WO2015146881A1 - １－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2015146881A1
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acid
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butyl
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村田　貴彦
誠 舟橋
西山　章
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株式会社カネカ
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 1-arylimino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative useful as an intermediate for a pharmaceutical product, particularly a therapeutic agent for hepatitis C.
  • the (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative is useful as an intermediate for a therapeutic agent for hepatitis C, and its production method has been studied in detail in Non-Patent Document 1.
  • N- (phenylmethylene) glycine ethyl ester of Compound No. 4 and (E) -1,4-dibromo-2-butene are reacted at room temperature in the presence of a base to obtain the following Compound No.
  • cyclopropanation reaction 1-phenylimino-2-vinylcyclopropanecarboxylate (see the following formula, hereinafter referred to as cyclopropanation reaction), and then hydrolyzing the imino group to produce 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid Manufactures acid derivatives.
  • compound number 9 is generated as a by-product, and this by-product 9 is considered to be generated via cis imine (5) of the following formula.
  • Cis imine is a diastereoisomer of Compound No. 6, which is the target compound.
  • a nonpolar solvent such as toluene is preferable to a polar solvent such as THF
  • tert-butoxy base includes Li salt, Na salt, K salt (M + in the following formula) and It has been shown that diastereoselectivity decreases as the basicity increases, and that even with hexamethyldisilazane base, the diastereoselectivity decreases as the basicity increases with Li, Na and K salts. Therefore, it is considered optimal to use lithium tert-butoxide in toluene.
  • Non-Patent Document 1 performs asymmetric hydrolysis using alcalase
  • Patent Document 1 performs salt-forming crystallization using an optically active acid
  • Patent Document 2 performs asymmetric hydrolysis using hydrase.
  • an optically active 1-amino-2-vinylcyclocarboxylic acid derivative is obtained for the first time.
  • JP 2011-46613 A International Publication No. 2011/003063
  • lithium tert-butoxide which is optimal for the cyclopropanation reaction, is cheap, has a short delivery time, is difficult to obtain more stably, and hinders implementation on an industrial scale. Furthermore, as a result of confirmation by the present inventors, in the cyclopropanation reaction using lithium tert-butoxide, only a racemate is obtained even if an asymmetric catalyst is used, and an optically active cyclopropanation product cannot be produced.
  • the present invention does not hinder the implementation on an industrial scale, and has a yield close to that when lithium tert-butoxide is used, preferably 1-arylimino- with an excellent yield over lithium tert-butoxide.
  • An object is to provide a method capable of producing a 2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative, or to provide a method capable of directly producing an optically active 1-arylimino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative by a cyclopropanation reaction.
  • the inventors of the present invention when combined with sodium, which is conventionally regarded as bad, only ethoxy group among alkoxy groups having low steric hindrance, which has been regarded as bad. Contrary to these conventional suggestions, the asymmetric catalyst is used for the first time when the yield is as good as or better than that of lithium tert-butoxide, and when sodium ethoxide is used as a base.
  • the inventors have found that an optically active 1-arylimino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative can be produced, and found that sodium ethoxide has a particularly excellent effect, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following formula (1); (Wherein Ar represents a C6-C12 aryl group, R 1 represents a C1-C6 alkyl group) and (E) -1,4-dibromo-2 By reacting butene with sodium ethoxide to give the following formula (2): (Wherein Ar and R 1 are the same as defined above), which is a method for producing a 1-arylimino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative.
  • the present invention provides the following formula (1) in the presence of an optically active catalyst; (Wherein Ar represents a C6-C12 aryl group, R 1 represents a C1-C6 alkyl group) and (E) -1,4-dibromo-2 By reacting butene with sodium ethoxide to give the following formula (4): (In the formula, Ar and R 1 are the same as defined above.) A method for producing a (1R, 2S) -1-arylimino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative represented by the formula is also included.
  • N- (arylmethylene) glycine ester and (E) -1,4-dibromo-2-butene are reacted with sodium ethoxide, it is important for the production of pharmaceuticals (1R , 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivatives can be produced inexpensively and stably on an industrial scale.
  • phenyl group 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, p-methylphenyl group, o-chlorophenyl group, m-chlorophenyl group, p-chlorophenyl group, p-bromophenyl group, p-fluorophenyl Group, p-trifluoromethyl group, p-nitrophenyl group, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl, or p-methoxyphenyl group.
  • a phenyl group, a p-chlorophenyl group, or a p-methoxyphenyl group is preferable, and a phenyl group is more preferable.
  • R 1 represents a C1-C6 alkyl group. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group, preferably a methyl group, an ethyl group, and a tert-butyl group.
  • the compound (1) can be produced according to a known method (for example, J. Org. Chem, 2005, 70 (15), 5869-5879.). Commercial products can also be used. Specifically, compound (1) is produced by reacting H 2 N—CH 2 —COOR 1 (R 1 is the same as above) or a salt thereof with Ar—CHO in the presence of a base such as alkylamine. it can.
  • the amount of the compound (1) used is 0.5 to 20 equivalents relative to (E) -1,4-dibromo-2-butene, more preferably 0. 0.8 to 10 equivalents, particularly preferably 1 to 5 equivalents.
  • the shape of the sodium ethoxide is not particularly limited, and any of a powder form, a solution form dissolved in a solvent such as ethanol, and a suspension form can be used.
  • the amount used is too large, it is not preferable in terms of cost, so it is 1 to 20 equivalents relative to (E) -1,4-dibromo-2-butene, more preferably 1.3 to 10 equivalents. Particularly preferred is 1.5 to 5 equivalents.
  • the solvent for this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, and ethylene glycol are used.
  • Solvents; ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • Ester solvents such as pentane, hexane, heptane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene and mesitylene; acetone and methyl Ketone solvents such as tilketone; halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethyl Amide solvents such as acetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl- ⁇ -caprolactam and hexamethylphosphoramide; urea solvents such as dimethylpropylene urea; hexamethylphosphonic acid triamide Etc
  • Phosphonic acid triamide solvents such as can be used.
  • a polar solvent such as THF
  • the yield is remarkably lowered, whereas in the method using sodium ethoxide of the present invention, even if a nonpolar solvent is used. Even with a polar solvent, a high reaction yield can be achieved.
  • These solvents may be used independently and may use 2 or more types together. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited.
  • ethanol methyl tert-butyl ether, hexane, heptane, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, or chlorobenzene, and more preferred is methyl tert-butyl ether or toluene.
  • the upper limit is preferably 100 times the weight of (E) -1,4-dibromo-2-butene.
  • the weight is preferably 50 times, particularly preferably 20 times.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the weight of (E) -1,4-dibromo-2-butene, more preferably 0.5 times the weight, and particularly preferably 1 times the weight.
  • the reaction temperature in this reaction is not particularly limited and may be set as appropriate.
  • the upper limit is preferably 100 ° C, more preferably 60 ° C, and particularly preferably 30. ° C. Further, it is preferably 0 ° C. or lower, particularly ⁇ 5 ° C. or lower.
  • the lower limit is preferably ⁇ 80 ° C., more preferably ⁇ 60 ° C., and particularly preferably ⁇ 40 ° C. In particular, when carried out at a low temperature of 0 ° C.
  • the reaction time in this reaction is not particularly limited and may be appropriately set.
  • the upper limit is preferably 120 hours, more preferably 100 hours, and particularly preferably 80 hours.
  • the lower limit is preferably 0.1 hour, more preferably 1 hour, and particularly preferably 3 hours.
  • the mixing order of the compound (1), (E) -1,4-dibromo-2-butene, sodium ethoxide, and the solvent is not particularly limited, but (E) -1,4-dibromo-2-butene and the solvent It is preferable to add the compound (1) to the mixed solution, and more preferably (E) -1,4-dibromo-2-butene, a solvent, sodium ethoxide, and the compound (1) in this order.
  • a general process for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • the reaction solution after completion of the reaction is subjected to an extraction operation using water, a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • the target product thus obtained has a sufficient purity that can be used in the subsequent steps. However, in order to further increase the purity, crystallization, fractional distillation, solution washing, column chromatography, etc. are generally used. The purity may be further increased by a simple purification method.
  • the obtained compound (2) is preferably used in the next step without isolation.
  • the aforementioned reaction is carried out to produce a 1-arylimino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative (2), followed by acid hydrolysis of the compound (2) to give the following formula ( 3); It is preferable to produce a 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative represented by:
  • R 2 is the same as R 1 or a hydrogen atom, and specifically represents a C1-C6 alkyl group or a hydrogen atom.
  • Examples of the acid used for the hydrolysis include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and perchloric acid; aromatic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid and benzenesulfonic acid; Aliphatic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, lactic acid, maleic acid, and fumaric acid; phthalic acid, benzoic acid, Examples thereof include aromatic carboxylic acids such as 4-nitrobenzoic acid or 4-chlorobenzoic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and perchloric acid
  • aromatic sulfonic acids such as p-tolu
  • the said acid may be used independently and may mix 2 or more types.
  • the acid is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or perchloric acid, and more preferably hydrochloric acid.
  • the amount of the acid used is preferably 0.5 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, and particularly preferably 2 to 10 equivalents with respect to the compound (2).
  • the acid may be adjusted by sequential addition so that the pH of the mixture comprising the compound (2) and water is in the range of 0-4.
  • the upper limit is preferably 100 times the weight of the compound (2), more preferably 50 times the weight. Yes, particularly preferably 20 times the weight.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the weight of the compound (2), more preferably 0.5 times the weight, and particularly preferably 1 times the weight.
  • an organic solvent may be further added to the acid hydrolysis for the purpose of ensuring fluidity or increasing the reaction rate.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it does not affect the acid hydrolysis.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, and ethylene glycol are used.
  • Solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, methyl tert-butyl ether, ethylene glycol dimethyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • Ester solvents such as pentane, hexane, heptane, and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, and mesitylene; acetone, methylethyl Ketone solvents such as Tonne; halogen solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethyl Amide solvents such as acetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-ethyl-2-pyrrolidone, N-methyl- ⁇ -caprolactam and hexamethylphosphoramide; urea solvents such as dimethylpropylene urea; hexamethylphosphonic acid tri
  • Phosphonic acid triamide solvents such as can be used. These may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited. Preferred is ethanol, methyl tert-butyl ether, hexane, heptane, toluene, xylene, ethylbenzene, mesitylene, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, or chlorobenzene, and more preferred is methyl tert-butyl ether or toluene.
  • the upper limit is preferably 100 times weight, more preferably 50 times weight with respect to the compound (2). Particularly preferred is 20 times the weight.
  • the lower limit is preferably 0.1 times the weight of the compound (2), more preferably 0.5 times the weight, and particularly preferably 1 times the weight.
  • the acid hydrolysis temperature is not particularly limited and may be set as appropriate. However, in order to reduce the formation of by-products, the upper limit is preferably 120 ° C., and more preferably 100 ° C. The lower limit is preferably ⁇ 20 ° C., more preferably 0 ° C. The reaction time in the acid hydrolysis is not particularly limited and may be set as appropriate. The upper limit is preferably 120 hours, more preferably 100 hours, and particularly preferably 80 hours. The lower limit is preferably 0.1 hour, more preferably 1 hour, and particularly preferably 3 hours.
  • the mixing order of the compound (2), water, acid and organic solvent is not particularly limited.
  • a general process for obtaining a product from the reaction solution may be performed.
  • the reaction solution after completion of the reaction is neutralized by adding a sodium hydroxide aqueous solution, a potassium carbonate aqueous solution, or a sodium hydrogen carbonate aqueous solution, and a general extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene, hexane, etc.
  • the extraction operation is performed using.
  • the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the resulting extract by an operation such as heating under reduced pressure, the desired product is obtained.
  • the compound (3) thus obtained has a sufficient purity that can be used in the subsequent steps.
  • the compound (3) can be further purified by a general purification method such as column chromatography. May be raised.
  • the compound (2) is asymmetrically hydrolyzed by an appropriate method to obtain the following formula (5); (Wherein R 2 is the same as above) may be produced.
  • Asymmetric hydrolysis includes a method of hydrolysis using an enzyme and a method of hydrolysis using an optically active acid or base.
  • the acid having optical activity include tartaric acids such as tartaric acid, tartaric acid ester, and tartaric acid amide, preferably tartaric acid monoarylamide, particularly tartranilic acid.
  • tartaric acids may have a substituent as appropriate.
  • a substituent such as a halogeno group may be bonded to a phenyl group.
  • an optically active catalyst preferably an optically active phase transfer catalyst, the following formula (1);
  • N- (arylmethylene) glycine ester represented by the formula (E) -1,4-dibromo-2-butene By reacting N- (arylmethylene) glycine ester represented by the formula (E) -1,4-dibromo-2-butene with sodium ethoxide, the following formula (4): The method of manufacturing the compound represented by these is also included.
  • Ar and R 1 are the same as described above. Asymmetric synthesis is possible by using sodium ethoxide.
  • the optically active phase transfer catalyst is preferably an optically active quaternary ammonium salt having a biphenyl skeleton and / or a binaphthyl skeleton, that is, Maruoka Catalyst (registered trademark), more preferably (11bS)-(+)-4.
  • the optical purity of the optically active phase transfer catalyst is not particularly limited, and in order to obtain a compound (4) having high optical purity, preferably 90% e.e. e. Or more, more preferably 95% e.e. e. Or more, particularly preferably 98% e.e. e. That's it.
  • the upper limit is preferably 0.01 equivalent to (E) -1,4-dibromo-2-butene. Yes, more preferably 0.005 equivalent, and particularly preferably 0.001 equivalent.
  • the lower limit is preferably 0.00001 equivalent, more preferably 0.0001 equivalent to (E) -1,4-dibromo-2-butene.
  • (E) -1,4-dibromo-2-butene, sodium ethoxide used in this step, reaction temperature, reaction time, reagent addition order, and post-reaction treatment This is the same as described in the production of the compound (2).
  • the (1R, 2S) -1-arylimino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative (4) is produced by carrying out the reaction described above, and then the compound (4) is subjected to acid hydrolysis. And the following formula (5); It is also possible to produce a (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative represented by:
  • the method for producing the compound (5) is the same as the method for producing the compound (3) by acid hydrolysis of the compound (2).
  • Example 1 Production of Racemic Ethyl 1-Amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate (E) 1,4-Dibromo-2-butene 40 g (187 mmol), Sodium ethoxide 27 g (397 mmol), and toluene 200 g And the temperature was adjusted to -20 ° C. Thereto was added 95 g of a toluene solution of N- (phenylmethylene) glycine ethyl ester obtained in Reference Example 1 (N- (phenylmethylene) glycine ethyl ester pure content 43 g, 225 mmol) dropwise at ⁇ 20 ° C. over 5 hours, The reaction was carried out at ⁇ 20 ° C.
  • the solution was added dropwise at ⁇ 20 ° C. over 2 hours and reacted at ⁇ 20 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the temperature of the reaction solution was adjusted to 0 ° C., and 17 g of water was added. Subsequently, 4.5 g of 35% hydrochloric acid aqueous solution (pure hydrochloric acid 1.6 g, 43 mmol) was added dropwise over 1 hour, and the mixture was stirred for 1 hour. Stirring was stopped, liquid separation was performed, and an aqueous layer was separated. 17 g of water was added to the obtained organic layer and stirred for 30 minutes.
  • hydrochloric acid aqueous solution pure hydrochloric acid 1.6 g, 43 mmol
  • Liquid separation was carried out after stopping the stirring, and the aqueous layers obtained were combined and 56 g of an aqueous solution containing a racemate of ethyl 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate (ethyl 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate) Of the racemate was obtained (4.5 g, 29 mmol).
  • the obtained aqueous solution was analyzed under the conditions described in Example 1 to calculate the racemic yield of ethyl 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate (74% yield).
  • Example 3 Preparation of racemic ethyl ethyl 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate (E) 8.1 g (38 mmol) of 1,4-dibromo-2-butene and 5.4 g (80 mmol) of sodium ethoxide ) And 41 g of toluene, and the temperature was adjusted to -20 ° C.
  • Example 5 Preparation of racemic ethyl ethyl 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate (E) -1,4-dibromo-2-butene (6.4 g, 30 mmol) and sodium ethoxide (4.3 g, 63 mmol) ) And 32 g of dichloromethane were mixed and the temperature was adjusted to -20 ° C. Thereto was added 15.3 g of a toluene solution of N- (phenylmethylene) glycine ethyl ester obtained in Reference Example 1 (6.9 g of pure N- (phenylmethylene) glycine ethyl ester, 36 mmol) at ⁇ 20 ° C.
  • E racemic ethyl ethyl 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate
  • sodium ethoxide 4.3 g, 63 mmol
  • Example 2 The obtained aqueous solution was analyzed under the high performance liquid chromatography analysis conditions described in Example 1, and the yield of ethyl 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate was analyzed under the optical purity analysis conditions described in Example 6. Then, the optical purity of ethyl (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate was calculated. The results are shown in Table 2.
  • Example 8 Production of tert-butyl (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylate (11bS)-(+)-4,4-dibutyl-4,5-dihydro-2,6-bis (3,4,5-trifluorophenyl) -3H-dinaphtho [2,1-c: 1 ′, 2'-e] azepinium bromide 28.1 mg (0.04 mmol), (E) -1,4-dibromo-2-butene 1.6 g (7.5 mmol) and sodium ethoxide 1.1 g (15.8 mmol) ) And 8.0 g of toluene, and the temperature was adjusted to -20 ° C.
  • the method of the present invention can be used to produce a (1R, 2S) -1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid derivative useful as a pharmaceutical intermediate, for example, an intermediate of a therapeutic agent for hepatitis C.

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Abstract

　本発明は、工業的規模での実施に支障をきたすことなく、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いた場合に近い収率で、好ましくはリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド以上の優れた収率で、式（１）で表されるＮ－（アリールメチレン）グリシンエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを、ナトリウムエトキシドを用いて反応させることにより、式（２）で表される１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法である。　更に本発明は、光学活性な触媒の存在下、式（１）で表されるＮ－（アリールメチレン）グリシンエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを、ナトリウムエトキシドを用いて反応させることにより、式（４）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法も包含する。

Description

１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造方法
　本発明は医薬品、特にＣ型肝炎治療薬の中間体として有用な１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法に関する。
　（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体はＣ型肝炎治療薬の中間体として有用であり、その製造方法は非特許文献１で詳細に検討されている。この非特許文献１では、化合物番号４のＮ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンとを塩基の存在下、室温で反応させて下記化合物番号６の１－フェニルイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルを製造し（下記式参照。以下、シクロプロパン化反応という）、次いでイミノ基を加水分解することで１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　そしてこのシクロプロパン化反応では、化合物番号９が副生成物として生じており、この副生成物９は、下記式のｃｉｓイミン（５）を経て生じていると考えられている。ｃｉｓイミンは、目的化合物である化合物番号６のジアステレオ異性体である。　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　副生成物９の原因となるｃｉｓイミン（５）ではなく、目的物のｃｉｓエステル（６）のジアステレオ選択性を高めるには、下記式に示す様に立体相互作用を最小化した中間体を経る様にする事が有効である事、その為には立体障害性の高い（hindered）tert－ブトキシ塩基を用いる事が最適である旨が指摘されている。さらには、反応温度は結果に影響しない事、ＴＨＦなどの極性溶媒よりもトルエンなどの非極性溶媒が望ましい事、ｔｅｒｔ－ブトキシ塩基では、Ｌｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩（下記式のＭ＋）と塩基性が強くなるに従ってジアステレオ選択性が低下し、ヘキサメチルジシラザン塩基でも、Ｌｉ塩、Ｎａ塩、Ｋ塩と塩基性が強くなるに従ってジアステレオ選択性が低下する事が示されている。そのため、トルエン中、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用することが最適とされている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　前記検討結果は、特許文献１や特許文献２にも採用されており、これら特許文献でもＮ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンから１－フェニルイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルを製造する反応を、トルエン中、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いて行っている。
　なお上記各文献では、シクロプロパン化反応の生成物（１－フェニルイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体）は、いずれもラセミ体である。非特許文献１では、アルカラーゼを用いて不斉水解をすることで、特許文献１では光学活性な酸を用いて造塩晶析をすることで、特許文献２ではヒドラーゼを用いて不斉水解をすることで初めて光学活性な１－アミノ－２－ビニルシクロカルボン酸誘導体を得ている。
特開２０１１－４６６１３号公報 国際公開第２０１１／００３０６３号
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００５，７０（１５），５８６９－５８７９.
　しかし、シクロプロパン化反応で最適とされているリチウムｔｅｒｔ－ブトキシドは安価、且つ短納期で、更に安定的に入手することが困難であり、工業的規模での実施に支障をきたす。さらには本発明者らが確認したところ、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いたシクロプロパン化反応では、不斉触媒を用いても、ラセミ体しか得られず、光学活性なシクロプロパン化物を製造できない。
　従って本発明は、工業的規模での実施に支障をきたすことなく、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いた場合に近い収率で、好ましくはリチウムｔｅｒｔ－ブトキシド以上の優れた収率で１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造できる方法を提供すること、あるいはシクロプロパン化反応で光学活性な１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を直接製造できる方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記課題を解決する為に鋭意検討した結果、従来、悪いとされていた立体障害の低いアルコキシ基のうちエトキシ基のみが、従来、悪いとされていたナトリウムと組み合わせた時に、こうした従来からの示唆に反して意外にも、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドと同等或いはそれ以上の優れた収率を示す事、さらにはナトリウムエトキシドを塩基として使用した場合に初めて、不斉触媒を用いて、光学活性な１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造できる事を見出し、ナトリウムエトキシドには特異的に優れた効果があることを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は、下記式（１）；
（式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基、Ｒ1はＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）で表されるＮ－（アリールメチレン）グリシンエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを、ナトリウムエトキシドを用いて反応させることにより、下記式（２）；　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ａｒ、Ｒ1は前記に同じである。）で表される１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法である。
　更に本発明は、光学活性な触媒の存在下、下記式（１）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基、Ｒ1はＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）で表されるＮ－（アリールメチレン）グリシンエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを、ナトリウムエトキシドを用いて反応させることにより、下記式（４）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ａｒ、Ｒ1は前記に同じである。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法も包含する。
　本発明によれば、ナトリウムエトキシドを用いてＮ－（アリールメチレン）グリシンエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを反応させているため、医薬品等の製造上重要な（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を工業的規模で安価かつ安定的に製造することが可能である。
　以下、本発明について詳細に記載する。
　まず本発明では、下記式（１）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で表されるＮ－（アリールメチレン）グリシンエステル（１）と（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを、ナトリウムエトキシドを用いて反応させることにより、下記式（２）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体（２）を製造する。ここで、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基を表す。具体的には例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ｐ－メチルフェニル基、ｏ－クロロフェニル基、ｍ－クロロフェニル基、ｐ－クロロフェニル基、ｐ－ブロモフェニル基、ｐ－フルオロフェニル基、ｐ－トリフルオロメチル基、ｐ－ニトロフェニル基、ｏ－メトキシフェニル、ｍ－メトキシフェニル、又はｐ－メトキシフェニル基である。好ましくは、フェニル基、ｐ－クロロフェニル基、又はｐ－メトキシフェニル基であり、更に好ましくはフェニル基である。
　また、Ｒ1はＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基であり、更に好ましくはエチル基である。前記化合物（１）は公知の方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００５，７０（１５），５８６９－５８７９．）に従って製造することができる。また市販品を用いることもできる。具体的にはＨ2Ｎ－ＣＨ2－ＣＯＯＲ1（Ｒ1は前記に同じ）又はその塩とＡr－ＣＨＯとをアルキルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって、化合物（１）を製造できる。
　前記化合物（１）の使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンに対して０．５～２０当量であり、更に好ましくは０．８～１０当量であり、特に好ましくは１～５当量である。
　前記ナトリウムエトキシドの形状としては特に制限はなく、粉末状のものや、例えばエタノール等の溶媒に溶解した溶液状のものや、サスペンジョン状のもの等、いずれも用いることが出来る。使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンに対して１～２０当量であり、更に好ましくは１．３～１０当量であり、特に好ましくは１．５～５当量である。
　本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－ε－カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。リチウムｔｅｒｔ－ブトキシドを用いる場合には、トルエンをＴＨＦなどの極性溶媒に置き換えると、収率が著しく低下したのに対して、本発明のナトリウムエトキシドを用いる方法では、非極性溶媒であっても極性溶媒であっても、高い反応収率を達成できる。これら溶媒は単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはエタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、又はクロロベンゼンであり、更に好ましくはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、又はトルエンである。
　前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンに対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンに対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
　本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは１００℃であり、更に好ましくは６０℃であり、特に好ましくは３０℃である。さらには０℃以下、特に－５℃以下であることも好ましい。下限として好ましくは－８０℃であり、更に好ましくは－６０℃であり、特に好ましくは－４０℃である。特に０℃以下の低温で実施すると、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンの分解が抑制され、高収率で１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体（２）を生成することができる。
　本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
　前記化合物（１）、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン、ナトリウムエトキシド、溶媒の混合順序について特に制限はないが、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンと溶媒との混合液に化合物（１）を添加するのが好ましく、より好ましくは（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン、溶媒、ナトリウムエトキシド、前記化合物（１）の順に添加するとよい。
　反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
　このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。好ましくは得られた前記化合物（２）を単離することなく次の工程に使用するとよい。
　本発明では、前述した反応を行って１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体（２）を製造した後、続いて、前記化合物（２）を酸加水分解することにより、下記式（３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で表される１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造することが好ましい。ここで、Ｒ2は前記Ｒ1と同じであるか水素原子であり、具体的には、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、又は水素原子を表す。より具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又は水素原子であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又は水素原子であり、更に好ましくはエチル基である。
　加水分解に用いられる酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、又は過塩素酸等の無機酸；ｐ－トルエンスルホン酸、又はベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸；酢酸、プロピオン酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、マレイン酸、又はフマル酸等の脂肪族カルボン酸；フタル酸、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、又は４－クロロ安息香酸等の芳香族カルボン酸が挙げられる。前記酸は単独で用いてもよいし、２種以上を混合してもよい。酸として好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、又は過塩素酸等の無機酸であり、更に好ましくは塩酸である。
　前記酸の使用量としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．５～１００当量であり、更に好ましくは１～３０当量であり、特に好ましくは２～１０当量である。若しくは、前記化合物（２）と水からなる混合物のｐＨが０～４の範囲となるように、酸を逐次添加して調節してもよい。
　酸加水分解に必要な水の量は、多すぎると後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
　また酸加水分解には、流動性を確保する目的、又は反応速度を高める目的で、更に有機溶媒を添加してもよい。酸加水分解に影響を与えない限りにおいては、有機溶媒に特に制限はなく、具体的には例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチル－ε－カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくはエタノール、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、又はクロロベンゼンであり、更に好ましくはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、又はトルエンである。
　前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、前記化合物（２）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
　酸加水分解の温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは１００℃である。下限として好ましくは－２０℃であり、更に好ましくは０℃である。酸加水分解における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは１時間であり、特に好ましくは３時間である。
　前記化合物（２）、水、酸、有機溶媒の混合順序について特に制限はない。
　反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、又は炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
　このようにして得られた前記化合物（３）は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、化学純度を高める目的でカラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
　また本発明では、前記化合物（２）を適当な方法で不斉水解することで、下記式（５）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、Ｒ2は前記に同じである。）で表される化合物を製造してもよい。不斉水解には、酵素を用いて加水分解する方法や、光学活性な酸又は塩基を用いて加水分解する方法が含まれる。光学活性を有する酸としては、例えば、酒石酸、酒石酸エステル、酒石酸アミドなどの酒石酸類が挙げられ、好ましくは酒石酸モノアリールアミド、特にタルトラニル酸が挙げられる。これら酒石酸類は、適宜、置換基を有していてもよく、例えば、前記タルトラニル酸はフェニル基にハロゲノ基などの置換基が結合していてもよい。
　本発明には、光学活性な触媒、好ましくは光学活性な相関移動触媒の存在下、下記式（１）；
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で表されるＮ－（アリールメチレン）グリシンエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを、ナトリウムエトキシドを用いて反応させることにより、下記式（４）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 で表される化合物を製造する方法も含まれる。ここで、ＡｒとＲ1は前記に同じである。ナトリウムエトキシドを用いることで、不斉合成が可能となる。
　前記光学活性な相関移動触媒として好ましくは、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級アンモニウム塩、即ち丸岡触媒（商標登録）であり、更に好ましくは（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）－３，４，５－トリフルオロフェニル－ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）－β－ナフチル－ＮＡＳブロミド、（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミドであり、特に好ましくは（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、又は（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミドである。光学活性な相関移動触媒の光学純度は特に制限されず、高い光学純度を有する化合物（４）を得るためには、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上であり、更に好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上であり、特に好ましくは９８％ｅ．ｅ．以上である。
　前記光学活性な相関移動触媒の使用量は、多すぎるとコストの点で好ましくないため、上限としては、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンに対して好ましくは０．０１当量であり、更に好ましくは０．００５当量であり、特に好ましくは０．００１当量である。下限としては、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンに対して好ましくは０．００００１当量であり、更に好ましくは０．０００１当量である。なお、本工程の前記化合物（１）、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン、ナトリウムエトキシドの使用量、反応温度、反応時間、試剤の添加順序、反応後の処理については、前記化合物（２）の製造で説明した内容と同じである。
　本発明では前述した反応を行って（１Ｒ，２Ｓ）－１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体（４）を製造した後、続いて、前記化合物（４）を酸加水分解して、下記式（５）；　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造することも可能である。化合物（５）を製造する方法については、前記化合物（２）を酸加水分解して前記化合物（３）を製造する方法と同じである。
本願は、２０１４年３月２８日に出願された日本国特許出願第２０１４－６８８３７号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１４年３月２８日に出願された日本国特許出願第２０１４－６８８３７号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
（参考例１）Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルの製造
　グリシンエチルエステル塩酸塩２３４ｇ（１．６８ｍｏｌ）とトルエン８１５ｇとを混合し、ベンズアルデヒド１７０ｇ（１．６０ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２０℃に温度調整し、トリエチルアミン１７８ｇ（１．７６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２０℃にて１０時間攪拌した。反応終了後、水４７５ｇを添加し、１５分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を減圧留去することで（Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルのトルエン溶液６４８ｇ（Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステル純分２９４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を取得した（収率９６％）。
（参考例２）Ｎ－［（ｐ－クロロフェニル）メチレン］グリシンエチルエステルの製造
　グリシンエチルエステル塩酸塩４２ｇ（３０２ｍｍｏｌ）とトルエン１４６ｇとを混合し、ｐ－クロロベンズアルデヒド４０ｇ（２８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２０℃に温度調整し、トリエチルアミン３２ｇ（３１６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２０℃にて１０時間攪拌した。反応終了後、水８５ｇを添加し、１５分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を減圧留去することでＮ－［（ｐ－クロロフェニル）メチレン］グリシンエチルエステルのトルエン溶液１２６ｇ（Ｎ－［（ｐ－クロロフェニル）メチレン］グリシンエチルエステル純分６３ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を取得した（収率９７％）。
（参考例３）Ｎ－［（ｐ－メトキシフェニル）メチレン］グリシンエチルエステルの製造
　グリシンエチルエステル塩酸塩１８ｇ（１２６ｍｍｏｌ）とトルエン６１ｇとを混合し、ｐ－アニスアルデヒド１６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２０℃に温度調整し、トリエチルアミン１３ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２０℃にて１０時間攪拌した。反応終了後、水３６ｇを添加し、１５分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた有機層を減圧留去することでＮ－［（ｐ－メトキシフェニル）メチレン］グリシンエチルエステルのトルエン溶液５６ｇ（Ｎ－［（ｐ－メトキシフェニル）メチレン］グリシンエチルエステル純分２５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を取得した（収率９５％）。
　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （実施例１）１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の製造
　（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン４０ｇ（１８７ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２７ｇ（３９７ｍｍｏｌ）とトルエン２００ｇとを混合し、－２０℃に温度調整した。そこへ参考例１で得たＮ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルのトルエン溶液９５ｇ（Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステル純分４３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を－２０℃にて５時間かけて滴下し、－２０℃で６時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に温度調整し、水８０ｇを添加した。続いて３５％塩酸水溶液２４ｇ（塩酸純分８ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、３時間攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した。得られた有機層に水８０ｇを添加して３０分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた水層を合わせて１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体を含む水溶液２６９ｇ（１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の純分２５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を得た（収率８７％）。なお、純分及び収率は、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー分析することで決定した。
〔高速液体クロマトグラフィー分析条件〕
カラム　：ナカライテスク社製　ＣＯＳＭＯＳＩＬ（登録商標）　５Ｃ８ＡＲ－ＩＩ（４．６×２５０ｍｍ）
移動相　：下記Ａ液及びＢ液のグラジェントポンプによる混合液
　　　　　Ａ液　０．１％リン酸水溶液
　　　　　Ｂ液　アセトニトリル
移動相中のＢ液濃度（体積％）：５％（５分）→４０％（２５分）→８０％（４０分）→８０％（４５分）→５％（４５．１分）→５％（５５分）
流速　　：１．０ｍｌ／分
検出器波長：２１０ｎｍ
保持時間　：９．３分（１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル）
（比較例１～１０）１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の製造
　Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンとの反応に以下に示す塩基を用い、上述の実施例１と同様の操作で行って１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体を取得した。得られた水溶液を実施例１に記載の条件で分析し、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の収率を算出した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
（実施例２）１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の製造
　（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン８．４ｇ（３９ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド５．６ｇ（８２ｍｍｏｌ）とトルエン４２ｇとを混合し、－２０℃に温度調整した。そこへ参考例２で得たＮ－［（ｐ－クロロフェニル）メチレン］グリシンエチルエステルのトルエン溶液２１．２ｇ（Ｎ－［（ｐ－クロロフェニル）メチレン］グリシンエチルエステル純分１０．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を－２０℃にて２時間かけて滴下し、－２０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に温度調整し、水１７ｇを添加した。続いて３５％塩酸水溶液４．５ｇ（塩酸純分１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１時間攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した。得られた有機層に水１７ｇを添加して３０分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた水層を合わせて１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体を含む水溶液５６ｇ（１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の純分４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を得た。得られた水溶液を実施例１に記載の条件で分析し、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の収率を算出した（収率７４％）。
（実施例３）１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の製造
　（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン８．１ｇ（３８ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド５．４ｇ（８０ｍｍｏｌ）とトルエン４１ｇとを混合し、－２０℃に温度調整した。そこへ参考例３で得たＮ－［（ｐ－メトキシフェニル）メチレン］グリシンエチルエステルのトルエン溶液２２．５ｇ（Ｎ－［（ｐ－メトキシフェニル）メチレン］グリシンエチルエステル純分１０．１ｇ、４６ｍｍｏｌ）を－２０℃にて２時間かけて滴下し、－２０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に温度調整し、水１６ｇを添加した。続いて３５％塩酸水溶液４．４ｇ（塩酸純分１．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１時間攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した。得られた有機層に水１６ｇを添加して３０分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた水層を合わせて１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体を含む水溶液５５ｇ（１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の純分４．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を得た。得られた水溶液を実施例１に記載の条件で分析し、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の収率を算出した（収率７６％）。
（実施例４）１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の製造
　（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン８．３ｇ（３９ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド５．６ｇ（８２ｍｍｏｌ）とメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル４２ｇとを混合し、－２０℃に温度調整した。そこへ参考例１で得たＮ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルのトルエン溶液１９．８ｇ（Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステル純分８．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を－２０℃にて２時間かけて滴下し、－２０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に温度調整し、水１７ｇを添加した。続いて３５％塩酸水溶液４．５ｇ（塩酸純分１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１時間攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した。得られた有機層に水１７ｇを添加して３０分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた水層を合わせて１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体を含む水溶液５７ｇ（１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の純分４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を得た。得られた水溶液を実施例１に記載の条件で分析し、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の収率を算出した（収率７７％）。
（実施例５）１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の製造
　（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン６．４ｇ（３０ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド４．３ｇ（６３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン３２ｇとを混合し、－２０℃に温度調整した。そこへ参考例１で得たＮ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルのトルエン溶液１５．３ｇ（Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステル純分６．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）を－２０℃にて２時間かけて滴下し、－２０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に温度調整し、水１３ｇを添加した。続いて３５％塩酸水溶液３．４ｇ（塩酸純分１．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１時間攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した。得られた有機層に水１３ｇを添加して３０分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた水層を合わせて１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体を含む水溶液６６．６ｇ（１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の純分３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を得た。得られた水溶液を実施例１に記載の条件で分析し、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルのラセミ体の収率を算出した（収率７３％）。
（実施例６）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド１０８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン６．２ｇ（２９．０ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド４．１ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）とトルエン３１ｇを混合し、－２０℃に温度調整した。そこへ参考例１で得たＮ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルのトルエン溶液１４．６ｇ（Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステル純分６．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を－２０℃にて２時間かけて滴下し、－３０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に温度調整し、水１２ｇを添加した。続いて３５％塩酸水溶液３．６ｇ（塩酸純分１．３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、３時間攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した。得られた有機層に水１２ｇを添加して３０分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた水層を合わせて（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エチルをその鏡像異性体よりも多く含む水溶液４１．５ｇ（（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの純分３．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を得た（収率７９％、光学純度５９％ｅ．ｅ．）。得られた水溶液を実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィー分析条件で分析し、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの収率を算出した。また光学純度は以下の分析で決定した。
〔光学純度分析〕
カラム　：ダイセル社製　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（商品名）　ＡＤ－ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相　：下記Ａ液及びＢ液のＡ：Ｂ＝６／４（体積比）混合液
　　　　　Ａ液　メタノール
　　　　　Ｂ液　２０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ９．０）
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ／Ｂ＝６／４
流速　　：１．０ｍｌ／分
検出器波長：２２０ｎｍ
保持時間：４．９分（（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル）、８．４分（（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチル）
（比較例１１）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの製造
　（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミドの存在下、Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンとの反応に以下に示す塩基を用い、上述の実施例６と同様の操作で行って、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルを取得した。得られた水溶液を実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィー分析条件で分析し、１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの収率を、実施例６に記載の光学純度分析条件で分析し、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの光学純度を算出した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
（実施例７）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド７．３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン０．４３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド０．２９ｇ（４．２ｍｍｏｌ）とトルエン２．１５ｇを混合し、－２０℃に温度調整した。そこへ参考例１で得たＮ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステルのトルエン溶液１．０１ｇ（Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンエチルエステル純分０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を－２０℃にて２時間かけて滴下し、－３０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に温度調整し、水０．８６ｇを添加した。続いて３５％塩酸水溶液０．２５ｇ（塩酸純分０．０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、３時間攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した。得られた有機層に水０．８６ｇを添加して３０分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた水層を合わせて（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エチルをその鏡像異性体よりも多く含む水溶液２．８０ｇ（（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの純分０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を得た。得られた水溶液を実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィー分析条件で分析し、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの収率を、実施例６に記載の光学純度分析条件で分析し、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルの光学純度を算出した（収率３８％、光学純度３９％ｅ．ｅ．）。
（実施例８）（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド２８．１ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテン１．６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド１．１ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）とトルエン８．０ｇを混合し、－２０℃に温度調整した。そこへＮ－（フェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステルのトルエン溶液４．５ｇ（Ｎ－（フェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル純分２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を－２０℃にて２時間かけて滴下し、－３０℃で１時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃に温度調整し、水３．２ｇを添加した。続いて３５％塩酸水溶液０．９ｇ（塩酸純分０．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、３時間攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、水層を分取した。得られた有機層に水３．２ｇを添加して３０分攪拌した。攪拌を停止して分液を行い、得られた水層を合わせて（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをその鏡像異性体よりも多く含む水溶液１２．１ｇ（（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの純分０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を得た。得られた水溶液を実施例１に記載の高速液体クロマトグラフィー分析条件で分析し、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの収率を、実施例６に記載の光学純度分析条件で分析し、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの光学純度を算出した（収率２３％、光学純度３５％ｅ．ｅ．）。なお実施例６の分析条件での各光学異性体の保持時間は以下の通りである。
〔光学純度分析〕
保持時間：６．７分（（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）、１４．５分（（１Ｓ，２Ｒ）１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル）
　本発明の方法は、医薬中間体、例えばＣ型肝炎治療薬の中間体として有用な（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造に利用できる。

Claims (14)

  1. 下記式（１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基、Ｒ1はＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）で表されるＮ－（アリールメチレン）グリシンエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを、ナトリウムエトキシドを用いて反応させることにより、下記式（２）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ａｒ、Ｒ1は前記に同じである。）で表される１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法。
  2. 　前記請求項１に記載の反応を行って１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体（２）を製造した後、
    　続いて酸加水分解して下記式（３）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ2はＣ１～Ｃ６のアルキル基、又は水素原子を表す。）で表される１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法。
  3. 　Ｒ1がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又は水素原子である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　Ａｒがフェニル基、ｐ－クロロフェニル基、又はｐ－メトキシフェニル基である、請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. 　Ｒ1がエチル基であり、Ｒ2がエチル基であり、Ａｒがフェニル基である、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　光学活性な触媒の存在下、下記式（１）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、ＡｒはＣ６～Ｃ１２のアリール基、Ｒ1はＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）で表されるＮ－（アリールメチレン）グリシンエステルと（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンを、ナトリウムエトキシドを用いて反応させることにより、下記式（４）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ａｒ、Ｒ1は前記に同じである。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法。
  7. 　前記請求項６に記載の反応を行って（１Ｒ，２Ｓ）－１－アリールイミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体（４）を製造した後、
    　続いて酸加水分解して下記式（５）；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ2はＣ１～Ｃ６のアルキル基、又は水素原子を表す。）で表される（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法。
  8. 　反応温度が、０℃以下である請求項１～７のいずれかに記載の製造方法。
  9. 　前記光学活性な触媒が、相関移動触媒である請求項６に記載の製造方法。
  10. 　前記相関移動触媒が（１１ｂＳ）－（＋）－４，４－ジブチル－４，５－ジヒドロ－２，６－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－３Ｈ－ジナフト［２，１－ｃ：１’，２’－ｅ］アゼピニウムブロミド、又は（１５ｂＳ）－１４，１４－ジブチル－５，６，７，８，１４，１５－ヘキサヒドロ－１，１２－ビス（３，４，５－トリフルオロフェニル）－１３Ｈ－［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７－デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミドである請求項９に記載の製造方法。
  11. 　Ｒ1がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、Ｒ2がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、又は水素原子である、請求項７～１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 　Ａｒがフェニル基、ｐ－クロロフェニル基、又はｐ－メトキシフェニル基である、請求項７～１１のいずれかに記載の製造方法。
  13. 　Ｒ1がエチル基であり、Ｒ2がエチル基であり、Ａｒがフェニル基である請求項６～１２のいずれかに記載の製造方法。
  14. 　前記光学活性な触媒の使用量が、（Ｅ）－１，４－ジブロモ－２－ブテンに対して０．０１当量以下である、請求項６～１３のいずれかに記載の製造方法。
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CN105348144A (zh) * 2015-12-01 2016-02-24 江西元盛生物科技有限公司 一种(1r,2s)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯的合成方法

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