwa razy wodą

170 728 (po 70 ml) i dwa razy mieszaniną 2:1 metanolu i wody (po 30 ml). Po dodaniu do przesączu solanki i czterokrotnym wyekstrahowaniu octanem etylu (po 250 ml), połączone fazy organiczne przemyio solanką, wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną stałą substancję rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) w 60°C, do roztworu dodano eteru diizopropylowego (100 ml), ochłodzono do temperatury pokojowej i powoli dodano heksanu (200 ml). Po mieszaniu mieszaniny w 0°C, krystaliczny osad odsączono, przemyto dwa razy mieszaniną 2:1 eteru diizopropylowego i octanu etylu (po 30 ml) i wysuszono, otrzymując biały, krystaliczny związek tytułowy (35,93 g, 87,90%) o wzorze (III); t.tr.:103-106°C, (a)d> = -47° (c = 1, octan etylu). Widmo IR (wyznaczone na spektrometrze typu Zeiss Specord M-80) (KBr, cm’ⁿ/: 3380 (OH), 3030 (CH aromatyczne), 2980, 2960, 2920, 2860 (CH alifatyczne), 1600, 1590, 1570, 1500/ wibracje pierścienia aromatycznego, 1090 (C-O-C), 1000 (C-O-/H/), 750.700(monopodstawiony pierścień aromatyczny). Widmo 1H-NMR (wyznaczone na aparacie Bruker wP 80, CDCh, wzorzec TMS, δ ppm): 7,23 (s, 5H,H aromat.), 5,64, 5,51 (d, 1H, 3H),4,63 (m 1H, 1-H), 3,90 (1H, 7-H), 3,60 (1H,3'-H).

Produkt jest mieszaniną 1:1 izomerów egzo i endo.

Przykład 10

Otrzymywanie 13,14-dihydro-15/R/- 17-fenylo-18,19,20-trinoi'-PGF2a[związek o wzorze (II)]

Bromek 4-karboksybutylo-trifenylofosfoniowy (147,2 g 3,32 mmoli) i tert-butylan potasu (186 g, 1,66 mmola) dodano do roztworu 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2,5-dihydroksy-4-/5'-fenylo-3'/R/-hydroksy-1'-pentylo/-2H-cyklopenta/b/furanu (33,9 g, 110,7 mmoli) [związku o wzorze (III)] w tetrahydrofuranie (500 ml) i roztwór ochłodzono do -25°C. Mieszaninę mieszano początkowo w -20°C, później w 0°C razem 6 godzin, następnie pH doprowadzono do 8-9 przez dodanie 2 M roztworu wodnego kwaśnego siarczanu sodowego i tetrahydrofuran oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu do pozostałości wody (200 ml), mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, osad odsączono, przemyto dwa razy nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (po 200 ml) i dwa razy wodą (po 100 ml). Połączone przesącze przemyto dwa razy chlorkiem metylenu (po 150 ml), wartość pH doprowadzono do 3-4 przy użyciu roztworu kwaśnego siarczanu sodowego, a następnie wyekstrahowano dwa razy octanem etylu (po 500 ml). Połączone ekstrakty octanowe przemyto dwa razy solanką (po 100 ml) i odparowano. Gęstą, płynną zawiesinę wytrząsano przez 10 minut z acetonem (100 ml), odsączono osad, przemyto go 6 razy po 100 ml mieszaniną 40:25 (objętościowo) eteru diizopropylowego i acetonu, przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano tytułowy związek o wzorze (II) w postaci oleistej pozostałości z wydajnością 85%, który bez oczyszczania może być przeprowadzony w związek o wzorze (I).

Przykład 11

Otrzymywanie 13,14-dihydro-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2_a [związk_{u o}wzorze (II)]

Do mieszanej w 0-5°C zawiesiny bromku 4-karboksybutylo-trifenylofosfoniowego (5,32 kg) w tetrahydrofuranie (THF) (40 l) dodano pod azotem butylanu potasu (4,49 kg) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Do otrzymanego czerwono-pomarańczowego roztworu ylidu dodano w -15/-10°C związek o wzorze (III) w THF-ie (1,23 kg w' 81 ) i mieszaninę mieszano przez 4-7 godzin (kontrola TLC). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (25 l), przemyto toluenem i oddzielono fazę organiczną. Warstwę wodną przemyto chloroformem (3x6 l), zakwaszono 2 M kwaśnym siarczanem sodowym (15 l), wyekstrahowano AcOE (kolejno 18 l i 22 x 61). Warstwy organiczne przemyto 15% roztworem chlorku sodowego (2x61 ), wysuszono nad siarczanem sodowym (0.4 kg), przesączono, osad przemyto dwa razy AcOEt (4 l). Rozpuszczalnik z warstw organicznych usunięto pod próżnią, pozostałość wytrząśnięto z mieszaniną eteru diizopropylowego /DIPE i acetonu 2:1 (18 l) w celu wykrystalizowania produktu ubocznego tlenku trifenylofosfiny, który usunięto przez odsączenie i przemyto DIPE/aceton 1:1 (4x 3 l). Warstwę organiczną zagęszczono pod próżnią otrzymując związek o wzorze (II), który bez wyodrębniania użyto w następnym przejściu.

170 728

Przykład 12

Otrzymywanie estru izopropylowego 13,14-dihydro-15/R/-fenylo-18,19,20-trinorrtjrja [związku o wzoize

Po dodaniu bezwodnego węglanu potasowego (22,95 g) i jodku izopropylu (37,55 g, 221,4 mmoli) do roztworu, otrzymanego w przykładzie 10, surowego, 13,14-dihydro-15/R/-17-feny10- 18,19,20-trinor-PGF2a (50,64 g, 110,7 mmoli) w bezwodnym dimetyloformamidzie (200 ml), całość mieszano w 50°C przez 5 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody, (900 ml), 2 M roztworu kwaśnego siarczanu sodowego (120 ml) i octanu etylu (500 ml). Połączone fazy octanowe przemyto kolejno: dwa razy 2% roztworem chlorku litowego (po 500 ml), nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (100 ml) i dwa razy solanką (po 200 ml), wysuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono chromatograficznie na dwóch kolumnach z żelem krzemionkowym: na jednej, załadowanej żelem krzemionkowym (1 kg), jako eluent stosowano mieszaninę 20 : 1 chlorku metylenu i izopropanolu, na drugiej z żelem krzemionkowym (900 g) - mieszaninę 1 : 1 octanu etylu i heksanu. Po odparowaniu otrzymano bezbarwny, oleisty związek tytułowy (16 g) o wzorze (I), Rf = 0,42, (eter diizopropylowy/aceton) woda 40: 25 : 1/, /o//d = +34° (c= 1, acetonttyl). Widmo IR (wyznaczone na spektrometrze Zeiss Specord M-80, przy zastosowaniu metody płynnego filmu pomiędzy płytkami NaCl) /cm’¹/: 3400 /OH/, 3060 /cH aromatyczne/, 2990, 2930,2860 /CH alifatyczne/, 1730/C = 0/, 1600,1500 (wibracje pierścienia aromatycznego), 1110/C-O-C/, 750,700 (monopodstawiony pierścień atomatycznyl.Widmo NMR’*H (wyznaczone na aparacie Bruker AC 400, CDCh, wzorzec wewnę trzny tMS, δ ppm/: 7,24 /s, 5H, aromat. H/, 5,44 /dd 1H, 6-H/, 5,41 /dd, 1H, 5-H/, 4,99 /m, 1H, -CH- izopropanol/, 4,17 /s, 1H, 9-H/, 3,94, /s, 1H,

11- H/, 3,66 /m, 1H, 15-H/.

Przykład 13

Otrzymywanie 13,14-dihydto-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF2α w formie estru izopropylowego (Związku o ogólnym wzorze (I), w którym R oznacza grupę izopropylową)

Do surowego produktu o wzorze (II) rozpuszczonego w DMF (6 l) dodano węglanu potasowego (1,24 kg) i jodku izopropylu (1,15 l) i mieszaninę ogrzewano przez 5-7 godzin, utrzymując temperaturę 45-50°C, aż zakończenia reakcji (kontrola TLC). Mieszaninę rozcieńczono wodą (2,8 l) i zakwaszono do pH 2-3, dodając 1M kwaśnego siarczanu sodowego (13 l). Warstwę wodną wyekstrahowano mieszaniną AcOEt/heksan 3 : 2 (3 x 9 l), po czym warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 4 l) i wysuszono nad siarczanem sodowym (1,5 kg). Osad odsączono i przemyto AcOEt (2 x 1,51 ) a przesącz zagęszczono pod próżnią, otrzymując związek docelowy w postaci jasno-brązowego oleju. Surowy olej (2,7 kg) poddano dwa razy kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym.

Surowy olej rozpuszczono w DIP /aceton 3 : 1/6 l/ i przepuszczono przez żel krzemionkowy (70 kg), stosując jako eluent mieszaninę DIPE/aceton 3 : l (12001). Zebrano pięć frakcji, w następującej kolejności: I (280 l), II (50 l), III (10 l), IV (270 l) i V (70 l). Frakcję IV, która zawierała większość produktu (kontrola TLC) zagęszczono pod próżnią. Otrzymany olej rozpuszczono w dichlorometanie (61) i chromatografowano na żelu krzemionkowym (20 kg), stosując stopniowane wymywanie, najpierw dichlorometanem (201), apotem mieszaniną dichlorometanu i izopropanolu, kolejno w następujących proporcjach: 40 : 1 (61,5 l), 30 : 1 (20,7 i), i 5:1 (601 ). Zebrano pięć frakcji w następującej kolejności: I (127 l), II (0,5 l), IlI (0,5 l), IV (12 l) 1 V (5 l). Czystość frakcji przebadano na TLC i HPLC. Stwierdzono, że frakcja IV była czysta. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, żółtawy olej rozpuszczono w izopropanolu (6,2 l), wymieszano z węglem aktywnym (0,11 kg), przesączono, węgiel przemyto izopropanolem (2 x 0,56 l). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią (0,2 · 10² kPa) (0,2 bary) w 40-50°C i otrzymano związek docelowy w postaci bezbarwnego do lekko żółtawego oleju z wydajnością (0,96 kg, 55,5%).

Przykład 14

Otrzymywanie 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2,5-dihydroksy-4-/5'-fenylo-37R/-hydroksy-rpentylo/-2H-cyklopenta/b/furanu [związku o wzorze (III)]

Do roztworu zawierającego 3,3a,4,5,6,6a-heksahydro-2-okso-4-/5'-fenylo-3'/R/-hydroksy-1'-pentylo/-5-/4'-fenyiobenzoiloksy/-2H-cyklopenta/b/furan (6,8 g ,14 mmoii ) w bezwo170 728 dnym toluenie (82 ml), oziębionego do -80°C, wkroplono przy chłodzeniu wodorodiizobutyloglin (9,1 g, 64 mmole) rozpuszczony w bezwodnym toluenie (31 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pomiędzy -70°C a -80°C aż do zakończenia reakcji (około 1 godziny). Następnie mieszaninę reakcyjną wlano do 1 M roztworu kwaśnego siarczanu sodowego (204 ml), mieszano przez 45 minut i po rozdzieleniu faz, produkt pozostały w fazie wodnej wyekstrahowano octanem etylu. Po połączeniu, fazy organiczne osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i naniesiono na kolumnę załadowaną żelem krzemionkowym (34 g) i toulenem (60 ml). Produkt eluowano mieszaniną toluenu i octanu etylu. Frakcję zawierającą czysty produkt zagęszczono do objętości 20-25 ml i poddano krystalizacji z eteru diizopropylowego (65 ml). Otrzymany produkt przemyto mieszaniną eteru diizopropylowego i octanu etylu, otrzymując tytułowy związek (2,8 g) o wzorze (III), t.t.: 1O3-106°C.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania estrów 13,14-dihydro-15(R)-17-fenylo-18,19,20-trinor-PGF_2a o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą albo rozgałęzioną lub cykliczną grupę Ci-7alkilową, lub grupę fenylową lub benzylową, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy: a) selektywnie redukowanie grupy ketonowej w bocznym łańcuchu związku o wzorze (VII), (VII) w którym PPB oznacza grupę 4'-fenylobenzoilową przy zastosowaniu środka redukującego typu wodorku, otrzymując mieszaninę zawierającą związek o wzorze (VI)

b) wydzielenie z mieszaniny związku o wzorze (VI) (VI)

170 728 (V)

c) wodorowanie związku o wzorze (VI), otrzymując związek o wzorze (V)

d) redukowanie grupy ketonowej związku o wzorze (V) otrzymując związek o wzorze (IV)

OH

e) usunięcie grupy zabezpieczającej ze związku o wzorze (IV) i otrzymanie związku o wzorze (III)

f) przekształcenie otrzymanego związku o wzorze (III) przy użyciu halogenku 4-karboksybutylofosfoniowego w związek o wzorze (II)

OH (Π)

170 728

g) i na koniec przeprowadzenie związku o wzorze (II) w estry o wzorze ogólnym (I), przy pomocy związku o wzorze ogólnym R-X, w którym R ma określone powyżej znaczenie, a X oznacza halogen, grupę siarczanową, mesyl, tosyl lub inną odpowiednią grupę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcję w etapie a) związku o wzorze (VII) prowadzi się tri/sec-butylo/borowodorkiem litowym lub borowodorkiem sodowym.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że oddzielanie związku o wzorze VI w etapie

b) prowadzi się chromatograficznie.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że uwodornienie związku o wzorze (VI) według etapu c) prowadzi się w obecności palladu na węglu jako katalizatora albo w obecności soli sodowych.