WO2011158720A1 - 光学純度が高められた（１ｒ，２ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

光学純度が高められた（１ｒ，２ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法 Download PDF

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acid ester
optical purity
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辰佳 田中
西山　章
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株式会社カネカ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester useful as an intermediate for pharmaceuticals, particularly hepatitis C drugs.
  • Prior Art 1 In the method described in Non-Patent Document 1, 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid is obtained by reacting benzylideneglycine ethyl ester with 1,4-dibromobutene in the presence of lithium tert-butoxide.
  • the (1S, 2R) and (1R, 2S) isomers of ethyl ester are preferentially produced over the (1S, 2S) and (1R, 2R) isomers.
  • Non-Patent Document 1 also describes a method of optical resolution of racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester with di-p-toluoyl-D-tartaric acid.
  • Non-Patent Document 2 by asymmetric cyclopropanation while coupling benzylideneglycine ethyl ester and 1,4-dibromobutene in the presence of a chiral phase transfer catalyst derived from a cinchona alkaloid, (1R, 2S) -1-Amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester is prepared. Subsequently, the optical purity is improved by chromatography using a supercritical fluid.
  • the asymmetric hydrolysis reaction using alcalase has a problem in terms of productivity because it has a low substrate concentration at the time of reaction and requires 3 days to complete the reaction. .
  • the prior art 2 is not practical in that the optical purity can be increased only to 50 to 55% ee even if crystallization is repeated twice.
  • Prior art 3 is about 80% ee when the optical purity of the asymmetric cyclopropanation product is good, and a method capable of achieving higher optical purity is desired.
  • the prior art 3 has a problem in that the optical purity is increased by using a very special equipment called chromatography using a supercritical fluid. *
  • the present inventors have conducted a method for efficiently optically resolving racemic or low optical purity (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester or a method for improving optical purity. As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following formula (1) containing (1S, 2R) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester as an impurity:
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, an acyl group having 2 to 15 carbon atoms, or an alkyl group having 7 to 15 carbon atoms.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms
  • X represents O, S, NH. * Represents an asymmetric carbon atom.
  • a solution containing trans-type 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester as a raw material is brought into contact with the optically active carboxylic acid represented by the above formula (2) to obtain the trans-type 1 Trans-type with improved optical purity characterized in that an amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester and a salt of the optically active carboxylic acid are precipitated, the precipitated salt is separated from the solution, and then desalted. It can also be used in a method for producing 1-amino-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 4 represents an aroyl group having 7 to 15 carbon atoms
  • (1R, 2S) -1-amino-2-vinyl It is also a cyclopropanecarboxylic acid ester derivative.
  • (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester can be produced inexpensively and efficiently.
  • a trans isomer ((1R, 2S) isomer, (1S, 2R) in which the vinyl group and the amino group are located on the opposite side of the plane formed by the cyclopropane ring is included. ) Form) and cis isomers ((1R, 2R) form, (1S, 2S) form) located on the same side, but according to the present invention, the optical purity of the trans isomer is improved. Can be made.
  • optical purity of the (1R, 2S) isomer which is one of the trans isomers
  • optical rotation opposite to the following examples is shown. If optically active carboxylic acid is used, it goes without saying that the following method can be similarly applied to the case where the optical purity of the (1S, 2R) isomer, which is another trans isomer, is increased.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 5 (preferably 1 to 3) carbon atoms.
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and preferably a methyl group or an ethyl group. More preferably an ethyl group.
  • the compound (1) has low optical purity at the raw material stage, and contains (1S, 2R) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester which is an enantiomer as an impurity.
  • the raw material in which the (1S, 2R) isomer, which is an enantiomer, is contained in an equimolar amount with the (1R, 2S) isomer, that is, racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester is, for example, non- It can be produced according to the method described in Patent Document 1.
  • a raw material in which the (1S, 2R) isomer, which is an enantiomer, is contained in less than an equimolar amount compared to the (1R, 2S) isomer, that is, (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclo Propanecarboxylic acid ester can be produced, for example, according to the method described in Non-Patent Document 2.
  • racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester includes N-methylene glycine ester (N-arylmethylene glycine ester such as N-phenylmethylene glycine ethyl ester) and trans-1, 4-dihalo-2-butene (such as trans-1,4-dibromo-2-butene) and a base (especially lithium tertiary butoxide, hexamethyldisilazane lithium, sodium hexamethyldisilazane, etc.) Can be prepared by coupling and cyclopropanation in the presence of a base having a methyl group, a trialkylsilyl group, etc.) and then removing the N-methylene group (imine) by hydrolysis.
  • N-methylene glycine ester such as N-phenylmethylene glycine ethyl ester
  • 4-dihalo-2-butene such as trans-1,4
  • the (1R, 2S) isomer having low optical purity (specifically, about 84% ee or less, for example, about 1 to 80% ee, particularly about 1 to 55% ee) is also the same as in the case of the racemate.
  • N-methyleneglycine ester and trans-1,4-dihalo-2-butene can be coupled and cyclopropanated.
  • the reaction is carried out using an optically active catalyst in the presence of a solid base (such as sodium hydroxide powder).
  • an optically active catalyst for example, a quaternary ammonium salt obtained by binding an organic group (preferably an arylmethyl group such as benzyl group, naphthylmethyl group, anthracenylmethyl group) to a nitrogen atom at the bridgehead position of cinchonine. (Cinchonium salt).
  • an organic group preferably an arylmethyl group such as benzyl group, naphthylmethyl group, anthracenylmethyl group
  • Racemic or low optical purity (1R, 2S) raw material is usually dissolved in a suitable solvent, and the optical purity can be increased by precipitating the (1R, 2S) isomer from this solution.
  • the present invention is characterized in that the (1R, 2S) form is contacted with an optically active carboxylic acid in the solution to precipitate these salts.
  • the optically active carboxylic acid used in the present invention has the following formula (2):
  • R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms; aryl having 6 to 15 carbon atoms, preferably 6 to 9 carbon atoms.
  • An aromatic ring group such as a group or a hydrogenated group thereof; an alkyl group to which an aromatic ring such as an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 10 carbon atoms is bonded, or an aromatic ring thereof is hydrogenated.
  • a carbamoyl group in which an aromatic ring is bonded to an N atom such as an N-arylcarbamoyl group having 7 to 15 carbon atoms, preferably 7 to 10 carbon atoms, or a group in which the aromatic ring is hydrogenated.
  • Preferred groups are an aroyl group, a carbamoyl group and the like.
  • R 2 groups represent one or more substituents (alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, halo group (particularly chloro group, bromo group), nitro group, hydroxy group, etc., preferably haloalkyl group, halo group, etc.
  • a group containing a halogen atom represents one or more substituents (alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, halo group (particularly chloro group, bromo group), nitro group, hydroxy group, etc., preferably haloalkyl group, halo group, etc.
  • a group containing a halogen atom may benzophenyl group, ophenyl group, etc.
  • R 2 include hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl.
  • acyclic alkyl group such as n-pentyl group
  • cyclic alkyl group such as cyclohexyl group and adamantyl group
  • substitution such as phenyl group, p-chlorophenyl group, m- (trifluoromethyl) phenyl group, p-methoxyphenyl group Or unsubstituted phenyl group; substituted or unsubstituted naphthyl group such as 1-naphthyl group; phenylalkyl group such as benzyl group, 1-phenethyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group; acetyl group, isobutyryl group, pivaloyl group, etc.
  • benzoyl p- methylbenzoyl group, p- nitro; C 1-5 alkylcarbonyl group Benzoyl group, p-methoxybenzoyl group, o-chlorobenzoyl group, m-chlorobenzoyl group, p-chlorobenzoyl group, 3,5-dichlorobenzoyl group, 3,4-dichlorobenzoyl group, p-bromobenzoyl group, 4 -Substituted or unsubstituted benzoyl group such as phenylbenzoyl group; substituted or unsubstituted naphthoyl group such as 1-naphthoyl group; N-phenylcarbamoyl group and the like.
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms; an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, preferably 6 to 9 carbon atoms; 15 represents an aralkyl group having preferably 7 to 10 carbon atoms.
  • substituents alkyl group, haloalkyl group, alkoxy group, halo group (especially chloro group, bromo group), nitro group, hydroxy group, etc., preferably a group containing a halogen atom such as haloalkyl group, halo group, etc. And a hydroxy group and the like.
  • R 3 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, cyclobutyl group, n Acyclic alkyl group such as pentyl group; cyclic alkyl group such as cyclohexyl group and adamantyl group; phenyl group, o-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, m-trifluoromethylphenyl group, p-hydroxyphenyl group, p -Substituted or unsubstituted phenyl group such as methoxyphenyl group; substituted or unsubstituted naphthyl group such as 1-naphthyl group; benzyl group, 1-phenethyl group, diphenylmethyl group, triphenyl
  • a methyl group, a p-chlorophenyl group, and a p-hydroxyphenyl group are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • X represents O, S, or NH, preferably O or NH, and more preferably O.
  • * Represents an asymmetric carbon atom, and when the (1R, 2S) body is precipitated, the absolute configuration is preferably S. Conversely, when the (1S, 2R) body is precipitated, R is preferable as the configuration of the carbon of *.
  • the optically active carboxylic acid is preferably (S) - ⁇ -phenoxy-p-chlorophenylacetic acid, (S) - ⁇ - [m- (trifluoromethyl) phenoxy. ] -P-chlorophenylacetic acid, (S) -benzoyllactic acid, (S) -p-chlorobenzoyllactic acid, (S) -3,5-dichlorobenzoyllactic acid, or (S) -N- (N-phenylcarbamoyl)- p-Hydroxyphenylglycine, more preferably (S) -p-chlorobenzoyl lactic acid or (S) -3,5-dichlorobenzoyl lactic acid.
  • the (1R, 2S) isomer and the salt of the optically active carboxylic acid (sometimes referred to as (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester derivative) are represented by the following formula (3):
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, * are the same as described above.
  • the compound (3) is preferably the following formula (4):
  • R 1 is the same as described above, and R 4 represents an aroyl group having 7 to 15 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 4 examples include benzoyl, p-methylbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-methoxybenzoyl, o-chlorobenzoyl, m-chlorobenzoyl, p-chlorobenzoyl, 3 , 5-dichlorobenzoyl group, 3,4-dichlorobenzoyl group, p-bromobenzoyl group, 1-naphthoyl group, 4-phenylbenzoyl group and the like.
  • a p-chlorobenzoyl group or a 3,5-dichlorobenzoyl group is preferable.
  • the compound (4) is a novel compound not described in any literature.
  • the (1R, 2S) body material is racemic or has low optical purity.
  • the (1S, 2R) body is included as an impurity.
  • a salt is formed with (1R, 2S) using the optically active carboxylic acid represented by the formula (2). The solid of the salt can be obtained.
  • the amount of the optically active carboxylic acid of the formula (2) (also referred to as the compound (2)) is 1 mol (for example, the compound (1)) (1R, 2S) in the raw material (for example, Trans-type 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester (that is, with respect to 1 mol of the total of (1R, 2S) and (1S, 2R)), preferably 0.1 to 2 mol More preferably, the amount is 0.5 to 1.5 mol, and still more preferably 0.5 to 1 mol.
  • the (1R, 2S) body material (compound (1)) and the carboxylic acid (2) are mixed in a solvent as described below.
  • the solvent to be used is not particularly limited. Specifically, for example, water; alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, ethylene glycol; ethyl acetate, n acetate Ester solvents such as propyl and isopropyl acetate; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; acetonitrile, Nitrile solvents such as propionitrile; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene
  • Ethyl, methyl tert-butyl ether, toluene, hexane, heptane and cyclohexane are particularly preferred, and ethyl acetate, toluene and hexane are particularly preferred.
  • a method of precipitating a solid by mixing the compound (1) and the carboxylic acid (2) in the solvent (B) A method in which the compound (1) and the carboxylic acid (2) are mixed in the solvent (particularly in a rich solvent) and then cooled to precipitate a solid. (C) A method in which the compound (1) and the carboxylic acid (2) are mixed in the solvent (particularly in a rich solvent) and then concentrated to precipitate a solid. (D) A method in which the compound (1) and the carboxylic acid (2) are mixed in the solvent (particularly in a rich solvent), and a solid is precipitated by adding a poor solvent. (E) A method of precipitating a solid by mixing the compound (1) and the carboxylic acid (2) in the solvent (particularly in a rich solvent) and then concentrating and replacing with a poor solvent.
  • solids may be precipitated by appropriately combining the methods (a) to (e). Further, when the solid is precipitated, a seed solid may be added.
  • a preferred method is a method using at least a rich solvent as in (b) to (e), and a particularly preferred method is a method of combining a rich solvent and a poor solvent as in (d) to (e).
  • the rich solvent examples include alcohol solvents, ester solvents, ether solvents, nitrile solvents, aromatic hydrocarbon solvents, sulfoxide solvents, amide solvents, urea solvents, phosphonic acid triamide solvents, and the like.
  • ester solvents, ether solvents, aromatic hydrocarbon solvents, and the like, particularly ester solvents and aromatic hydrocarbon solvents are used.
  • the poor solvent can be appropriately selected from the above solvents as long as the solubility of the compound (3) is inferior to the rich solvent to be used.
  • a solvent other than those exemplified as the rich solvent can be preferentially selected.
  • the solvent that can always be used as a poor solvent even if a solvent is used include aliphatic hydrocarbon solvents.
  • the poor solvent used in the methods (d) and (e) is preferably hexane or heptane.
  • the implementation temperature in the method of depositing the solids (a) to (e) is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the type of salt to be generated and the type of solvent to be used. Preferably, it is set below the temperature at which the compound (3) is dissolved in the solvent species or mixed solvent species to be used, depending on the target precipitation amount and solid quality. This implementation temperature may be, for example, about ⁇ 10 to 40 ° C.
  • the compound (3) deposited by the method of depositing solids (a) to (e) can be separated and obtained by a method such as vacuum filtration, pressure filtration, or centrifugation. Further, when the mother liquor remains in the obtained solid and the solid enantiomeric excess (% ee) decreases, the quality can be improved by further washing with an organic solvent as necessary.
  • the compound (1) obtained by the above method can be obtained by improving the enantiomeric excess (% ee) by subjecting it to salt removal as necessary.
  • the salt-dissolving method include adding an aqueous alkali solution such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. to the compound (3). 1) is liberated, extraction is performed using an organic solvent such as ethyl acetate, toluene, methyl tert-butyl ether, and the extraction solvent is distilled off by heating under reduced pressure.
  • the compound (3) obtained by the above method is subjected to salt exchange by acting a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid, and the enantiomeric excess A salt of the compound (1) with improved (% ee) and the strong acid can also be obtained.
  • a strong acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, methanesulfonic acid, or p-toluenesulfonic acid
  • the said compound (3) obtained by this invention is a novel compound which has not been described in literature, and naturally it is not known that it becomes solid.
  • the solid of the present invention represents a crystal, amorphous, or a mixture thereof, and the mixing ratio thereof is arbitrary.
  • the optical purity of (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester in compound (3) can be increased, and (1R, 2S) after salt removal can be increased.
  • the optical purity of -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester can also be increased.
  • These optical purities are improved by, for example, 5% ee or more, preferably 30% ee or more, more preferably 60% ee or more, and particularly 80% ee or more as compared with the optical purity of the raw material.
  • optical purity of (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester in compound (3) or after salt removal is, for example, 50% ee or more, preferably 70% ee or more, It is preferably 85% ee or more, particularly 90% ee or more.
  • Racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester (chemical purity: 70.4%) 210 mg (1 mmol), (S) -p-chlorobenzoyllactic acid 229 mg (1 mmol), ethyl acetate (2 mL)
  • hexane (2 mL) was added to the solution, a solid precipitated.
  • the solid was filtered off under reduced pressure, washed with hexane (3 mL) and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (yield: 116 mg, optical purity: 86.0%). ee).
  • Racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester (chemical purity: 70.4%) 210 mg (1 mmol), (S) -3,5-dichlorobenzoyllactic acid 210 mg (0.8 mmol), toluene (1 mL)
  • hexane (3 mL) was added to the solution consisting of)
  • a solid precipitated After stirring at 5 ° C. for 1 hour, the solid was filtered off under reduced pressure, washed with hexane (3 mL) and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (yield: 93 mg, optical purity: 96.1%).
  • ee Racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester (chemical purity: 70.4%) 210 mg (1 mmol), (S) -3,5-dichlorobenzoyllactic acid 210 mg (0.8 mmol),
  • Racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester (chemical purity: 70.4%) 210 mg (1 mmol), (S) - ⁇ -phenoxy-p-chlorophenylacetic acid 262 mg (1 mmol), ethyl acetate (1 mL)
  • hexane (2 mL) was added to the solution consisting of
  • a solid precipitated After stirring at 5 ° C. for 1 hour, the solid was filtered off under reduced pressure, washed with hexane (2 mL) and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (yield: 79 mg, optical purity: 75.5%).
  • ee Racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester (chemical purity: 70.4%) 210 mg (1 mmol), (S) - ⁇ -phenoxy-p-chlorophenylacetic acid 262 mg (1
  • Racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester (chemical purity: 70.4%) 210 mg (1 mmol), (S) - ⁇ - [m- (trifluoromethyl) phenoxy] -p-chlorophenyl
  • hexane (2 mL) was added to a solution consisting of 331 mg (1 mmol) of acetic acid and ethyl acetate (1 mL)
  • a solid was precipitated. After stirring at 25 ° C.
  • Racemic 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ethyl ester (chemical purity: 70.4%) 210 mg (1 mmol), (S) -N- (N-phenylcarbamoyl) -p-hydroxyphenylglycine 286 mg (1 mmol) ) And ethyl acetate (2 mL), and after a while, a solid precipitated from the solution. After stirring at 25 ° C. for 1 hour, the solid was filtered off under reduced pressure, washed with hexane (2 mL) and dried in vacuo to give the title compound as a white solid (yield: 190 mg, optical purity: 58.0%). ee).
  • the optical purity of 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester can be increased, and this 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester can be used for the production of various pharmaceuticals.

Landscapes

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Abstract

　医薬中間体として有用な（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの安価且つ効率のよい製造法を提供する。　ラセミ又は光学純度の低い１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと光学活性カルボン酸から塩を形成させて、溶媒から当該塩を固体として析出させることにより、光学純度が向上した（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を製造する。

Description

光学純度が高められた（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法
　本発明は医薬品、特にＣ型肝炎薬の中間体として有用な（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法に関する。
　（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造法としては、以下の方法が知られている。
　従来技術１：非特許文献１に記載の方法では、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下、ベンジリデングリシンエチルエステルと１，４－ジブロモブテンを反応させることにより、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの（１Ｓ，２Ｒ）体及び（１Ｒ，２Ｓ）体）を（１Ｓ，２Ｓ）体及び（１Ｒ，２Ｒ）体よりも優先的に製造する。この（１Ｓ，２Ｒ）体及び（１Ｒ，２Ｓ）体）はラセミ体であり、続いて、アルカラーゼを用いてエナンチオマー（（１Ｓ，２Ｒ）体）を選択的に加水分解することにより、（１Ｒ，２Ｓ）体を取得する（非特許文献１）。
　従来技術２：非特許文献１には、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルのラセミ体をジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸で光学分割する方法も記載されている。
　従来技術３：非特許文献２では、ベンジリデングリシンエチルエステルと１，４－ジブロモブテンとをシンコナアルカロイド由来のキラルな相間移動触媒の存在下、カップリングしつつ不斉シクロプロパン化することにより、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを製造する。続いて、超臨界流体によるクロマトグラフィーにて光学純度を向上させる。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００５，７０（１５），５８６９－５８７９． Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　＆　ｄｅｖｅｌｏｐｅｍｅｎｔ，２０１０，１４，６９２－７００．
　従来技術１において、アルカラーゼを用いる不斉水解反応は反応時の基質濃度が薄く、また反応完結に３日間を要するなど生産性の面に課題を有しており、工業的実施に問題があった。また従来技術２は、晶析を２回繰り返しても光学純度は５０～５５％ｅｅまでしか上がらない点において実用的ではない。従来技術３は、不斉シクロプロパン化生成物の光学純度が良い時で８０％ｅｅ前後であり、より高い光学純度を達成可能な方法が望まれる。更に従来技術３では、超臨界流体によるクロマトグラフィーという非常に特殊な設備を用いて光学純度を上げている点にも課題を有している。　　
　本発明者らは鋭意検討の結果、ラセミのまたは光学純度の低い（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを、効率よく光学分割する方法または光学純度を向上させる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを不純物として含む下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ1は炭素数１～５のアルキル基を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ2は水素原子、炭素数１～１５のアルキル基、６～１５のアリール基、炭素数７～１５のアラルキル基、炭素数２～１５のアシル基、炭素数７～１５のアロイル基、又は炭素数７～１５のＮ－アリールカルバモイル基を表し、Ｒ3は炭素数１～１５のアルキル基、炭素数６～１５のアリール基、炭素数７～１５のアラルキル基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨを表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性カルボン酸から、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、＊は前記に同じである。）で表される塩を形成させて、当該塩を溶媒から固体として析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする前記化合物（３）の製造法である。
　本発明は、原料としてのトランス型１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを含む溶液と、上記式（２）で表される光学活性カルボン酸とを接触させて、前記トランス型１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと前記光学活性カルボン酸の塩を析出させ、この析出した塩を前記溶液から分離し、次いで解塩することを特徴とする光学純度が高められたトランス型１－アミノ－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法にも利用できる。
　また、本発明は、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ1は炭素数１～５のアルキル基を表し、Ｒ4は炭素数７～１５のアロイル基を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体でもある。　　
　本発明にかかる方法によれば、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを安価且つ効率よく製造することができる。
　１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルには、ビニル基とアミノ基がシクロプロパン環が形成する平面の反対側に位置するトランス型異性体（（１Ｒ，２Ｓ）体、（１Ｓ，２Ｒ）体）と、同じ側に位置するシス型異性体（（１Ｒ，２Ｒ）体、（１Ｓ，２Ｓ）体）とが存在するが、本発明によれば、トランス型異性体の光学純度を向上させることができる。以下、特定の光学活性カルボン酸を用いてトランス型異性体の一つである（１Ｒ，２Ｓ）体の光学純度を高める場合を例にとって説明するが、以下の例とは逆の旋光度を示す光学活性カルボン酸を用いれば、以下の方法は、もう一つのトランス型異性体である（１Ｓ，２Ｒ）体の光学純度を高める場合にも同様に適用できることは言うまでもない。
　本発明の出発原料である（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される。
　ここで、Ｒ1は炭素数１～５（好ましくは１～３）のアルキル基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等であり、好ましくはメチル基、又はエチル基であり、更に好ましくはエチル基である。
　前記化合物（１）は、原料段階では光学純度が低く、不純物としてエナンチオマーである（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを含む。ここで、エナンチオマーである（１Ｓ，２Ｒ）体が（１Ｒ，２Ｓ）体と等モル量含まれている原料、即ち、ラセミの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、例えば、非特許文献１に記載の方法に従って製造することができる。また、エナンチオマーである（１Ｓ，２Ｒ）体が（１Ｒ，２Ｓ）体に比べて等モル量未満含まれている原料、即ち光学純度が低い（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、例えば、非特許文献２に記載の方法に従って製造することができる。
　より具体的に説明すると、ラセミの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、Ｎ－メチレングリシンエステル（Ｎ－フェニルメチレングリシンエチルエステルなどのＮ－アリールメチレングリシンエステル）とトランス－１，４－ジハロ－２－ブテン（トランス－１，４－ジブロモ－２－ブテンなど）とを塩基（特にリチウムターシャリーブトキシド、ヘキサメチルジシラザンリチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラザンなどの嵩高い基（トリアルキルメチル基、トリアルキルシリル基など）を有する塩基）の存在下でカップリングすると共にシクロプロパン化し、次いで加水分解によってＮ－メチレン基（イミン）を外すことによって、製造できる。
　光学純度が低い（具体的には、８４％ｅｅ以下程度。例えば、１～８０％ｅｅ程度、特に１～５５％ｅｅ程度の）（１Ｒ，２Ｓ）体もまた、前記ラセミ体の場合と同様、Ｎ－メチレングリシンエステルとトランス－１，４－ジハロ－２－ブテンとをカップリングすると共にシクロプロパン化することによって製造できる。ただし光学純度が低い（１Ｒ、２Ｓ）体を製造する場合には、前記反応は、固体塩基（水酸化ナトリウムパウダーなど）の存在下、光学活性触媒を用いて実施する。光学活性触媒としては、例えば、シンコニンの橋頭位の窒素原子に有機基（好ましくはベンジル基、ナフチルメチル基、アントラセニルメチル基などのアリールメチル基）を結合させることによって得られる４級アンモニウム塩（シンコニニウム塩）が挙げられる。　
　ラセミの又は低光学純度の（１Ｒ，２Ｓ）体原料は、通常、適当な溶媒に溶解させておき、この溶液から（１Ｒ，２Ｓ）体を析出させることで光学純度を高めることができる。本発明は、前記溶液中で（１Ｒ，２Ｓ）体を光学活性カルボン酸と接触させ、これらの塩を析出させることを特徴とする。
　本発明に用いる前記光学活性カルボン酸は、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される。
　ここで、Ｒ2は水素原子、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、さらに好ましくは炭素数１～５のアルキル基；炭素数６～１５、好ましくは炭素数６～９のアリール基などの芳香族環基又はそれを水添した基；炭素数７～１５、好ましくは炭素数７～１０のアラルキル基などの芳香族環が結合したアルキル基又はその芳香族環を水添した基；炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～５のアシル基；炭素数７～１５、好ましくは炭素数７～１０のアロイル基などの芳香族環が結合したアシル基又はその芳香族環を水添した基；炭素数７～１５、好ましくは炭素数７～１０のＮ－アリールカルバモイル基などのＮ原子に芳香族環が結合したカルバモイル基又はその芳香族環を水添した基を表す。好ましい基は、アロイル基、カルバモイル基などである。これらＲ2を表す基は、１以上の置換基（アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基（特にクロロ基、ブロモ基）、ニトロ基、ヒドロキシ基など。好ましくはハロアルキル基、ハロ基などのハロゲン原子を含む基）を有していてもよい。
　Ｒ2としては、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ｎ－ペンチル基などの非環状アルキル基；シクロヘキシル基、アダマンチル基などの環状アルキル基；フェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル基、ｐ－メトキシフェニル基などの置換又は無置換フェニル基；１－ナフチル基などの置換又は無置換ナフチル基；ベンジル基、１－フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基などのフェニルアルキル基；アセチル基、イソブチリル基、ピバロイル基などのＣ1-5アルキルカルボニル基；ベンゾイル基、ｐ－メチルベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイル基、ｐ－メトキシベンゾイル基、ｏ－クロロベンゾイル基、ｍ－クロロベンゾイル基、ｐ－クロロベンゾイル基、３，５－ジクロロベンゾイル基、３，４－ジクロロベンゾイル基、ｐ－ブロモベンゾイル基、４－フェニルベンゾイル基などの置換又は無置換ベンゾイル基；１－ナフトイル基などの置換又は無置換ナフトイル基；Ｎ－フェニルカルバモイル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル基、ｐ－メトキシフェニル基、ベンゾイル基、ｐ－メチルベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイル基、ｐ－メトキシベンゾイル基、ｏ－クロロベンゾイル基、ｍ－クロロベンゾイル基、ｐ－クロロベンゾイル基、３，５－ジクロロベンゾイル基、３，４－ジクロロベンゾイル基、ｐ－ブロモベンゾイル基、１－ナフトイル基、４－フェニルベンゾイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基であり、更に好ましくはフェニル基、ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル基、ベンゾイル基、ｐ－クロロベンゾイル基、３，５－ジクロロベンゾイル基、Ｎ－フェニルカルバモイル基であり、特に好ましくはｐ－クロロベンゾイル基、３，５－ジクロロベンゾイル基である。
　Ｒ3は炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、さらに好ましくは炭素数１～５のアルキル基；炭素数６～１５、好ましくは炭素数６～９のアリール基；炭素数７～１５、好ましくは炭素数７～１０のアラルキル基を表す。これらは、１以上の置換基（アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ基（特にクロロ基、ブロモ基）、ニトロ基、ヒドロキシ基など。好ましくはハロアルキル基、ハロ基などのハロゲン原子を含む基及びヒドロキシ基など）を有していてもよい。
　Ｒ3としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、ｎ－ペンチル基などの非環状のアルキル基；シクロヘキシル基、アダマンチル基などの環状アルキル基；フェニル基、ｏ－クロロフェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｍ－トリフルオロメチルフェニル基、ｐ－ヒドロキシフェニル基、ｐ－メトキシフェニル基などの置換又は無置換フェニル基；１－ナフチル基などの置換又は無置換ナフチル基；ベンジル基、１－フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、フェニル基、ｏ－クロロフェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｍ－（トリフルオロメチル）フェニル基、ｐ－メトキシフェニル基、ｐ－ヒドロキシフェニル基、又は１－ナフチル基であり、更に好ましくはメチル基、ｐ－クロロフェニル基、ｐ－ヒドロキシフェニル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　ＸはＯ、Ｓ、またはＮＨを表し、好ましくはＯまたはＮＨであり、更に好ましくはＯである。
　＊は不斉炭素原子を表し、（１Ｒ，２Ｓ）体を析出させる場合には、好ましくは絶対立体配置がＳである。逆に（１Ｓ，２Ｒ）体を析出させる場合には、＊の炭素の立体配置はＲが好ましい。
　＊の炭素の立体配置がＳである場合、前記光学活性カルボン酸として好ましくは、（Ｓ）－α－フェノキシ－ｐ－クロロフェニル酢酸、（Ｓ）－α－［ｍ－（トリフロオロメチル）フェノキシ］－ｐ－クロロフェニル酢酸、（Ｓ）－ベンゾイル乳酸、（Ｓ）－ｐ－クロロベンゾイル乳酸、（Ｓ）－３，５－ジクロロベンゾイル乳酸、又は（Ｓ）－Ｎ－（Ｎ－フェニルカルバモイル）－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシンであり、更に好ましくは、（Ｓ）－ｐ－クロロベンゾイル乳酸、又は（Ｓ）－３，５－ジクロロベンゾイル乳酸が挙げられる。
　（１Ｒ，２Ｓ）体と前記光学活性カルボン酸の塩（（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体と称する場合もある）は、下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、＊は前記に同じである。
　前記化合物（３）として好ましくは、下記式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体である。ここで、Ｒ1は前記に同じであり、Ｒ4は置換基を有しても良い炭素数７～１５のアロイル基を表す。Ｒ4としては、具体的には、ベンゾイル基、ｐ－メチルベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイル基、ｐ－メトキシベンゾイル基、ｏ－クロロベンゾイル基、ｍ－クロロベンゾイル基、ｐ－クロロベンゾイル基、３，５－ジクロロベンゾイル基、３，４－ジクロロベンゾイル基、ｐ－ブロモベンゾイル基、１－ナフトイル基、４－フェニルベンゾイル基等が挙げられる。好ましくは、ｐ－クロロベンゾイル基、又は３，５－ジクロロベンゾイル基である。なお、前記化合物（４）は文献未記載の新規化合物である。
　上述した様に、（１Ｒ，２Ｓ）体原料は、ラセミ体であるか光学純度が低い。換言すれば、（１Ｓ，２Ｒ）体を不純物として含んでいる。この様な（１Ｒ，２Ｓ）体と（１Ｓ，２Ｒ）体との混合物からでも、前記式（２）で表される光学活性カルボン酸を用いて（１Ｒ，２Ｓ）体と塩を形成させることによって、当該塩の固体を得ることができる。
　前記式（２）の光学活性カルボン酸（化合物（２）ともいう）の使用量としては、前記原料中の（１Ｒ，２Ｓ）体（化合物（１）ともいう）１モルに対して（例えば、トランス型１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル（即ち（１Ｒ，２Ｓ）体と（１Ｓ，２Ｒ）体の合計）１モルに対して）、好ましくは０．１～２モル量であり、より好ましくは０．５～１．５モル量であり、更に好ましくは０．５～１モル量である。
　固体の析出に際しては、例えば、後述のようにして、前記（１Ｒ，２Ｓ）体原料（化合物（１））と前記カルボン酸（２）を溶媒中で混合する。用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
　好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンであり、特に好ましくは酢酸エチル、トルエン、又はヘキサンである。
　溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）１重量部に対して好ましくは５０重量部以下であり、更に好ましくは２０重量部以下である。
　本発明の、前記化合物（３）を固体として析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中で混合することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中（特に富溶媒中）で混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｃ）化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中（特に富溶媒中）で混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中（特に富溶媒中）で混合後、更に貧溶媒を添加する事により固体を析出させる方法。
（ｅ）前記化合物（１）と前記カルボン酸（２）を前記溶媒中（特に富溶媒中）で混合後、更に貧溶媒に濃縮置換する事により固体を析出させる方法。
　また（ａ）～（ｅ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。更に、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
　好ましい方法は、（ｂ）～（ｅ）のように少なくとも富溶媒を用いる方法であり、特に好ましい方法は、（ｄ）～（ｅ）のように富溶媒と貧溶媒を組み合わせる方法である。
　前記富溶媒には、例えば、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、スルホキシド系溶媒、アミド系溶媒、ウレア系溶媒、ホスホン酸トリアミド系溶媒などが含まれ、好ましくはエステル系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒など、特にエステル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒が挙げられる。
　前記貧溶媒は、使用する富溶媒よりも化合物（３）の溶解度が劣る限り、上記溶媒から適宜選択でき、特に前記富溶媒の例示以外の溶媒が優先的に選択し得るが、富溶媒としてどの溶媒を用いても常に貧溶媒として使用し得る溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒が挙げられる。特に（ｄ）、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては、好ましくは、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。
　（ａ）～（ｅ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されず、生じる塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよい。好ましくは、目標とする析出量と固体の品質に応じて、使用する溶媒種又は混合溶媒種に前記化合物（３）が溶解する温度未満で設定する。この実施温度は、例えば、－１０～４０℃程度であってもよい。
　（ａ）～（ｅ）の固体を析出させる方法により析出した、前記化合物（３）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が低下する場合は、必要に応じて、更に有機溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
　固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
　また、充分にエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）が向上しなかった場合は再度、前記（ａ）～（ｅ）のいずれかの固体を析出させる方法に付すか、又は前記化合物（３）を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）～（ｅ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
　前記方法によって取得した前記化合物（３）は、必要に応じて解塩することにより、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の向上した前記化合物（１）を取得することもできる。前記解塩する方法としては、例えば、前記化合物（３）に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ水溶液を添加することにより前記化合物（１）を遊離させ、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出し、抽出溶媒を減圧加熱等で留去することにより行うとよい。また、前記方法によって取得した前記化合物（３）は、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸等の強酸を作用させることにより塩交換を行って、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の向上した前記化合物（１）と前記強酸との塩を取得することもできる。
　なお、本発明で得られる前記化合物（３）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。また本発明の固体とは、結晶、アモルファス、又はそれらの混合物を表し、その混合比は任意である。　
　上記した本発明によれば、化合物（３）中の（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの光学純度を高めることができ、解塩後の（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの光学純度も高めることができる。これらの光学純度は、原料の光学純度に比べて、例えば、５％ｅｅ以上、好ましくは３０％ｅｅ以上、さらに好ましくは６０％ｅｅ以上、特に８０％ｅｅ以上向上する。化合物（３）中の、或いは解塩後の（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの光学純度は、例えば、５０％ｅｅ以上、好ましくは７０％ｅｅ以上、さらに好ましくは８５％ｅｅ以上、特に９０％ｅｅ以上である。
　以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
　[光学純度分析法（イソクラテック法）]
　カラム：ダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－ＲＨ　１５０×４．６ｍｍ、移動相：メタノール／水＝２／１（容量比）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２２０ｎｍ、カラム温度：３０℃
（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの保持時間：８．３分
（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの保持時間：１３．５分
　（実施例１）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）－ｐ－クロロベンゾイル乳酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　ラセミの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｐ－クロロベンゾイル乳酸２２９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）を加えると、固体が析出した。これを、２５℃で３時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１１６ｍｇ、光学純度：８６．０％ｅｅ）。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．２６（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｄｄ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）
　（実施例２）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）－ｐ－クロロベンゾイル乳酸塩の製造
　５２．３％ｅｅの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：６８．０％）２２７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｐ－クロロベンゾイル乳酸１８３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：２２３ｍｇ、光学純度：９５．３％ｅｅ）。
　（実施例３）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）－３，５－ジクロロベンゾイル乳酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　ラセミの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３，５－ジクロロベンゾイル乳酸２１０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：９３ｍｇ、光学純度：９６．１％ｅｅ）。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１．２６（ｔ，３Ｈ），１．４９（ｄｄ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，１Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，３Ｈ），５．１０（ｑ，２Ｈ），５．２２（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ）
　（実施例４）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）－３，５－ジクロロベンゾイル乳酸塩の製造
　５２．３％ｅｅの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：６８．０％）２８５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３，５－ジクロロベンゾイル乳酸２６３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（３ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：３２２ｍｇ、光学純度：９１．７％ｅｅ）。
　（実施例５）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）－ベンゾイル乳酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　ラセミの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ベンゾイル乳酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（５ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、２５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：３７ｍｇ、光学純度：８２．３％ｅｅ）。
　（実施例６）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）－α－フェノキシ－ｐ－クロロフェニル酢酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　ラセミの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－α－フェノキシ－ｐ－クロロフェニル酢酸２６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：７９ｍｇ、光学純度：７５．５％ｅｅ）。
　（実施例７）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）－α－［ｍ－（トリフロオロメチル）フェノキシ］－ｐ－クロロフェニル酢酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　ラセミの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－α－［ｍ－（トリフロオロメチル）フェノキシ］－ｐ－クロロフェニル酢酸３３１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液に、ヘキサン（２ｍＬ）を加えると固体が析出した。これを、２５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１０２ｍｇ、光学純度：９４．２％ｅｅ）。
　（実施例８）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル／（Ｓ）－Ｎ－（Ｎ－フェニルカルバモイル）－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　ラセミの１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル（化学純度：７０．４％）２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｎ－（Ｎ－フェニルカルバモイル）－ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン２８６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を混合後、しばらくすると、溶液から固体が析出した。これを、２５℃で１時間撹拌後、固体を減圧濾別し、ヘキサン（２ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（収量：１９０ｍｇ、光学純度：５８．０％ｅｅ）。
　本発明によれば１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルの光学純度を高めることができ、この１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルは、種々の医薬品の製造に利用できる。

Claims (7)


  1. （１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルを不純物として含む下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は炭素数１～５のアルキル基を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステルと、下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ2は水素原子、炭素数１～１５のアルキル基、炭素数６～１５のアリール基、炭素数７～１５のアラルキル基、炭素数２～１５のアシル基、炭素数７～１５のアロイル基、又は炭素数７～１５のＮ－アリールカルバモイル基を表し、Ｒ３は炭素数１～１５のアルキル基、炭素数６～１５のアリール基、炭素数７～１５のアラルキル基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨを表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性カルボン酸から、下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、＊は前記に同じである。）で表される塩を形成させて、当該塩を溶媒から固体として析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする前記化合物（３）の製造法。
  2. Ｒ1がエチル基である、請求項１に記載の製造法。
  3. Ｒ2がｐ－クロロベンゾイル基、又は３，５－ジクロロベンゾイル基であり、Ｒ3がメチル基であり、ＸがＯである、請求項１又は２に記載の製造法。
  4. 請求項１～３のいずれかに記載の方法により製造した前記化合物（３）を解塩することを特徴とする、光学純度が向上した前記化合物（１）の製造法。
  5. 下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ2は水素原子、炭素数１～１５のアルキル基、炭素数６～１５のアリール基、炭素数７～１５のアラルキル基、炭素数２～１５のアシル基、炭素数７～１５のアロイル基、又は炭素数７～１５のＮ－アリールカルバモイル基を表し、Ｒ3は炭素数１～１５のアルキル基、炭素数６～１５のアリール基、炭素数７～１５のアラルキル基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨを表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体。
  6. 　下記式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ1は炭素数１～５のアルキル基を表し、Ｒ4は炭素数７～１５のアロイル基を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体。
  7. 　Ｒ1がエチル基であり、Ｒ4がｐ－クロロベンゾイル基、又は３，５－ジクロロベンゾイル基である、請求項６に記載の（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エステル誘導体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106164044B (zh) * 2014-03-28 2018-05-04 株式会社钟化 1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法
CN105348144B (zh) * 2015-12-01 2018-01-09 江西善渊药业有限公司 一种(1r,2s)‑1‑氨基‑2‑乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法
WO2021236394A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Cymabay Therapeutics, Inc. Cb-0406 tromethamine salt
US20210355066A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-18 Cymabay Therapeutics, Inc. CB-0406 choline salt

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099730A1 (ja) * 2007-02-14 2008-08-21 Kaneka Corporation 光学活性な２－（アロイルオキシ）プロピオン酸を用いたアミン化合物の製造方法
JP2010510233A (ja) * 2006-11-16 2010-04-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としての大環状ペプチド

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5525726A (en) * 1991-10-02 1996-06-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of an antiviral agent
CN100525757C (zh) * 2003-06-20 2009-08-12 麦它波莱克斯股份有限公司 α-(苯氧基)苯乙酸衍生物的拆分
US7432394B2 (en) * 2005-09-23 2008-10-07 Metabolex, Inc. Resolution of α-(phenoxy) phenylacetic acid derivatives with naphthyl-alkylamines
ES2357494T3 (es) * 2006-11-16 2011-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Péptidos macrocíclicos como inhibidores de la hepatitis c.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010510233A (ja) * 2006-11-16 2010-04-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としての大環状ペプチド
WO2008099730A1 (ja) * 2007-02-14 2008-08-21 Kaneka Corporation 光学活性な２－（アロイルオキシ）プロピオン酸を用いたアミン化合物の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
P.L.BEAULIEU ET AL.: "Synthesis of (1R,2S)-1-Amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic Acid Vinyl-ACCA) Derivatives:Key Intermediates for the Preparation of Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease", J.ORG.CHEM., vol. 70, no. 15, 2005, pages 5869 - 5879, XP002686607 *

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