CN114163411A - 一种对映体纯二氢杨梅素制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对映体纯二氢杨梅素制备方法，包括外消旋的二氢杨梅素溶解含醇溶液中，在单一构型胺的作用下，通过共晶的方式，形成非对映体共晶体，从溶液中析出得到粗品R,R‑二氢杨梅素与胺的中间体，母液1真空浓缩用于粗品R,R‑二氢杨梅素与胺的中间体溶解于与相同的含醇溶液，降温结晶，得到纯的R,R‑二氢杨梅素与胺的中间体该步骤，本发明的方法用这一系列拆分剂拆分二氢杨梅素为首次，本发明实现了通过结晶法来制备R,R‑二氢杨梅素和S,S‑二氢杨梅素，与色谱分离相比，可以实现大规模制备，对工业化生产极具吸引力。
Description
技术领域
本发明属于中药活性成分的手性研究领域，具体涉及一种对映体纯二氢杨梅素制备方法。
背景技术
植物源性的黄酮类化合物具有多种生物活性，因此是药物发现和营养药物开发的候选化合物。二氢杨梅素(dihydromyricetin,DMY)是从传统中药显齿蛇葡萄中分离出来的主要黄烷醇化合物，据报道其DMY含量高达39.4％(w/w)。先前的研究表明，DMY作为一种治疗各种疾病的成分具有很强的内在活性和功效，包括酒精使用障碍和慢性咽炎。它还显示出有益的药理活性，包括保肝、抗氧化、抗炎和抗高血压作用。目前，DMY胶囊作为营养补充剂在美国销售，以防止宿醉。
二氢杨梅素作为一种手性黄酮类化合物，其理论上存在4种异构体，现有的报道证明其天然构型为R,R-DMY，但是还没有其对映体纯制备方法的开发，本发明主要公开了一种通过结晶拆分制备二氢杨梅素R,R-DMY和S,S-DMY对映体纯的方法。
对比案例1(CN105241982B)公开一种二氢杨梅素对映体的手性色谱分离分析方法，案例需要样品溶解在流动相中在多糖衍生物手性固定相进行液相色谱分离，这种液相分离的方法成本非常的高，并且不能实现大批量生产，本发明通过结晶拆分技术，降低了成本，并且非常适宜大规模生产。
发明内容
本发明提供了一种拆分方法成本低、简易、绿色、纯度高的R,R/S,S构型的二氢杨梅素制备路线，即一种对映体纯二氢杨梅素制备方法。
本发明为解决上述技术问题是采用如下技术方案来实现的：
本发明公开了一种对映体纯二氢杨梅素制备方法，具体步骤为：
1)、外消旋的二氢杨梅素溶解含醇溶液中，在单一构型胺的作用下，通过共晶的方式，形成非对映体共晶体，从溶液中析出得到粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，母液1真空浓缩用于步骤2)；
2)、粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体溶解于与步骤1)相同的含醇溶液，降温结晶，得到纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体；
3)、纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体在酸性水溶液中脱胺还原，直接结晶制得R,R-二氢杨梅素；
4)、外消旋的二氢杨梅素溶解含酯溶液中，在单一构型胺的作用下，通过共晶的方式，形成非对映体共晶体，从溶液中析出得到粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，母液2真空浓缩用于步骤5)；
5)、粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体溶解于与步骤4)相同的含酯溶液中，降温结晶，得到纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体；
6)、纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体在酸性水溶液中脱胺还原，直接结晶制得S,S-二氢杨梅素。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)后还包括如下步骤：将步骤1)保留的母液1旋干得到固体物，固体物溶解在与步骤4)相同的含酯溶液中，再加入与步骤4)同样单一构型胺获得粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，或固体物与步骤4)中的外消旋的二氢杨梅素共同参与步骤4)的反应。此步骤是为了提供制备粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体另外一种方法，并且提高原料利用率。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤4)后还包括如下步骤：向步骤4)保留的母液2旋干得到固体物，固体物溶解在与步骤1)相同的含醇溶液中，加入与步骤1)同样单一构型胺获得粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，或固体物与步骤1)中的外消旋的二氢杨梅素共同参与步骤1)的反应。此步骤是为了提供制备粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体另外一种方法，并且提高原料利用率。
作为进一步地改进，本发明所述的含醇溶液为80％-100％的醇和0％-20％的酯，或是80％-100％的醇和0％-20％的二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正已烷中的任意一种或者几种组成的溶液；醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或者几种、酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的任意一种或几种；
含酯溶液为30％-80％的酯和20-％70％的醇，或是30％-80％的酯和20-％70％的二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正已烷中的任意一种或几种所组成的溶液，酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的任意一种或几种，醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或几种。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤1)的具体过程为：当单一构型胺为(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/RR-二苯基乙二胺/S,S-二苯基乙二胺/R(+)-α-甲基苄胺/S(-)-α-甲基苄胺时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到含醇溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到醇溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
作为进一步地改进，本发明当单一构型胺为L-丙谷二肽/D-丙谷二肽时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到醇溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到含有10％-40％水的含醇溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤4)的具体过程为:当单一构型胺为(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/RR-二苯基乙二胺/S,S-二苯基乙二胺/R(+)-α-甲基苄胺/S(-)-α-甲基苄胺时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到含酯溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到酯溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，。滤渣为粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤4)的具体过程为:当单一构型胺为L-丙谷二肽/D-丙谷二肽时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到酯溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到含10％-40％水的酯溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤2)的具体过程为，粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，使用与步骤1)相同的溶剂溶解，低温结晶，快速过滤后，滤渣为纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，收集滤液继续结晶，重结晶得到纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体；步骤5)的具体过程为，粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，使用与步骤4)相同的溶剂溶解，低温结晶，快速过滤后，滤渣为纯的纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，收集滤液继续结晶，重结晶得到纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤3)的具体过程为，纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体悬浮于酸性纯水，控制pH范围酸性条件2-5,快速过滤微量的不溶解物质，室温下静止结晶，得到R,R-二氢杨梅素，步骤6)的具体过程为，纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体悬浮于酸性纯水，控制pH范围酸性条件2-5,快速过滤微量的不溶解物质，室温下静止结晶，得到S,S-二氢杨梅素。
本发明的有益效果如下：
1)、外消旋的二氢杨梅素在单一构型胺的作用下，通过共晶的方式，形成非对映异构体共晶，此方法用这一系列拆分剂拆分二氢杨梅素为首次；
2)、以往文献及专利，在使用结晶拆方法时，需要两种构型的拆分试剂分别拆分得到非对映体中间体，再分别离去拆分试剂得到对映体纯的化合物，本发明只需要一种构型的拆分试剂，即刻实现两种二氢杨梅素对映体的制备(R,R-二氢杨梅素和S,S-二氢杨梅素)，此方法大幅降低了成本，便捷工艺流程。
3)、本发明的步骤1与步骤3之间步骤，可以收集在滤液中的粗品S,S-二氢杨梅素，增大原料利用率，提高产率；本发明的步骤2与步骤3之间步骤，可以收集在滤液中的粗品R,R-二氢杨梅素，增大原料利用率，提高产率。
4)、本发明的步骤3中，仅仅通过使用酸性的纯水即刻去除拆分试剂，且在此酸性水溶液体系下二氢杨梅素具有很好的结晶性和结晶度，此方法环保绿色，并且可以很好的控制二氢杨梅素产品的纯度，不再需要重结晶。
5)、结晶拆分是目前工业化制备的手性化合物最主要的方法。本发明实现了通过结晶法来制备R,R-二氢杨梅素和S,S-二氢杨梅素，与色谱分离相比，可以实现大规模制备，对工业化生产极具吸引力。
附图说明
图1是外消旋二氢杨梅素、R,R-二氢杨梅素和S,S-二氢杨梅素手性高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种对映体纯二氢杨梅素制备方法，具体步骤为：
1)、外消旋的二氢杨梅素溶解含醇溶液中，在单一构型胺的作用下，通过共晶的方式，形成非对映体共晶体，从溶液中析出得到粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，母液1真空浓缩用于步骤2)；
当单一构型胺为(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/RR-二苯基乙二胺/S,S-二苯基乙二胺/R(+)-α-甲基苄胺/S(-)-α-甲基苄胺时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到含醇溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到醇溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
当单一构型胺为L-丙谷二肽/D-丙谷二肽时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到醇溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到含有10％-40％水的含醇溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
2)、粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体溶解于与步骤1)相同的含醇溶液，降温结晶，得到纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体；
具体为：粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，使用与步骤1)相同的溶剂溶解，低温结晶，快速过滤后，滤渣为纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，收集滤液继续结晶，重结晶得到纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体
3)、纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体在酸性水溶液中脱胺还原，直接结晶制得R,R-二氢杨梅素；
具体为：纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体悬浮于酸性纯水，控制pH范围酸性条件2-5,快速过滤微量的不溶解物质，室温下静止结晶，得到R,R-二氢杨梅素，
4)、外消旋的二氢杨梅素溶解含酯溶液中，在单一构型胺的作用下，通过共晶的方式，形成非对映体共晶体，从溶液中析出得到粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，母液2真空浓缩用于步骤5)；
当单一构型胺为(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/RR-二苯基乙二胺/S,S-二苯基乙二胺/R(+)-α-甲基苄胺/S(-)-α-甲基苄胺时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到含酯溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到酯溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，。滤渣为粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
当单一构型胺为L-丙谷二肽/D-丙谷二肽时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到酯溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到含10％-40％水的酯溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
5)、粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体溶解于与步骤4)相同的含酯溶液中，降温结晶，得到纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体；
具体为：粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，使用与步骤4)相同的溶剂溶解，低温结晶，快速过滤后，滤渣为纯的纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，收集滤液继续结晶，重结晶得到纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体。
6)、纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体在酸性水溶液中脱胺还原，直接结晶制得S,S-二氢杨梅素。
具体为：纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体悬浮于酸性纯水，控制pH范围酸性条件2-5,快速过滤微量的不溶解物质，室温下静止结晶，得到S,S-二氢杨梅素。
步骤1)后还可以包括如下步骤：将步骤1)保留的母液1旋干得到固体物，固体物溶解在与步骤4)相同的含酯溶液中，再加入与步骤4)同样单一构型胺获得粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，或固体物与步骤4)中的外消旋的二氢杨梅素共同参与步骤4)的反应。
步骤4)后还可以包括如下步骤：向步骤4)保留的母液2旋干得到固体物，固体物溶解在与步骤1)相同的含醇溶液中，加入与步骤1)同样单一构型胺获得粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，或固体物与步骤1)中的外消旋的二氢杨梅素共同参与步骤1)的反应。
其中，含醇溶液为80％-100％的醇和0％-20％的酯，或是80％-100％的醇和0％-20％的二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正已烷中的任意一种或者几种组成的溶液；醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或者几种、酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的任意一种或几种；
含酯溶液为30％-80％的酯和20-％70％的醇，或是30％-80％的酯和20-％70％的二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正已烷中的任意一种或几种所组成的溶液，酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的任意一种或几种，醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或几种。
以下实施例通过本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
称量10g外消旋二氢杨梅素至烧瓶，加入80-120ml甲醇溶液充分搅拌至完全溶解。称取2g S,S-二苯基乙二胺，加入15-35ml甲醇溶解完全，快速加入到烧瓶中。加热至45℃剧烈并搅拌，随后冷却至室温，搅拌过夜。漏斗快速过滤出沉淀物。得到4g粗品R,R-二氢杨梅素的与胺的中间体。将4g粗品再次溶解于醇溶液，快速过滤不容物，冷冻结晶。过滤后，得到2.5g纯R,R-二氢杨梅素的与胺的中间体。将2.5g纯R,R-二氢杨梅素的与胺的中间体溶解于酸性水溶液10-50ml，静止结晶，过滤后收集滤渣，干燥后得到1.2gR,R-二氢杨梅素。高效液相色谱测定其对映体过量(e.e.％)值为99％。
实施例2
称量10g外消旋二氢杨梅素至烧瓶，加入80-120ml含乙醇溶液充分搅拌至完全溶解。称取2g S,S-二苯基乙二胺，加入20-30ml乙酸乙酯溶液溶解完全，快速加入到烧瓶中。加热至45℃剧烈搅拌并搅拌，随后冷却至室温，搅拌过夜。漏斗快速过滤出沉淀物。得到3.6g粗品S,S-二氢杨梅素的与胺的中间体。将3.6g粗品再次溶解于含醇的乙酸乙酯溶液，快速过滤不容物，冷冻结晶。过滤后，得到2.2g纯S,S-二氢杨梅素的与胺的中间体。将2.2g纯R,R-二氢杨梅素的与胺的中间体溶解于酸性水溶液10-50ml，静止结晶，过滤后收集滤渣，干燥后得到1.0g S,S-二氢杨梅素。高效液相色谱测定其对映体过量(e.e.％)值为99％。
实施例3
称量10g外消旋二氢杨梅素至烧瓶，加入80-120ml醇溶液充分搅拌至完全溶解。称取2gL-丙谷二肽，加入10-30ml水溶解完全，快速加入到圆底烧瓶中。加热至回流剧烈搅拌1h，随后冷却至室温，搅拌过夜。漏斗快速过滤出沉淀物。得到5g粗品R,R-二氢杨梅素的与胺的中间体。将5g粗品再次溶解于含水醇溶液，滴加入10-20ml二氯甲烷。快速过滤不溶物，降温结晶。过滤后，得到4gR,R-二氢杨梅素的与胺的中间体。重复结晶过程一次，得到2.8g纯R,R-二氢杨梅素的与胺的中间体。将2.8g纯R,R-二氢杨梅素的与胺的中间体溶解于酸性水溶液10-50ml，静止结晶，过滤后收集滤渣，干燥后得到1.8gR,R-二氢杨梅素。高效液相色谱测定其对映体过量(e.e.％)值为97％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，具体步骤为：
1)、外消旋的二氢杨梅素溶解含醇溶液中，在单一构型胺的作用下，通过共晶的方式，形成非对映体共晶体，从溶液中析出得到粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，母液1真空浓缩用于步骤2)；
2)、所述的粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体溶解于与步骤1)所述相同的含醇溶液，降温结晶，得到纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体；
3)、所述的纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体在酸性水溶液中脱胺还原，直接结晶制得R,R-二氢杨梅素；
4)、外消旋的二氢杨梅素溶解含酯溶液中，在单一构型胺的作用下，通过共晶的方式，形成非对映体共晶体，从溶液中析出得到粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，母液2真空浓缩用于步骤5)；
5)、所述的粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体溶解于与步骤4)所述相同的含酯溶液中，降温结晶，得到纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体；
6)、所述的纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体在酸性水溶液中脱胺还原，直接结晶制得S,S-二氢杨梅素。
2.根据权利要求1所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的步骤1)后还包括如下步骤：将步骤1)保留的母液1旋干得到固体物，所述的固体物溶解在与步骤4)相同的含酯溶液中，再加入与步骤4)同样单一构型胺获得粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，或所述的固体物与步骤4)中的外消旋的二氢杨梅素共同参与步骤4)的反应。
3.根据权利要求1所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的步骤4)后还包括如下步骤：向步骤4)保留的母液2旋干得到固体物，固体物溶解在与步骤1)相同的含醇溶液中，加入与步骤1)同样单一构型胺获得粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，或所述的固体物与步骤1)中的外消旋的二氢杨梅素共同参与步骤1)的反应。
4.根据权利要求1或2或3所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的含醇溶液为80％-100％的醇和0％-20％的酯，或是80％-100％的醇和0％-20％的二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正已烷中的任意一种或者几种组成的溶液；所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或者几种、所述的酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的任意一种或几种；
所述的含酯溶液为30％-80％的酯和20-％70％的醇，或是30％-80％的酯和20-％70％的二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、正已烷中的任意一种或几种所组成的溶液，所述的酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯中的任意一种或几种，所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的步骤1)的具体过程为：当单一构型胺为(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/R,R-二苯基乙二胺/S,S-二苯基乙二胺/R(+)-α-甲基苄胺/S(-)-α-甲基苄胺时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到含醇溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到醇溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
6.根据权利要求1或2或3或4所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的步骤1)的具体过程为：当单一构型胺为L-丙谷二肽/D-丙谷二肽时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到醇溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到含有10％-40％水的含醇溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
7.根据权利要求1或2或3或4所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的步骤4)的具体过程为:当单一构型胺为(R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺/RR-二苯基乙二胺/S,S-二苯基乙二胺/R(+)-α-甲基苄胺/S(-)-α-甲基苄胺时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到含酯溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到酯溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，。滤渣为粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
8.根据权利要求1或2或3或4所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的步骤4)的具体过程为:当单一构型胺为L-丙谷二肽/D-丙谷二肽时，将外消旋的二氢杨梅素溶解到酯溶液中得到溶液1，单一构型胺溶解到含10％-40％水的酯溶液中得到溶液2，将溶液1和溶液2快速混合，在快速搅拌下加热溶液一段时间，随后恢复至室温快速搅拌结晶，过滤，滤渣为粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，滤液真空浓缩保留用于下一步。
9.根据权利要求1或2或3或4所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的步骤2)的具体过程为，粗品R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，使用与步骤1)相同的溶剂溶解，低温结晶，快速过滤后，滤渣为纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体，收集滤液继续结晶，重结晶得到纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体；步骤5)的具体过程为，粗品S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，使用与步骤4)相同的溶剂溶解，低温结晶，快速过滤后，滤渣为纯的纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体，收集滤液继续结晶，重结晶得到纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体。
10.根据权利要求1或2或3或4所述的对映体纯二氢杨梅素制备方法，其特征在于，所述的步骤3)的具体过程为，纯的R,R-二氢杨梅素与胺的中间体悬浮于酸性纯水，控制pH范围酸性条件2-5,快速过滤微量的不溶解物质，室温下静止结晶，得到R,R-二氢杨梅素，所述的步骤6)的具体过程为，纯的S,S-二氢杨梅素与胺的中间体悬浮于酸性纯水，控制pH范围酸性条件2-5,快速过滤微量的不溶解物质，室温下静止结晶，得到S,S-二氢杨梅素。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003805A1 (en) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmacologically active compounds and mixtures thereof, organic compositions and metal salts |
| CN105241982A (zh) * | 2015-09-30 | 2016-01-13 | 广东研捷医药科技有限公司 | 一种二氢杨梅素对映体的手性色谱分离分析方法 |
| CN113121486A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-07-16 | 宁波大学 | 一种二氢杨梅素的单一构型提取方法 |
| CN113155882A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-07-23 | 宁波大学 | 一种二氢杨梅素的对映体手性识别方法 |
-
2021
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003805A1 (en) * | 1986-11-19 | 1988-06-02 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmacologically active compounds and mixtures thereof, organic compositions and metal salts |
| CN105241982A (zh) * | 2015-09-30 | 2016-01-13 | 广东研捷医药科技有限公司 | 一种二氢杨梅素对映体的手性色谱分离分析方法 |
| CN113121486A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-07-16 | 宁波大学 | 一种二氢杨梅素的单一构型提取方法 |
| CN113155882A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-07-23 | 宁波大学 | 一种二氢杨梅素的对映体手性识别方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 李丽群等: "二氢杨梅素对映体的手性拆分", 《中国化学会第七届全国分子手性学术研讨会论文集》 * |
| 王晨光: "基于药代动力学性质的藤茶中二氢杨梅素构型和晶型研究", 《中国博士学位论文全文数据库(医药卫生科技辑)》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114806058A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-07-29 | 宁波大学 | 一种含有二氢杨梅素的双光子材料及其制备方法和应用 |
| CN114806058B (zh) * | 2022-03-29 | 2023-04-28 | 宁波大学 | 一种含有二氢杨梅素的双光子材料及其制备方法和应用 |
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