KR0163022B1 - 13,14-디하이드로-15(r)-17-페닐-18,19,20-트리노-pgf2알파 에스테르의 제조방법 - Google Patents

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티보 스자보
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기울라 달마디
조세프네 이바닉스
가보네 코박스
레술 바람
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파르 스반스트롬
카비 파머시아 에이비
산도르 비라그; 타마스 스주트
치노인 기오기스제르 에스 베기에스제티 테르메케크 기아라
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Abstract

본 발명은 일반식( I )의 13.14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α 이소프로필 에스테르의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
(상기식에서 R은 포화 또는 불포화된 직선형, 가지형 또는 환식 C1-7알킬기, 페닐기 또는 벤질기 임)
본 발명에 따른 제조방법은 (a) 일반식(VII) 화합물 측쇄상에서 옥소기를 환원시키는 단계,
(b) 수소화에 의해 상기에서 얻어진 일반식(VI)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(S)-히드록시펜트-1'-a에닐]-5-(4'-페닐벤조일옥시-)-2H-시클로펜타[b] 푸란을 일반식(V)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란으로 전환시키는 단계,
(c) 일반식(VI)의 화합물을 일반식(IV)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란으로 환원시키는 단계.
(d) 일반식(IV)의 화합물로부터 보호기를 제거하여 일반식(III)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2,5-디히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-2H-시클로펜타[b]푸란을 수득하는 단계.
(e) 4-카르복시부틸-트리페닐포스포늄 핼리드를 사용하여 일반식(II)의 화합물을 일반식(II)의 13,14-디히드로-15(S)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α로 전환시키는 단계,
(f) 최종적으로 일반식(II)의 화합물을 일반식 R-X의 화합물을 갖도록 전환시키는 단계를 포함하며; 상기식에서 R은 상기와 같은 의미이고, X는 일반식( I )의 13,14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α 에스테르에 대한 할로겐설페이트, 메실, 토실 또는 하나의 적절한 기이다.

Description

13,14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α에스테르의 제조방법
본 발명은 일반식( I )의 화합물인 13,14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노(trinor)-PGF2α 에스테르의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 R은 포화 또는 불포화된 직선형, 가지형 또는 환식 C1-7알킬, 페닐 또는 벤질기(group)이다.
다수의 프로스타글란딘(prostaglandin) 유도체를 국소적으로 사용, 즉 녹내장(glaucoma) 치료용으로 사용할 때, 안압을 감소시킬 수 있다는 것이 알려져 있다(공개된 유럽특허출원 No. 0,170,258 와 No. 0,253,094). 특히, 프로스타글란딘 유도체가 지니고 있는 특유한 효과는 공개된 PCT 특허출원 No. WO90/02553 에 설명되어 있으며, 일반식( I )의 화합물의 유용성을 알 수 있다. 또한 일반식( I )의 화합물을 합성하는 방법은 상기에 인용된 PCT 출원에 나타나있다.
본 발명의 목적은 원하는 순도 및 고수율로 대량으로 생산할 수 있는 일반식( I ) 화합물의 개량된 합성방법을 제공하는 것이다.
일반식( I )의 화합물의 제조방법은
(a) 일반식(VII) 화합물의 측쇄에서 옥소기(oxo group)를 환원시키는 단계;
(b) 수소화에 의해 상기에서 얻어진 일반식(VI)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(S)-히드록시펜트(hydroxyphent)-1'-에닐(enyl)]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란(furane)을 일반식(V)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소(oxo)-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타(cyclopenta)[b]푸란으로 전환시키는 단계;
(c) 일반식(V)의 화합물을 일반식(IV)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란으로 환원시키는 단계;
(d) 일반식(IV)의 화합물로부터 보호기(protective group)를 제거하여 일반식(III)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2,5-디히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-2H-시클로펜타[b] 푸란을 수득하는 단계;
(e) 4- 카르복시부틸-트리페닐포스포늄 핼리드(halide)를 사용하여 상기의 일반식(III)의 화합물을 전화시켜 일반식(II)의 13,14-디히드로-15(S)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α를 수득하는 단계;
(f)최종적으로, 일반식 R-X 화합물 (R은 위에서 정의한 바와 같으며, X는 할로겐, 설페이트, 메실, 토실 또는 다른 적당한 그룹이다)을 이용하여 일반식(II)의 화합물을 일반식( I )의 13,14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α 에스테르로 전환시키는 단계로 이루어진다.
일반식(VII)의 화합물은 페닐포스포늄염과 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-(5'-페닐-3-옥소펜트(oxopent)-1'-에닐)-5(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란으로부터 제조되는데, 이것은 프로스타글란딘 중간생성물로 알려져 있으며 이는 미국특허 No. 3,778,450 에 따라 얻을 수 있다. 여기에 사용된 다른 시약들은 상업적으로 이용되고 있다.
일반식(VII)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물로 환원시키는 것은 특히, 프로스타글란딘의 화학문헌으로부터 에논의 환원에 적합하다고 알려진 어떤 시약 (예를 들면, 리듐트리(Sec-부틸)보로히드리드(borohydride) 또는 소듐 보로히드리드[J.Am,Chem.Soc.94,8616(1972); J.Am.Chem.Soc.106,6716(1984)]를 사용함으로써 수행될 수 있다. 일반식(VI)의 화합물을 일반식(V)의 물질로 전환시키는 것은 통상 수소화에 사용되는 촉매, 예를 들어 되도록이면 탄소에 파라듐 또는 탄소에 로듐, 바람직하게는 소듐 히드록시드 또는 소듐 나이트라이트(sodium nitrite)와 같은 염기 또는 소듐염의 존재 하에 수행될 수 있다.
일반식(III)의 화합물을 일반식(II)의 화합물로 전환시키는 것은 위티그(wittig) 반응에 통상 사용되는 화합물(염기, 용매 및 그 유사체)을 사용함으로써 수행될 수 있다. 이때 염기로는 소듐아미드, 포타슘 tert 부틸레이트, 소듐히드리드 또는 부틸리튬이 사용되고, 용매로는 디글림(diglyme), DMSO, DMF 또는 테트라 히드로 푸란이 사용될 수 있다.
일반식(V)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물로 전환시키는 것과 계속하여 일반식(IV) 화합물을 일반식(III)의 생성물로 전환시키는 것은 적절히 선택된 조건하에서 일반식(IV)의 화합물의 분리 없이 이루어질 수 있다. 일반식(II-VII)의 화합물과 일반식( I )이 그 이상의 치환체를 포함할 수 있으며 청구된 제조 공정이 여전히 일어난다는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서 이러한 반응들은 본 발명의 범위 내에 속한다.
이 제조방법을 요약하면 아래와 같다.
본 발명의 제조방법을 다음의 비제한적 실시예를 통해 상세하게 설명한다.
[실시예 1]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-(5'-페닐-3-옥소-펜트-1'-에닐)-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란[일반식(VII)의 화합물]의 제조]
드라이(dry) 톨루엔(110ml)에 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-히드록시메틸-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b] 푸란(18g, 51mmol)을 함유한 용액을 18℃로 냉각시킨 후 드라이 디메틸 설폭사이드에 디시클로헥실카르보디이미드 용액(dicyclohexylcarbodiimide)(18g, 83mmol)과 1Mol의 인산용액(8ml, 8mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 계속 냉각하여 25℃이하로 유지한다. 30분 후 다음의 시약들을 30분 간격으로 반응 혼합물에 첨가한다 : 디메틸설폭사이드 내의 1M 인산용액(4ml); 디사이클로헥실카르보디이미드(9g, 41mmol) 및 디메틸설폭사이드 내의 1M 인산용액(5ml).
계속하여, 반응 혼합물을 2시간 동안 20∼22℃에서 교반한다. 그 사이에 톨루엔(250ml)내에서 트리페닐-(4-페닐-3-옥소부틸)-포스포늄(phosphonium)요오드(27.3g, 50mmol)와 5M 칼슘 히드록시드 용액(10ml)을 90분간 45℃에서 교반한 후 그 용액이 중성이 될 때까지 45-50℃ 물을 이용하여 3번 세척하고 톨루엔(45ml)을 감압하에서 용액으로부터 제거한다. 그리고 잔류 용액은 30℃를 초과하지 않는 범위에서 다른 반응 혼합물에 첨가한다. 2시간 후 용액을 35℃로 가열하고 또 1시간 후 물(30ml)에 용해된 농축염산(4ml)을 첨가한 후 1시간 동안 교반한다. 그 후 침전물(precipitate)을 여과에 의해 제거하고 여과액을 톨루엔에 세척시켜, 화합된 톨루엔 용액은 물(150ml), 염류(saline)(30ml)에 4번 세척하고, 무수 소듐 설페이트에 건조시킨 후 350ml가 될 때까지 증발시킨다.
상기 용액을 실리카겔(135g)과 톨루엔이 들어있는 칼럼에 넣고 톨루엔과 에틸 아세테이트 5:1 혼합물을 사용하여 용출시킨다. 상기 용액을 증발시킨 후 얻은 암갈색 고형체(21g)를 끓는 메탄올(840ml)에 용해시킨다. 상기 용액을 0℃로 냉각시켜 침전물을 여과하고 차가운 메탄올(30ml)에 세척한 후 그 생성물을 상온으로 건조시켜 일반식(VII)의 표제 생성물을 얻는데 이는 수율:12.0g(48.7%), m.p.:129-130℃, [α]D=-145° (C=1, 에틸 아세테이트)인 백색물질이다.
[실시예 2]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-(5'-페닐-3-옥소-펜트-1'-에닐)-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란[일반식(VII)의 화합물]의 제조]
a) 톨루엔(165L)에 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-히드록시메틸-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[a]푸란(27kg)이 있는 용액을 17℃까지 냉각시키고, 디메틸 설폭시드(DMSO) 1M(12L)에 디시클로헥실카르보디미드(DCC)(27kg)와 인산을 첨가한다. 이 반응 혼합물의 온도를 60분 이후에 25℃이하로 유지한다. 시약들을 다음과 같은 순서로 60분 간격으로 반응 혼합물에 첨가한다; DMSO 1M(6L)내의 인산, DCC(13.5 kg), DMSO 1M(6L) 내의 인산. 상기 반응 혼합물을 7시간 동안 20-25℃에서 교반한다 (TLC 장치).
TLC Rf = 0.32(실리카겔, AcOEt : 톨루엔)
(실리카겔, 톨루엔 - AcOEt - AcOH: 30:15:2)
b) 물(105L)에 트리페닐-2-옥소-페닐부틸포스포늄 요오드(38.4kg)와 포타슘 히드록시드(5kg), 톨루엔(210L)및 디클로로메탄(90L)을 격렬하게 교반하면서 3시간 동안 소듐 클로라이드(5kg)를 계속하여 첨가한다. 여기서 유기층을 분리하고 소금물(brine)(3×113L)에 세척한 후 소듐 셀페이트로 건조시켜 진공에서 70L로 농축하고, 이 용액을 반응 혼합물 온도가 25℃를 초과하지 않는 범위에서 상기 a)부분에서 설명한 방법에 의해 준비된 용액에 첨가한다. 7시간 후 용액을 18℃로 냉각시킨다(TLC 장치). 물(45L)에 농축시킨 HCL(6L)용액을 첨가하고 그 혼합물을 1시간동안 교반한다. 여기서 침전물을 여과시켜 제거하고 톨루엔(2×45L + 2×23L)으로 세척한다. 그리고 유기층은 물(225L)과 소금물(5×45L)로 세척하고, 상기 수용액은 톨루엔(2×45L, 2×23L)으로 추출하고, 상기 유기층을 선별하여 소듐 설페이트로 건조시키고 여과한 후 톨루엔으로 세척하고, 진공하에서 85L가 될 때까지 증발시킨 후 메탄올을 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후 여과하여 메탄올 : 톨루엔의 9:1 혼합물(49L)과 메탄올(98+60L)로 세척하면 백색 결정질의 생성물이 수득된다. (m.p.=129-130℃, 수득율:19.4kg, 52.7%), [α]D 20=-116° (C=1.26, CH3CN)
[실시예 3]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-(5'-페닐-3' (S)-히드록시펜트-1'-에닐)-5-(4'-페닐-벤조일옥시)-시클로펜타[b]푸란[일반식(VI)의 화합물]의 제조]
테드라히드로푸란 용액에 1.04 M 리튬-트리(sec-부틸)-보로히드리드(418ml, 0.434mol)와 건조 디에틸 에테르(420ml)를 함유한 혼합물을 -130℃로 냉각시킨다. 일반식(VII)의 화합물(200g)을 테트라히드로푸란(1000ml)과 디에틸 에테르(900ml)에 용해시켜 -130℃로 냉각하고 1분 동안에 상기 보로드리드 용액에 첨가한다. 5분 후 상기 반응 혼합물을 물(5.5l), 2M 소듐 설페이트 용액(250ml) 및 염류(saline)(500ml)를 함유한 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 상온에서 교반한다. 상기 용액을 물(2L), 에틸 아세테이트(1L)로 세척하고 염류(200ml)에 두 번 계속 세척한 후 무수의 소듐 설페이트로 건조시켜 감압하에서 증발시킨다. 여기서 얻은 액상 잔류물을 실리카겔(5kg)이 들어있는 칼럼에 넣는다. 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트 7:1 혼합물로 추출하고, 에틸 아세테이트(80ml), 디이소프로필 에테르(160ml)와 헥산의 혼합물 에서 얻은 생성물을 재결정화하면, 백색의 결정질인 일반식(VI)의 화합물(69.7g)이 얻어진다(m.p: 129-130℃,[α]D=-180° (C=1, 에틸 아세테이트)).
[실시예 4]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-(5'-페닐-3'(S)-히드록시펜트-1'-에닐]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란[일반식(VI)의 화합물]의 제조]
메탄올(4.5L)과 클로로포름(200L)에 있는 교반시킨 일반식(VII)의 에논(enone)현탁액(19.3kg)에 -3∼5℃로 냉각시킨 소듐 보로히드리드(2.38kg)를 첨가한다. (TLC 장치) 상기 반응 혼합물을 물(20L)에 혼합하면서 농축된 염산(HCl)(21,6L)을 계속 첨가한다. 이 혼합물을 실리카겔(30kg)로 건조시켜 여과한 다음 클로로포름(60+30L)으로 세척한다. 상기 유기층을 60L로 농축시켜 두개의 칼럼에서 크로마토그래피 시킨다. 이 두개의 컬럼은 실리카겔(135kg)과 톨루엔(300L)으로 채운다. 톨루엔: AcOEt 666L:133L+(250L:150L) 외 AcOEt 250L를 양관에 대해 용출물질로 계속 사용한다. 분획 V(410L)를 진공에서 35L로 농축한다. 디이소프로필 에테르(90L) 잔류물을 첨가하여 0℃/-5℃로 냉각시키고 1시간동안 교반한다. 백색 결정 생성물을 여과시켜 DIPE -AcOEt 3:1(16L)에 세척한다. (수율 7.28kg(38%) TLC: Rf = 0.5 (실리카겔:AcOEt) (0.36)(AcOEt:헥산 1:1)[α] = 101.59(C = 0.69 CH3CN)
[실시예 5]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시-2H-시클로펜타[b]푸란[일반식(V)의 화합물]의 제조]
18-20℃의 에탄올(2L) 3,3a4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시펜트-1'-에닐]-5-(4'-페닐-벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란을 함유한 용액(70g, 144mmol)에 물(100ml)내의 팔라듐-온(on)-탄소촉매(7.0g)와 소듐 나이트라이트(3.5g, 50mmol)의 10% 현탁액을 첨가한다. 상기 혼합물을 90분 동안 5바(bar) 수소압력하에 교반시킨 후 촉매는 여과시키고 1M 염산용액(100ml)을 첨가하여 그 혼합물을 1시간동안 상온에서 교반한다. 감압하에서 용매를 제거한 후 얻은 유상의 잔류물을 에틸 아세테이트(700ml)에 용해시킨다. 그리고 이 액상 물질을 에틸 아세테이트(200ml)로 각각 두 번 추출하고, 화합된 에틸 아세테이트 용액을 염류(saline)(100ml)로 각각 두 번 세척한다. 무수의 소듐 포스페이트에 건조시키고 용매를 증발시킨 후 일반식(V)의 화합물을 얻는데 이는 유상의 잔류물이며 Rf 값이 0.23이고 95% 수율을 갖는다. (헥산/에틸 아세테이트 1:1), [α]D=-66°(C=1, 에틸 아세테이트), IR 스펙트럼(제이스 스펙코드 M -80형 분광기로 측정) (KBr, cm-1):3500 (OH), 3080, 3020 (CH 방향족), 2940, 2860 (CH 지방족), 1770, 1710 (C=0), 1610, 1500 (방향족 링 진동(aromatic ring vibration)), 1290, 1190, 1100(C-0-C), 850(피(P)-물질. 방향족), 750, 700 (단일물질, 방향족).
[실시예 6]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐-벤조일옥시-2H-시클로펜타[b]푸란[일반식(V)의 화합물]의 제조]
15-20℃의 무수 에탄올(200L)내의 일반식(VI)의 화합물 용액(7.2kg)에 대하여 물(36L)에 있는10% Pd/c(1.4kg)와 소듐나이트라이트(0.72kg) 현탁액을 첨가한다. 상기 용액을 3시간 동안 수소압(1200kbl)하에 교반한다. (TLC 장치) 그런 후 2M HCl(105L)을 첨가하고 1시간동안 상온에서 교반한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 무수 에탄올(20L)로 세척한다. 그리고 용매를 진공에서 50L가 될 때까지 제거한다. 수득한 기름을 톨루엔(140L)에 용해하여 소금물(brine)15% (3×30L)로 세척한다. 상기 수상(water phase)은 톨루엔(20L)으로 세척한다. 화합된 유기 추출물을 소듐 설페이트(10kg)와 소듐 히드로겐 카보네이트(0.5kg)에 각각 건조하고 여과한다. 침전물은 톨루엔(30L)으로 세척한다. 마지막으로 용매를 진공하에서 제거하면 잔류물이 남는데 이 잔류물은 다음 단계에서 직접 사용되며 실제로 일반식(V)의 화합물을 포함한다. (7.03kg, 96.7%)
[실시예 7]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐-벤조일옥시-2H-시클로펜타[b]푸란[일반식(IV)의 화합물]의 제조]
드라이 테트라히드로푸란(330m1)에 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란(65.7g, 135mmol)을 용해시킨 후, 드라이 헥산 용액(150ml)에 있는 디이소부틸 알루미늄 히드리드(150ml, 297mmol)를 -65℃와 -75℃사이에서 적가한다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 용액을 물(1L)과 2M 소듐히드로겐 설페이트 혼합물(500ml)에 넣어 30분 동안 교반한다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(1리터에 한번 그리고 500ml에 두 번 이상)에 각각 세척한 다음, 화합된 유기상을 염류(200ml)에 두 번 세척한다. 감압하에서 유기상을 증발시킨 후, 일반식(IV)의 표제 생성물을 얻는데 이는 무색의 유상 잔류물이며 다음 단계에서 정제화(purification)없이 수득 가능하며 Rf=0.25(벤젠/에틸 아세테이트 1:1)이다.
[실시예 8]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐-벤조일옥시-2H-시클로펜타[b]푸란[일반식(IV)의 화합물]의 제조]
드라이 톨루엔(31L)내의 디이소부틸알루미늄 히드리드(DIBAL)(9.1kg)를 -72/-80℃에서 톨루엔(70L)내의 일반식(V)의 화합물이 교반된 용액(6.8kg)에 첨가하고, 1시간(TLC 장치)후 에틸 아세테이트(5L)를 첨가한 후 소듐 히드로겐 설페이트 1M(240L)을 첨가한다. 유기층을 분리하여 소듐 설페이트(9kg)에 건조시켜 여과한 후 톨루엔에 세척한다; AcOEt(5L:5L). 물층은 AcOEt(3×35L)에 세척한다. 유기층을 선별하여 소듐 설페이트(9Kg)에 건조시키고 여과하여 톨루엔:AcOEt 1:1(40L)로 세척한다. 유기층을 선별하고, 톨루엔(100L), 트리에틸아민을 트리올을 안정시키기 위해 첨가한다. 트리올 용액은 용출제로서 톨루엔:AcOEt(1:1)(400L)와 AcOEt(560L)을 사용하여 톨루엔상(60L)에 채워진 실리카겔(34kg)위에서 크로마토그래피를 하고, 계속하여 순서에 따른 분획을 선별한다; 분획 I (50L), 분획 II와 III(400L), 분획 IV(230L)이고 분획 III에는 원하는 생성물이 많다. 상기 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물(20L)에 디이소프로필에테르(DIPE)(65L)를 첨가하여 0℃로 냉각시킨다. 그러면 고형물질이 형성되며 이를 여과시키고 DIPE:ACOEt 3:1(2×10l)에 세척하면 백색결정 생성물을 얻는데, 이는 수율(2.8KG, 63.1%)이다. 일반식(V)의 화합물이 일반식(IV)의 화합물로 환원하는 반면 디벨(DIBAL) 초과액은 PPB를 제거하기 위해 사용한다.
[실시예 9]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2,5-디히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-2H-시클로 펜타[b]푸란[일반식(III)의 화합물]의 제조]
3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2,5-히드록시-4[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1' -펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란, 포타슘 카보네이트(19.0g,a133.4mmoL) 및 메탄올(330m1) 을 함유한 혼합물(65.2g, 133.4 mmoL)을 5시간동안 40-45℃에서 교반한 다음 0℃로 냉각시키고 IN 인산용액을 천천히 적가하면서 PH를 7∼8로 조절한다. 침전물을 여과한 후 여과액을 물(70ml)에 두 번 세척한 다음 메탄올(30ml):물이 2:1인 혼합물에 각각 두 번 세척한다.
여과액에 식염수(saline)를 가하고 에틸 아세테이트(250ml)에서 각각 4번 추출 한 후 화합된 유기상을 식염수로 세척하여 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이렇게 얻은 고형체를 60℃에서 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, 디이소프로필(100ml)을 상기 용액에 첨가시켜 상온으로 냉각시키고, 헥산(200ml)을 천천히 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 교반하고, 결정질인 침전물을 여과시켜 디이소프로필 에테르(30ml)와 에틸 아세테이트 2:1 혼합물에 각각 두 번 세척한 후 건조하면 백색 결정질인 일반식(III)의 화합물(35.93g, 87.90%), m.p. : 103-106℃ [α]D: -47°(C = 1, 에틸 아세테이트) 을 얻는다.
IR 스펙트럼(제이스 스페코드 M-80형 분광기로 측정(KBr, CM-1) :3380(OH), 3030(CH 방향족), 2980, 2960, 2920, 2860(CH 지방족), 1600, 1590, 1570, 1500(방향족 링 진동), 1090(C-0-C), 1000[C-0-(H)], 750, 700(단일물질, 방향족)
1H-NMR 스펙트럼(브루커 WP80 장치 CDC13, TMS표준, δppm) : 7.23(s.5H, 방향족 H), 5.64, 5.51(d, 1H, 3-H), 4.63(m. 1H, 1-H), 390(1H, 7-H), 3.60(1H, 3'-H).
이 생성물은 외(exo) 내부(endo) 이성체(the exo and endo isomers)의 1:1 혼합물이다.
[실시예 10]
[13,14-디히드로-15(S)-17-페닐-18,19,20-트리노(trinor)-PGF2α[일반식(II)의 화합물]의 제조]
4-카르복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드(147.2g, 3.32mmol)와 포타슘 tert-부톡사이드(186g, 1.66mmol)를 테트라히드로푸란(500ml)에 있는 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2,5-디히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-2H-시클로펜타[b]푸란의 용액(33.9g, 110.7mmol)[일반식(III)의 화합물]에 첨가하고 그 용액을 -25℃로 냉각시킨다. 상기 혼합물을-20℃에서 교반하고 0℃에서 6시간 동안 전체적으로 교반한 다음 수용액상의 소듐 히드로겐 설페이트 용액을 첨가하여 PH를 8-9로 조절하고, 테트라히드로 푸란을 감압하에서 증류한다. 잔류물에 물을 첨가한 후, 그 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 침전물은 여과하고, 소듐 히드로겐 카보에이트 포화용액(200ml)에 각각 두 번 세척한 다음 다시 물(100ml)로 각각 두 번 세척한다. 화합된 액상을 메틸렌 클로라이드(150ml)로 각각 두 번 세척하고, 소듐 히드로겐 설페이트 용액을 사용하여 PH를 3-4로 조절한 다음 에틸 아세테이트(500ml)에서 각각 두 번 추출한다. 화합된 에틸 아세테이트 상을 염류(100ml)에 두 번 세척하여 증발시킨다. 진한 액상 현탁액을 10분 동안 아세톤(100ml)과 함께 흔들어 주고, 침전물은 여과시켜 디이소프로필 에테르와 아세톤의 40 : 25(체적) 혼합물(100ml)에 6번 세척하고, 여과액((filtrate)을 감압하여 증발시켜 일반식(II)의 화합물을 얻는다. 이는 기름 잔류물로 수율이 85%이며 재결정화 단계 없이 일반식(I) 화합물로 전환 될 수 있다.
[실시예 11]
[13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노(trinor)-1-PGF2α[일반식(II)의 화합물]의 제조]
0-5℃, 질소(nitrogen)하에서 THF(40L)에 있는 4-카르복시부틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드(5.32kg)의 교반된 현탁액에 포타슘 부톡사이드(4.49kg)를 첨가하고, 20분 동안 상온에서 교반한다. -l5/-10℃에서 일리드(ilyde)의 적호색 합성용액(resultant red orange)에 일반식(III)의 화합물을 THF(8L)내에서 (1.23kg)을 첨가하고, 그 혼합물을 4-7시간 (TLC 장치) 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 물(25L)에 희석시키고 톨루엔(25L)에 세척하여, 유기상을 분리한다. 물층은 클로로포름(3×6L)으로 세척하여, 소듐 히드로겐 설페이트 2M(15L)에 산성화시키고 계속하여 AcOEt(18L와 22×6L)에서 추출한다. 유기층은 염화나트륨 용액(2×6L) 15%에 세척하고 황산나트륨(0.4kg)에 건조시켜 여과한다. 그리고 그 침전물을 AcOEt(4L)에 두 번 세척한다. 용매는 진공에서 제거하고, 슬러리(Slurry)를 DIPE:아세톤이 2:1(18L)인 것과 함께 흔들어 트리페닐-포스포시드 부산물을 결정화하는데, 이는 여과하여 제거하고 DIPE:아세톤 1:1(4×3L)에 세척한다. 유기층을 진공에서 농축하여 일반식(II)의 화합물을 얻는데 이는 다음 단계에서 분리 없이 사용한다.
[실시예 12]
[13,14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α 이소프로필 에스테르[일반식( I )의 화합물]의 제조]
실시예 6에서 얻은 드라이 디메틸 포름아미드(50.64g, 110.7mol) 200ml에 조 13,14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α이 있는 용액에 무수 포타슘 카보나이트(22.95g)와 이소프로필 요오드(37.55g, 221.4mmol)를 첨가한 후, 그 혼합물을 5시간 동안 50℃에 교반시킨 후, 그 반응 혼합물을 물(900ml), 2M 소듐 히드로겐 설페이트 용액(120ml) 및 에틸 아세테이트(500ml)의 혼합물에 넣는다. 부가된 에틸 아세트(500m1)에서 액상을 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트 상을 계속해서 2% 리튬 클로라이드 용액(500ml)에 각각 2번 세척하고, 포화된 소듐 히드로겐 카보네이트용액과 염류(200ml)에 각각 세척한 다음 건조시키고, 에틸 아세테이트를 감압하에 증발시킨다. 용출제로 메틸렌 클로라이드와 이소프로판을 20:1 혼합물을 사용하여 유상의 잔류물을 실리카겔(1kg)로 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용출제로 에틸 아세테이트와 핵산 1:1 혼합물을 사용하여 실리카겔(900g)상에서 정제하여 증발시키면 일반식( I )의 무색 오일인 목적한 화합물(16g)을 얻는데, 이는 Rf=0.42 (디이소프로필에테르/아세톤/물 40:25:1), [α]D=+34°(C=1, 아세토니트릴(acetonitrile))이다.
IR 스펙트럼 (NaCl 종이사이에 액체 필름 방법을 사용하여 제이스 스펙코드 M-80형 스펙트로미터로 측정)(cm-1) : 3400(OH), 3060(CH 방향족), 2900, 2930, 2860 (CH 지방족), 1730 (C=0), 1600, 150(방향족 링 진동), 1110(C-0-C), 750, 700(단일물질, 방향족)
1H-NMR 스펙드럼(브루커 AC 400장치, CDC13M TMS 내부표준, δppm에서 측정);7.24(s,5H, 방향족 H), 5.44(dd, 1H, 6-H), 5.41(dd, 1H, 5-H), 4.99(m, 1H-CH-이소프로판올), 4.17(s,1H,9-H), 3.94(s,1H,11-H), 3.66(m, 1H, 15-H).
[실시예 13]
[13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α 이소프로필 에스테르[일반식( I )의 화합물, 여기서 R은 이소프로필 기이다]의 제조]
DMF(6L)에 용해시킨 일반식(II)의 조생성물에 포타슘 카보네이트(1.24kg)와 이소프로필 요오드(1.15L)를 첨가하고, 그 혼합물을 반응이 이루어지는 시간인 5-7시간 사이에 45-50℃로 가온시킨다. 그 혼합물을 물(2.8L)로 희석시키고, 소듐 히드로겐 설페이트 1M(13L)로 pH 2-3까지 산성화(acidified)시킨다. 물층을 AcOEt : 헥산이 3:2 (3×9L)인 것을 이용하여 추출하고 유기층을 물(2×4L)에 세척하여 여과시킨 소듐설페이트(1.5kg)에 건조시킨다. 침전물은 AcOEt(2×5L)에 세척하고, 진공에서 농축시키면, 목적한 화합물이 얻어지는데, 이는 연한 갈색오일이다. 원유(crude oil)(2.7kg)를 실리카겔 위에서 두 번 칼럼 크로마토그래피를 한다.
원유를 DIP:아세톤이 3:1(6L)인 것에 용해시켜 용출제로 DIPE:아세톤 3:1(1200L)을 사용하여 실리카겔(70kg)위에서 크로마토그래피를 하며, 그 5가지 분획은 다음과 같다. ( I (280), II(50), III(10), IV(270), V(70L)), 분획 IV는 진공에서 농축시킨 생성물(TLC 장치)이 주성분이다. 합성기름(resulting oil)을 디클로로메탄(6L)에 용해하여 계속 디클로로메탄(20L)과 디클로로메탄: 이소프로필 40:1(61.5L), 30:1(20.7L) 및 5:1(60L)을 가진 용리도(溶離度)(gradient elution)를 이용하여 실리카겔(20kg)위에서 색층분석을 한다. 5가지 분획들은 다음과 같다 : I (127L), II(0.5L), III(0.5L), IV(12L), V(5L). 분획들을 TLC와 HPLC로 조사한다. 그러면 분획 IV가 순수함을 알 수 있다. 진공에서 용매를 제거하고, 황색기름(yellowish oil)은 이소프로판올(6.2L)에서 활성탄(active carbon)(110kg)으로 처리하여 여과시킨 후 이소프로판올(2×0.56L)로 세척한다.
상기 용매를 40∼50℃, 진공에서 제거하면 목적한 화합물이 얻어지는데 이는 연한황색 기름으로 수율이(0/96KG, 55.5%)이다.
[실시예 14]
[3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2,5-디히드록시-4-[5'-페닐-3'-(R)-히드록시-1'-펜틸]-2H-시클로펜타[b]푸란[일반식(III)의 화합물]의 제조]
무수 톨루올(anhydrous toluol)(82m1)에 있는 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시-2H-시클로펜타[b] 푸란을 함유한 용액(6.8g, 14mmol)을 -80℃로 냉각시키고, 무수 톨루엔(31ml)에 용해된 디이소부틸 알루미늄 히드리드(9.1g, 64mmol)를 냉각하면서 조금씩 적가한다.
이 반응 혼합물을 반응이 이루어질 때까지 -70℃와 -80℃사이 온도에서 교반한다(약 1시간). 그 후, 반응 혼합물을 1M 소듐 히드로겐 설페이트 용액에 넣고 45분 동안 교반하고, 상(phase)을 분리한 후 액상에 남아있는 생성물을 에틸 아세테이트 내로 추출시킨다. 결합된 후, 유기상을 무수의 소듐설페이트로 건조시킨 다음 실리카겔(34g)과 톨루엔(60ml)이 준비된 관(column)으로 넣는다. 톨루엔과 에틸 아세테이트 혼합물에서 목적한 생성물을 추출한다. 순수 생성물이 들어있는 분획(fraction)을 체적이 20-25ml 될 때가지 증발시키고, 그 생성물을 디이소프로필 에테르(65ml)를 사용하여 결정화시킨다. 그래서 얻은 생성물을 디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트 혼합물로 세척하여 일반식(III)의 목적한 생성물을 디이소프로필 에테르와 에틸 아세테이트 혼합물로 세척하여 일반식(III)의 목적한 생성물(2.8g)을 얻는다.
이는 m.p가 103-106℃이다.

Claims (13)

  1. 일반식( I )의 13,14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α에스테르의 제법으로,
    (상기식에서 R은 포화 또는 불포화된 직선형, 가지형 또는 환식 C1-7알킬 또는 페닐 또는 벤질기임)
    (a) 일반식(VII) 화합물의 측쇄상의 옥소기를 환원시키는 단계;
    (b) 수소화에 의해 얻어진 일반식(VI)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(S)-히드록시펜트-1'-에닐]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란을 일반식(V)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란으로 전환시키는 단계;
    (c) 일반식(V)의 화합물을 일반식(IV)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4'-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란으로 환원시키는 단계;
    (d) 일반식(IV)의 화합물로부터 보호기를 제거하여, 일반식(III)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2,5-디히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-2H-시클로펜타[b]푸란을 얻는 단계;
    (e) 4-카르복시부틸-트리페닐포스포늄 핼리드를 사용하여 상기에서 얻어진 일반식(III)의 화합물을 일반식(II)의 13,14-디히드로-15(S)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α로 전환시키는 단계; 및
    (f) 일반식 R-X의 화합물 (상기식에서 R은 상기와 같은 의미이고 X는 할로겐, 설페이트, 메실, 토실, 또는 어떤 적절한 기임)을 이용하여 일반식(II)의 화합물을 일반식( I )의 13,14-디히드로-15(R)-17-페닐-18,19,20-트리노-PGF2α 에스테르로 전환시키는 단계(상기식에서 R은 포화 또는 불포화된 직선형, 가지형 또는 환식 C1-7알킬 또는 페닐 또는 벤질기임)로 이루어진 일반식( I ) 화합물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 리튬 트리(Sec-부틸) 보로히드리드 또는 소듐 브로히드리드를 사용하여 일반식(VII)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 파라듐-온(on)-탄소촉매의 존재하에 일반식(VI) 화합물을 수소화시키는 단계를 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 소듐염의 존재하에 일반식(VI) 화합물을 수소화시키는 단계를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 디이소부틸알루미늄 히드리드를 사용하여 일반식(V)의 에논(enone) 화합물을 일반식(IV)의 에놀(enrol) 화합물로 환원시키는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 포타슘 카보네이트와 메탄올의 혼합물을 사용하여 상기의 일반식(IV)의 화합물로부터 4-페닐벤조일옥시 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 에테르-형 용매에 있는 포타슘 tert-부톡시드의 존재하에 4-카르복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드에 일반식(III) 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 유기 용매내에서 포타슘 카보네이트 존재하에 이소프로필 요오드를 이용하여 일반식(II)의 PGF2α 유도체를 에스테르화시키는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(VII)의 화합물로부터 시작되는 합성과정에서 일반식(VI),(V),(III)의 혼합물을 분리시키되, 필요에 따라 재결정화에 의해 이들을 정제시키는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(V) 화합물을 환원시키는 단계와 톨루엔내에 있는 디이소부틸 알루미늄 히드리드를 이용하여 상기에서 얻은 일반식(IV)의 에놀화합물로 부터 4-페닐벤조일옥시 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 일반식(III)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2,5-디히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)드록시-1'-펜틸]-2H-시클로펜타[b]푸란.
  12. 일반식(IV)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-히드록시-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-(4-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란.
  13. 일반식(V)의 3,3a,4,5,6,6a-헥사히드로-2-옥소-4-[5'-페닐-3'(R)-히드록시-1'-펜틸]-5-4(4-페닐벤조일옥시)-2H-시클로펜타[b]푸란.
KR1019930700530A 1991-06-24 1992-06-19 13,14-디하이드로-15(r)-17-페닐-18,19,20-트리노-pgf2알파 에스테르의 제조방법 KR0163022B1 (ko)

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510383A (en) † 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
IL134241A (en) * 2000-01-27 2006-06-11 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of latanoprost
IL143477A (en) 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
GB0112699D0 (en) * 2001-05-24 2001-07-18 Resolution Chemicals Ltd Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof
US20110065129A1 (en) * 2001-07-27 2011-03-17 Lowe Derek B Indane acetic acid derivatives and their use as pharmaceutical agents, intermediates, and method of preparation
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
ITRM20050231A1 (it) * 2005-05-13 2006-11-14 Technopharma Sa Procedimento per la sintesi di derivati delle prostaglandine f.
US7511168B2 (en) 2006-01-18 2009-03-31 Shih-Yi Wei Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins
US8546114B2 (en) 2006-01-18 2013-10-01 Chirogate International Inc. Processes for the preparation of optically active cyclopentenones and cyclopentenones prepared therefrom
JP2008037782A (ja) * 2006-08-04 2008-02-21 Daiichi Fine Chemical Co Ltd プロスタグランジン誘導体の製造方法
US7642370B2 (en) 2006-08-07 2010-01-05 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing prostaglandin derivative
IT1392492B1 (it) 2008-12-24 2012-03-09 Ind Chimica Srl Processo per la purificazione del latanoprost, analogo sintetico della prostaglandina pgf2alfa.
SG10201502588UA (en) * 2010-01-11 2015-05-28 Inotek Pharmaceuticals Corp Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
MX2012010724A (es) 2010-03-26 2012-11-12 Inotek Pharmaceuticals Corp Metodo para reducir la presion intraocular en seres humanos empleando n6-ciclopentiladenosina (cpa), derivados de cpa o profarmacos de los mismos.
EP2495235B1 (en) 2011-03-04 2015-08-05 Newchem S.p.A. Process for the synthesis of prostaglandins and intermediates thereof
PT2723714T (pt) * 2011-06-02 2017-08-18 Chinoin Zrt Novos processos para a preparação de amidas de prostaglandina
HU231203B1 (hu) * 2011-12-21 2021-10-28 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
US9278991B2 (en) 2012-01-26 2016-03-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)} methyl nitrate and processes of preparation thereof
HU230744B1 (hu) * 2012-11-30 2018-01-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
CN105188714A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 伊诺泰克制药公司 眼用配制品
HU231214B1 (hu) 2014-03-13 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786251A (fr) * 1971-07-14 1973-01-15 Ici Ltd Nouveaux derives du cyclopentane
US3971826A (en) * 1972-07-13 1976-07-27 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
ES2213504T1 (es) * 1988-09-06 2004-09-01 Pfizer Health Ab Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.

Also Published As

Publication number Publication date
CZ287168B6 (en) 2000-10-11
UA39864C2 (uk) 2001-07-16
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DE69204627D1 (de) 1995-10-12
GR3017874T3 (en) 1996-01-31
WO1993000329A1 (en) 1993-01-07

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