DE69005709T2

DE69005709T2 - Adduktaldehyd und seine Anwendung in der Herstellung von Vitamin-D-Derivaten.

Info

Publication number: DE69005709T2
Application number: DE69005709T
Authority: DE
Inventors: Sebastianus J Halkes; Wilhelmus R M Overbeek
Original assignee: Duphar International Research BV
Current assignee: Duphar International Research BV
Priority date: 1989-06-15
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2010-06-06
Also published as: HUT54634A; PL285592A1; JP2804606B2; DK0402982T3; CA2018769A1; ES2062299T3; AU5698290A; CZ286090B6; HU207992B; IL94702A; EP0402982B1; RU2036904C1; IL94702A0; AU627888B2; DE69005709D1; EP0402982A1; CA2018769C; SK292090A3; PL163128B1; JPH0324053A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf einen Addukt-Aldehyd, auf ein Verfahren zur Herstellung desselben und auf die Verwendung des Aldehyds als Zwischenverbindung zur Herstellung von Vitamin D-Verbindungen.
Es ist allgemein bekannt, daß Vitamin D-Verbindungen eine starke biologische Wirksamkeit aufweisen und in allen jenen Fällen, in denen Probleme des Calcium-Metabolismus eine Rolle spielen, verwendet werden können. Vor einigen Jahren wurde gefunden, daß verschiedene aktive Vitamin D-Verbindungen noch andere pharmakotherapeutische Wirksamkeiten haben und beispielsweise für die Behandlung bestimmter Haut- und Knochenerkrankungen und für mit einer Zelldifferenzierung assoziierte Störungen erfolgreich verwendet werden können. Daher ist die Verfügbarkeit eines Arsenals aktiver Vitamin D-Verbindungen für die genannten verschiedenen Anwendungsgebiete äußerst wichtig, um die bestmögliche Wahl einer Vitamin D-Verbindung für die gesuchte Anwendung treffen zu können.
Vitamin D-Verbindungen, die für die oben erwähnten Anwendungen von Interesse sind, sind hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen, beispielsweise 1α-Hydroxyvitamin D&sub3; oder 1α-Hydroxycholecalciferol, 24R-Hydroxyvitamin D&sub3;, 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 25-Hydroxyvitamin D&sub3;, 24R,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,24R-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,24R,25-Trihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;-25,23-lacton, 25-Hydroxyvitamin D&sub3;- 26,23-lacton, 22-Oxo-1α-hydroxyvitamin D&sub3;, 22-Oxo-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, 24-Oxo-1α-hydroxyvitamin D&sub3;, 24-Oxo-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3;, in Stellung(en) 1α, 24 und/oder 25 hydroxylierte Vitamin D&sub2;-Verbindungen, 22-Oxa-substituierte Vitamin D&sub3;-Derivate, und Vitamin D-Verbindungen mit verlängerten C&sub1;&sub7;-Seitenketten, wie 24,24-Dihomo-Verbindungen und 24,24,24-Trihomo-Verbindungen mit oder ohne Doppelbindungen und/oder Hydroxy-Gruppen in den genannten Ketten, sowie verwandte Vitamin D-Verbindungen mit einer C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl-Gruppe, z.B. einer C&sub2;&sub4;-Cyclopropyl-Gruppe, in der C&sub1;&sub7;-Seitenkette; ein Beispiel dieses letzteren Verbindungstyps ist (1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-9,10-Seco-20-(3'-cyclopropyl-3'-hydroxyprop-1'-enyl)-1,3-dihydroxypregna-5,7,10(19)-trien. Weiters sind fluorierte, gegebenenfalls hydroxylierte Vitamin D-Verbindungen auf Grund ihrer biologischen Wirksamkeiten von Bedeutung.
Eine zweckmäßige Weise des Einführens einer Hydroxy-Gruppe in Stellung 1α einer Vitamin D-Verbindung ist in der Europäischen Patentschrift 70588 im Namen der Anmelder beschrieben. Noch wurde jedoch keine in jeder Hinsicht zufriedenstellende Lösung zur Modifikation der C&sub1;&sub7;-Seitenkette von Vitamin D-Verbindungen gefunden. Tatsächlich müssen beide Ausgangsmaterialien zur Herstellung derartiger Seitenketten-modifizierter Vitamin D- Verbindungen leicht verfügbar oder zugänglich sein, und das mehrstufige Herstellungsverfahren muß mit ausreichender Selektivität und Effizienz zum beabsichtigen Zweck führen. Außerdem ist dieser Zweck nicht eine spezifisch definierte Substanz, sondern eine Vielzahl C&sub1;&sub7;-Seitenketten-modifizierter Vitamin D- Verbindungen, wie vorstehend angegeben, von denen eine gewünschte Auswahl getroffen werden kann. Dies bedeutet, daß das Herstellungsverfahren ohne grundlegende Änderungen für die Synthese einer größtmöglichen Anzahl verschiedener Vitamin D-Verbindungen geeignet sein sollte.
Die Verfahren zur Synthese aktiver Vitamin D-Verbindungen, insbesondere in der Literatur beschriebener aktiver Vitamin D- Metaboliten, sind in bezug auf eine oder mehrere der obigen Anforderungen nicht zufriedenstellend. Zur Erfüllung der letztgenannten Anforderung schlugen verschiedene Untersucher vor, in der Synthese von Seitenketten-modifizierten Vitamin D-Verbindungen einen Aldehyd als "vielseitige Zwischenverbindung" zu verwenden, und die Reaktivität der Aldehyd-Funktion zum Aufbau der gewünschten C&sub1;&sub7;-Seitenkette einzusetzen. Sowohl Salmond et al. (J. Org. Chem. 43, 1978, 790-793) als auch Kutner et al. (Tetrahedron Letters 28, 1987, 6129-6132) verwenden jedoch Ausgangsmaterialien, die schwer zugänglich oder nicht leicht verfügbar sind, wobei außerdem die als "Schlüssel-Zwischenverbindungen" einzusetzenden Aldehyde nicht mit zufriedenstellenden Ausbeuten in die gewünschten Vitamin D-Verbindungen, insbesondere 25-Hydroxyvitamin D-Metaboliten, übergeführt werden können. Andrews et al. (J. Org. Chem. 51, 1986, 4819-4828) verwenden als "Schlüssel-Zwischenverbindung" in der Synthese von 25-Hydroxyvitamin D-Metaboliten einen Vitamin D-C&sub2;&sub2;-Aldehyd, in dem das empfindliche Trien-System von Vitamin D durch eine Diels-Alder- Reaktion mit 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion oder mit Phthalazin-1,4-dion geschützt wird, wobei das Dienophil an Stellungen 6 und 19 des Vitamin D-Moleküls gebunden ist. In diesem Verfahren ist jedoch letztendlich eine zusätzliche Photoisomerisierung notwendig, um das Vitamin D-System zu regenerieren, was Verluste an teurem Endprodukt und eine Verunreinigung des genannten Endprodukts involviert.
Es ist das Ziel der Erfindung, einen Aldehyd vorzusehen, der als Zwischenverbindung zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung verwendet werden kann, und der die oben erwähnten Nachteile nicht aufweist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann dieses Ziel mit einem C&sub2;&sub2;-Aldehyd erreicht werden, welcher von einem Prävitamin D- Derivat abgeleitet ist und die folgende allgemeine Formel aufweist:
worin R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls veretherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe ist, R&sub1; eine gegebenenfalls veretherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe bedeutet, und Z eine Sulfonyl-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
darstellt, wobei A und B gleich oder verschieden sind und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Gruppen bedeuten, oder wobei A und B zusammen eine Phenylimino-Gruppe oder eine o-Phenylen-Gruppe darstellen.
Prävitamin D-Verbindungen sind in der Literatur bekannt. Velluz et al. (Bull. Soc. Ch. Fr. 1949, 501) entdeckten Prävitamin D&sub3; bereits 1949, während Koevoet et al. (Recueil 74, 1955, 788-792) 1955 dieser Verbindung einen Artikel widmeten.
Aus diesen Veröffentlichungen geht hervor, daß-Prävitamin D&sub3; durch Äguilibrierung von Vitamin D&sub3; erhalten werden kann, sich jedoch sehr leicht wieder in die Ausgangssubstanz verändern kann. Außerdem ist Prävitamin D&sub3; nicht kristallin und kann daher nahezu nicht in reiner Form erhalten werden. Diese Instabilität und Schwierigkeit der Manipulation sind höchst wahrscheinlich der Grund dafür, daß bisher in der Literatur Prävitamin D-Verbindungen für Synthesezwecke so wenig Aufmerksamkeit zuteil wurde. Tatsächlich gilt dasselbe für ein Stereoisomer von Prävitamin D&sub3;, nämlich Tachysterol, das auch von Koevoet et al. in Recueil 74, 1955, 788-792, diskutiert wird.
Eine Prävitamin D&sub2;-Verbindung kann als Ausgangssubstanz für den obigen Aldehyd verwendet werden, welche Verbindung von einer Vitamin D&sub2;-Verbindung auf die gleiche Weise wie Prävitamin D&sub3;, nämlich durch Äquilibrierung, erhalten werden kann. Diese Äquilibrierungsreaktion ist temperaturabhängig; die Bildung einer Prävitamin D&sub2;-Verbindung kann durch Erhöhen der Temperatur stimuliert werden. Auch kann eine Tachysterol&sub2;-Verbindung als Ausgangssubstanz verwendet werden. Alternativ dazu wird durch Bestrahlung einer Ergosterol-Verbindung bei einer niedrigen Temperatur ebenfalls die gewünschte Prävitamin D&sub2;-Verbindung erhalten. Nachdem die Hydroxy-Gruppe oder -Gruppen, die im Molekül vorliegen, gegebenenfalls geschützt wurde bzw. wurden, kann eine Addition mit einem geeigneten Dienophil durchgeführt werden, wie in der oben erwähnten Europäischen Patentschrift 70588 beschrieben. Dann wird ein Prävitamin D&sub2;-Addukt der allgemeinen Formel
gebildet. Geeignete Dienophile für die obige Additionsreaktion sind SO&sub2; und Verbindungen der allgemeinen Formel
worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Als Beispiele geeigneter Dienophile, welche die letztgenannte Formel haben, können 1,2,4-Triazolin-3,5-dione, die in Stellung 4 durch eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe substituiert sind, 1,4-Phthalazindion und Di-(C&sub1;-C&sub4;)-alkylazodicarboxylate angeführt werden. Auf Grund der einfachen Addukt-Bildung und der nachfolgenden leichten Entfernung ist 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion, Diinethylazodicarboxylat, Diethylazodicarboxylat oder 1,4-Phthalazindion als Dienophil zu bevorzugen. Nach der Synthese der gewünschten Vitamin D-Verbindung kann die Dienophil-Gruppe Z vom Addukt leicht entfernt werden, in dem, im Gegensatz zum oben erwähnten und von Andrews et al. synthetisierten Vitamin D-Addukt, die sterische Konfiguration aufrechterhalten und die gewünschte cis-Vitamin D-Verbindung direkt gebildet wird.
Hydroxy-Gruppen im Addukt, welche die Reaktion beeinflussen, können vor oder nach der Addukt-Bildung durch Umsetzen mit einem Veresterungs- oder Veretherungsmittel geschützt werden. Ein geeignetes Veresterungsmittel ist ein Alkylchlorcarbonat mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine aromatische Carbonsäure, eine gesättigte aliphatische Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder ein für die Veresterungsreaktion geeignetes Derivat dieser Säuren. Um instabile Hydroxy-Gruppen in Form eines Ethers zu schützen, ist prinzipiell jedes für dieses Zweck bekannte Veretherungsmittel geeignet: beispielsweise ein Trihenylmethylhalogenid, 2,3-Dihydropyran, oder ein Trialkyl-Silylhalogenid oder Trialkylsilylethoxymethylhalogenid, dessen Alkyl-Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Für diesen Zweck besonders geeignet sind Trimethylsilylchlorid, tert.Butyl dimethylsilylchlorid oder Trimethylsilylethoxymethylchlorid, da diese Veretherungsmittel mit der zu schützenden Hydroxy-Gruppe unter Bildung einer Ether-Funktion leicht reagieren, die einerseits unter den verwendeten Reaktionsbedingungen ausreichend stabil ist, jedoch andererseits leicht entfernt werden kann, um die ursprüngliche Hydroxy-Gruppe rückzugewinnen; tert.Butyldimethylsilylchlorid ist zu bevorzugen, da gefunden wurde, daß die tert. Butyldimethylsilyl-Gruppe als Schutz-Gruppe ausgezeichnet geeignet ist.
Prävitamin D&sub2;-Addukte, die durch die Addition von Dienophilen zu leicht verfügbaren Rohmaterialien leicht zugänglich sind, sind Addukte der allgemeinen Formel (II), worin R ein Wasserstoffatom darstellt. Diese Addukte können durch das in der oben erwähnten Europäischen Patentschrift 70588 beschriebene Verfahren in die entsprechenden, in Stellung 1, vorzugsweise Stellung 1α, hydroxylierten Verbindungen leicht übergeführt werden. Auf diese Weise werden Prävitamin D&sub2;-Addukte der allgemeinen Formel (II) gebildet, worin R eine Hydroxy-Gruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Hydroxy-Gruppe ist. Selbstverständlich ist es nicht notwendig, die 1-Hydroxy-Gruppe in diesem Stadium der Synthese der gewünschten Vitamin D-Verbindung einzuführen. Die in der Europäischen Patentschrift 70588 beschriebene Hydroxylierungsreaktion zur Herstellung 1-Hydroxy-substituierter Vitamin D-Verbindungen kann auch in einem späteren Stadium der Synthese durchgeführt werden, nämlich wenn durch Aufbau der C&sub1;&sub7;- Seitenkette die gewünschte Vitamin D-Verbindung synthetisiert wird, jedoch bevor die Dienophil-Gruppe A entfernt wird.
Es wurde gefunden, daß der C&sub2;&sub2;-Aldehyd der allgemeinen Formel (I) auf einfache Weise hergestellt werden kann, indem das obige Prävitamin D&sub2;-Addukt der allgemeinen Formel (II) einer Oxidation, die für die C&sub2;&sub2;-C&sub2;&sub3;-Doppelbindung selektiv ist, unterworfen wird. Eine derartige Überführung kann mit ausgezeichneter Ausbeute durchgeführt werden, indem das Prä-Vitamin D&sub2;-Addukt zuerst mit Ozon, vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Base (z.B. Pyridin), umgesetzt wird, und indem dann das gebildete Ozonid reduziert wird. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei dieser Überführung die sterische Konfiguration bei C&sub2;&sub0; aufrechterhalten wird, obwohl in vergleichbaren Überführungen, wie beispielsweise von Salmond and Sobala (Tetrahedron Letters 20, 1977, 1695-1698) beschrieben, leicht eine Epimerisierung bei C&sub2;&sub0; auftritt.
Der erhaltene C&sub2;&sub2;-Aldehyd der allgemeinen Formel (I) ist eine zur Herstellung einer großen Anzahl verschiedener Vitamin D-Verbindungen mit variierenden C&sub1;&sub7;-Seitenketten sehr geeignete Zwischenverbindung. Insbesondere kann der C&sub2;&sub2;-Aldehyd zur Her stellung einer Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und R&sub1; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und R&sub2; einen verzweigtkettigen oder nicht-verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff- oder Hydrocarbyloxy-Rest darstellt, der 1 bis 14 Kohlenstof fatome umfaßt und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy-Gruppen, Ether-Gruppen, Oxo-Funktionen, Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Lacton-Gruppen und/oder Fluoratomen, substituiert ist, verwendet werden, indem der Aldehyd der allgemeinen Formel (I) einer Kettenverlängerungsreaktion, allgemein in einer Reihe aufeinanderfolgender Reaktionsschritte, in der die Aldehyd-Funktion in die Gruppe R&sub2; übergeführt wird, unterworfen wird, und indem anschließend die Gruppe Z auf an sich bekannte Weise entfernt wird.
Die Entfernung der Dienophil-Gruppe Z kann auf einfache Weise, beispielsweise durch eine Base in einem protischen oder aprotischen polaren Lösungsmittel oder einer Mischung hievon, wie in der vorstehend erwähnten Europäischen Patentschrift 70588 beschrieben, durchgeführt werden. Für diesen Zweck geeignete Systeme sind ein Alkalimetallhydroxid in einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder n-Butanol, ein Metallhydrid, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, oder ein Alkalimetallalkoxid in einem Alkohol. Die Entfernung der die Hydroxy-Funktion(en) schützenden Gruppen kann auch auf eine Weise stattfinden, die an sich für die Entfernung derartiger Gruppen bekannt ist. Beispielsweise können Silylether-Schutzgruppen mit einer Fluor-Verbindung, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Ether, wie Tetrahydrofuran, entfernt werden. Die Entfernung mit einer Säure, die gegebenenfalls an einem Träger adsorbiert ist, z.B. Siliciumdioxid, ist ebenfalls möglich.
Es wurde gefunden, daß der C&sub2;&sub2;-Aldehyd der vorstehend dargestellten allgemeinen Formel (I) für eine Kettenverlängerungsreaktion ausgezeichnet geeignet ist. In dieser Reaktion wird die gewünschte Seitenkette bei C&sub1;&sub7; aufgebaut, üblicherweise in einer Reihe aufeinanderfolgender Syntheseschritte. Auf diese Weise kann die Aldehyd-Funktion des betreffenden C&sub2;&sub2;-Aldehyds über eine Grignard-Reaktion oder über eine Wittig-Reaktion (siehe beigeschlossenes Schema A) in die Gruppe R&sub2; (Formel (III)) übergeführt werden. Es wurde gefunden, daß Grignard-Reagentien und Wittig-Reagentien zum Eingehen einer Reaktion mit dem C&sub2;&sub2;-Aldehyd der allgemeinen Formel (I) besonders geeignet sind. Auf diese Weise kann das Kohlenstoffskelett der gewünschten C&sub1;&sub7;-Seitenkette einfach aufgebaut werden. Gewünschtenfalls können Modifikationen der genannten Seitenkette, beispielsweise die Einführung von Hydroxy-Gruppen, Oxo-Funktionen, Fluoratomen und dgl., in einer anschließenden Reaktion durchgeführt werden. Besonders geeignet für eine Reaktion mit dem C&sub2;&sub2;-Aldehyd der allgemeinen Formel (I) ist ein Wittig-Reagens der allgemeinen Formel
Ph&sub3;P=CH-R&sub3;
worin Ph eine Phenyl-Gruppe ist, und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen verzweigtkettigen oder nicht-verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren veretherten oder veresterten Hydroxy-Gruppen oder Fluoratomen substituiert ist, und der 1 bis 13 Kohlenstoffatome umfaßt, bedeutet, da ein derartiges Reagens mit dem Aldehyd leicht reagiert und die anderen Funktionen im Aldehyd intakt läßt.
Eine weitere besonders geeignete Kettenverlängerungsreaktion ist die Überführung des C&sub2;&sub2;-Aldehyds in eine Sulfon-Zwischenverbindung, vorzugsweise eine 22-Arylsulfonyl-24-hydroxysubstituierte Verbindung oder eine 23-Arylsulfonyl-22-hydroxysubstituierte Verbindung, auf für verwandte Verbindungen an sich bekannte Weise, gefolgt von einer Desulfonylierungsreaktion. Beispiele derartiger Kettenverlängerungsreaktionen sind im beigeschlossenen Reaktionsschema A gezeigt.
Die Erfindung bezieht sich schließlich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (III), in welchem der C&sub2;&sub2;-Aldehyd der allgemeinen Formel (I) als Zwischenverbindung verwendet wird. Bei der Durchführung dieses Verfahrens wird a) ein Prävitamin D- Addukt der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) einer Oxidation, die für die C&sub2;&sub2;-C&sub3;&sub3;-Doppelbindung selektiv ist, unterworfen, vorzugsweise durch Umsetzen des Prävitamin D&sub2;- Addukts mit Ozon und durch anschließendes Reduzieren des gebildeten Ozonids, und darauf b) der so erhaltene Aldehyd der allgemeinen Formel (I) einer Kettenverlängerungsreaktion, in der die gewünschte C&sub1;&sub7;-Seitenkette gebildet wird, unterworfen, wonach die Dienophil-Gruppe Z auf an sich bekannte Weise entfernt wird.
Die Erfindung wird nun detaillierter mit Bezugnahme auf die folgenden spezifischen Beispiele beschrieben. Die Reaktionen sind in den beigeschlossenen Reaktionsschemata B und C, auf die sich die Nummern der Verbindungen beziehen, aufgezeichnet.

Beispiel I: Herstellung des Addukts von Prävitamin D&sub2;- Acetat und 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion und Oxidation hievon in den gewünschten C&sub2;&sub2;-Aldehyd

(a) Eine Menge von 40 ml Essigsäureanhydrid wird einer Lösung von 22,5 g Vitamin D&sub2; in 200 ml trockenem Pyridin zugesetzt. Diese Reaktionsmischung wird 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung auf Eiswasser gegossen und 1 l Diethylether zugesetzt. Nach Trennung der Schichten wird die organische Schicht 3 x mit Wasser und dann aufeinanderfolgend mit 2n Salzsäure, mit einer Natriumbicarbonat-Lösung und schließlich mit einer gesättigten NaCl-Lösung bis zur Neutralität gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten, der in etwas Aceton gelöst wird. Durch Kühlen auf -20ºC wird das gewünschten Vitamin D&sub2;-Acetat (2) in einer Ausbeute von 22,3 g erhalten; Schmelzpunkt 88º.
(b) Eine Menge von 22,3 g des erhaltenen Vitamin D&sub2;-Acetats (2) wird geschmolzen und annähernd 45 min bei einer Temperatur von ungefähr 100ºC gehalten. Etwa 30 % werden in Prävitamin D&sub2;- Acetat übergeführt (NMR-Analyse). Nach Abkühlen werden 10,8 g nicht-übergeführtes Vitamin D&sub2;-Acetat durch Kristallisation aus Aceton rückgewonnen. Die Mutterlauge wiegt 11,4 g nach Eindampfen, wobei 6,7 g hievon Prävitamin D&sub2;-Acetat (3) sind.
(c) Eine Lösung von 7,25 g 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5- dion in 90 ml trockenem Dichlormethan wird, unter einer Stickstoffdecke und unter Rühren bei 0ºC, einer Lösung von Prävitamin-D&sub2;-Acetat (3), erhalten gemäß (b), in 330 ml Dichlormethan zugesetzt; die berechnete Menge an verwendetem Prävitamin D&sub2;-Acetat beträgt 18,14 g, d.h. äquimolar zur Ausgangsmenge an Triazolindion.
Nach Eindampfen wird der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und ergibt dann das gewünschte Addukt (4) von Prävitamin D&sub2;-Acetat und 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion in einer Ausbeute von 65 %. Identifizierung durch NMR-Analyse; Schmelzpunkt 126,3-128ºC.
(d) Eine Lösung von 13,33 g des erhaltenen reinen Addukts (4) in 200 ml trockenem Methanol, worin 12 g Kaliumcarbonat suspendiert wurden, wird 45 min am Rückfluß gehalten. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in einer Mischung von Wasser und Diethylether aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, aufeinanderfolgend mit verdünnter Säure, Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Aceton wird der gewünschte Alkohol (5) in einer Ausbeute von 12,04 g erhalten; Charakterisierung durch NMR und IR.
(e) Eine Lösung von 12,04 g des erhaltenen Alkohols (5), 1,98 g Imidazol und 3,70 g tert.Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml Dimethylformamid wird 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Hexan bis zum vollständigen Lösen zugesetzt, wonach die Dimethylformamid-Schicht von der Hexan- Schicht getrennt und mit Hexan extrahiert wird. Die kombinierten Hexan-Fraktionen werden aufeinanderfolgend mit 0,1n Salzsäure, Wasser, Bicarbonatlösung und NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen und Umkristallisation aus Ethanol wird der gewünschte tert.Butyldimethylether (6) in einer Ausbeute von 83 %, bezogen auf das Ausgangsacetat (4), erhalten. Identifizierung durch NMR-Analyse; Schmelzpunkt 147,4-148,5ºC.
Der erhaltene Addukt von Prävitamin D&sub2;-tert.butyldimethylsilylether und 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion (6) kann in Stellung 1, gegebenenfalls auf die gleiche Weise wie in der oben erwähnten Europäischen Patentschrift 70588 beschrieben, selektiv hydroxyliert werden, wobei das Addukt von 1-Hydroxyprävitamin D&sub2;-tert.butyldimethylsilylether gebildet wird.
(f) Das erhaltene Addukt von Prävitamin D&sub2;-tert.butyldimethylsilylether und 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion wird in einer Menge von 40 g in 470 ml Methylenchlorid, dem 4,7 ml trockenes Pyridin zugesetzt wurden, gelöst. Bei einer Temperatur von -70 bis -75ºC wird Ozon bei einer Rate von 0,6 mMol O&sub3;/min durch die Lösung geführt, wobei die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird (Eluierungsmittel: Toluol/Aceton = 95/5). Das Spülen mit Ozon wird nach 140 min eingestellt, und 23 g Zinkpulver sowie 116 ml Eisessig werden bei -70 bis -75ºC zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Spülen mit Stickstoff langsam auf Raumtemperatur erhitzt, wonach die Mischung 8 min am Rückfluß gehalten wird. Nach Abfiltrieren des Zinküberschusses wird das Filtrat aufeinanderfolgend mit NaCl-Lö-Sung, Na&sub2;CO&sub3;-Lösung, 2 M Natriumhydroxid-Lösung und wiederum NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen und Reinigen über eine Silikagel-säule (Elution mit Methylenchlorid/Aceton) wird das gewünschte C&sub2;&sub2;-Aldehydaddukt (7) in einer Ausbeute von 28,04 g (78 %) erhalten. Gewünschtenfalls kann das Produkt durch Umkristallisation aus Aceton weiter gereinigt werden. Identifizierung durch NMR-Analyse; Schmelzpunkt 195,7-197,7ºC.

Beispiel II: Modifikation des C&sub2;&sub2;-Aldehyds (7) durch eine Grignard-Reaktion

Es wird so viel trockener Diethylether zu 2,6 g Magnesium zugesetzt, daß das gesamte Magnesium vom Ether bedeckt ist. Dann wird 1 g der für das Grignard-Reagens notwendigen 10,5 g 3-Chlor-1,1-dimethylpropyltrimethylsilylether zugesetzt. Die Reaktion wird durch den Zusatz von etwas Dibromethan gestartet, wonach die Reaktion durch allmähliches Zusetzen des Silylethers in einer Lösung von 10 ml trockenem Diethylether bei einer Temperatur von ungefähr 38ºC gehalten wird. Nachdem der gesamte Silylether zugesetzt wurde, wird die Reaktionsmischung 30 min unter Rühren am Rückfluß gehalten.
Darauf werden 10 g des gemäß Beispiel I erhaltenen C&sub2;&sub2;-Aldehyds (7) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, wonach die Reaktionsmischung 15 min unter Rühren am Rückfluß gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann werden 50 ml gesättigte NH&sub4;Cl-Lösung zugesetzt. Nach Waschen mit NaCl-Lösung und Trocknen wird die Reaktionsmischung eingedampft und auf einer Adsorptionssäule getrennt (Eluierungsmittel: Toluol/Aceton = 95/5). Das gewünschte Produkt (8) wird in einer Ausbeute von 3,13 g erhalten. Für die Herstellung von 25-Hydroxyvitamin D&sub3; wird Produkt (8) mit Toluolsulfonylchlorid umgesetzt, wobei die C&sub2;&sub2;-Hydroxy-Gruppe in eine Tosyloxy-Gruppe übergeführt wird: (9). Der Trimethylsilylether der gewünschten C&sub1;&sub7;-Seitenkette wird durch Reduktion mit LiAlH&sub4; in trockenem Diethylether gebildet: das Addukt von 25-Trimethylsilyloxyprävitamin D&sub3;-tert.butyldimethylsilylether und 4-Phenyl-1,2,4-triazolin-3,5-dion (10). Nach Entfernen der Silylether-Schutzgruppen und der Dienophil-Gruppe kann das gewünschte 25-Hydroxyvitamin D&sub3; hievon erhalten werden. Diese Spaltungsreaktionen werden in Beispiel IV detaillierter beschrieben.

Beispiel III: Modifikation des C&sub2;&sub2;-Aldehyds (7) durch eine Wittig-Reaktion

(a) Der gemäß Beispiel I erhaltene C&sub2;&sub2;-Aldehyd (7) wird in einer Menge von 3,0 g mit 2,9 g des Wittig-salzes von Triphenylphosphin und 4-Chlor-2-methylbuten-2 in einer THF-Lösung umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird aus Diethylether umkristallisiert und liefert dann das gewünschte 22,24-Dienvitamin D&sub3;- Addukt (11) in einer Ausbeute von 79 % (Verhältnis 22-cis/22-trans = 1:3). Identifizierung durch NMR.
(b) Das erhaltene 22,24-Dienvitamin D&sub3;-Addukt wird an der C&sub2;&sub4;-C&sub2;&sub5;-Doppelbindung durch eine Mischung von Dibenzoylperoxid und Hexamethyldisilazan in einer Methylenchlorid-Lösung selektiv epoxidiert. NMR-Analysen zeigen, daß das 24,25-Epoxid (12) aus einer Stereoisomer-Mischung von 24,25-Epoxiden besteht. Das 22-En-24-epoxyvitamin D&sub3;-Addukt (12) wird durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan/Aceton = 7/3); Ausbeute 60 %.
(c) Eine Lösung von 1,0 g der Epoxy-Verbindung (12) in Ethylacetat wird bei Atmosphärendruck mit 0,22 g Raney-Nickel unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die gewünschte Hydrogenierung findet gemäß NMR-Analyse statt. Das 25-Hydroxyvitamin D&sub3;-Addukt (13) wird in einer Ausbeute von 50 % gebildet.
Durch eine Grignard-Reaktion der Epoxy-Verbindung (12) mit Methylenmagnesiumchlorid wird, nach Trennung der erhaltenen Isomer-Mischung, das 25-Hydroxyvitamin D&sub2;-Addukt (16) hergestellt, von dem, durch Entfernen der Schutzgruppen, wie in Beispiel IV beschrieben wird, 25-Hydroxyvitamin D&sub2; erhalten wird.

Beispiel IV: Herstellung von 25-Hydroxyvitamin D&sub3; durch Entfernung der Schutzgruppen

(a) Das gemäß Beispiel III erhaltene 25-Hydroxyvitamin D&sub3;- Addukt (13) wird durch Lösen von 9,80 g in 90 ml Acetonitril und Zusetzen von 15 ml einer wässerigen Fluorwasserstoffsäure-Lösung (40 bis 45 %) zu dieser Lösung desilyliert. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Etherspaltung wird mit Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Gießen der Reaktionsmischung in 300 ml Wasser und Zusetzen von 100 ml Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt, aufeinanderfolgend mit einer 5 %igen NaHCO&sub3;-Lösung und einer NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte Produkt (14) durch Chromatographie über eine Silicagel-Säule gereinigt (Eluierungsmittel: Methylenchlorid-Aceton-Mischung); Ausbeute 86 %. Identifizierung durch NMR.
Auf entsprechende Weise wird der gemäß Beispiel II erhaltene Bis-< silylether) desilyliert, wobei auch das Additionsprodukt (14) gebildet wird.
(b) Das erhaltene 25-Hydroxyvitamin D&sub3;-Addukt (14) wird in einer Menge von 500 mg in 25 ml Methanol gelöst. Nach Zusatz von 25 ml 15n wässeriger KOH-Lösung wird die Reaktionsmischung 24 h bei 85ºC am Rückfluß gehalten. Dann wird die Reaktionsmischung auf eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Nach aufeinanderfolgendem Waschen mit NaHCO&sub3;- Lösung und NaCl-Lösung wird die organische Phase eingedampft und liefert das gewünschte Endprodukt, nämlich 25-Hydroxyvitamin D&sub3; (15) in einer Ausbeute von 50 %. Das Produkt kann aus Aceton/wasser umkristallisiert werden; Schmelzpunkt 108,4-111,4ºC; Identifizierung durch NMR-Analyse.

Claims

1. Addukt-Aldehyd der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls veretherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe ist, R&sub1; eine gegebenenfalls veretherte oder veresterte Hydroxy-Gruppe bedeutet, und Z eine Sulfonyl-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

darstellt, wobei A und B gleich oder verschieden sind und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Gruppen bedeuten, oder wobei A und B zusammen eine Phenylimino-Gruppe oder eine o-Phenylen-Gruppe darstellen.

2. Verfahren zur Herstellung eines Aldehyds der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß ein Prävitamin D&sub2;-Addukt der allgemeinen Formel

worin R, R&sub1; und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, einer Oxidation, die für die C&sub2;&sub2;-C&sub2;&sub3;-Doppelbindung selektiv ist, unterworfen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die selektive Oxidation durchgeführt wird, indem zuerst das Prävitamin D&sub2;-Addukt mit Ozon, vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Base, umgesetzt wird, und indem anschließend das gebildete Ozonid reduziert wird.

4. Verwendung eines Aldehyds der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel (I), zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel

worin R und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und R&sub2; einen verzweigtkettigen oder nicht-verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff- oder Hydrocarbyloxy-Rest darstellt, der 1 bis 14 Kohlenstoffatome umfaßt und gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy-Gruppen, Ether-Gruppen, Oxo-Funktionen, Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Lacton-Gruppen und/oder Fluoratomen, substituiert ist, indem der Aldehyd der allgemeinen Formel (I) einer Kettenverlängerungsreaktion, in der die Aldehyd-Funktion in die Gruppe R&sub2; übergeführt wird, unterworfen wird, und indem anschließend die Gruppe Z auf an sich bekannte Weise entfernt wird.

5. Verwendung eines Aldehyds der in Anspruch l dargestellten allgemeinen Formel (I), zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung der in Anspruch 4 dargestellten allgemeinen Formel (III), durch Umsetzen des Aldehyds mit einem Grignard-Reagens oder mit einem Wittig-Reagens und, nach Einführen der in Anspruch 4 definierten Gruppe R&sub2;, durch anschließendes Entfernen der Gruppe Z auf an sich bekannte Weise.

6. Verwendung eines Aldehyds der in Anspruch l dargestellten allgemeinen Formel (I), zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung der in Anspruch 4 dargestellten allgemeinen Formel (III), durch Umsetzen des Aldehyds mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel Ph&sub3;P=CH-R&sub3;, worin Ph eine Phenyl-Gruppe ist, und R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen verzweigtkettigen oder nicht- verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Rest, der gegebenenfalls mit einer oder mehreren veretherten oder veresterten Hydroxy-Gruppen oder Fluoratomen substituiert ist, und der 1 bis 13 Kohlenstoffatome umfaßt, bedeutet, und, nach Einführen der in Anspruch 4 definierten Gruppe R&sub2;, durch anschließendes Entfernen der Gruppe Z auf an sich bekannte Weise.

7. Verwendung eines Aldehyds der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel (I), zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung der in Anspruch 4 dargestellten allgemeinen Formel (III), durch Überführen des Aldehyds in eine Sulfon-Zwischenverbindung, vorzugsweise eine 22-Arylsulfonyl-24-hydroxy-substituierte Vitamin D-Verbindung oder eine 23-Arylsulfonyl-22-hydroxy-substituierte Vitamin D-Verbindung, gefolgt von einer Desulfonylierung und Entfernung der Gruppe Z vom erhaltenen Addukt auf an sich bekannte Weise.

8. Verfahren zur Herstellung einer Vitamin D-Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Prävitamin D&sub2;-Addukt der in Anspruch 2 dargestellten allgemeinen Formel (II) einer Oxidation, die für die C&sub2;&sub2;-C&sub3;&sub3;-Doppelbindung selektiv ist, unterworfen wird, vorzugsweise durch Umsetzen des Prävitamin D&sub2;-Addukts mit Ozon und durch anschließendes Reduzieren des gebildeten Ozonids, und dann

b) der so erhaltene Aldehyd der in Anspruch 1 dargestellten allgemeinen Formel (I) einer Kettenverlängerungsreaktion, in der die Aldehyd-Funktion in die in Anspruch 4 definierte Gruppe R&sub2; übergeführt wird, unterworfen wird, wonach die Gruppe Z auf an sich bekannte Weise entfernt wird.