HU207992B - Process for producing adduct-aldehydes as intermediates for producing vitamine d derivatives - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)

HU 207 992 B

HU 207 992 Β

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új addukt aldehidek - ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy tri(l—6 szénatomos alkil)-szililoxi-csoport,

Rj jelentése hidroxil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szililoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, és

Z jelentése (a) általános képletű csoport, melynél A és B jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy együtt fenil-imino- vagy o-fenilén-csoportot jelentenek

- előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű D₂-provitamin adduktot - ahol R, R! és Z jelentése a fenti, szelektív oxidációnak vetünk alá.

A találmány szerinti eljárással előállított új aldehidek intermedierek a D-vitamin vegyületek előállításában.

Ismeretes, hogy a D-vitamin vegyületek erőteljes biológiai aktivitásúak és minden olyan esetben alkalmazhatók, ahol a kalcium metabolizmus szerepet játszik. Néhány éve azt találták, hogy különféle aktív D-vitamin vegyületek még más farmakológiai aktivitással is bírnak és sikeresen alkalmazhatók például bizonyos bőr és csont, betegségek kezelésében, valamint olyan betegségek kezelésében, amelyekre a sejt elváltozások jellemzők.

Ezért óriási fontosságú az ilyen hatásterületeken sikeresen alkalmazható nagyszámú D-vitamin vegyület kifejlesztése.

A fenti hatásterületeken jól alkalmazható D-vitamin vegyületek a hidroxilezett D-vitamin-származékok, például az Ια-hidroxi-D-vitamin vagy la-hidroxi-kalciferol, 24-R-hidroxi-D₃-vitamin, la,25-dihidroxi-D₃vitamin, 25-hidroxi-D₃-vitamin, 24R,25-dihidroxi-D₃vitamin, la-24R-dihidroxi-D₃-vitamin, la,24R,25trihidroxi-D₃-vitamin, lct-25-dihidroxi-D₃-26,23-lakton, 25-hidroxi-D₃-vitamin-26,23-lakton, 22-oxo-lct-hidroxi-D₃-vitamin, 22-oxo-la-25-dihidroxi-D₃-vitamin, 24-oxo-Ia-hídroxi-D₃-vitarnin, 24-oxo-la,25-dihidroxi-D₃-vitamin; az lct-24- és/vagy 25 hely(ek)en hidroxilezett Dj-vitamin vegyületek, a 22-oxo-szubsztituált D₃-YÍtamin-szánnazékok; a nyújtott C|₇-oldalláncokat tartalmazó D-vitamin vegyületek, mint amilyenek a 24,24-dihomo-származékok és 24,24,24-trihomo-származékok adott esetben kettős kötéssel és/vagy hidroxil-csoportokkal ezekben a láncokban; valamint a C₎₇ oldalláncban egy C_?-C₆ cikloalkil-csoporttal, például egy C₂4-ciklopiOpil-csoporttal rendelkező rokon D-vitamin vegyületek; ilyen például az (1 S,1 ’E,3R,5Z,7E,20R)9,10-szeko-20-(3’-ciklopiOpil-3’-hidroxi-prop-l’-eniI)1.3-dihidroxi-pregna-5,7,10( 19)-trién.

Biológiailag aktivitás szempontjából fontosak még a fluorozott, adott esetben hidroxilezett D-vitaminszármazékok.

A 70588 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik a D-vitamin vegyület Iα-helyzetébe történő hidroxil-csoport bevezetés egy alkalmas módszerét. Mindazonáltal ezidáig nem sikerült megtalálni a minden tekintetben kielégítő megoldást a D-vitamin vegyületek C,₇-es oldalláncának módosítására vonatkozóan. A probléma az, hogy a kiindulási anyagoknak könnyen hozzáférhetőeknek kell lenniök és a több reakciólépésből álló előállítási eljárás kielégítő szelektivitással és hatékonysággal kell eredményezze a célvegyületet. Emellett a cél nem egy specifikusan definiált anyag, hanem a C,₇-oldaIláncban módosított D-vitamin vegyületek változatainak sokasága, amelyekből tetszés szerint választhatunk.

Ez azt jelenti, hogy az előállítási eljárás olyan kell legyen, ami lényegi szintézisbeli változások nélkül eredményezi a lehetséges legnagyobb számú különböző D-vitamin vegyületeket.

Az irodalomban ismert aktív D-vitamin szintézis módszerek, főként az aktív D-vitamin metabolitok szintéziseinek módszerei nem kielégítőek a fenti kívánalmak tekintetében. Néhány szakember véleménye szerint célravezető lenne az oldalláncban módosított D-vitamin-származékok szintézisében egy aldehid, egy „sokoldalú intermedier” alkalmazása és az aldehid funkció reaktivitásának felhasználása a kívánt C_I7-oldallánc felépítése során. Ennek ellenére Salmond és társai (J. Org. Chem. 43, 1978, 790-793), valamint Kutnes és társai (Tetrahedron Letters 28, 1987, 61296132) olyan kiindulási anyagokat alkalmaznak, amelyek nehezen hozzáférhetőek, emellett pedig a „kulcsintermedier”-nek szánt aldehideket nem lehet kielégítő kitermeléssel átalakítani a kívánt D-vitamin-származékokká, különösen nem 25-hidroxi-D-vitamin metabolitokká. Andrews és munkatársai (J. Org. Chem. 51, 1986, 4819-4828) a 25-hidroxi-D-vitamin metabolitok szintézisének „kulcsintermedierjeként” egy D-vitamin C₂₂-aldehidet alkalmaznak, amelyben a D-vitamin érzékeny trién rendszerét Diels-Alder reakcióban 4-fenil-l,2,4-triazolin-3,5-dionnal vagy ftálazin-1,4-d ionnal védik, a dienofil a D-vitamin molekula 6-os és 19-es helyeihez kapcsolódik. Azonban ennél a módszernél egy további fotoizomerizációra van okvetlenül szükség a D-vitamin rendszer regenerálása céljából, ez viszont a drága végtennék veszteségét és szennyeződését vonja maga után.

Célkitűzésünk volt olyan aldehid kifejlesztése, amely jól alkalmazható a D-vitamin-származékok előállításában, és amelynek alkalmazásával kiküszöböljük a fentiekben részletezett hátrányokat. Célkitűzésünket az (I) általános képletű C₂₂-aldehid kifejlesztésével értük el, amelyet egy D-provitamin-származékból állítottunk elő.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű aldehidek - ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy tri(l—6 szénatomos alkil)-szililoxi-csoport,

R, jelentése hidroxil-, tri(l-6 szénatomos alkil)-szililoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, és

Z jelentése (a) általános képletű csoport, melynél A és B jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy együtt fenilén-imino- vagy ofen ilén-csoportot jelentenek előállítására.

A D-provitamin vegyületek az irodalomban ismer2

HU 207 992 Β tek. Vellur és társai (Bull. Soc. Ch. Fr. 1949,501) már 1949-ben leírták a D₃-piOvitamint, Koevoet és társai (Recueil 74,1955,788-792) pedig 1955-ben tárgyalták ezt a vegyületet egy cikkben. Ezekből a publikációkból az látszik, hogy a D₃-provitamin egyensúlyi reakcióban a D₃-vitaminból nyerhető, de igen könnyen visszaalakul a kiindulási anyaggá. A D₃-provitamin nem kristályos anyag, így csaknem lehetetlen tiszta formában megkapni. Ez az instabilitás és az előállítás nehézsége az oka annak, hogy eddig nem sok figyelmet fordítottak az irodalomban a D-provitamin-vegyületek szintetizálására. Ugyanez vonatkozik a D₃-provitamin sztereoizomerjére, a tachiszterinre, amelyet Koevoet és társai szintén ismertetnek a fent említett irodalmi helyen (Recueil 74,1955,788-792).

A fenti aldehid előállításában kiindulási anyagként egy D₂-provitamin használható. Ezt a vegyületet hasonlóan a D₃-provitaminhoz, valamilyen D₂-vitaminszármazékból állíthatjuk elő egyensúlyi reakcióban. Ez az egyensúlyi reakció hőmérsékletfüggő, a D₂-provitamin képződését a hőmérséklet emelése elősegíti. Egy tachiszterin vegyűlet szintén használható kiindulási anyagként. Valamilyen ergoszterin-származék, alacsony hőmérsékleten történő besugárzása szintén a kívánt D₂-provÍtamin-származékot eredményezi. Miután adott esetben megtörtént a molekulában lévő hidroxilcsoport(ok) védelme, a 70588 számú európai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint valamilyen megfelelő dienofillel addíciós reakciót hajthatunk végre.

Ekkor a (II) általános képletű D₂-provitamin adduktok keletkeznek.

A fenti addíciós reakcióban megfelelő dienofilek a (b) általános képletű vegyületek, ahol A és B jelentése a fentiekben megadott. Megfelelő (b) általános képletű dienofilek például az l,2,4-triazolin-3,5-dionok, amelyek a 4-es helyen egy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal vannak szubsztituálva, valamint az 1,4-ftálazin-dion és a di(l—4 szénatomos) alkil-azo-dikarboxilátok. Az egyszerű adduktképződés és az azutáni könnyű eltávolítás miatt előnyös dienofilek a 4-fenill,2,4-triazolin-3,5-dion, dimetil-azo-dikarboxilát, dietil-azo-dikarboxilát vagy az 1,4-ftálazin-dion. A kívánt D-vitamin-származék szintézise után a Z dienofilcsoport könnyen eltávolítható az adduktról, amelyben ellentétben az Andrews és társai által szintetizált Dvitamin addukttal, megmarad a sztérikus konfiguráció és közvetlenül a kívánt cisz D-vitamin származék keletkezik.

Az addukt hidroxil-csoportjait az adduktképződés előtt vagy után valamilyen észterező vagy éterező szerrel védhetjük. Megfelelő észterező szer lehet valamilyen 2-5 szénatomos alkil-klór-karbonát, vagy valamilyen aromás karbonsav, egy 1-4 szénatomos telített alifás karbonsav, P-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, trifluorecetsav vagy ezen savak észterezésre alkalmas származékai. Az instabil hidroxil-csoportok éter tonnában való védelme valamilyen e célra alkalmas észterező szerrel történhet. Ilyen lehet például egy trifenil-metil-halogeníd, 2,3-dihidropirán, vagy egy trialkil-szililhalogenid vagy trialkil-szilil-etoxi-metil-halogenid, amely utóbbiakban az alkil csoport 1-6 szénatomos lehet. Különlegesen alkalmas erre a célra a trimetil-szilil-klorid, terc-butil-dimetil-szilil-klorid vagy trimetilszilil-etoxi-metilklorid, mivel ezek az éterező szerek könnyen reagálnak a hidroxil-csoporttal, és stabilak az alkalmazott reakciókörülmények között, emellett pedig könnyen eltávolíthatók. Előnyös a terc-butil-dimetilszilil-klorid alkalmazása, mivel a terc-butil-dimetil-szilil-csoport különösen megfelelő védőcsoport.

Különösen előnyös kiindulási anyagok az olyan (Π) általános képletű adduktok, ahol R jelentése hidrogénatom. Ezeket az adduktokat a 70588 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon könnyen átalakíthatjuk a megfelelő, 1-es helyen, előnyösen az lahelyen hidroxilezett származékokká. Ezzel az eljárással olyan (II) általános képletű D₂-provitamin adduktokat kapunk, ahol R jelentése hidroxil-csoport vagy adott esetben védett hidroxil-csoport. Természetesen nincs szükség arra, hogy a szintézis ezen szakaszában beépítsük az 1-hidroxil-csoportot a kívánt D-vitamin vegyületekbe. A fenti hidroxilezési reakciót (70588 számú európai szabadalmi leírás) a szintézis későbbi szakaszában is végrehajthatjuk, nevezetesen akkor, amikor a C₁₇ oldallánc felépítésével elkészül a kívánt D-vitamin vegyűlet, de a dienofil A csoportot még nem távolítottuk el.

Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű (^-aldehidet a fenti (II) általános képletű D₂-provitamin adduktból egyszerű módon előállíthatjuk a C₂₂-C₂₃ kettős kötésre nézve szelektív oxidációval. Ez az átalakítás kitűnő kitermeléssel végrehajtható úgy, hogy a D₂-provitamin adduktot először ózonnal reagáltatjuk, előnyösen valamilyen szerves bázis, például piridin jelenlétében, majd a keletkezett ozonidot redukáljuk. Az átalakításban a C₂₀ hely sztérikus konfigurációja megmarad, bár hasonló átalakítások során, például a Solmond és Scbala (Tetrahedron Letters 20, 1977, 1695-1698) által ismertetettek szerint a C₂₀ helyen könnyen történik epimerizáció.

A kapott (I) általános képletű C₂₂ -aldehid igen alkalmas intermedier nagyszámú különböző D-vitamin vegyűlet előállításában, amely vegyületek a C_I7-oldalláncokban különböznek.

Az (I) általános képletű C₂₂-aldehid felhasználható a (III) általános képletű D-vitamin-származékok - ahol R és R| jelentése az (I) általános képletnél megadott R₂ jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén gyök vagy ezek oxi-származéka, amely gyökök adott esetben egy vagy több hidroxil-, éter-, οχο-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, lakton-csoporttal és/vagy fluoratommal lehet szubsztituálva - előállítására oly módon, hogy az (I) általános képletű aldehidet lánc-hosszabbító reakciónak vetjük alá néhány reakciólépésben, amelyek során az aldehid funkciót R₂ csoporttá alakítjuk át, majd önmagában ismert módon eltávolítjuk a Z csoportot.

A Z dienofil csoport eltávolítása egyszerű módon történhet, például valamilyen bázis segítségével protikus vagy aprotikus oldószerben vagy ezek keverékében, a

HU 207 992 Β

70588 számú európai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint eljárva. Az eljárásban alkalmazható megfeleli) rendszerek; valamilyen alkálifém-hidroxid alkoholban, például metanolban vagy n-butanolban; valamilyen fémhidrid, például lítium-alumínium-hidrid egy inért aprotikus oldószerben; vagy egy alkálifém-alkoxid alkoholban. A hidroxíl-csoport(ok) védőcsoportjainak eltávolítása szintén önmagában ismert módon történhet. Például, ezeket a szilil-éter védőcsoportokat valamilyen fluor-származékkal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal távolíthatjuk el valamilyen inért szerves oldószerben, például éterben, mint amilyen a tetrahidrofurán. A védőcsoport(ok) savval való eltávolítása szintén lehetséges, ilyenkor a sav adott esetben valamilyen hordozóra, például szilícium-dioxidra van adszorbeálva.

Kísérleteink során úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű C₂₂-aldehid kiválóan alkalmas a lánchosszabbítási reakció végrehajtására. Ebben a reakcióban a kívánt oldalláncot a C|₇-es helyen építjük fel, általában egymást követő reakciólépések során. Ilyen módon a C₂₂-aldehid aldehid funkcióját átalakíthatjuk R₂-csoporttá (III általános képletű vegyület) Grignardreakcióval vagy Wittig-reakcióval, amint az az A) reakcióvázlaton látható. Kísérleteink szerint a Grignardreagensek és a Wittig-reagensek különösen alkalmasak arra, hogy az (I) általános képletű C₂₂-aldehiddel reakcióba lépjenek, Ilyen módon a kívánt C_I7-oldallánc szénváza könnyen felépíthető. Az említett oldallánc módosításai, például hidroxil-csoportok, oxo-funkciók, fluoratomok stb. beépítése kívánt esetben egy következő reakciólépésben hajthatók végre.

Az (I) általános képletű C₂₂-aldehiddel való reakcióban különösen előnyös Wittig-reagens a Ph₃ = CH-R₃ általános képletű vegyület, ahol Ph jelentése fenil-csoport, és R₃ jelentése hidrogénatom, vagy 1-13 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén gyök, amely adott esetben egy vagy több éterezett vagy észterezett hidroxilcsoporttal vagy fluoratommal lehet szubsztituálva. A fenti Wittig-reagens könnyen reakcióba lép az aldehiddel és az aldehid más funkciós csoportjait érintetlenül hagyja.

Másik különösen megfelelő lánc-hosszabbító reakció a C₂₂-aldehidek egy szulfon intermedierré, előnyösen egy 22-aril-szulfonil-24-hidroxi szubsztituáltszármazékká vagy egy 23-aril-szulfonil-22-hidroxiszubsztituált-származékká való átalakítása önmagában ismert módon, majd a kapott vegyületek deszulfonilezése. Ilyen lánc-hosszabbító reakciókat láthatunk az A) reakcióvázlatban.

A (III) általános képletű D-vitamin vegyületek előállítási eljárása során a reakcióban valamely, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű C₂₂-aldehidet használnak intermedierként. Az eljárásban a D₂-provitamin adduktnak ózonnal történő reagáltatásával, majd a keletkezett ozonid redukálásával kapott (I) általános képletű aldehidet lánc-kiterjesztési reakciónak vetik alá, a kívánt C_]7-oldaIlánc keletkezése közben, majd önmagában ismert módon eltávolítjuk a Z dienofil-csoportot.

A B) és C) reakcióvázlatokban a reakciókat és az előállított vegyületeket ismertetjük.

Az alábbi következő példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

I. példa

D₂-provitamin acetát és 4-fenil-l,2,4-triazolin-3,5dion előállítása és oxidációja a kívánt C₂₂-aldehiddé.

(a) 40 ml ecetsav anhidridet adunk 22,5 g D₂-vitamin 200 ml száraz piridinben készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át hagyjuk állni. Ezután az oldatot jeges vízre öntjük és 1 liter dietil étert adunk hozzá. A fázisok elválasztása után a szerves fázist háromszor mossuk vízzel, majd egymás után 2 N sósavval, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, végül telített nátrium-klorid oldattal semlegesítjük. Szárítás és vákuumban való bepárlás után a kapott maradékot kevés acetonban feloldjuk. -20 °C-ra való hűtés után megkapjuk a kívánt D-vitamin-acetátot (2). Termelés; 22,3 g, olvadáspont; 88 °C.

(b) A kapott 22,3 g D₂-vitamin acetátot (2) megömlesztjük és körülbelül 100 °C hőmérsékleten tartjuk közelítőleg 45 percen át, NMR analízis alapján látható, hogy körülbelül 30% átalakult D₂-provitamin acetáttá. Hűtés után 10,8 g átalakulatlan D₂-vitamin acetátot nyerünk ki acetonból való kristályosítással. Bepárlás után az anyalúg tömege 11,4 g, ebből 6,7 g D₂-provitamin acetát (3).

(c) 7,25 g 4-fenil-l,2,4-triazolin-3,5-dion 90 ml száraz diklór-metánban készült oldatát adjuk nitrogén atmoszférában, 0 °C-on való keverés közben a (b) pont szerint előállított D₂-provitamin-acetát (3) 330 ml diklór-metánban készült oldatához; a felhasznált D₂provitamin acetát számított mennyisége 18,14 g, azaz ekvimoláris a triazolin-dion kiindulási mennyiségével.

Bepárlás után a maradékot etanolból átkristályosítjuk, majd megkapjuk a D₂-provitamin-acetát és 4-fenill,2,4-triazolin-3,5-dion adduktját (4) 65%-os kitermeléssel.

Az azonosítást NMR analízissel végezzük.

Olvadáspont: 126,3-128 °C.

(d) A kapott tiszta addukt (4) 13,33 g-jának 200 ml száraz metanolban készült oldatát, amelyben 12 g kálium-karbonátot szuszpendáltunk, 45 percen keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Vákuumban való bepárlás után a maradékot víz és dietil-éter elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után híg savval, nátrium-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása és acetonból való átkristályosítás után megkapjuk a kívánt alkoholt.

Termelés: 12,04 g.

A terméket NMR-rel és IR-rel jellemezzük.

(e) 12,04 g fenti alkohol (5), 1,98 g imidazol és 3,70 g t-butil-dimetil-szilil-klorid 100 ml dimetil-formamidban készüli oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Ezután hexánt adunk az elegyhez, amíg a feloldódás teljessé nem válik, ezután a dimetil-formamidos fázist elválasztjuk a

HU 207 992 Β hexános fázistól és hexánnal extraháljuk. Az egyesített hexános frakciókat egymás után 0,1 N sósavval, vízzel, hidrogénkarbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk. Bepárlás és etanolból való átkristályosítás után megkapjuk a kívánt dimetil étert (6) , 83%-os termeléssel [a kiindulási (4) acetátra számolva], az azonosítást NMR analízissel végezzük.

Olvadáspont: 147,4-148,5 °C.

A kapott vegyületet, a D₂-provitamin-t-butil-dimetiIszililéter és 4-fenil-l,2,4-triazolin-3,5-dion adduktját (6) szelektíven hidroxilezhetjük, az l-es helyen, adott esetben a 70588 számú európai szabadalmi leírásban ismertetettek szerint eljárva megkapjuk az l-hidroxi-D₂provitamin-t-butil-dimetil-szililéteradduktot.

(f) A kapott vegyület, a D₂-provitamin-t-butil-dimetil-szililéter és 4-fenil-l,2,4-triazolin-3,5-dion adduktjának 40 g-ját 470 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd az oldathoz 4,7 ml száraz piridint adunk. -70 °C és -75 ’C közötti hőmérsékleten ózont engedünk át az oldaton, 0,6 mmól O₃/perc sebességgel. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük (eluens: toluol/aceton 95:5 arányú elegye). Az ózonbeáramoltatást 140 perc után megszakítjuk és 23 g cinkport, valamint 116 ml jégecetes ecetsavat adunk az elegyhez, -70 °C és -75 ’C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet lassan felmelegítjük szobahőmérsékletre, nitrogénnel való átmosás közepette, majd az elegyet 8 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A cink feleslegének kiszűrése után a szűrletet egymás után nátrium-klorid-oldattal, nátrium-karbonát oldattal, 2 M nátrium-hidroxid oldattal és újra nátrium-klorid oldattal mossuk. Szárítás és szilikagéles oszlopon való tisztítás után (eluens: metilén-klorid/aceton), megkapjuk a kívánt C₂₂-aldehid adduktot (7).

Termelés: 28,04 g (78%).

Kívánt esetben a terméket acetonból való átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Azonosítás: NMR analízissel. Olvadáspont: 195,7-197,7 ’C.

2. példa

C₂₂-aldehid (7) módosítása Grignard-reakcióval

2,6 g magnéziumhoz annyi dietil-étert adunk, hogy az éter befedje a magnéziumot. A Grignard-reagenshez szükséges 10,5 g 3-klór-l,l-dimetil-piOpil-trimetil-szililéterből 1 g-ot hozzáadunk az éteres magnéziumhoz. A reakciót kevés dibróm-etán hozzáadásával megindítjuk, majd fenntartjuk a szililéter 10 ml száraz dietiléterben készült oldatának közelítőleg 38 ’C hőmérsékleten történő lépésenkénti hozzáadásával.

Miután az összes szililétert beadtuk, a reakcióelegyet 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben.

Ezt követően az 1. példa szerint kapott C₂₂-aldehid (7) 10 g-ját 20 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk és cseppenként az elegyhez adjuk, majd 15 percig forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és 50 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. Nátrium-klorid oldattal való mosás és szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk, majd adszorpciós oszlopon elválasztjuk (eluens: toluol/aceton 95:5 arányú elegye). A kívánt terméket (8) megkapjuk 13,3 gos termeléssel.

A D₃-25-hidroxivitamin előállítása céljából a (8) terméket toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, a C₂₂hidroxil-csoport ekkor átalakul egy toziloxi csoporttá: (9). A kívánt C₁₇-oldallánc trimetil-szililéterét lítiumalumínium-hidrides (LíA1H₄) redukcióval állítjuk elő száraz dietil-éterben; így a 25-trimetil-szililoxi-D₃provitamin-t-butil-dimetil-szililéter és 4-fenil-l,2,4-triazolin-3,5-dion adduktja (10) keletkezik. A szililéter védőcsoportok és a dienofil csoport eltávolítása után megkapjuk a kívánt D₃-25-hidroxi-vitamint, Ezt a hasítási reakciót részletesen a 4. példában ismertetjük.

3. példa

A C₂₂-aldehid (7) módosítása Wittig-reakcióval (a) Az 1. példában ismertetettek szerint kapott C₂₂aldehid (7) 3,0 g-ját trifenil-foszfin és 4-klór-2-metilbutén-2 2,9 g Wittig sójával reagáltatjuk tetrahidrofurános oldatban. A kapott terméket dietil-éterből átkristályosítjuk, majd megkapjuk a kívánt 22,24-diénD₃-vitamin adduktot (11), 79%-os kitermeléssel. (A 22-cisz/22-transz arány = 1:3). Az azonosítást NMRrel végeztük.

(b) A kapott 22,24-dién-D₃-vitamin adduktot szelektíve epoxidizáljuk a C₂₂-C₂₅ kettős kötésen dibenzoil-peroxid és hexametil-diszilazán metilén-kloridos oldatával, NMR analízissel azt bizonyítják, hogy a 24,25-epoxid (12) 24,25-epoxidok sztereoizomer keveréke. A 22-én-24-epoxi-D₃-vitamin adduktot (12) gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán/aceton 7:3 arányú elegyét alkalmazva. Termelés: 60%.

(c) A (12) epoxi-vegyület 1,0 g-ját etil-acetátban oldva atmoszferikus nyomáson 0,22 g Raney-nikkellel rázzuk, hidrogénezés az NMR analízis szerint végbemegy. A D₃-25-hidorxivitamin adduktot (13) 50%-os termeléssel kapjuk meg.

A (12) epoxi vegyületet metil-magnézium-kloriddal Grignard-reakcióba visszük és a kapott izomerkeverék elválasztása után előállítjuk a D₂-25-hidroxivitamin adduktot (16), amelyből a védőcsoportok eltávolítása után, a 4. példában ismertetettek szerint megkapjuk a D₂-25-hidroxiv itamint.

4. példa

25-D₃-hidroxivitamin előállítása a védőcsoportok eltávolításával (a) A 3. példa szerint kapott D₃-25-hidroxivitamin adduktot (13) deszililezzük olyan módon, hogy 9,80 g (13)-at 90 ml acetonitrilben feloldunk és ehhez az oldathoz 15 ml 40-45%-os vizes hidrogén-fluorid oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 3 órán át keverjük. Az éter hasítást vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, majd egymás után 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, végül szárítjuk. Az ol5

HU 207 992 Β dószer elpárologtatása után a kívánt terméket (14) szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-klorid-aceton elegyet alkalmazva.

Termelés: 86%. Azonosítás: NMR-rel.

Meglepő módon a 2, példa szerint kapott bis(szililéter)-t deszililezvc, szintén a (14) addíciós terméket kapjuk.

(b) A kapott D_r25-bidroxivitamint (14) 500 mg metanolban feloldjuk, 25 ml 15 N vizes kálium-hidroxid oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 85 °C-on 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal való mosás után a szerves fázist bepároljuk és megkapjuk a kívánt végterméket, amely D₃-25-hidroxi-vitamin (15).

Termelés: 50%.

A terméket aceton/víz elegyből átkristályosíthatjuk. Olvadáspont: 108,4-111,4 °C. Az azonosítás NMR analízissel történik.

5. példa

Az 1. (a)-(f) példák szerinti eljárással előállított

C₂₂-aldehid (7) szililcsoportjának Iehasítása.

100 mg C₂₂-aldehidnek és 0,09 ml vajsavnak 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatához hozzáadunk 1,75 ml, tetrabutil-ammónium-fluoridnak THF-fel készített 1 mólos oldatát. Szobahőmérsékleten, 5 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet felhígítjuk körülbelül 10 ml dietil-éterrel és mossuk, először telített NaHC0₃, majd telített NaCl oldattal. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (szilikagél, hexán/aceton = 9/l). 64 mg kívánt szabad alkohol végterméket kapunk. A végterméket IR és NMR módszerrel azonosítjuk.

A végtermék olyan (I) képletű vegyület, melynél R = H, R, = OH és Z= olyan képletű csoport, ahol A és B jelentése fenil-iminocsoport.

6. példa (a) Az 1. (a)-(d) példában leírt eljárással előállított Ια-hidroxiprovitamin D₂ addukt és 4-fenil-l,2,4-triazoIin-3,5-dion 3,15 g-ját feloldjuk 0,5 ml piridint tartalmazó 50 ml diklór-metánban. Az oldatot keverés közben -78 °C alá hűtjük és nitrogéngázt, majd -70 és -75 °C hőmérsékleten ózont nyomunk át az oldaton. Húsz perc alatt a reakció végbemegy (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat), ezután az ózont, majd a nitrogént fúvatjuk ki a reakcióelegyből. A képződött ozonidot 3,0 g cinkpor és 6,0 ml jégecet hozzáadásával redukáljuk, a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük és ezután 10 percig refluxálási hőmérsékleten forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után szűrjük, majd a szűrletet mossuk először vízzel, azután NaHCO₃ oldattal és újból vízzel. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, szárazra bepároljuk és ily módon 2,71 g terméket kapunk. A terméket gyorskromatográfiás módszerrel (SiO₂, eluens: diklórmetán/metanol=93/7) tisztítjuk. Fehér kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 162-164 °C, A terméket NMR módszerrel azonosítjuk.

A termék olyan (I) képletű vegyület, melynél R = R, = OH és Z= olyan (a) képletű csoport, ahol A és B jelentése fenil-imino-csoport.

(b) A 6. (a) példa szerinti eljárással előállított addukt észterezését a következő módon végezzük. 245 mg adduktnak, 80 mg vajsavnak és 12 mg dimetilamino-piridinnek 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített, körülbelül 0 °C-ra lehűtött oldatához 18 mg diciklohexilkarbodiimidet adunk 0 °C-on. Ezen a hőmérsékleten 10 percig tartó kevertetés után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd szűrjük és a szűrletet diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat először 0,1 N sósav oldattal, majd telített NaCl oldattal mossuk. Szárítás és szárazra párolás után a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. így 230 mg kívánt dibutirátot kapunk. A terméket IR és NMR módszerrel azonosítjuk.

A kapott termék olyan (I) képletű vegyület, ahol R = R, = -OCOC₃H₇ és Z = olyan (a) képletű csoport, ahol A és B jelentése fenil-imino-csoport.

(c) A 6. (a) példa szerinti eljárással előállított addukt éterezését a következő módon végezzük. 137 mg adduktnak, 72 mg imidazolnak és 65 mg trimetil-szililkloridnak 5 ml dimetil-formamiddal (DMF) készített oldatát nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd feleslegben vett hexánt adunk hozzá, miáltal két szeparált fázis alakul ki. A DMF-es fázist hexánnal extraháljuk, a hexános fázisokat egyesítjük, majd mossuk először 0,1 N sósav oldattal, azután NaHC0₃ és telített NaCl oldattal. Szárítás és szárazra való bepárlás után a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ily módon 120 mg bisz(trimetil-szilil-éter) terméket nyerünk, melyet IR és NMR módszerre! azonosítunk.

A kapott termék olyan (I) képletű vegyület, ahol R = R( = -OSi(CH₃)₃ és Z = olyan (a) képletű csoport, ahol A és B jelentése fenil-imino-csoport.

7. példa

Az 1. (a)-(b) példa szerinti eljárással előállított provitamin D₂ acetátból 1,34 g-ot feloldunk 10 ml vízmentes metilén-kloridban és az oldathoz hozzáadunk 385 mg dietil-azodikarboxilátot cseppenként, keverés közben, szobahőmérsékleten és nitrogénatmoszférában. A kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután szárazra bepároljuk és a maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így nyert provitamin D₂ acetát adduktot és a dietil-azodikarboxilátot az 1. (d)-(f) példában leírtak szerint alakítjuk át a kívánt végtermékké. A C₂₂-aldehid addukt kitermelése 74%, melyet IR és NMR módszerrel azonosítunk.

A kapott termék olyan (I) képletű vegyület, ahol R = H, R, = -OSi(Me)₂tBut és Z = olyan (a) képletű csoport, ahol A és B jelentése etoxicsoport.

8. példa

1,34 g, az 1. (a)-(b) példa szerinti eljárással előállí6

HU 207 992 Β tott provitamin D₂ acetátnak (3) 18 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához cseppenként, nitrogénatmoszférában, keverés közben, 0 °C-ön hozzáadunk egy oldatot, mely 12 ml vízmentes diklór-metánban és 2 ml ecetsavban oldott 1,63 g ólomtetraacetát. Szobahőmérsékleten, 4 órán át tartó keverés után a szuszpenziót szűrjük, dietil-éterrel, majd diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd először telített NaCl-oldattal, azután 5%-os HCl-oldattal, telített NaCl-oldattal, telített NaHCO₃-oldattal, és újból telített NaCl-oldattal mossuk. Ezután szárítjuk, szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Az így nyert provitamin D₂ adduktot és az 1,4-ftálazinediont az 1.

(d)-(f) példában leírtak szerint a kívánt végtermékké alakítjuk. A C₂₂-aldehid addukt kitermelése 69%, melyet IR és NMR spektroszkópiás módszerrel azonosítunk. A kapott termék olyan (I) képletű vegyület, ahol R = H, R( = -OSi(Me)₂tBut és Y = olyan (a) képletű csoport, ahol Aés B jelentése fenilén-csoport.

Az 5-8. példák végtermékeinek és a C₂₂ addukt aldehid (7) NMR adatai a következők.

C₂₂ addukt aldehid

NMR-spektrum δ: 0,00 és 0,01 (s, 2 x 3H), 0,83 (s, 3H, CH₃-18), 0,88 (s, 9H, t-BuSi), 1,16 (d, 3H, CH₃21), 1,45 (m, 2H), 1,62 (m, IH), 1,77 (s, 3H, CH₃19), 1,75-2,18 (m, 10H), 2,36 (m, IH), 2,65 (m, IH), 3,19 (m, IH), 3,75 (m, IH, H-3), 4,48 (br d, IH, H-9), 5,20 (m, IH, H-7), 5,31 (m, IH, H-6), 7,30-7,50 (m, 5H), 960 (d, IH, H-22).

5. példa szerinti (I) képletű vegyület

NMR-spektrum δ: 0,82 (s, 3H, CH₃-18), 1,20 (d, 3H,

CH₃-21), 1,43-2,23 (m, 14H), 1,77 (s, 3H, CH₃19), 2,40 (m, IH), 2,68 (m, IH), 3,19 (m, 1H), 4,00 (m, IH, H-3), 4,49 (br d, IH, H-9), 5,16 (m, IH, H-7), 5,32 (m, IH), 7,30-7,52 (m, 5H), 9,58 (d, lH,H-22).

6. (a) példa szerinti (I) képletű vegyület

NMR-spektrum δ: 0,81 (s, 3H, CH₃-18), 1,14 (s, 3H,

CH₃-21), 1,44 (m, IH), 1,72-2,12 (m, 12H), 1,90 (s, 3H, CH₃-19), 2,26-2,40 (m, 2H), 2,63 (m, IH), 3,16 (m, IH), 4,06 (m, IH, H-3), 4,22 (m, IH, H-l), 4,47 (m, IH), 5,22 (m, IH), 5,27 (m, IH), 7,32-7,49 (m, 5H), 9,62 (d, 1H-22).

6. (b) példa szerinti (I) képletű vegyület

NMR-spektrum δ: 0,74 (s, 3H, CH₃-18), 0,89 (m, 6H, 2 x CH₃), 1,16 (d, 3H, CH₃-21), 1,44-2,10 (m, 12H), 1,88 (s, 3H, CH₃-19), 2,25 (t, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,63 (m, IH), 3,19 (m, IH), 3,24 (t, 2H),

4,16 (m, IH, H-3), 4,28 (m, IH, H-l), 4,49 (m,

IH), 5,21 (m, IH), 5,25 (m, IH), 7,30-7,48 (m,

5H), 9,57 (d, IH, H-22).

6. (c) példa szerinti (I) képletű vegyület NMR-spektrum δ: 0,02 (br s, 12H), 0,72 (s, 3H, CH₃18) , 0,87 (s, 9H, tBuSi), 0,92 (s, 9H, tBuSi), 1,15 (d, 3H, CH3-2I), 1,44-2,13 (m, 12H), 1,85 (s, 3H,

CH₃-19), 2,25-2,38 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 3,82 (m, IH, H-l), 3,98 (m, IH, H-3), 4,50 (m, IH),

5.21 (m, IH), 5,32 (m, IH), 7,32-7,49 (m, 5H),

9,61 (d, 2H, H-22).

7. példa szerinti (I) képletű vegyület NMR-spektrum & 0,71 (s, 3H, CH₃-18), 1,05 (t, 3H),

1,08 (t, 3H), 1,41-2,15 (m, 12H), 1,77 (s, 3H,

CH₃-19), 2,04 (s, 3H), 2,40 (m, IH), 2,65 (m, IH),

3.21 (m, IH), 4,10 (m, IH), 4,20 (m, 4H), 4,59 (m,

IH), 5,56 (m, IH), 5,66 (m, IH), 9,68 (d, IH,

H-22).

8. példa szerinti (I) képletű vegyület NMR-spektrum δ: 0,79 (s, 3H, CH₃-18), 1,20 (d, 3HCH₃-21), 1,38-2,10 (m, 12H), 1,94 (s, 3H, CH₃19) , 2,06 (s, 3H), 2,40 (m, IH), 2,70 (m, IH), 3,25 (m, IH), 4,08 (m, IH, H-3), 5,56 (m, IH), 6,41 (m,

IH), 7,79 (m, 2H), 8,28 (m, 2H), 9,65 (m, IH,

H-22).

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű addukt-aldehidek előállítására, ahol a képletben

   R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi- vagy tri(l—6 szénatomos alkil)-szililoxi-csoport,

   R, jelentése hidroxil-, tri(l—6 szénatomos alkil)-szililoxi- vagy 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, és

   Z jelentése (a) általános képletű csoport, melynél A és B jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy együtt fenil-imino- vagy o-fenilén-csoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű D₂-provitamin adduktot, melynél R, R[ és Z jelentése a tárgyi körben megadott, a C₂₂-C₂₃ kötésre nézve szelektív módon oxidálunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív oxidációt úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet először ózonnal reagáltatjuk, előnyösen valamilyen szerves bázis jelenlétében, majd a keletkezett ozonidot redukáljuk.