JP3946954B2 - 2−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法 - Google Patents
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Description
本発明は、ラセミ酸を光学活性塩基と反応させ、引き続き酸および塩基のジアステレオマーの塩を分離することによる2−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法に関する。
【0002】
2−ヒドロキシプロピオン酸は植物保護剤および医薬品を製造するための重要な中間生成物である。これらの物質の作用はしばしば1種類のエナンチオマーのみにもとづくので、これらの活性成分を高い光学純度で製造することが好ましい。従って引き続きエナンチオマー純粋の最終生成物を得るために、ラセミ中間生成物をエナンチオマーに分離することができるやり方で製造を計画することが好ましい。
【0003】
WO96/11914号明細書には心臓血管の病気を治療するための可能なエンドセリン受容体アンタゴニストとして複素環により2−置換されたプロピオン酸が記載されている。これらの活性成分は中間生成物として2−ヒドロキシプロピオン酸を使用することにより製造する。
【0004】
WO96/11914号明細書にはL−プロリンメチルエステル(例10)および(S)−1-(4−ニトロフェニル)エチルアミン(例11)を使用するラセミ化合物分割による(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸の実験室規模での製造が記載されている。この方法でラセミ化合物に対して35%の収率および99.8%の光学純度が達成される。
【0005】
しかしながらこの記載された反応工程が拡大する(数kgから100kgに)場合に、高い光学純度を保証するために、付加的な処理工程が必要になることが判明した。従って(S)−2−ヒドロキシプロピオン酸および(S)−1−(4−ニトロフェニル)エチルアミンのジアステレオマーの塩は結晶化が困難であり、従ってどちらも容易に濾過することができず、分離すべきエナンチオマーと一緒に結晶中に一部の母液が残留する。結晶を新しい溶剤と一緒にタンク中で付加的に撹拌し、かつ濾過した結晶をもう一度多く再洗浄する場合にのみ必要な光学純度が得られる。
【0006】
従って本発明の課題は、前記の欠点を有せず、工業的規模で容易に実施することができるラセミ化合物分割法を提供することである。
【0007】
前記課題は、ラセミ酸を光学活性塩基と反応させ、引き続き酸および塩基のジアステレオマーの塩を分離することによる2−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法により解決されることが判明し、この方法は光学活性塩基として1−(4−クロロフェニル)エチルアミンを使用することを特徴とする。
【0008】
2−ヒドロキシプロピオン酸の製造は、例えばWO96/11914号明細書に記載されるように、有機合成手引書から当業者に周知である。
【0009】
本発明の方法は、3位でモノ置換または多置換されている2−ヒドロキシプロピオン酸、特に3位で1個から2個までのアリール基、有利にはフェニル基を有する2−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割に特に適している。
【0010】
本発明の方法の特に有利な実施態様は2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸および2−ヒドロキシ−3−メチル−3,3−ジフェニルプロピオン酸のラセミ化合物分割である。
【0011】
本発明の方法は、一般にラセミの2−ヒドロキシプロピオン酸xモルの溶液を、必要により加熱して、xモルの約0.5〜0.6倍の光学活性の1−(4−クロロフェニル)エチルアミンと混合し、その後形成されるジアステレオマーの塩の1種を分離するやり方で実施する。
【0012】
有利な実施態様において、分離すべきジアステレオマー塩の種結晶を前記溶液に添加し、この溶液を緩慢に冷却し、良好な結晶化を生じる。すべての光学活性塩基を添加した後に種結晶を添加することができるか、またはこれより早く、必要な塩基の一部のみ、有利には約半分を添加した場合に種結晶を添加することができる。
【0013】
2−ヒドロキシプロピオン酸の他のエナンチオマーが必要な場合は、これを母液から引き続き単離することができる。
【0014】
ラセミ化合物分離のための有利な溶剤はアルコールとエーテルの混合物、特にメタノールとメチルt−ブチルエーテル(MTB)の混合物である。3−ヒドロキシ−3−メチル−3,3−ジフェニルプロピオン酸のラセミ化合物分割に、有利にアルコール、特にイソプロパノールを使用する。
【0015】
本発明の方法は、エナンチオマー純粋の2−ヒドロキシプロピオン酸をきわめて良好な収率で製造し、工業的水準に問題なく拡大することができるという利点を有する。意想外にも2−ヒドロキシプロピオン酸および1−(4−クロロフェニル)エチルアミンのジアステレオマー塩の結晶が母液中に良好に沈殿し、従って濾過により問題なく分離することができる。所望のエナンチオマー純度を達成するための結晶の複雑な再洗浄は必要でない。これは2−ヒドロキシプロピオン酸および1−(4−ニトロフェニル)エチルアミンのジアステレオマー塩と比較してかなりの利点である。従って複雑な移送作業、撹拌工程および再洗浄工程を省くことができ、これはエネルギー消費および溶剤の量を減少し、所定の装置の空時収量をかなり増加することができる。
【0016】
本発明の方法を工業的な規模で以下の実施例により説明する。
【0017】
例1
ラセミ化合物分割による(S)−p−クロロフェニルエチルアンモニウム(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネートの製造
メチルt−ブチルエーテル(MTB)650リットルおよびメタノール650リットル中の2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸129.0kg(474モル)の溶液を55℃に加熱し、撹拌し、55℃に溶液を維持しながら、(S)−p−クロロフェニルエチルアミン37.0kg(237モル)を添加する。半分の量のアミンを添加後、(S)−p−クロロフェニルエチルアンモニウム(S)−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオネートを播種し、結晶化が開始する。すべてのアミンを添加後、混合物を55℃で更に1時間撹拌し、その後1時間当たり10℃の冷却速度で3℃に冷却する。
【0018】
得られた懸濁液を単層フィルターで濾過し、3℃に冷却したMTB300リットルで再洗浄する。生成物をフィルターで窒素流中で40℃に加熱したジャケットを用いて乾燥する。
【0019】
収量:73.9kg(172.7モル)理論値の36.4%に相当(ラセミ化合物に対して)
HPLC:99.8%
キラルHPLC:>99.95%
例2
イソプロパノール155kg中の2−ヒドロキシ−3−メチル−3,3−ジフェニルプロピオン酸35.5kg(134.4モル)の溶液を2時間かけて75〜80℃に加熱し、1−(4−クロロフェニル)エチルアミン13.75kgを添加する。種結晶を添加後、混合物を更に2時間還流し、毎時5℃で段階的に室温に冷却する。得られた懸濁液を単層フィルターを介して吸引濾過し、冷却したイソプロパノール12kgで二回洗浄する。生成物をフィルターで窒素流中で40℃に加熱したジャケットを用いて乾燥する。必要により生成物をイソプロパノールから再結晶する(イソプロパノール量[L]=不適当なエナンチオマーの量[kg]/0.027kg/L)。
【0020】
収量:21.1kg(51.2モル)、純度:99.2%、ラセミ化合物に対して38%に相当、ee=94%
Claims (4)
- ラセミ酸を光学活性塩基と反応させ、引き続き酸および塩基のジアステレオマーの塩を分離することによる2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸または2−ヒドロキシ−3−メチル−3,3−ジフェニルプロピオン酸のラセミ化合物分割法において、光学活性塩基として1−(4−クロロフェニル)エチルアミンを使用することを特徴とする2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸または2−ヒドロキシ−3−メチル−3,3−ジフェニルプロピオン酸のラセミ化合物分割法。
- 光学活性塩基として(S)−1−(4−クロロフェニル)エチルアミンを使用する請求項1記載の方法。
- ラセミ酸が、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−3,3−ジフェニルプロピオン酸であるとき、溶剤としてメタノールおよびメチルt−ブチルエーテルの混合物を使用する請求項1記載の方法。
- ラセミ酸が、2−ヒドロキシ−3−メチル−3,3−ジフェニルプロピオン酸であるとき、溶剤としてイソプロパノールを使用する請求項1記載の方法。
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