CZ292090A3 - Způsob výroby derivátů vitaminu D a aldehydický adukt použitelný jako meziprodukt - Google Patents
Způsob výroby derivátů vitaminu D a aldehydický adukt použitelný jako meziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292090A3 CZ292090A3 CS902920A CS292090A CZ292090A3 CZ 292090 A3 CZ292090 A3 CZ 292090A3 CS 902920 A CS902920 A CS 902920A CS 292090 A CS292090 A CS 292090A CZ 292090 A3 CZ292090 A3 CZ 292090A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- vitamin
- aldehyde
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 title claims description 36
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 title claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 phenylimino Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- XQFJZHAVTPYDIQ-BIADAZNZSA-N (1s)-3-[(z)-2-[(1r,3ar,7ar)-1-[(e,2r,5r)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,6,7-hexahydroinden-4-yl]ethenyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-ol Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 XQFJZHAVTPYDIQ-BIADAZNZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 12
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 11
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 11
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 11
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 10
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 10
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 10
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 8
- ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,4-triazole-3,5-dione Chemical compound O=C1N=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISULLEUFOQSBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N previtamin D3 Chemical class C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C=C/C1=C(C)CC[C@H](O)C1 YUGCAAVRZWBXEQ-WHTXLNIXSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N (3e)-3-[(2e)-2-[1-(6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl)-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2\C1=C\C=C1/CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-XHQRYOPUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N phthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=NC(=O)C2=C1 YSZIOXAEADAJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEETXMRNUNEBRH-GOTXBORWSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r,5s)-5,6-dimethylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CC[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C NEETXMRNUNEBRH-GOTXBORWSA-N 0.000 description 1
- XQFJZHAVTPYDIQ-LETJEVNCSA-N (1s)-3-[(e)-2-[(1r,3ar,7ar)-1-[(e,2r,5r)-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,6,7-hexahydroinden-4-yl]ethenyl]-4-methylcyclohex-3-en-1-ol Chemical compound C=1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC=1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)\C=C\C1=C(C)CC[C@H](O)C1 XQFJZHAVTPYDIQ-LETJEVNCSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- IICQXOJPUDICND-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole-3,5-dione Chemical group O=C1NC(=O)N=N1 IICQXOJPUDICND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXQKGNGJVZKFA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCl JKXQKGNGJVZKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCJXHPIYRWIILF-UHFFFAOYSA-N 1h-triazole-4,5-dione Chemical compound OC1=NN=NC1=O NCJXHPIYRWIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006104 desulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005688 desulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007699 photoisomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BUNBVCKYYMRTNS-UHFFFAOYSA-N tachysterol Natural products C=1CCC2(C)C(C(C)CCC(C)C(C)C)CCC2C=1C=CC1=C(C)CCC(O)C1 BUNBVCKYYMRTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů vitaminu D za použití aldehydického aduktu jako meziproduktu, jakož i způsobu přípravy tohoto meziproduktu.
Dosavadní stav techniky
Je obecně známo, že deriváty vitaminu D mají silnou biologickou účinnost a že je lze používat ve všech případech, v nichž sehrávají svou roli problémy spojené s metabolismem vápníku. Před několika málo lety bylo zjištěno, že různé aktivní deriváty vitaminu D vykazují i jiné farmakoterapeutické účinky, a že je lze úspěšně používat například k léčbě určitých chorob kůže a kostí a k léčbě chorob spojených s diferenciací buněk. Je tedy nanejvýš důležité mít k dispozici arsenál aktivních derivátů vitaminu D pro tyto různé aplikační oblasti, aby bylo možno pro zamýšlenou aplikaci vybrat vždy co nejlepší derivát vitaminu D.„
Deriváty vitaminu D, vhodnými pro shora zmíněné aplikace, jsou hydroxylované deriváty vitaminu D, jako například ,1 alf a-hydroxyvitamin D^ nebo 1 alfa-hydroxycholekalciferol, 24R-hydroxyvitamin D^, lalfa,25-dihydroxyvitamin D^, 25-hydroxyvitamin D^, 24R, 2 5-dihydroxyvitamin^^, 1 alfa,24R-dihydroxyvítamin D^/ 1 alfa,24R,25-trihydroxyvitamin D^, lalfa,25-dihydroxyvitamin D^-26,23-lakton, 25-hydroxyvitamin D^-26,23-lakton, 22-oxo-1 alfa-hydroxyvitamin D^, 22-oxo-1al£a,25-dihydroxyvitamin D^, 24-oxo-1 alfa-hydroxyvitamin D^, 24-oxo-1alfa,25-dihydroxyvitamin D^, deriváty vitaminu D^ hydroxylováné v polohách la, 24 nebo/a 25, 22-oxa-substituované deriváty vitaminu a deriváty vitaminu D a prodlouženými řetězci v poloze 17, jako jsou 24,24-dihomoderiváty a 24,24,24-trihomoderiváty, at už v těchto řetězcích obsahují nebo neobsahují dvojné vazby nebo/a hydroxylové skupiny, jakož i příbuzné deriváty vitaminu D obsahující v postranním řetězci na cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, například cyklopropylovou skupinu na C2^. Jako příklad tohoto posledního typu derivátů lze uvést (ÍS, 1*E,
3R, 5Z, 7E, 2OR)-9,10-seko-20-(3 *-cyklopropyl-3 z-hydroxypr op-1 *-eny 1) -1,3-dihy droxy pre gna- 5,7,10 (19) - tr ien · Vzhledem ke Bvým biologickým účinkům jsou dále důležité i fluorované, popřípadě hydroxylované deriváty vitaminu D.
Vhodný způsob zavádění hydroxylové skupiny do polohy la derivátu vitaminu D je popsán v evropském patentovém spisu Č. 705S8 stejného přihlašovatele. Pro modifikaci postranního řetězce na Ο^γ v derivátech vitaminu D však dosud nebylo nalezeno řešení, které by vyhovovalo ve všech ohledech. Oba výchozí materiály pro přípravu derivátů vitaminu D s takto modifikovaným postranním řetězcem musí být totiž snadno dostupné nebo připravítelné a několikastupňový pochod musí vést k zamýšlenému cíli s dostatečnou selektivitou a účinností. Kromě toho není tímto zamýšleným cílem konkrétně definovaná látka, ale řada derivátů vitaminu D s modifikovaným řetězcem na Cj?, jak bylo uvedeno výše, g nichž ia pak možno podle potřeby provést výběr, Z toho vyplývá, še preparativní postup by mel být vhodný, bez nutnosti provádění nějakých základních změn nebo úprav, pro syntézu co největšího počtu různých derivátů vitaminu D,
V literatuře popsané metody pro syntézu aktivních derivátů vitaminu D, zejména aktivních metabolitů vitaminu D, nevyhovují vzhledem k tomu, že nesplňují jeden nebo několik z výše uvedených požadavků. S cílem splnit posledně zmíněný požadavek navrhli různí výzkumní pracovníci používat k syntéze derivátů vitaminu D s modifikovaným postranním řetězcem aldehyd jako jakýsi universální meziprodukt a využít reaktivitu aldehydiské funkce k výstavbě žádaného postranního řetězce na C^, Jak Salmond a spol. (J. Org,
Chem, 43, 1978, 790 - 793) tak Kutner a spol, (Tetrahedron letters 28, 1987, 6129 - 6132) všal^oužívají výchozí látky, které jsou obtížně připravitelné nebo dostupné a navíc aldehydy, které slouží jako klíčové meziprodukty”, nelze e uspokojivými výtěžky převést na žádané deriváty vitaminu D, zejména na metabolity 25-hydr oxy vit aminu D. Andrews a spol, (J. Org, Chem. §1» 1986,'4819-4828) používají jako klíčový meziprodukt” při syntéze metabolitů 25-hydr oxy vitaminu D Cg2“aldehyd vitaminu D, v němž je citlivý trienový systém vitaminu D chráněn Diels-Alderovou reakcí s 4-fenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dionem nebo s ftalazin-l,4-dionem, přičemž dienofil je navázán v polohách 6 a 19 molekuly vitaminu D,
Při této metodě je vsak v konečné fázi nutná dodatečná fotoisomerizace k regeneraci systému vitaminu D, která je spojena se ztrátami drahého finálního produktu a s kontaminací tohoto finálního produktu.
Podstata vynálezu
Podstatou způsobu výroby derivátů vitaminu D podle vynálezu je použití aldehydického meziproduktu pro tuto výrobu, který by neměl nevýhody popisované výše.
V souladu s vynálezem splňuje tyto cíle C22 -aldehyd odvozený od derivátu previtaminu D, odpovídající obecnému vzorci X
? i°Z Z
I Γ
- 6 Todíku nebo hydroxy louči ve kterém
Γί ' přodotQvujo atom . , -. popřípadě esterifikovanou alkylchlorkarbonátem obsahujícím 2 až 5 atomů uhlíku, benzoovou ' kyselinou, nasycenou alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku, p-tóluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo trifluoroctovou kyselinou, nebo . hydroxylovou skupinu etherifikovanou trifenvlmethylhalogenidem, 2,3-dihydropyranem, trialkylsilylhalogenidem obsahujícím v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku nebo trialkylsilylethoxymethylhalogenidem obsahujícím v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, .R, znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě esterifiko.vanou alkylchlorkarbonátem obsahujícím. 2.. až 5 ..atomů uhlíku,.
benzoovou kyselinou, nasycenou alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 . až 4 atomy uhlíku, p-toluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou. kyselinou nebo ·.. trif luor-. octovou kselinou, nebo hydroxylovou skupinu· etherifi-. kovanou trifenylmethylhalogenidem, 2,3-dihydropyranem,. trialkylsilylhalogenidem obsahujícím v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku nebo. trialkylsilylethoxymethyihalogenidem obsahujícím· v každé alkylové .části vždy 1 až 6 atomů uhlíku a
Z představuje sulfonylovou skupinu nebo zbytek obecného • vzorce «
,B kde A a B jsou stejné nebo rozdílné alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo A a B- společně tvoří fenyliminoskupinu nebo o-fenylenovou skupinu.
- 6a Deriváty previtaminu, D jsou známé z literatury. Velluz a spol. (Bull. Soc. Chim.. Fr. 1949, 501) objevili previtamin Dj. již v roce 1949, zatímco Koevoet a spol. (Revueil 74, 1955,, 788 - 792) věnovali svoj i · publikaci této sloučenině v roce 1955. Ze zmíněných publikací vyplývá, že previtamin D3 lze získat ekvilibrací z vitaminu D3, že však může velmi snadno opět přecházet na výchozí látku.
Ό · u
Navíc není previtamln D^ krystalický» takže jej prakticky nelze získat v čistém stavu· Nestabilita derivátů previtaminu D á obtížná manipulace s nimi bjlý nej pravděpodobněji příčinou toho, že bylo v literatuře až dosud věnováno tak málo pozornosti upotřebení těchto látek k syntetickým účelům· Totéž v podstatě platí o sterúisomeru previtaminu D^, totiž tachysterolu, o němž rovněž pojednávají Koevoet a spol. v Recueil 74« 1955» 7Θ8 - 792·
Derivát pre vitaminu Dg je mošno použít jako výchozí materiál pro přípravu shora zmíněného.aldehydu, který je možno získat z derivátu vitaminu Dg stejným způsobem jako pre vitamin D^, totiž ekvilibrací· Tato ekvilibrační reakce závisí na teplotě - vznik derivátu previtaminu Dg je možno stimulovat zvýšením teploty. Jako výchozí látku lze rovněž použít derivát: tachysterolUg· Alternativně vede k vzniku žádaného derivátu previtaminu Dg rovněž ozařování derivátu ergosterolu při nízké teplotě. Po chránění hydrozylové skupiny nebo hydroxylových skupin přítomných v molekule je pak možno provést adici za použití vhodného dienofilu, jak je popsáno ve shora zmíněném evropském patentovém spisu č. 70588. Vznikne adukt previtaminu Dg, odpovídající obecnému vzorci II
Vhodnými dienofily pro shora uvedenou adiční reakci jsou oxid siřičitý a sloučeniny obecného vzorce
O n
C
Z \
N Z
H
N B \ Z c
4, v němž mají A a B shora uvedený význam*
- 9 Jako příklady vhodných dienofilú odpovídajících tomuto posledně uvedenému obecnému vzorci je možno uvést l,2,4-triazolin-3,5-diony substituované v poloze 4 popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, 1,4-ftalazindiony a dialkylazodikarboxyláty obsahující v každé alkylové Části vždy 1 až 4 atomy uhlíku· Vzhledem k jednoduchému průběhu vzniku aduktu a snadnému následujícímu odstranění jsou výhodnými dienofily 4-fenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dion, dimethyl-azodikarboxylát, diethyl-azodikarboxylát a 1,4-ftalazindion· Po syntéze žádaného derivátu vitaminu D je možno dienofilní skupinu Z z aduktu snadno odstranit, přičemž, na rozdíl od aduktu vitaminu D uvedeného výše, který syntetizovali Andrews a spol·, zůstává zachována stérická konfigurace a vzniká přímo žádaný derivát cis-vitaminu Γ»
Hydroxylové skupiny v aduktu, které jsou na závadu reakci, je možno před nebo po vzniku aduktu chránit reakcí s esterifikacním nebo etherifikačním činidlem· Vhodnými esterifikačními činidly jsou alkylchlorkarbonáty obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, aromatické karboxylové kyseliny, nasycené alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku, p-toluensulfonová kyselina, methansulfonová kyselina, trifluoroctová kyselina a deriváty těchto kyselin použitelné k este rif ikacním reakcím. K chráněni nestálých hydroxylových skupin ve formě etheru je v podstatě možno použít libovolné z etherifikačních činidel o nichž je známo, že je lze k tomuto účelu použít, jako jsou například trifenylmethylhalogenidy, 2,3-dihydropyran nebo trialkylsilylhalogenidy 61 trialkylsilylethoxyme thylhalogenidy, v nichž jednotlivé alkylové skupiny obsahují vždy 1 až 6 atomů uhlíku» Zvláší vhodné k tomuto účelu jsou trimethylsilylchlorid, terč.butyldimethylsilylchlorid nebo trimethylsilyl-ethoxymethylchlorid, protože tato etherifikační činidla snadno reagují s hydroxylovou skupinou, které má být chráněna, za vzniku etherové funkce, která je na jedné straně dostatečně stálá za reakčních podmínek, na druhé straně ji však lze snadno odštěpit za regenerace původní hydroxylové skupiny. Výhodným činidlem je terc.butyl-dimethyleilylchlorid, protože bylo zjištěno, že terc.hutyl-dimethylsilylová skupina je vynikající chránící skupinou·
Adukty previtaminu Dg» výtečně dostupnými adicí dienofilú na snadno přístupné výchozí materiály, jsou adukty odpovídající obecnému vzorci II, v němž R představuje atom vodíku· Tyto adukty lze snadno převést na odpovídající sloučeniny hydroxylované v poloze 1, s výhodou v poloze la, postupem popsaným ve shora zmíněném evropském patentovém spisu Č· 70588» Tímto způsobem vzniknou adukty previtaminu Dg, odpovídající obecnému vzorci II, ve kterém R představuje hydroxylovou skupinu nebo popřípadě chráněnou hydroxylovou skupinu· Není pochopitelně nezbytně nutné zavádět 1-hydroxyskupinu v tomto stupni syntézy žádaného derivátu vi— 11 — taminu D· Hydroxylační reakci popsanou v evropském patentovém spisu č. 70588 pro přípravu 1-hydroxysubstituovaných derivátů vitaminu D lze uskutečnit rovněž v pozdějším stupni syntézy, zejména po přípravě žádaného derivátu vitaminu D výstavbou postranního řetězce na <3χγ, ale před odstraněním dienofilní skupiny 2·
Bylo zjištěno, že C22-aldehyd obecného vzorce I je možno jednoduchým způsobem připravit oxidací shora zmíněného aduktu previtaminu D2, obecného vzorce II, selektivní pro dvojnou vazbu mezi uhlíkovými atomy v polohách 22 a 23· Tuto konversi je možno s vynikajícím výtěžkem uskxu tečnit tak, ža se adukt previtaminu D2 nechá nejprve reagovat s ozonem, e výhodou v přítomnosti organické báze (například pyridinu) a následující redukcí vzniklého ozonidu.
S překvapením bylo zjištěno, že při této konversi zůstává zachována stérická konfigurace na CgQ, i když při srovnatelných konversích, jak je například popsali Salmond a Sobala (Tetrahedron Letters, 20, 1977, 1695 - 1698), snadno dochází k eplmerlzacl na 02θ.
Výsledný C22-aldehyd obecného vzorce I je velmi vhodným meziproduktem pro přípravu velkého poctu různých derivátů vitaminu D,lišících se postranními řetězci na C22-aldehyd lze zejména použít k přípravě derivátů vitaminu D, obecného vzorce III
ve kterém
R a R: mají shora uvedený význam a
R2 znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový, alkenylový,· alkinylový, alkoxylo.vý, alkenyloxylový nebo alkinýloxylový zbytek obsahující 1 až 14' atomů uhlíku a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, cykloalkylová' skupiny se .3 až 6 atomy uhlíku nebo/a atom fluoru, ** spočívající v tom, že se v aldehydu obecného vzorce I prodlouží řetězec, obecně řadou postupných reakcí, jimiž se
- 13 aldehydická funkce převede na skupinu Rg, načež se o sobě známým způsobem odstraní zbytek Z.
Odštěpení dienofilní skupiny Z je možno uskutečnit jednoduchým způsobem, například pomocí báze v protickám nebo aprotickém polárním rozpouštědle nebo v jejich směsi, jak je popsáno ve shora zmíněném evropském patentovém spisu č, 70588. Vhodnými systémy pro tento účel jsou hydroxidy alkalických kovů v alkoholech, například v methanolu nebo n-butanolu, hydridy kovů, například lithiumaluminiumhydrid, v inertních aprotických 'rozpouštědlech, nebo: alkoxidy alkalických kovů v. alkoholech.- Odštěpení: skupin ;.chrá-: nících hydroxylovou funkci nebo funkce lze rovněž uskutečnit způsobem o sobě známým pro odštěpování takovýchto skupin. Tak například, chránicí silyletherové skupiny, lze odštěpit působením sloučenin: fluoru, například tetrabutylamoniumf luoridu, v inertním organickém rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu* Toto odštěpení lze uskutečnit rovněž působením kyseliny, popřípadě adsorbované na nosiči, například na oxidu křemičitém*
Bylo zjištěno, že C22-aldehyd shora uvedeného obecného vzorce I se výtečně hodí pro prodlužování řetězce. Při tomto postupu se, obvykle pomocí řady na sebe navazujících reakcí, vybuduje žádaný postranní řetězec na C^?* V souladu s tímto postupem je možno aldehydickou funkci v předmětném Cg^aldehydu převést na skupinu R2 (7^2 vzorec III) pomocí Grignardoyy reakce nebo Wittigovy re akce, jak popisuje následující reakční schéma A.
Schéma A
QH
.kU
Ph3P-CH-R3
-— ——>
ÍH ttl ei
SB
- 15 V tomto reakčním schématu mají používané zkratky a obecné symboly následující význam:
LDA = lithium-diisopropylamid
R = chránící skupina hydroxylové funkce
Rs _ = alkylový, alkenylový, alkinylový, .alkoxylový, alkenyloxylový nebo alkinýloxylový zbytek
X = halogen
Ph = fenyl
Bylo zjištěno, že Grignardova činidla'' a Wittigova činidla, jsou zvlášť vhodná k reakcím s C22-aldehydem obecného vzorce I. Tímto způsobem je-možno snadno vybudovat uhlíkatý skelet žádaného postranního- řetězce na. C17. Následnými reakcemi. · je pak možno tento postranní; řetězec :modifikovat,, například zavádě to něj hydroxylové, skupiny, oxoskupiny, atomy fluoru apod., K reakci s C22-aldehydem obecného vzorce I je zvlášť vhodné Wittigovo činidlo odpov.ídaj ící'. .obecnému vzorci ?h,P=CH-R3 ve'kterém \
Ph znamená fenylovou skupinu, .a
R3 představuje atom vodíku nebo rozvětvený či nerozvětvený alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek obsahující 1 až 13 ' atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinou nebo atomem fluoru.
Toto činidlo totiž snadno reaguje s aldehydickou funkcí, přičemž ostatní funkční skupiny v molekule aldehydu nenapadá.
Další možnou reakcí k prodlužování řetězce je konverse
C22-aldehydu na intermediární sulfon, s výhodou na 22-aryl16 sulfonyl-24-hydroxysubstituovanou sloučeninu nebo na 23-arylsuflonyl-22-hydroxysubstituovanou .sloučeninu, prováděná o sobě známým způsobem, následovaná desulfonylační. reakcí. Příklady takovýchto reakcí' sloužících k prodlužování, řetězce jsou uvedeny ve. schématu A.
Z výše uvedených způsobů je vlastním předmětem vynálezu způsob výroby derivátů vitaminu D výše uvedeného obecného vzorce III, při kterém se adukt previtaminu D2 výše uvedeného obecného vzorce II podrobí reakci s Ozonem k oxidaci selektivní pro dvojnou vazbu mezi polohami C22 a C23, a pak redukci vzniklého ozonidu, načež se takto získaný aldehyd výše uvedeného obecného vzorce I podrobí reakci sloužící k prodloužení -řetězce za použití Grignardova činidla nebo Wittigova činidla, při níž se aldehydická funkce převede rtá zbytek R2 definovaný níže ů obecného vzorce III ' a ..'z výsledného produktu se působením bá.ze odštěpí zbytek Z. Reakce s ozonem se výhodně provádí v přítomnosti organické báze. Prodloužení řetězce se výhodně provádí pomocí reakce s Wittigovým činidlem obecného vzorce Ph3P=CH-R3, ve kterém Ph a R3 mají výše uvedený význam. Předmětem vynálezu je rovněž meziprodukt výše uvedeného obecného vzorce I.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu nijak neomezuje. Prováděné reakce popisují následující schémata B a C, na něž se vztahuje i číslování sloučenin v příkladech.
Schéma B
(7)
Schéma C
Přiklad 1
Příprava aduktu previtamin Dg-acetátu s 4-fenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dionem a jeho oxidace na žádaný C22-aldehyd (a) K roztoku 22,5 g vitaminu D2 ve 200 ml suchého pyridinu se přidá 40 ml acetanhydridu. Reakčni směs se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a přidá se k ní 1 litr diethyletheru. Po oddělení vrstev se organická fáze třikrát promyje vodou a pak. po-, stupně 2K kyselinou chlorovodíkovou,, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a konečně roztokem chloridu sodného až do neutrální reakce. Po vysušení organického roztoku a odpaření za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v malém množství acetonu a ochladí se na -20 °C. Ve výtěžku 22,3 g se získá žádaný vitamin Dg-acetát (2) o teplotě tání 88 °C.
(b) 22,3 g shora připraveného vitamin D2-acetátu (2) se roztaví a zhruba 45 minut se zahřívá na teplotu cca
100 °C, Tímto zpracováním se zhruba 30 % výchozího materi0 álu převede (podle NMR spektroskopie) na převit amin Dg-acetát Po Ochlazeni se krystalizací z acetonu získá 10,8 g nepřeměněného vitamin Dg-acetátu. Po odpaření matečného louhu se získá 11,4 g zbytku, z něhož 6f7 g tvoří previtamin D2-acetát (3).
- 20 (c) K roztoku previtamin Dg-acetátu (3), získaného postupem podle odstavce (b), ve 330 ml dichlormethanu, se v dusíkové atmosféře za míchání při teplotě 0 °C přidá roztok 7,25 g 4-fenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dionu v 90 ml suchého dichlormethanu. Vypočtené množství použitého previtamin Dg-acetátu činí 18,14 g, tj. ekvimolární množství vztažené na množství výchozího triazolindionu.
Po odpaření rozpouštědla se zbytek pře krystaluje z ethanolu, čímž se ve výtěžku 65 % získá žádaný adukt (4) previtamin Dg-acetátu s 4-fenyl-l,2,4-triazolin-3»5-dionem. Produk^ identifikovaný NMR spektroskopií taje při
126,3 až 128 °C.
(d) 13,33 g výsledného čistého aduktu (4) se rozpustí ve 200 ml suchého methanolu, v roztoku se suspenduje 12 g uhličitanu draselného a suspenze se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpařeni za sníženého tlaku se zbytek vyjme směsi vody a diethyletheru, organická vrstva se oddělí, postupně se promyje zředěnou kyselinou, roztokem uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek poskytne po překrystálování z acetonu ve výtěžku 12,04 g žádaný alkohol (5) , charakterizovaný pomocí NMR a IČ spektroskopie.
(e) Roztok 12,04 g shora připraveného alkoholu (5), 1,98 g imidazolu a 3,70 g terc.butyl-dimethylsilylchloridu να ΊΟΩ ηΠ Λ1 methyl frvrrnerrHňn flfl v dnníkové atmosféra 18 hodin míchá při teplotě místnosti, k směsi se pak az do úplného rozpuštění přidává hexan, načež se dlmethylfoímamidová vrstva od hexanové vrstvy oddělí a extrahuje se hexanem· ; Spojené hexanové frakce se postupně promyjí O,1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek poskytne po překrystalování z ethanolu žádaný terc.butyl-dimethylether (6), který rezultuje ve výtěžku 83 %, počítáno na výchozí acetát (4)· Produkt byl identifikován NMR spektroskopií a taje při 147,4 až. 148,5 °C·
Výsledný adukt terč.butyl-dimethylsilyletheru previtaminu Dg a 4-fenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dionu (6) je mošno selektivně hydrolýzovat v poloze 1, popřípadě stejným způsobem jako je popsáno ve shora zmíněném evropském patentovém spisu č· 70588, přičemž se získá adukt terc.butyl-dimethylsilyletheru 1-hydroxyprevitaminu Dg.
(f) Shora připravený adukt terc.butyl-dimethylsilyletheru previtaminu Dg s 4-fenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dionem se rozpustí ve 470 ml methylenchloridu obsahujícího 4,7 ml suchého pyridinu. Adukt se použije v množství 40 g. Do roztoku se při teplotě -70 až -75 °C uvádí ozon rychlostí 0,6 mmol 0^/min, přičemž průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, za použití směsi toluenu a aceto22 nu v poměru 95 i 5 jako elučního činidla· Po 140 minutách se uvádění ozonu přeruší a k směsi ee při teplotě -70 až -75 °C přidá 23 g zinkového prachu a 116 ml ledové kyseliny octové· Reakční směs se za uvádění dusíku pomalu zahřeje na teplotu místnosti a pak ee 8 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem· Fo odfiltrování nadbytku zinku se filtrát postupně promyje roztokem chloridu sodného, roztokem uhličitanu sodného, 2M roztokem hydroxidu sodného a znovu roztokem chloridu sodného· Po vysušení a vyčistění chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a acetonu jako elučního činidla, se ve výtěžku 28,04 g (78 %) získá žádaný adukt C^-sldehydu (7)., Je-li to žádoucí, lze produkt dále vyčistit překrystalováním z acetonu· Produkt, identifikovaný KMR spektroskopií, .taje při 195,7 až 197,7 °0.
Příklad 2
Modifikace C22 -aldehydu (7) pomocí Grignardovy reakce
2,6 g kovového hořčíku se převrství suchým diethyletherem a přidá se 1 g z celkového množství 10,5 g
3-chlor-l,1-dime thylpropyl-trimethylsilyle theru potře bného pro přípravu Grignardova činidla· Reakce se nastartuje přidáním malého množství di brome t hanu a pak se udržuje 7 ohodu postupným přidáváním zbývající části Bilyletheru v ml suchého diethyletheru, při teplotě zhruba 38 °C. Po přidání veškerého silyletheru se reakční směs 30 minut míchá za varu pod zpětným chladičem* “· K výsledné emsei se přidá 10 g C^-aldehydu (7), připraveného postupem podle příkladu 1, ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, reakční směs se za míchání 15 minut za·> hřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného· Po promytí roztokem chloridu sodného a vysušení se reakční směs odpaří a zbytek se podrobí adsorpční sloupcovou chromatográfii· Ve výtěžku 3,13 g se elucí sloupce směsí toluenu a acetonu v poměru 95 s 5 získá žádaný produkt (8)·
Pro přípravu 25-hydroxy vitaminu 09 tento produkt (8) nechá reagovat s toluensulfonylchloridem, čímž se hydroxylová skupina na C22 převede na tosyloxyskupinu,za vzniku produktu (9)· Redukcí lithiumaluminiumhydrideia v suchém y?
diethietheru se vytvoří trime thy Isilylether žádaného postranního řetězce na Cj?» čímž se získá adukt terc.butyldimethyleilyletheru 25-trimethyIsilyloxyprevitaminu s 4-fenyJK
-l,2,4-triazolin-3,5-dionem (10). Po odštěpení chránicí/silyletherovýoh skupin a dienofilní skupiny lze z tohoto produktu získat žádaný 25-hydroxyvitamin D^. Tyto štěpicí reakce budou detailněji popsány v příkladu 4»
- 24 Příklad 3
Modifikace C22-aldehydu (7) pomocí Wittigovy reakce (a) 3,0 g C22-aldehydu (7), vyrobeného postupem podle příkladu 1» se nechá reagovat a 2,9 g Wittigovy soli připravené z trifenylfosfinu a 4-chlor-2-methyl-2-butenu v tetr&hydrofuranovém roztoku· Výsledný produkt poskytne po překryštelování z diethyletheru ve výtažku 79 % žádaný ádukt 22,24-dienového derivátu vitaminu (11)» který je tvořen směsí 22-cis- a 22-trans-isomerů v poměru 1 i 3» Identifikace produktu se provádí pomocí NMR spektroskopie· (b) Vzniklý adukt 22,24-dienového derivátu vitaminu se na dvojné vazbě mezi C2^ a selektivně epoxiduje působením směsi dibenzoylperoxidu a hexamethyldidilazanu v methylenchloridovém roztoku· 2 NMR spektroskopie vyplývá, že 24,25-epoxid (12) je tvořen směsí stereoisomerních 24,25-epoxidů. Adukt 22-en-24-epoxyvitaminu (12) se čistí velmi rychlou sloupcovou chromatograflí za použití srně* ei hexanu a acetonu v poměru*? * 3 jako elučního činidla· Výtěžek činí 60 (o) Roztok 1,0 g epoxysloučeniny (12) v ethylacetátu se ve vodíkové atmosféře v přítomnosti 0,22 g Raney-niklu třepe za atmosférického tlaku, přičemž podle NMR spektroskopie proběhne žádaná hydrogenace· Ve výtěžku 90 % vznikne
- 25 adukt 25-hydroxyvitaminu (13)·
Grignardovou reakcí epoxysloučeniny (12) s methylmagnesiumchloridem se po rozdělení vzniklé směsi isomerů získá adukt 25-hydroxyvitaminu Dg (16)» z něhož se odštěpením chránících skupin, jak bude popsáno v příkladu 4, získá 25-hydroxy vitamin Dg·
Příklad 4
Příprava 25-hydroxyvitaminu D^ odštěpením chránících skupin (a) Adukt 2 5-hydroxy vit aminu D^ (13), připravený postupem podle příkladu 3, se desilyluje tak, že se v množství 9,80 g rozpustí v 90 ml aceton!trilu a k roztoku se přidá 15 ml 40 až 45% vodné kyseliny fluorovodíkové» Reakční směs se v dusíkové atmosféře 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž průběh Štěpení etherové vazby se sleduje chromatografii na tenké vrstvě· Reakční směs se vylije do 300 ml vody, přidá se 100 al methylenchloridu, organická vrstva se oddělí, postupně se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu so^ého a roztokem chloridu sodného, a vysuší se· Po odpaření rozpouštědla se vzniklý žádaný produkt (14) vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu, za použití směsi methylenchloridu a acetonu jako elučního činidla· Výtěžek činí 86 %. Produkt byl identifikován HMR spektroskopií·
- 26 Obdobným způsobem se děsilyluje bis(silylether) připravený v příkladu 2, přičemž rovněž vznikne adiční produkt (14).
(b) 500 mg vzniklého aduktu 25-hydroxy vitaminu se rozpustí ve 25 ml methanolu. Fo přidání 25 ml 15N vodného roztoku hydroxidu draselného se reakční směs 24 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 85 °C, pak se vylije do směsi ledu a vody a extrahuje se diathyletherem. Organická fáze se postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu
a) ?:
sodného a roztokem chloridu sodného (organická fáze se odpaří. Ve výtěžku 50 % se získá žádaný finální produkt, totiž 25-hydroxy vitamin (15)· Fo překrystalování ze směsi acetonu a vody taje produkt při 108,4 až 111,4 °C. Identifikace se provádí pomocí NMR spektroskopie.
Claims (5)
1. Způsob výroby derivátů vitaminu .D, obecného vzorce III ve kterém
R představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, popřípadě esterifikovanou alkylchlorkarbonátem obsahu' jícím 2 až 5 atomů uhlíku, benzoovou kyselinou, 'nasycenou alifatickou 'karboxylovou. kyselinou s '1 až 4 atomy uhlíku, p-toluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo trifluoroctovou kyselinou, nebo hydroxylovou skupinu etherifikovanou trifenylmethylhalogenidem, 2,3-dihydropyranem, tríalkvlsilvlhálogenidem obsahujícím v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku nebo trialkylsilylethoxymethylhalogenidem obsahujícím v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku,
Ř znamená hydroxylovou. skupinu, popřípadě esterifikovanou alkylchlorkarbonátem obsahujícím 2 až 5 atomů uhlíku, benzoovou kyselinou; nasycenou alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku, p-toluensulfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou nebo trifiuor-- II octovou Weelinou, nebo hydroxylovou skupinu etherifikovanou trifenylmethylhalogenidem, 2,3-dihydropyranem, trialkylsilylhalogenidem obsahujícím v každé alkylové části v-Ždy 1 áž 6 atomu· uhlíku nebo trialkylsilylethoxvmethylhalogenidem obsahujícím v každé alkylové •'části vždy 1 až 6 atomů uhlíku a '
R2 znamená rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový, alkenylový, alkinylový, alkoxylový, alkenyloxylový nebo alkinylpxylov.ý zbytek obsahující 1 až. 14 atomů uhlíku a popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, oxoskupinu, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku nebo/a atom fluoru, vyznačující se tím,že se adukt previtaminu D2 obecného vzorce II .
ve kterém
R a' Rt mají shora uvedený význam a
Z představuje sulfonylovou skupinu nebo zbytek obecného vzorce
-ΙΣΙΟ ηι c
-:-1-/s\ / c
O kde A a B' jsou stejné nebo rozdílné alkoxyskupiny 's 1 až 4 atomy uhlíku' nebo A a B společně tvoří i fenyliminoskupinu nebo o-fenylenovou skupinu, podrobí reakci s ozonem k oxidaci selektivní pro dvojnou vazbu mezi polohami C22 a C23, a pak redukci vzniklého ozonidu, načež se takto získaný aldehyd obecného vzorce I ve· kterém R, Rt a Z mají shora uvedený ..význam, podrobí reakci sloužící k prodloužení řetězce za použití Grignardova činidla nebo Wittigova činidla, při níž se aldehydická funkce převede na shora definovaný, zbytek R2, a z výsledného produktu se působením báze odštěpí zbytek Z.
IV - v
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím , že se reakce s ozonem k oxidaci selektivní pro dvojnou vazbu mezi polohami C,ý a C23 provádí v přítomnosti organické báze, a vzniklý ozonid se· podrobí redukci..
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím , že se aldehyd obecného vzorce I podle nároku 1 podrobí reakci ..-s Grignardovým činidlem nebo Wittigovým činidlem, načež se, po zavedení skupiny R2 definované v nároku 1, z výsledného produktu působením báze odštěpí shora definovaný zbytek Z.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se aldehyd obecného Vzorce I podle nároku 1 podrobí reakci s Wittigovým činidlem obecného vzorce
Ph3P=CH-R3 ve kterém
Ph znamená fenylovou skupinu, a
R3 . představuje atom vodíku nebo rozvětvený či nerozvětve.ný alkylový, alkenylový nebo alkinylový zbytek obsahující 1' až 13 atomů uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň, jednou etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinou nebo atomem fluoru, načež se, po zavedení skupiny R2 definované v nároku 1, z výsledného produktu působením báze odštěpí shora definovaný zbytek Z.
5. Meziprodukt obecného vzorce I, kde jednotlivésymboly mají v nároku 1 uvedený význam, pro způsob výroby derivátů vitaminu D obecného vzorce III podle nároku 1,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8901513 | 1989-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ292090A3 true CZ292090A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ286090B6 CZ286090B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=19854839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19902920A CZ286090B6 (cs) | 1989-06-15 | 1990-06-12 | Způsob výroby derivátů vitaminu D a aldehydický adukt použitelný jako meziprodukt |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5110924A (cs) |
| EP (1) | EP0402982B1 (cs) |
| JP (1) | JP2804606B2 (cs) |
| AT (1) | ATE99676T1 (cs) |
| AU (1) | AU627888B2 (cs) |
| CA (1) | CA2018769C (cs) |
| CZ (1) | CZ286090B6 (cs) |
| DE (1) | DE69005709T2 (cs) |
| DK (1) | DK0402982T3 (cs) |
| ES (1) | ES2062299T3 (cs) |
| HU (1) | HU207992B (cs) |
| IL (1) | IL94702A (cs) |
| PL (1) | PL163128B1 (cs) |
| RU (1) | RU2036904C1 (cs) |
| SK (1) | SK292090A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA904539B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| CA2062520C (en) * | 1991-03-11 | 1998-08-11 | Hector F. Deluca | Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds |
| US5225569A (en) * | 1991-08-09 | 1993-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for precursors to calcitriol and related compounds |
| US5396727A (en) * | 1993-03-22 | 1995-03-14 | Daiwa Seiko, Inc. | Casting handle for fishing rod |
| CH690075A5 (de) * | 1995-07-11 | 2000-04-14 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von 9,10-Secocholesta-5, 7, 10 (19)-trienen durch Reduktion der Epoxide. |
| JP3866509B2 (ja) | 2000-12-08 | 2007-01-10 | 富士工業株式会社 | 釣竿用リールシートと、釣竿 |
| US7351869B2 (en) * | 2002-11-18 | 2008-04-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystallization method for purification of calcipotriene |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3270978D1 (en) * | 1981-07-17 | 1986-06-12 | Duphar Int Res | Method of preparing 1-alpha-hydroxyvitamin d and 1-alpha-hydroxy-previtamin d compounds, and adduct of a previtamin d or tachysterol compound with a suitable dienophile |
| DE3276167D1 (en) * | 1981-11-02 | 1987-06-04 | Res Inst Medicine Chem | Intermediates in the synthesis of vitamin d derivatives |
-
1990
- 1990-06-05 EP EP90201429A patent/EP0402982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-05 DE DE69005709T patent/DE69005709T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-05 AT AT90201429T patent/ATE99676T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 DK DK90201429.9T patent/DK0402982T3/da active
- 1990-06-05 ES ES90201429T patent/ES2062299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-11 RU SU904830151A patent/RU2036904C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 PL PL90285592A patent/PL163128B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 CZ CS19902920A patent/CZ286090B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 IL IL9470290A patent/IL94702A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 CA CA002018769A patent/CA2018769C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-12 US US07/536,761 patent/US5110924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-12 SK SK2920-90A patent/SK292090A3/sk unknown
- 1990-06-12 ZA ZA904539A patent/ZA904539B/xx unknown
- 1990-06-12 HU HU903818A patent/HU207992B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-12 AU AU56982/90A patent/AU627888B2/en not_active Ceased
- 1990-06-12 JP JP2151788A patent/JP2804606B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL285592A1 (en) | 1992-01-27 |
| CZ286090B6 (cs) | 2000-01-12 |
| IL94702A (en) | 1994-10-07 |
| ES2062299T3 (es) | 1994-12-16 |
| HU903818D0 (en) | 1990-11-28 |
| HUT54634A (en) | 1991-03-28 |
| US5110924A (en) | 1992-05-05 |
| DE69005709T2 (de) | 1994-05-19 |
| PL163128B1 (pl) | 1994-02-28 |
| JPH0324053A (ja) | 1991-02-01 |
| RU2036904C1 (ru) | 1995-06-09 |
| AU5698290A (en) | 1990-12-20 |
| EP0402982B1 (en) | 1994-01-05 |
| ATE99676T1 (de) | 1994-01-15 |
| IL94702A0 (en) | 1991-04-15 |
| SK281081B6 (sk) | 2000-11-07 |
| HU207992B (en) | 1993-07-28 |
| EP0402982A1 (en) | 1990-12-19 |
| ZA904539B (en) | 1991-03-27 |
| CA2018769A1 (en) | 1990-12-15 |
| JP2804606B2 (ja) | 1998-09-30 |
| AU627888B2 (en) | 1992-09-03 |
| DK0402982T3 (da) | 1994-02-14 |
| CA2018769C (en) | 2001-12-18 |
| DE69005709D1 (de) | 1994-02-17 |
| SK292090A3 (en) | 2000-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
| US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| EP0078705B1 (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds | |
| DK147178B (da) | Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser | |
| CZ292090A3 (cs) | Způsob výroby derivátů vitaminu D a aldehydický adukt použitelný jako meziprodukt | |
| US4539153A (en) | Method of preparing 1 α-hydroxyvitamin D and 1 α-hydroxyprevitamin D compounds, and adducts of a previtamin D or tachysterol compound with a suitable dienophile | |
| WO2021005619A1 (en) | Improved, cost effective process for synthesis of vitamin d3 and its analogue calcifediol from ergosterol | |
| CA2062520C (en) | Synthesis of 1-alpha-hydroxy-secosterol compounds | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| JPH0353299B2 (cs) | ||
| JP3483155B2 (ja) | １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ４およびＤ７の製造法 | |
| JP3129758B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ３誘導体の製造法 | |
| JP2975705B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| NO180537B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av vitamin D2-forbindelser og de tilsvarende -hydroksylerte derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070612 |