KR20010071772A - 페녹시아세트산 유도체 및 그 유도체를 함유하는 의약조성물 - Google Patents

페녹시아세트산 유도체 및 그 유도체를 함유하는 의약조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 β₃-아드레날린 수용체 자극작용을 가지고, 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 상기 화학식으로 표시하는 신규 페녹시 아세트산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
(단, 식에서 R1은 수산기등, R2및 R3는 어느 하나가 수소원자, 할로겐원자 등이고, 다른 하나가 수소원자이며, R4는 할로겐원자 등이다.)

Description

페녹시아세트산 유도체 및 그 유도체를 함유하는 의약조성물{PHENOXYACETIC ACID DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
교감신경의 β-아드레날린 수용체에는 β1,β2및 β3으로서 분류되는 3종류의 서브타입이 존재하고, 그들은 생체내 조직에 분포하고, 각각이 특유의 기능을 갖는 것이 알려져 있다.
예를들면, β1-아드레날린 수용체는 주로 심장에 존재하고, 그 수용체를 통한 자극은 심박수 증가, 심수축력 증강을 야기한다. β2-아드레날린 수용체는 주로 혈관, 기관지 및 자궁 평활근에 존재하고, 그 수용체를 통한 자극은 각각 혈관 및 기관지 확장 및 자궁수축 억제를 가져온다. 또, β3-아드레날린 수용체는 주로 지방세포, 탐낭 및 장관에 존재하고, 기타 뇌, 간장, 위, 전립선 등에도 존재하는 것이 알려져 있고, 그 수용체를 통한 자극에 의해 지방의 분해항진작용, 장관운동 억제작용, 글루코스의 수용촉진작용, 항울작용 등이 야기된다는 것이 보고되고 있다.
또, 최근 사람 방광에는 주로 β3-아드레날린 수용체가 존재하고, β3-아드레날린 수용체 자극약에 의해 사람 방광이 이완되는 것이 보고되고 있다(일본 비뇨기과학회잡지,
지금까지 많은 β1-아드레날린 수용체 자극약 및 β2-아드레날린 수용체 자극약이 개발되고 있고, 강심제, 기관지 확장제 및 절박류·조산방지제 등으로 의료에 제공되고 있다.
한편, β3-아드레날린 수용체 자극약은 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨 또는 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환 등의 예방 또는 치료제로서의 유용성이 발견되고 있고, 현재 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극약의 개발을 향하여 연구개발이 성행되고 있으나, β3-아드레날린 수용체는 시판되기에는 이르지 않았다.
때문에 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 신규 β3-아드레날린 수용체 자극약의 개발이 크게 요망되고 있다.
더 바람직하게는 β1및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 비해 강력한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 가짐으로써 β1및/또는 β2-아드레날린 수용체 자극작용에 기인한 예를들면, 심계항진, 손가락 진전 등의 부작용이 감약된 더욱 선택성이 높은 신규 β3-아드레날린 수용체 자극약 개발이 요망되고 있다.
본 발명은 의약품으로서 유용한 신규 페녹시아세트산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 화학식
(식중, R1은 수산기, 저급알콕시, 알알콕시, 아미노기, 모노 또는 디저급알킬아미노기이고, R2및 R3은 어느 한쪽이 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기이고, 다른쪽이 수소원자이고, R4는 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 수산기, 저급알콕시기, 알알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노 또는 디저급알킬아미노기, 카르바모일기, 모노 또는 디저급알킬카르바모일기 또는 화학식 -NHCOR5(식중 R5는 수소원자 또는 저급알킬기이다.)로 표시되는 기이고, (R)이 부기된 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 표시하고, (S)가 부기된 탄소원자는 S 배치의 탄소원자를 표시하는)로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동 항진에 기인한 질환의 예방 또는 치료용 의약조성물 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환 예방 또는 치료제로서의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 의약조성물의 필수 성분으로서의 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 특징으로 하는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환의 예방 또는 치료용 의약조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하고자 예의 연구한 바, 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염이 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 있어서, 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 말하고, 저급알킬기란 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 말하고, 저급알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 말하고, 알알콕시기란 페닐기, 나프틸기 등의 아릴기로 치환된 상기 저급 알콕시기를 말하고, 모노 또는 디저급알킬아미노기란 동종 또는 이종의 상기 저급알킬기로 모노 또는 디치환된 아미노기를 말하고, 할로저급 알킬기란 1∼5개의 동종 또는 이종의 상기 할로겐원자로 치환된 상기 저급알킬기를 말하고, 모노 또는 디저급알킬카르바모일기란 동종 또는 이종의 상기 저급알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기를 말한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 이하의 방법으로 제조할 수 있다. 예를들면, 본 발명 화합물은, 식
(식중, (R)이 부기된 탄소원자 및 (S)가 부기된 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)로 표시되는 아민화합물을 화학식,
[식중 R1a는 저급알콕시기, 알알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디저급알킬아미노기이고, R4a는 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급알콕시기, 알알콕시기, 시아노기, 니트로기, 보호기를 갖는 아미노기, 보호기를 갖는 모노저급알킬아미노기,디저급알킬아미노기, 카르바모일기, 모노 또는 디저급알킬카르바모일기 또는 화학식 -NHCOR5(식중 R5는 상기와 같은 의미를 갖는다.)로 표시되는 기이고, X는 탈리기이고, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖는다]로 표시되는 알킬화제를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하 또는 비존재하에서 알칼화하고 필요에 따라 일반적인 방법에 따라 보호기를 제거한 후, 소망에 따라 에스테르기 또는 아미드기를 일반적인 방법에 따라 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
또, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서, R1이 아미노기, 모노 또는 디저급알킬아미노기인 화합물은 상기 식 II로 표시되는 아민화합물을 화학식,
(식중 R1b는 저급알콕시기이고, R2,R3,R4a및 X는 상기와 같은 의미를 갖는다)로 표시되는 알킬화제를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하 또는 비존재하에서 알킬화하고, 필요에 응하여 일반적인 방법에 따라 알알콕시기의 수산기로의 변환, 보호기의 제거를 행한후, 일반적인 방법에 따라 대응하는 아민화합물을 사용하여 아미드화함으로써 제조할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 출발원료로 사용되는 상기 식 II로 표시되는 아민화합물은 시판의 에난티오마 혼합물을 일반적인 방법에 따라 광학분할하든지, 문헌기재된 방법 등에 따라 제조할 수 있다(예를들면, J.Med. Chem., 20권, 7호, 978∼981쪽 (1977년).
상기 제조방법에 있어서, 출발원료로 사용되는 상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물 제조방법의 예를 이하에 표시한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa 로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서, 화학식 IIIb로 표시되는 화합물은 하기 방법 1에 따라 제조할 수 있다.
방법 1
(식중 R4b는 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 저급알콕시기, 또는 알알콕시기이고, X1은 염소원자 또는 브롬원자이고, X2는 수소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, R1a, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 갖는다.)
화학식 IV로 표시되는 페놀 유도체를 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화시약과 반응시켜서 페놀성 수산기를 알킬화한 후, 화학식 VI로 표시되는 산할로겐화물을 사용하여 프리델크라프츠 반응을 행하여 벤젠환을 아실화하고, 필요에 따라 아세틸기를 일반적인 방법에 따라 염소화 또는 브롬화하여 화학식 VIIa로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 VIIa로 표시되는 화합물을 트리에틸실란 등의 환원제를 사용하여 환원함으로써 화학식 IIIb로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서, 화학식 IIIc로 표시되는 화합물은 하기 방법 2에 따라 제조할 수 있다.
방법 2
(식중 R4c는 저급알콕시기 또는 알알콕시기이고, Bn은 벤질기를 표시하고, MOM 은 메톡시 메틸기를 표시하며, R1a, R2, R3및 X1은 상기와 같은 의미를 갖는다.)
화학식 VIII로 표시되는 페놀 유도체를 N,N-디메틸포름아미드중, 탄산리튬존재하에 벤질브로미드와 반응시켜서 화학식 IX로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 IX로 표시되는 화합물의 다른 한쪽의 페놀성수산기를 클로로메틸메틸에테르를 사용하여 보호한 후, 벤질기를 일반적인 방법에 따라 제거하여 화학식 X로 표시되는 화합물을 제조한다.
화학식 X로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약과 반응시켜서 화학식 XI로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 XI로 표시되는 화합물을 산성조건하에서 처리하여 메톡시메틸기를 제거한 후, 일반적인 방법에 따라 아세틸기에 할로겐원자를 도입하든지, 화학식 XI로 표시되는 화합물을 피롤리돈 히드로트리브로미드 등을 사용하여 산성조건하에서 브롬화 반응을 행하고, 메톡시메틸기 제거와 동시에 아세틸기에 브롬원자를 도입하여 화학식 VIIb로 표시되는 화합물을 제조한다.
화학식 VIIb로 표시되는 화합물을 트리에틸실란등의 환원제를 사용하여 환원한 후, 페놀성 수산기를 일반적인 방법에 따라 알킬화 또는 알알킬화 함으로써 화학식 IIIc로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서, 화학식 IIIb 로 표시되는 화합물은 하기 방법 3에 따라 제조할 수 있다.
방법 3
(식중 R1a, R2, R3, R4C및 X 및 X1은 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 XII로 표시되는 페놀유도체를 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약을 사용하여 알킬화한 후, 트리플루오로아세트산 및 헥사메틸렌테트라아민을 사용하여 벤젠환을 포르밀화하고, 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 제조한다. 이어서, 포르밀기를 일반적인 방법에 따라 에폭시기로 변환한후, 일반적인 방법에 따라 에폭시기를 환원적으로 개열하고, 화학식 XIVa로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 XIVa로 표시되는 화합물의 알콜성 수산기를 일반적인 방법에 따라 탈리기로 변환함으로써 화학식 IIId로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중 하도에 있어서 화학식 IIIe로 표시되는 화합물은 하기 방법 4에 따라 제조할 수 있다.
방법 4
(식중 R4d는 할로겐원자, 저급알킬기 또는 할로저급알킬기이고, R1a, R2, R3, X1및 Bn은 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 XV로 표시되는 아닐린유도체를 일반적인 방법에 따라 디아조화한 후, 가수분해하여 페놀유도체로 변환한다. 이 페놀유도체를 벤질브로미드 등의 할로겐화 벤질을 사용하여 일반적인 방법에 따라 벤질화하고, 화학식 XVI로 표시되는 화합물을 제조한다.
화학식 XVI로 표시되는 화합물을 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중, tert-부틸리튬 등의 강염기 존재하에 에틸렌옥시드와 반응시킨후, 일반적인 방법에 따라 벤질기를 제거하고, 화학식 VVII로 표시되는 페놀유도체를 제조한다. 이 화학식 VVII로 표시되는 페놀유도체를 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 상기 화학식 V로 표시되는 알킬화시약을 사용하여 알킬화하고 화학식 XIVb로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 XIVb로 표시되는 화합물의 알콜성 수산기를 일반적인 방법에따라 탈리기로 변환하고, 화학식 IIIe로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서, 화학식 IIIf로 표시되는 화합물은 하기 방법 5에 따라 제조할 수 있다.
방법 5
(식중 R4e는 보호기를 갖는 아미노기, 보호기를 갖는 모노 저급알킬아미노기 또는 디저급알킬아미노기이고, R4f는 니트로기, 보호기를 갖는 아미노기, 보호기를 갖는 모노저급아미노기 또는 디저급알킬아미노기이고, R1a, R2, R3, X 및 X1은 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 XVIII로 표시되는 페놀유도체를 일반적인 방법에 따라 니트로화한후, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성용매중, 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약을 사용하여 페놀성 수산기의 알킬화를 행하고, 화학식 XIVc로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 XIVc로 표시되는 화합물의 니트로기를 일반적인 방법에 따라 환원하고, 아민화합물로 유도한후, 소망에 따라 아미노기의 알킬화, 보호기 도입을 행하고, 화학식 XIVd로 표시되는 화합물을 제조한다.
또, 화학식 XIVd의 화합물에 있어서 R4e가 디메틸아미노기인 화합물은 상기 화학식 XIVc로 표시되는 화합물을 포름알데히드 존재하에 일반적인 방법에 따라 접촉환원을 행함으로써도 제조할 수 있다.
여기서 얻은 화학식 XIVc 또는 XIVd로 표시되는 화합물의 알콜성 수산기를 일반적인 방법에 따라 탈리기로 변환함으로써 화학식 IIIf로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서, 화학식 III g로 표시되는 화합물을 하기 방법 6에 따라 제조할 수 있다.
방법 6
(식중 Et는 에틸기이고, R1a, R2, R3, X 및 X1, Bn 및 MOM은 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 XIX로 표시되는 페닐아세트산 유도체를 일반적인 방법에 따라 에스테르화 및 벤질화하여 화학식 XX로 표시되는 화합물을 제조한다. 화학식 XX로 표시되는 화합물을 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 불활성용매중, 수소화 리튬알루미늄 등의 환원제를 사용하여 환원하고, 생성한 알콜성 수산기를 클로로메틸메틸에테르를 사용하여 일반적인 방법에 따라 보호한 후, 시안화동 등을 사용하여 벤젠환을 시아노화하고 화학식 XXI로 표시되는 화합물을 제조한다.
이 화학식 XXI로 표시되는 화합물의 벤질기를 일반적인 방법에 따라 제거하고, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약을 사용하여 알킬화후, 다시 산성조건하에 처리하여 메톡시메틸기를 제거하여 화학식 XIVe로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 XIVe로 표시되는 화합물의 알콜성 수산기를 일반적인 방법에 따라 탈리기로 변환함으로써 화학식 IIIg로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서, 화학식 IIIh로 표시되는 화합물을 하기 방법 7에 따라 제조할 수 있다.
방법 7
(식중, R1a, X, X1및 Et는 상기와 같은 의미를 갖는다)
식 XXII로 표시되는 페닐아세트산 유도체를 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 불활성 용매중 보란디메틸술피드착체 등의 환원제를 사용하여 환원한후, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약을 사용하여 페놀성 수산기의 알킬화를 행하고, 화학식 XXIII로 표시되는 알콜화합물을 제조한다. 이 화학식 XXIII로 표시되는 알콜화합물을 염화메틸렌, 클로로포름 등의 불활성용매중, tert-부틸하이포클로라이트 등의 염소화 시약을 사용하여 반응을 행한후, 알콜성 수산기를 일반적인 방법에 따라 탈리기로 변환함으로써 화학식 IIIh로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서, 화학식 IIIi로 표시되는 화합물을 하기 방법 8에 따라 제조할 수 있다.
방법 8
(식중 R1a, R2, R3, R5, X1및 Bn은 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 XXIV로 표시되는 페놀유도체의 페놀성 수산기를 일반적인 방법에 따라 벤질화한후, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중 트리페닐포스핀 및 4브롬화 탄소를 사용하는 브롬화 반응에 의해 알콜성 수산기를 브롬원자로 변환하여 화학식 XXV로 표시되는 화합물을 제조한다.
화학식 XXV로 표시되는 화합물의 니트로기를 일반적인 방법에 따라 환원한후, 산할로겐화물, 활성에스테르 등의 반응성 관능적 유도체를 사용하여 아미노기를 아미드기로 변환하여 화학식 XXVI로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 XXVI로 표시되는 화합물의 벤질기를 일반적인 방법에 따라 제거한 후, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성용매중, 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약을 사용하여 알킬화를 행함으로써 화학식 IIIi로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서, 화학식 IIIj로 표시되는 화합물을 하기 방법 9에 따라 제조할 수 있다.
방법 9
(식중, R6및 R7은 같거나 달라도 좋고 각각 수소원자 또는 저급알킬기이고, R1a, R2, R3, X1, Bn 및 MOM은 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 XXVII로 표시되는 벤조산 유도체를 일반적인 방법에 따라 에스테르화 및 벤질화한후, 메틸트리페닐포스포늄 브로미드 등을 사용하여 Wittig 반응을 행하여 화학식 XXVIII로 표시되는 스틸렌 유도체를 제조한다.
화학식 XXVIII로 표시되는 스틸렌 유도체를 디에틸에테르 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중, 9-보라비시클로(3.3.1)노난 등의 붕소시약 및 과산화수소 등의 과산화물을 사용하여 히드로붕소화-산화법을 행하여 알콜유도체로 한 후, 클로로메틸메틸에테르를 사용하여 알콜성 수산기를 보호하여 화학식 XXIX 로 표시되는 화합물을 제조한다.
화학식 XXIX 로 표시되는 화합물을 화학식 XXX 로 표시되는 아민화합물과, 반응시키거나, 화학식 XXIX 로 표시되는 화합물을 알칼리 가수분해하고, 얻어진 벤조산 유도체를 일반적인 방법에 따라 산염화물, 활성에스테르 등의 반응성 관능적 유도체로 유도하고, 화학식 XXX로 표시되는 아민화합물과 반응시켜서 화학식 XXXI로 표시되는 화합물을 제조한다. 화학식 XXXI로 표시되는 화합물을 산성조건하에 처리하여 메톡시메틸기를 제거후, 알콜성 수산기를 일반적인 방법에 따라 브롬원자로 변환함으로써 화학식 XXXII로 표시되는 화합물을 제조한다.
화학식 XXXII로 표시되는 화합물의 벤질기를 일반적인 방법에 따라 제거후, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성용매중 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약을 사용하여 알킬화함으로써 화학식 IIIj로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서 화학식 IIIk로 표시되는 화합물은 하기 방법 10에 따라 제조할 수 있다.
방법 10
(식중, R1a및 X1은 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 XXXIII로 표시되는 페놀유도체를 N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약을 사용하여 알킬화하고, 화학식 XXXIV로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 XXXIV로 표시되는 화합물을 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중, 트리페닐포스핀 및 4브롬화 탄소를 사용한 브롬화 반응을 행하여 알콜성 수산기를 브롬원자로 변환후, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 불활성 용매중, tert-부틸하이포클로라이트 등의 염소화시약을 사용하여 반응을 행함으로써 화학식 IIIk로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 III 또는 IIIa로 표시되는 화합물중, 하도에 있어서 화학식 IIIm으로 표시되는 화합물을 하기 방법 11에 따라 제조할 수 있다.
방법 11
(식중, R1a, X1및 Bn은 상기와 같은 의미를 갖는다)
화학식 XXXV로 표시되는 벤조산 에스테르 유도체를 디메틸아민과 반응시키든지 일반적인 방법에 따라 가수분해하여 벤조산유도체로 변환하고, 이 벤조산유도체를 일반적인 방법에 따라 산염화물, 활성에스테르 등의 반응성 관능적 유도체로 유도한후, 디메틸아민과 반응시켜서 식 XXXVI 으로 표시되는 화합물을 제조한다.
식 XXXVI 으로 표시되는 화합물 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중, 9-보라비시클로 (3.3.1) 노난 등의 붕소시약 및 과산화 수소등의 과산화물을 사용하여 히드로붕소화법을 행하여 알콜유도체로 한 후, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매중, 트리페닐 포스핀 및 4브롬화 탄소를 사용하는 브롬화 반응을 행하여 알콜성 수산기를 브롬원자로 변환하고, 화학식 XXXVII로 표시되는 화합물을 제조한다. 이 화학식 XXXVII로 표시되는 화합물의 벤질기를 일반적인 방법에 따라 제거한후, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, 탄산칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기존재하에 화학식 V로 표시되는 알킬화 시약을 사용하여 페놀성 수산기의 알킬화를 행하여 화학식 IIIm으로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 제조방법에 있어서, 보호기를 갖는 아미노기 및 보호기를 갖는 모노저급알킬아미노기란 tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 아미노기의 보호기로서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호된 아미노기 및 모노저급알킬아미노기를 말하고, 탈리기란 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등의 N-알킬화 반응에 있어서 일반적으로 사용되는 탈리기를 말한다.
또, 상기 제조방법에 있어서, 출발원료로 사용되는 상기 화학식 IV, V, VI,VIII, XII, XV, XVIII, XIX, XXII, XXIV, XXVII, XXX 및 XXXIII로 표시되는 화합물은 시판품으로 입수하거나 문헌기재의 방법 등으로 쉽게 제조할 수 있다(국제출원공개 W094/22834호 공보, 국제출원공개 WO 98/07710호 공보, J.Chem. Soc.Perkin Trans. I, 1994, 2169-2176쪽, S.Afr. J. Ohem., 34권, 132-133쪽 (1981년 등).
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체는 일반적인 방법에 따라 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 이와같은 염은 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레인산, 락트산, 말산, 탄산, 글타민산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기염기염, 트리에틸아민, 피페리딘, 모르포린, 피리딘, 리딘 등의 유기염기화의 염을 들수 있다.
본 발명의 화합물에는 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
상기 제조방법으로 얻은 본 발명의 화합물은 관용이 분리수법인 분별재결정법, 크라마토그래피를 사용한 정제방법, 용매추출법 등으로 단리정제할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 β3-아드레날린 수용체 자극작용은 이하와 같이하여 검토하였다.
즉, 페렛의 방광을 적출하여 표분을 만들고, Magnus법에 준하여 시험을 행하였다. 시험화합물 미첨가시의 장력을 100%, 포르스콜린 10-5M 첨가후의 장력을 최대 이완시 장력 0%로하여 시험화합물을 누적적으로 첨가하고, 장력을 50% 감소시킬때의 시험화합물 농도를 EC50치로하여 β3-아드레날린 수용체 자극작용의 지표로 하였다(일본 비뇨기과 학회 잡지, 89권, 2호, 272쪽 (1998년)).
예를들어, 2-[2-클로로-4-[2-[[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시] 아세트산의 β3-아드레날린 수용체 자극작용은 4.2 × 10-9M(EC50치)였다.
이와같이 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 강력한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 갖는 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극약이다.
또, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 β1및 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 각각 이하와 같이 검토하였다.
즉, 래트의 심방을 이용하여 Magnus법에 준하여 시험을 행하고, 이소프로테레놀 10-8M 첨가후의 심박수 증가를 100%로하여 시험화합물을 누적적으로 첨가하고, 심박수를 50% 증가시킬 때의 시험화합물 농도를 EC50치로서, β1-아드레날린 수용체 자극작용의 지표로 하였다.
또, 임신한 래트의 자궁을 적출하여 표본을 제작하여 Magnus법에 준하여 시험을 행하고, 시험화합물 첨가전 5분간의 자궁수축고의 합을 100%로하여 시험화합물을 누적적으로 첨가하여 첨가후 5분간의 자궁수축고합이 첨가전의 50%로 감소했을 때의 시험화합물 농도를 EC50치로하여 β2-아드레날린 수용체 자극작용의 지표로 하였다.
예를들면, 2-[2-클로로-4-[2-[[(1S, 2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시] 아세트산의 β1및 β2-아드레날린 수용체 자극작용은 각각 7.0 × 10-5및 1.4 × 10-5(EC50치)이고, β3-아드레날린 수용체 자극작용에 비해 β1및 β3-아드레날린 수용체 자극작용이 감약된 선택적 β3-아드레날린 수용체 자극약이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 우수한 β3-아드레날린 수용체 자극작용을 가지고 있고, 비만증, 고혈당증, 설사, 과민성장증후군 등의 장관운동항진에 의한 질환, 울병, 빈뇨, 요실금, 담석 또는 담도 운동항진에 기인한 질환의 예방 또는 치료약으로서 매우 유용한 화합물이다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 안전성이 매우 높은 화합물이고, 래트를 이용한 급성독성시험에 있어서, 예를들면, 2-[2-클로로-4-[2-[[[1S, 2R]-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시] 아세트산 에틸염산염은 2g/kg 1회 투여에 있어서도 사망예는 관찰되지 않았다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 실제치료에 사용할 경우, 예를들면, 산제, 과립제, 세립제, 정제, 캡슐제, 주사제, 액체, 연고제, 좌제, 첨부제 등으로 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 이들 의약품 제제는 일반적으로 사용되는 제제용 담체, 부형제 등을 사용하여 통상 행해지는 제제학적 방법에 의해 조제할 수 있다.
그 투여량은 대상 환자의 연령, 성별, 체중, 증상 정도에 따라 적절하게 결정되나 경구투여의 경우, 대략 성인 1일당 1∼ 1000mg, 비경구 투여의 경우, 대략 성인 1인당, 0.01∼ 100mg 범위내에서 1회 또는 수회로 나누어 투여된다.
본 발명의 내용을 이하 참고예, 실시예 및 시험예로서 더 상세히 설명하나, 본 발명에 한정되는 것을 아니다.
참고예 1
2-[2-브로모-4-(2-브로아세틸) 페녹시]아세트산 에틸
2-브로모페놀(3.0ml)의 아세톤(52ml) 용액에 탄산칼륨(5.36g) 및 브로모아세트산에틸(3.44ml)을 가하여 실온하에 20시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축후, 잔류물을 아세트산 에틸에 녹여 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔류물을 얼음물 냉각하 염화알루미늄(10.4g)의 1,2-디클로로에탄(86ml) 현탁액에 브로모아세틸브로미드(2.26ml)를 가하여 30분간 교반한 반응혼합물에 가하여 실온하에 24시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 주입하여 염화메틸렌으로 추출하고, 수세후 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-[2-브로모-4-(2-브로아세틸) 페녹시]아세트산 에틸(4.57g)을 얻었다.
참고예 2
대응하는 페놀유도체를 사용하여 참고예 1과 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
2-[4-(2-브로모아세틸)-2,5-디클로로페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모아세틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모아세틸)-2-에틸페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모아세틸)-2-클로로-5-메틸페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모아세틸)-2,5-디플루오로페녹시]아세트산 에틸
참고예 3
2-[4-(2-브로모아세틸)-2-히드록시페녹시]아세트산 에틸
3',4'-디히드록시아세트페논(2.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(40ml)용액에 탄산리튬(2.44g)및 벤질 브로미드(4.0ml)를 가하여 50℃로 14.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 1규정염산을 가하여 디에틸에테르/아세트산에틸용액(3/1)으로 추출하고, 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 4/1)로 정제하고, 4'-벤질옥시-3'-히드록시아세트페논(2.00g)을 얻었다. 얼음물 냉각 교반하에서 얻은 4'-벤질옥시-3'-히드록시아세트페논 (2.00g)의 염화메틸렌(25ml) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.2.ml)을 가하여 10분간 교반후, 클로로메틸메틸에테르(1.2ml)를 가하여 실온하에 5.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화염화 암모늄 수용액중에 주입하여 염화메틸렌으로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 3/1)로 정제하고, 4'-벤질옥시-3'-메톡시메톡시아세트페논(2.28g)을 얻었다.
얻은 4'-벤질옥시-3'-메톡시메톡시아세트페논(2.28g)의 메탄올(20ml) 용액에10% 팔라듐탄소(50%함수)(687mg)을 가하여 실온, 수소분위기하에 1시간 교반하였다. 촉매를 여과제거하여 여과액을 감압하에서 농축후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (20ml)에 녹여 탄산칼륨(1.21g) 및 브로모 아세트산 에틸(1.0ml)을 가하여 40℃로 13시간 교반하였다. 반응혼합물을 수중에 주입하여 디에틸에테르/아세트산 에틸혼액(5/1)로 추출하고 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 3/1)로 정제하여, 2-(4-아세틸-2-메톡시메톡시페녹시) 아세트산에틸(1.52g)을 얻었다.
2-(4-아세틸-2-메톡시메톡시페녹시)아세트산에틸(1,51g)의 테트라히드로푸란 (30ml) 용액에 피롤리돈히드로트리브로미드(2.92g)를 가하여 실온하에 21시간 교반하였다. 반응혼합물을 수중에 주입하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/디에틸에테르/염화메틸렌= 3/2/2)로 정제한 후, 헥산/디에틸에테르(1/1)로 결정화하고, 2-[4-(2-브로모아세틸)-2-히드록시페녹시]아세트산에틸(780mg)을 얻었다.
참고예 4
클로로메틸메틸에테르 대신 브롬화 에틸을 사용하여 참고예 3과 같은 방법으로 이하 화합물을 얻었다.
2-[4-(2-브로모아세틸)-2-에톡시페녹시]아세트산 에틸
참고예 5
2-[2-브로모-4-(2-브로모에틸)페녹시]아세트산 에틸
2-[2-브로모-4-(2-브로모아세틸)페녹시]아세트산 에틸(2.12g)의 트리플루오로 아세트산(4.29ml) 용액에 트리에틸실란(2.67ml)을 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸 = 5/1)로 정제하여 2-[2-브로모-4-(2-브로모에틸)페녹시]아세트산에틸(1.84g)을 얻었다.
참고예 6
대응하는 페녹시아세트산에틸 유도체를 사용하여 참고예 5와 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
2-[4-(2-브로모에틸)-2-메틸페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2-에틸페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2-에톡시페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2-히드록시페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디클로로페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2-클로로-5-메틸페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2,5-디플루오로페녹시]아세트산 에틸
참고예 7
2-[2-벤질옥시-4-(2-브로모에틸)-페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2-히드록시페녹시]아세트산에틸(400mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4ml)용액에 탄산칼륨(200mg) 및 벤질브로미드(0.17ml)를 가하여 실온하 13.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 수중에 붓고 디에틸에테르/아세트산에틸혼액 (3/1)으로 추출하여 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸 = 17/3)로 정제하여 2-[2-벤질옥시-4-(2-브로모에틸)페녹시]아세트산에틸(25.2g)을 얻었다.
참고예 8
3',5'-디클로로-4'-히드록시페나실 브로미드
4-아세틸-2,6-디클로로페놀(157mg)의 테트라히드로푸란(4ml)용액에 피롤리돈히드로트리브로미드(418mg) 및 촉매량의 농황산을 가하여 실온하에 5.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출후, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 감압하에 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸 =3/1)로 정제하고, 3',5'-디클로로-4'-히드록시페나실 브로미드(197mg)을 얻었다.
참고예 9
3'-플루오로-4'-히드록시페나실 브로미드
염화알루미늄(17.8g)의 1,2-디클로로에탄(149ml) 현탁액에 얼음물 냉각 교반하에서, 브로모아세틸브로미드(3.88ml)을 가하여 30분간 교반후, 2-플루오로아니솔 (5.0ml)을 가하여 실온하에 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸 = 5/1)로 정제하고, 4'(2-브로모아세톡시)-3'-플루오로페나실브로미드 (4.13g)와 불순물을 함유하는 3'-플루오로-4'-히드록시페나실브로미드 (2.57g)를 얻었다. 얻은 4'-(2-브로모아세톡시)-3'-플루오로페나실브로미드 (4.13g)의 에탄올 (58.3ml) 용액에 2규정 수산화나트륨 수용액(6.0ml)을 가하여 실온하 25분간 교반하였다. 반응혼합물에 2규정 염산(6.0ml)을 가하여 반응혼합물을 감압하에서 농축후, 잔류물과 상기 불순물을 함유한 3'-플루오로-4'-히드록시페나실브로미드를 합하여 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸 = 5/1)로 정제하고,3'-플루오로-4'-히드록시페나실브로미드(4.78g)를 얻었다.
참고예 10
4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페놀
3',5'-디클로로-4'-히드록시페나실브로미드(186mg)의 트리플루오로아세트산 (507μl) 용액에 트리에틸실란(345μl)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸 = 12/1)로 정제하고, 4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페놀 (104mg)을 얻었다.
참고예 11
대응하는 페나실브로미드 유도체를 사용하여 참고예 10과 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
4-(2-브로모에틸)-2-플루오로페놀
참고예 12
5'-(2-브로모에틸)-2'-히드록시포름아닐리드
4-히드록시페네틸알콜(4,28g)의 아세트산(40ml)용액에 질산(2.6ml)을 가하여 실온하에 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을 가하여 아세트산 에틸로 추출후, 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 4'-히드록시-3'-니트로페네틸알콜 (5.38g)을 얻었다. 얻은 4'-히드록시-3'-니트로페네틸알콜(2,62g)의 N,N-디메틸포름아미드 (30ml) 용액에 탄산칼륨(2.17g) 및 벤질브로미드(2.0ml)를 가하여 실온하에 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 디에틸에테르/아세트산에틸 혼액(9/1)으로 추출하고, 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 디에틸에테르/염화메틸렌 = 1/1)로 정제하여, 4'-벤질옥시-3'-니트로페네틸알콜 (3.31g)을 얻었다.
4'-벤질옥시-3'-니트로페네틸알콜(2.17g)의 염화메틸렌(30ml) 용액에 4브롬화 탄소(2.90g) 및 트리페닐포스핀(2.08g)을 가하여 실온하에 2.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피 (용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 3/1)로 정제하고, 4'-벤질옥시-3'-니트로페네틸브로미드(2.12g)를 얻었다.
4'-벤질옥시-3'-니트로페네틸브로미드(4.32g)의 에탄올(35ml) 용액에 2규정염산(26ml)과 철분(3.0g)을 가하여 30분간 가열환류하였다. 방치하여 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하고 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 2규정 수산화나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로하고, 염화메틸렌으로 추출후, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 얻은 잔류물을 염화메틸렌 (20ml)에 녹여서 포름산/무수아세트산 혼액(3/5)(2.0ml)을 가하여 실온하에 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액중에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 4/1)로 정제하고, 2'-벤질옥시 -5'-(2-브로모에틸)포름아닐리드(1.25g)를 얻었다.
2'-벤질옥시-5'-(2-브로모에틸)포름아닐리드(510mg)의 메탄올(8ml)용액 10% 팔라듐탄소(50% 함수)(100mg)를 실온, 수소분위기하에 45분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 메탄올/염화메틸렌/디에틸에테르 = 1/10/10)로 정제하고, 5'-(2-브로모에틸)-2'-히드록시포름아닐리드(339mg)을 얻었다.
참고예 13
2-[4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페녹시]아세트산 메틸
4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페놀(104mg)의 아세톤(1.2ml) 용액에 탄산칼륨(133mg) 및 브로모아세트산메틸(73μl)을 가하여 실온하 3시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고 여과액을 감압하에서 농축후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 12/1)로 정제하고, 2-[4-(2-브로모에틸)-2,6-디클로로페녹시]아세트산메틸(82mg)을 얻었다.
참고예 14
대응하는 페놀유도체를 사용하여 참고예 13과 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
2-[4-(2-브로모에틸)-2-플루오로페녹시]아세트산 에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2-포르밀아미노페녹시]아세트산 에틸
참고예 15
4'-히드록시-3'-(트리플루오로메틸)페네틸알콜
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(7.05g)의 에탄올(70ml) 용액에 얼음물 냉각 교반하에서 42% 4플루오르화 붕소산(14.1ml)및 아질산 이소아밀(5.5ml)을 가하여 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 디에틸에테르를 가하여 석출 결정을 여과 수집하고, 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠디아조늄 4플루오르화 붕소염(8.69g)을 얻었다. 얻은 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠디아조늄 4플루오르화 붕소염(8.69g)의 아세트산 용액(80ml)을 120℃로 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출하여 포화식염수로 세정후 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 2/1)로 정제하고, 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀(4.37g)을 얻었다.
4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페놀(4.37g)의 N,N-디메틸포름아미드(40ml)용액에 탄산칼륨(3.75g)및 벤질브로미드(2.59ml)를 가하여 실온하에 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 수세후 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 10/1)로 정제하고, 벤질=4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐=에테르(3.37g)을 얻었다. 얻은 벤질 = 4 -브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐=에테르(2.05g)의 디에틸에테르(20ml) 용액에 -100℃로 교반하에서, 1.46 몰농도 tert-부틸리튬 펜탄용액(11.4ml)을 가하여 5분간 교반후, 과잉의 에틸렌 옥시드를 가하여 서서히 -50℃까지 승온시켰다. 반응혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 가하여 실온까지 승온시킨후, 아세트산 에틸로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸 = 2/1)로 정제하여, 4'-벤질옥시-3'-(트리플루오로메틸)페네틸알콜(1.46g)을 얻었다.
4'-벤질옥시-3'-(트리플루오로메틸)페네틸알콜 (328mg)의 에탄올 용액(5ml)에 10% 팔라듐탄소(73mg)를 가하여 실온, 수소분위기하에 30분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 4'-히드록시-3'-(트리플루오로메틸)페네틸알콜(195mg)을 얻었다.
참고예 16
3'-에톡시-4'-히드록시페네틸 알콜
3'-에톡시-4'-히드록시페닐아세트산(1.0g)의 테트라히드로푸란(25ml)용액중에 실온교반하에서 보란디메틸술피드착체(1.3ml)를 가하여 16시간 가열환류하에 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올(20ml)을 가하여 1시간 가열환류하에 교반 시킨후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 녹여서 1규정염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 및 포화식염수로 차례로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 용매를 증류제거하고, 3'-에톡시-4'-히드록시페네틸알콜 (790mg)을 얻었다.
참고예 17
2-[4-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산에틸
4'-히드록시-3'-(트리플루오로메틸)페네틸알콜(173mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2ml)용액에 탄산칼륨(176mg) 및 브로모아세트산에틸(112㎕)을 가하여 50℃로 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 수세후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 2-[4-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산에틸(268mg)을 얻었다.
참고예 18
대응하는 페놀 유도체를 사용하여 참고예 17과 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
2-[4-(2-히드록시에틸)-2-니트로페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-히드록시에틸)-3-메톡시페녹시]아세트산에틸
2-[2-에톡시-4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸
참고예 19
2-[2-시아노-4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸
3'-브로모-4'-히드록시페닐아세트산(1.26g)의 에탄올(10ml)용액에 농황산(50㎕)을 가하여 2시간 가열환류하였다. 방치하여 냉각한 후, 반응혼합물을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하여 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 3'-브로모-4'-히드록시페닐아세트산에틸(1.26g)을 얻었다. 얻은 3'-브로모-4'-히드록시페닐아세트산에틸(1.26g)의 N,N-디메틸포름아미드(15ml) 용액에 탄산칼륨(850mg) 및 벤질브로미드(682㎕)를 가하여 60℃로 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 물 및 포화식염수로 세정후 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 4'-벤질옥시-3'-브로모페닐아세트산에틸 (1.72g)을 얻었다. 수소화리튬알루미늄(201mg)의 테트라히드로푸란용액(10ml)에 얼음물 냉각 교반하에서 4'-벤질옥시-3'-브로모페닐아세트산에틸(1.72g)의 테트라히드로푸란 (10ml) 용액을 가하여 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 포화황산수소칼륨 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출하고, 포화식염수로 세정후,무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화메틸렌)로 정제하여 4'-벤질옥시-3'-브로모페네틸알콜 (837mg)을 얻었다.
얻은 4'-벤질옥시-3'-브로모페네틸알콜(782mg)의 염화메틸렌(8ml)용액에 얼음물 냉각 교반하에서, N,N-이소프로필에틸아민(665㎕) 및 클로로메틸에테르(232㎕)를 가하고, 실온하에 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 벤질=2-브로모-4-(2-메톡시메톡시에틸)페닐=에테르(804mg)를 얻었다. 벤질=2-브로모-4-(2-메톡시메톡시에틸)페닐=에테르(804mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml)용액에 시안화동(I)(458mg)을 가하여 120℃로 2일 동안 교반하였다. 반응혼합물을 수중에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-벤질옥시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤조니트릴(711mg)을 얻었다.
2-벤질옥시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤조니트릴(711mg)의 아세트산에틸(10ml)용액에 10% 팔라듐탄소(100mg)를 가하여 실온, 수소 분위기하에서 30분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거후 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-히드록시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤조니트릴(496mg)을 얻었다.
2-히드록시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤조니트릴(496mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml)용액에 탄산칼륨(435mg) 및 브로모아세트산에틸(292㎕)을 가하여 실온하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-[2-시아노-4-(2-메톡시메톡시에틸)페녹시]아세트산에틸(619mg)을 얻었다. 얻은 2-[2-시아노-4-(2-메톡시메톡시에틸)페녹시]아세트산에틸(522mg)의 에탄올(5ml) 용액에 농염산(20㎕)을 가하고, 70℃로 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 감압하 용매를 증류제거하여 2-[2-시아노-4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸(449mg)을 얻었다.
참고예 20
2-[5-클로로-4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시페녹시]아세트산에틸
5-클로로-2-메톡시페녹시(488mg)의 아세톤(15ml) 용액에 탄산세슘(1.20g) 및 브로모아세트산에틸(375㎕)을 가하여 실온하 1시간 교반하였다. 불용물 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피 (용출용매: 헥산/아세트산에틸=6/1)로 정제하고, 2-(5-클로로-2-메톡시페녹시)아세트산에틸(572mg)을 얻었다.
2-(5-클로로-2-메톡시페녹시)아세트산에틸(606mg)의 트리플루오로(12ml)용액중 실온교반하에서, 헥사메틸렌테트라민(382mg)을 가하고, 60℃로 9시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=6/1)로 정제하여 2-(5-클로로-4-포르밀-2-메톡시페녹시)아세트산에틸(354mg)을 얻었다.
수산화나트륨(35mg)의 디메틸술폭시드(6ml)용액에 요드화트리메틸술폭소늄 (335mg)을 가하여 실온, 아르곤 분위기하에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실온교반하에서 2-(5-클로로-4-포르밀-2-메톡시페녹시)아세트산에틸 (346mg)의 디메틸술폭시드(5ml) 용액을 적하하고, 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 수세후, 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=6/1)로 정제하여 2-(5-클로로-2-메톡시-4-옥실라닐페녹시)아세트산에틸 (135mg) 을 얻었다.
2-(5-클로로-2-메톡시-4-옥실라닐페녹시)아세트산에틸(129mg)의 아세트산에틸(2, 5mg)용액에 10% 팔라듐탄소(13mg)를 가하여 실온, 수소분위기하에 3시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 2-[5-클로로-4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시페녹시]아세트산에틸(86mg)을 얻었다.
참고예 21
2-[5-클로로-2-에톡시-4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸
2-[2-에톡시-4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸(1.15g)의 염화메틸렌(4.3ml)용액중 실온교반하에서, tert-부틸하이포클로라이트(478㎕)를 가하여 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아황산나트륨(542mg)의 물(5ml)용액을 가하여 실온하 10분간 교반후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 용매를 증류제거하고 2-[5-클로로-2-에톡시-4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트산에틸(1.28g)을 얻었다.
참고예 22
2-[4-(2-브로모에틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-히드록시에틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산에틸(224mg)의 염화메틸렌(2ml)용액에 트리페닐포스핀(260mg) 및 4브롬화 탄소(396mg)를 가하여 실온하 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액중에 붓고 염화메틸렌으로 추출하고, 수세후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 실리카겔 플래시 컬럼크로마트그래피(용출용매: 염화메틸렌/헥산 =1/1)로 정제하고, 2-[4-(2-브로모에틸)-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산에틸 (178mg)을 얻었다.
참고예 23
대응하는 히드록시에틸 유도체를 사용하여 참고예 22와 같은 방법으로 이하화합물을 얻었다.
2-[4-(2-브로모에틸)-2-클로로페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2-니트로페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-2-시아노페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-5-클로로-2-메톡시페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-3-메톡시페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-5-클로로-2-에톡시페녹시]아세트산에틸
참고예 24
2-[4-(2-브로모에틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-브로모에틸)-3-메톡시페녹시]아세트산에틸(640mg)의 염화메틸렌 (4ml) 용액중 실온교반하에서, tert-부틸하이포클로라이트(251㎕)을 가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아황산나트륨(504mg)의 물(2ml)용액을 가하여 실온하 30분간 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 중압 액체 크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산에틸=7/1)로 정제하여 2-[4-(2-브로모에틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]아세트산에틸(685mg)을 얻었다.
참고예 25
2-[4-(2-브로모에틸)-2-카르바모일페녹시]아세트산에틸
5-포르밀살리실산(2.5g)의 메탄올(25ml) 용액에 촉매량의 농황산을 가하여 가열환류하에 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축후, 잔류물에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 수세후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류제거후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 녹여서 탄산칼륨 (2.29g)과 벤질브로미드(2.0ml)를 가하여 60℃로 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 디에틸에테르로 추출하고, 물 및 포화식염수로 차례로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 2-벤질옥시-5-포르밀벤조산메틸(3.78g)을 얻었다.
메틸트리페닐포스포늄브로미드(4.1g)의 테트라히드로푸란(40ml) 현탁액에 실온교반하에서 1.56 몰농도 n-부틸리튬헥산용액(7.2ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각하여 2-벤질옥시-5-포르밀벤조산메틸(2.82g)의 테트라히드로푸란(40ml)용액을 가하여 서서히 실온까지 승온하면서 15시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여 2-벤질옥시-5-비닐벤조산메틸(2.63g)을 얻었다.
얻은 2-벤질옥시-5-비닐벤조산메틸(1.52g)의 테트라히드로푸란(15ml)용액에-20℃로 교반하 9-보라비시클로[3.3.1]노난(726mg)의 테트라히드로푸란(15ml)용액을 적하하고, 실온하 17.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 2규정 수산화나트륨 수용액(8.5ml)과 30% 과산화수소수(6.8ml)를 가하여 실온하에 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제하여 2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)벤조산메틸(1.30g)을 얻었다.
2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)벤조산메틸(1.43g)의 염화메틸렌(20ml)용액에 얼음물 냉각 교반하에서, N,N-디이소프로필에틸아민(1.0ml)과 클로로메틸메틸에테르(460㎕)를 가하여 실온하에 17시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피 (용출용매:헥산/아세트산에틸=4/3)로 정제하여 2-벤질옥시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤조산메틸(1.19g)을 얻었다. 2-벤질옥시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤조산메틸 (1.34g)의 메탄올(15ml) 용액에 2규정 수산화나트륨 수용액(4.0ml)을 가하여 가열환류하에 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하여 2규정 염산(5.0ml)을 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 헥산/디에틸에테르 =1/1로 결정화시켜 2-벤질옥시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤조산 (1.23g)을 얻었다. 2-벤질옥시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤조산(900mg)의 테트라히드로푸란(25ml)용액중 실온교반하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(507mg)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 28% 암모니아수(3ml)를 가하여 실온으로 30분간 교반한 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 헥산/디에틸에테르 =1/1로 결정화하고, 2-벤질옥시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤즈아미드(700mg)을 얻었다.
2-벤질옥시-5-(2-메톡시메톡시에틸)벤즈아미드(721mg)의 메탄올(10ml)용액에 농염산(0.7ml)을 가하여 가열환류하에 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 불용물을 여과 수집하고, 2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 (519mg)을 얻었다.
2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)벤즈아미드(519mg)의 염화메틸렌(6ml)용액에 트리에틸아민(290㎕), N,N-디메틸아미노피리딘(24mg), p-톨루엔술포닐클로리드 (400mg)를 차례로 가하여 실온하에 17시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매: 디에틸에테르/염화메틸렌=1/1)로 정제하고, 2-벤질옥시-5-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에틸] 벤조아미드(627mg)를 얻었다. 2-벤질옥시-5-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에틸]벤즈아미드 (627mg)을 메탄올(5ml)과 테트라히드로푸란(5ml)에 녹여 10% 팔라듐탄소(50% 함수, 169mg)를 가하여 실온, 수소분위기하에 1시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 2-히드록시-5-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에틸]벤즈아미드 (465mg)를 얻었다.
2-히드록시-5-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에틸]벤즈아미드(465mg)의 N,N-디메틸포름아미드(5ml)용액중 실온교반하에서 탄산칼륨(193mg)과 브로모아세트산에틸(160㎕)을 가하여 50℃로 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물과 포화식염수로 차례로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 불용물을 여과 수집하고, 2-[4-(2-브로모에틸)-2-카르바모일페녹시]아세트산에틸(250mg)을 얻었다.
참고예 26
2-[2-디메틸아미노-4-(2-히드록시에틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드
4-히드록시페네틸알콜(4.28g)의 아세트산(40ml)용액에 질산(2.6ml)을 가하여 실온하에 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 물을가하여 아세트산에틸로 추출후, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 4'-히드록시-3'-니트로페네틸알콜 (5.38g)을 얻었다.
4'-히드록시-3'-니트로페네틸알콜(6.00g)의 아세톤(72.6ml)용액에 탄산칼륨 (7.52g) 및 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드(4.25ml)를 가하여 실온하에 20시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고 여과액을 감압하에서 농축후, 잔류물을 아세트산에틸에 녹여 물과 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 아세트산에틸로 결정화시켜 2-[4-(2-히드록시에틸-2-니트로페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드(1.77g)를 얻었다.
2-[4-(2-히드록시에틸)-2-니트로페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드(1.66g)의 에탄올(8.3ml)용액에 37% 포름알데히드 수용액(1.66ml) 및 10% 팔라듐탄소(166mg)을 가하여 실온, 수소분위기(5kgf/cm2)하에 20시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하여 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌/메탄올=15/1)로 정제하여 2-[2-디메틸아미노-4-(2-히드록시에틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드(1.98g)를 얻었다.
참고예 27
2-[2-메톡시-4-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에틸]페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시페녹시]아세트산에틸(1.53g)의 염화메틸렌 (30ml) 용액에 트리에틸아민(1.26ml) 및 p-톨루엔술포닐클로리드(1.26g)를 가하여 실온하에 24시간 교반하였다. 반응혼합물을 1규정탄산 및 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제하여 2-[2-메톡시-4-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에틸]페녹시]아세트산에틸(2.04g)을 얻었다.
참고예 28
2-[4-(2-히드록시에틸-2-메톡시페녹시]아세트산에틸 대신 N,N-디메틸-2-[2-디메틸아미노-4-(2-히드록시에틸)페녹시]아세트아미드를 사용하여 참고예 27과 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
N,N-디메틸-2-[2-디메틸아미노-4-[2-(p-톨루엔술포닐옥시)에틸]페녹시]아세트아미드
참고예 29
2-[4-(2-브로모에틸)-2-(디메틸아미노카르보닐)페녹시]아세트산에틸
2-벤질옥시-5-비닐벤조산메틸(1.95g)의 메탄올(10ml)용액에 실온 교반하에서, 2규정 수산화나트륨 수용액(7.6ml)을 가하여 가열환류하 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 2규정 염산을 가하여 산성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하여 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 헥산/디에틸에테르혼액(2/1)으로 결정화하여 2-벤질옥시-5-비닐벤조산 (1.49g)을 얻었다.
2-벤질옥시-5-비닐벤조산(607mg)의 벤젠(10ml)용액에 염화티오닐(350㎕)과 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 가하여 가열환류하에 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축후, 잔류물을 테트라히드로푸란(5ml)에 녹여 얼음물 냉각 교반하에서 과잉량의 50% 디메틸아민수용액을 가하였다. 반응혼합물에 물을 가하여아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피 (용출용매:헥산/디에틸에테르/염화메틸렌=1/2/2)으로 정제하고, 2-벤질옥시-N,N-디메틸-5-비닐벤즈아미드 (548mg)을 얻었다.
2-벤질옥시-N,N-디메틸-5-비닐벤즈아미드(560mg)의 테트라히드로푸란(5ml)용액에 -20℃, 아르곤 분위기하에 9-보라비시클로[3.3.1]노난(255mg)의 테트라히드로푸란(8ml)용액을 적하하고, 실온하에 14.5시간 교반하였다. 얼음물 냉각 교반하 2규정 수산화나트륨수용액(3.0ml) 및 30% 과산화수소수(2.4ml)를 가하여 실온하에 5시간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/디에틸에테르/염화메틸렌=1/2/2 및 메탄올/디에틸에테르/염화메틸렌=1/10/10)으로 정제하여 2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸벤즈아미드(300mg)를 얻었다.
2-벤질옥시-5-(2-히드록시에틸)-N,N-디메틸벤즈아미드(300mg)의 염화메틸렌(5ml) 용액에 실온교반하에서, 4브롬화 탄소(366mg) 및 트리페닐포스핀(289mg)을 가하여 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축후, 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매:헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제하고, 2-벤질옥시-5-(2-브로모에틸)-N,N-디메틸벤즈아미드(124mg)를 얻었다.
2-벤질옥시-5-(2-브로모에틸)-N,N-디메틸벤즈아미드(100mg)의 메탄올(3ml)용액에 10% 팔라듐탄소(30mg)를 가하여 실온, 수소분위기하 15분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하여 여과액을 감압하에서 농축후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (2ml)에 녹여 탄산칼륨(42mg) 및 브로모아세트산에틸(34㎕)을 가하여 실온하에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 염산중에 붓고 디에틸에테르 아세트산에틸 혼액(4/1)으로 추출하여 물 및 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거후, 실리카겔 플래시 컬럼크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌/디에틸에테르=1/1)로 정제하여 2-[4-(2-브로모에틸)-2-(디메틸아미노카르보닐)페녹시]아세트산에틸(72mg)을 얻었다.
실시예 1
2-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 1)
(1R,2S)-2-아미노-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-올(475mg), 2-[2-브로모-4-(2-브로모에틸)페녹시]아세트산에틸(520mg) 및 분자체 4A파우더(1.42g)의 N,N-디메틸포름아미드(4.7ml)현탁액을 실온하에 2일간 교반하였다. 반응혼합물을 아미노프로필화 실리카겔 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매:염화메틸렌/메탄올 =10/1)로 정제하여 2-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(356mg)을 얻었다.
실시예 2
대응하는 페녹시아세트산 유도체를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻었다.
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 2)
2-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산메틸(화합물 3)
2-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 4)
2-[2-플루오로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 5)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-메톡시페녹시]아세트산에틸(화합물 6)
2-[2-에톡시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 7)
2-[2-벤질옥시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 8)
2-[5-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-메톡시페녹시]아세트산에틸(화합물 9)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-메틸페녹시]아세트산에틸(화합물 10)
2-[2-에틸-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 11)
2-[4-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(화합물 12)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산에틸(화합물 13)
2-[2-시아노-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 14)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-니트로페녹시]아세트산에틸(화합물 15)
2-[2-카르바모일-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 16)
2-[2-포르밀아미노-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸 브롬화 수소산염(화합물 17)
N,N-디메틸-2-[2-디메틸아미노-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트아미드(화합물 18)
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-5-메톡시페녹시]아세트산에틸(화합물 19)
2-[5-클로로-2-에톡시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 20)
2-[2-(디메틸아미노카르보닐)-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 21)
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-5-메틸페녹시]아세트산에틸(화합물 22)
2-[2,5-디플루오로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(화합물 23)
실시예 3
2-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 24)
2-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(327mg)의 에탄올(3.3ml)용액에 1규정 수산화나트륨수용액(1.45ml)을 가하여 실온하 15시간 교반하였다. 얼음물 냉각 교반하에 1규정염산 (1.45ml)을 가한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 잔류물에 물을 가하여 불용물을 여과 수집하고, 2-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(88mg)을 얻었다.
실시예 4
대응하는 페녹시아세트산에스테르 유도체를 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 이하의 화합물을 얻는다.
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 25)
2-[2,6-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 26)
2-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 27)
2-[2-플루오로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 28)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-메톡시페녹시]아세트산(화합물 29)
2-[2-에톡시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 30)
2-[2-벤질옥시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 31)
2-[5-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-메톡시페녹시]아세트산(화합물 32)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-메틸페녹시]아세트산(화합물 33)
2-[2-에틸-4-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 34)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산(화합물 35)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트산염산염(화합물 36)
2-[2-시아노-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 37)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2-니트로페녹시]아세트산(화합물 38)
2-[2-카르바모일-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 39)
2-[2-포르밀아미노-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 40)
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-5-메톡시페녹시(화합물 41)
2-[5-클로로-2-에톡시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 42)
2-[2-(디메틸아미노카르보닐)-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 43)
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-5-메틸페녹시]아세트산(화합물 44)
2-[2,5-디플루오로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 45)
실시예 5
2-[2-히드록시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 46)
2-[2-벤질옥시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(97mg)의 아세트산(4ml)용액에 10% 팔라듐탄소(50% 함수)(30mg)를 가하여 실온, 수소분위기하에 50분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 불용물을 여과 수집하고, 2-[2-히드록시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(77mg)을 얻었다.
실시예 6
2-[2-디메틸아미노-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(화합물 47)
N,N-디메틸-2-[2-디메틸아미노-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트아미드(503mg)를 1규정 수산화나트륨 수용액(6.0ml)에 녹여 실온하 20시간 교반하였다. 얼음물 냉각 교반하에서 1규정 염산(6.0ml)을 가한후, 반응혼합물을 이온교환수지(일본 연수 주식회사, 다이야이온 HP-20)를 충전한 중압액체 컬럼크로마토그래피(용출용매:물/메탄올=1/0∼1/1)로 정제하여 2-[2-디메틸아미노-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산(330mg)을 얻었다.
실시예 7
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸 염산염(화합물 48)
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(390mg)의 아세트산에틸(5ml)용액중 실온교반하에서, 4규정 염화수소-아세트산에틸용액(500㎕)을 가하여 15분간 교반하여 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 불용물을 여과 수집하고, 2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸염산염(400mg)을 얻었다.
실시예 8
2-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸 염산염(화합물 49)
대응하는 페녹시아세트산 유도체를 사용하여 실시예 7과 동일하게 하여 2-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸 염산염을 얻었다.
실시예 9
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸메탄술폰산염(화합물 50)
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸(770mg)의 에탄올(4ml)용액중 실온교반하에서, 메탄술폰산(79㎕)를 가하여 30분간 교반후, 석출물을 여과 수집하고, 2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸메탄술폰산염(220mg)을 얻었다.
시험예 1
β 3 -아드레날린 수용체 자극작용 측정시험
수컷 페렛(체중 1100∼1400g)의 방광을 적출하여 길이 약 10mm, 폭 약 2mm 방광평활근 표본을 제작하여 Magnus법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃로 95%의 산소와 5%의 탄산가스를 포함한 혼합가스를 통기한 Krebs-Henseleit 액중에 현수하여 1g의 부하를 가하였다. 방광정지시 장력을 장력트랜스듀서를 통하여 등척성으로 도출하여 기록하였다. 피시험화합물은 약 5분마다 누적적으로 Magnus 관내에 가하였다. 약효 평가는 시험화합물 처치전의 방광평활근의 장력을 100%, 프르스콜린 10-5M 처치후의 최대이완시 장력을 0%로 하고, 50% 이완시킬때의 시험화합물 농도를 EC50치로서 평가하였다. 결과는 표 1의 표시와 같다.
시험예 2
β 1 -아드레날린 수용체 자극작용 측정시험
SD계 수컷 래트(체중 250∼400g)의 심방을 적출하여 Magnus법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃로 95%의 산소와 5%의 탄산가스를 포함한 혼합가스를 통기한 Krebs-Henseleit 액중에 현수하여 0.5g의 부하를 가하였다. 심수축력을 장력트랜스듀서를 통하여 등척성으로 도출하여 순간 심박계를 통하여 심박수를 기록하고, 시험화합물을 누적적으로 첨가하였다. 약효는 이소프로테레놀 10-8M에서의 매분의 심박수 증가를 100%로 하여 매분의 심박수를 50% 증가시킬때의 시험화합물 농도를 EC50치로 평가하였다. 그 결과는 표 2의 표시와 같다.
시험예 3
β 2 -아드레날린 수용체 자극작용 측정시험
SD계 임신래트(임신 21일째)의 자궁을 적출하여 태반부착부를 피하고, 종주근 방향으로 폭 약 5mm, 길이 약 15mm의 표본을 작성하고, Magnus법에 준하여 실험을 행하였다. 표본은 37℃로 95% 산소와 5%의 탄산가스를 함유하는 혼합가스를 통기한 Locke-Ringer액 중에 현수하여 0.5g의 부하를 가하였다. 자궁자동운동은 장력 트랜스듀서를 통하여 등척성으로 도출하여 기록하였다. 시험화합물은 5분마다 누적적으로 Magnus 관내에 첨가하였다. 약효 평가는 시험화합물 첨가전 5분간의 자궁수축고의 합을 100%로 하여 각 농도에서의 시험화합물 첨가후 5분간의 자궁수축고의 합과 비교하여 50% 억제하는 피시험화합물 농도를 EC50치로서 평가하였다. 그 결과는 표 3의 표시와 같다.
시험예 4
급성독성시험
4주령의 ICR계 수컷 래트에 2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸염산염 2g/kg을 경구투여한 후 경시적으로 24시간 관찰하였던 바, 사망례는 관찰되지 않았다.

Claims (9)

  1. 화학식
    [식중 R1은 수산기, 저급알콕시기, 알알콕시기, 아미노기, 모노 또는 디저급알킬아미노기이고, R2및 R3은 어느 한쪽이 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 또는 저급알콕시기이고, 다른쪽이 수소원자이고, R4는 할로겐원자, 저급알킬기, 할로저급알킬기, 수산기, 저급알콕시기, 알알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노 또는 디저급알킬아미노기, 카르바모일기, 모노 또는 디저급알킬카르바모일기 또는 화학식 -NHCOR5(식중 R5는 수소원자 또는 저급알킬기이다)로 표시되는 기이고, (R)이 부기된 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타내고, (S)가 부기된 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 표시한다]로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 화학식
    (식중 R1b는 수산기 또는 저급알킬기이고, R3a는 수소원자, 저급알킬기 또는 할로겐원자이고, R4g는 저급알킬기, 할로겐원자 또는 수산기이고, (R)이 부기된 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 표시하고, (S)가 부기된 탄소원자는 S배치의 탄소원자를 표시한다)로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 2-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산, 2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산, 2-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산, 2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산, 2-[2-히드록시-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산, 2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸, 2-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산에틸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 기재의 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 의약조성물.
  5. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 기재의 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환의 예방 또는 치료제.
  6. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 기재의 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환의 예방 또는 치료법.
  7. 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용 의료조성물의 제조를 위한 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 기재의 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  8. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 기재의 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환의 예방 또는 치료제로서의 사용.
  9. 의약조성물의 필수성분으로서의 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항 기재의 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용을 특징으로 하는 비만증, 고혈당증, 장관운동항진에 기인한 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 담도운동항진에 기인한 질환의 예방 또는 치료용 의약조성물의 제조방법.
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