CZ302727B6 - Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice - Google Patents

Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice Download PDF

Info

Publication number
CZ302727B6
CZ302727B6 CZ20010073A CZ200173A CZ302727B6 CZ 302727 B6 CZ302727 B6 CZ 302727B6 CZ 20010073 A CZ20010073 A CZ 20010073A CZ 200173 A CZ200173 A CZ 200173A CZ 302727 B6 CZ302727 B6 CZ 302727B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
amino
compound
acetate
Prior art date
Application number
CZ20010073A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200173A3 (cs
Inventor
Tanaka@Nobuyuki
Tamai@Tetsuro
Mukaiyama@Harunobu
Hirabayashi@Akihito
Muranaka@Hideyuki
Sato@Masaaki
Akahane@Masuo
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ200173A3 publication Critical patent/CZ200173A3/cs
Publication of CZ302727B6 publication Critical patent/CZ302727B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Maintenance And Inspection Apparatuses For Elevators (AREA)

Abstract

Rešení se týká derivátu kyseliny fenoxyoctové obecného vzorce I, ve kterém obecné substituenty mají specifické významy, farmaceutické kompozice, která tento derivát obsahuje jako úcinnou látku, použití uvedeného derivátu pro výrobu farmaceutické kompozice, uvedeného derivátu pro použití pri prevenci nebo lécení napríklad obezity, a zpusobu výroby uvedené farmaceutické kompozice spocívajícího v tom, že se uvedený derivát kyseliny fenoxyoctové nebo jeho farmaceuticky prijatelná sul formuje s farmaceuticky prijatelnými látkami.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká kyseliny fenoxyoctové, farmaceutické kompozice, která tento derivát obsahuje jako účinnou látku, použití tohoto derivátu a způsobu výroby uvedené farmaceutické kompozice.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že existují tri subtypy sympatikového β-adrenergického receptorů, které byly klasifikovány jako βμ β2 a β3, a že každý receptorový subtyp je distribuován v určitých orgánech v těle a má specifickou funkci.
Například βι-adrenergický receptor je přítomný hlavně v srdci a stimulace tohoto receptorů vede ke zvýšení frekvence srdce a kontraktilitě srdce. p2-Adrenergický receptor je přítomný hlavně v hladkém svalu krevních cév, průdušnici a děloze. Stimulace tohoto receptorů vede k vazodilataci, bronchodilataci a potlačování kontrakcí dělohy. p3-Adrenergický receptor je přítomný hlavně v adipocytech, žlučníku a intestinálním traktu. Je známo, že p3-adrenergický receptor je přítomný rovněž v mozku, játrech, žaludku, prostatě atd. Je známo, že stimulace tohoto receptorů vede ke zvýšení lipolýzy, k potlačování motility intestinálního traktu, ke zvýšení příjmu glukózy, antidepresí atd. (Drugs of the Future, sv. 18, Č. 6, str. 529-549 (1993); Molecular Brain Research, sv. 29, str. 369-375 (1995); European Journal of Phartnacology, sv, 289, str. 223-228 (1995); Pharmacology, sv. 51, str. 288-297 (1995)).
Kromě toho se nedávno zveřejnilo, že p3-adrenergický receptor se nachází převážně v lidském močovém měchýři a že lidský močový měchýř se relaxuje pomocí stimulátorů p3-adrenergického receptorů (The Japanese Journal of Urology, sv. 88, č. 2, str. 183 (1997); Neurology and Urodynamics, sv. 16, č. 5, str. 363-365 (1997)).
Dosud se vyvinulo mnoho stimulátorů βι-adrenergického receptorů a stimulátorů p2-adrenergického receptorů a použilo k lékařským účelům jako kardiotonika, bronchodilatans, preventivní prostředky při hrozícím potratu nebo předčasných porodních stazích atd.
Na druhé straně se zjistilo, že stimulátory p3 adrenergického receptorů jsou užitečné jako prostředky pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese, onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest atd. Proto se aktivně prováděly studie pro vyvinutí vynikajících stimulátorů p3-adrenergického receptorů, ale dosud se nezískal žádný stimulátor β3adrenergického receptorů (Drugs of the Future, sv. 18, ě. 6, str. 529-549 (1993); European Journal of Pharmacology, sv. 219, str. 193-201 (1992) atd.).
Proto bylo velmi žádoucí vyvinout nové stimulátory β3-adrenergického receptorů mající vynikající stimulační účinky na p3-adrenergický receptor.
Více přednostně bylo žádoucí vyvinout vysoce selektivní a nové stimulátory p3-adrenergického receptorů se silnými stimulačními účinky na p3-adrenergický receptor ve srovnání se stimulačními účinky na βι- a/nebo p2-adrenergický receptor a mající za následek snížené vedlejší účinky vyvolané stimulačními účinky na β[- a/nebo P2-adrenergický receptor, jako bušení a třes.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát kyseliny fénoxyoctové obecného vzorce 1
ve kterém
R znamená hydroxyskupinu, (C|-C6)alkoxyskupinu, ar(C|-C<,)alkoxyskupinu, aminoskupinu in nebo mono- nebo dif(C|-C6)alkyllaminoskupínu, jeden z R2 a R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, (C|—Cfl)alkylovou skupinu nebo (CiC(,)alkoxyskupinu, přičemž druhý z R2 a R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená atom halogenu, (C|-C6)alky lovou skupinu, halogen(C]—Ctí)alky lovou skupinu, hydroxyskupinu, (C|-C6)alkoxyskupínu, ar(C|-C6)alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di[(Cl-C<,)alkyl]aminoskupinu. karbamoylskupinu, mono- nebo di[(Ci-C(,)-alkylJkarbamoylskupÍnu nebo skupinu obecného vzorce -NHCOR, ve kterém R5 znamená atom vodíku nebo (Ci-Cfjalkylovou skupinu, přičemž atom uhlíku označený symbolem (R) znamená atom uhlíku v konfiguraci R a atom uhlíku označený symbolem (S) znamená atom uhlíku v konfiguraci S, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Výhodně je derivátem kyseliny fénoxyoctové derivát obecného vzorce Ia
(Ia).
ve kterém
Ríb znamená hydroxyskupinu nebo (Ci-CĎ)alkoxyskupinu,
R3;i znamená atom vodíku, (C| C. jalkylovou skupinu nebo atom halogenu,
R4g znamená (C|-Cb)alkylovou skupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu, přičemž atom uhlíku označený symbolem (R) znamená atom uhlíku v konfiguraci R a atom uhlíku označený symbolem (S) znamená atom uhlíku v konfiguraci S.
Výhodně je derivátem kyseliny fénoxyoctové derivát obecného vzorce la zvolený ze souboru zahrnujícího
2[ 2-brom—4-[ 2-[ [(IS, 2Á)-2-hy droxy-2-(4-hyd roxy feny 1}-1 - methy lethy l ] am i no] ethy I ] fenoxy]octovou kyselinu,
2-[2-chlor—4-[2-[[(/S, 2Á)-2-hydroxy-2-( 4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl ]am i no]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu,
2-[2,5-d ich!or-4-[2-[[( lS,2R)-2-hy droxy-2-(4-hydroxyfenyl)~l -methy lethy l]amino]ethyl]fenoxyjoctovou kyselinu,
2—[4—[2—[ [(IS, 2R)-2-hy droxy-2-(4—hydroxyfeny 1)-1 -methy lethy 1] am ino]ethy I ]-2,5-d i methy I fenoxy]octovou kyselinu,
2-[2-hydroxy—4-[2-[[(/S,2/2)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fen oxy ] octovou kyselinu, ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(/Sř27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy] acetát, ethy l-2-[2,5—dichlor—+-)2-f f(/\.2/?)-2-hydroxy-2--(4--hydroxy fenyl)-1-methylethyl ] ani ino |ethyl]fenoxy]acetát, a et hy l-2-[4-[2-[ [(75,2A)-2-hy droxy-2-(4-hydroxy feny I)-l-methyl ethy l]amino]ethyl]-2,5dimethylfenoxyjacetát.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje výše definovaný derivát kyseliny fenoxyoctové nebojeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaného derivátu kyseliny fenoxyoctové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčení obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest.
Předmětem vynálezu je rovněž výše definovaný derivát kyseliny fenoxyoctové nebojeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití při prevenci nebo léčení obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest.
Předmětem vynálezu je konečně způsob výroby výše uvedené farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčení obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest, jehož podstata spočívá v tom, že se výše definovaný derivát kyseliny fenoxyoctové nebojeho farmaceuticky přijatelná sůl formuluje s odpovídajícími farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Následuje opis nej výhodnějšího provedení vynálezu.
Autoři vynálezu se soustředili na řešení výše uvedených předmětů. Následkem toho se zjistilo, že deriváty fenoxyoctové kyseliny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají vynikající stimulační účinky na p3-adrenergický receptor, a tedy vytvářejí základ předloženého vynálezu.
V předloženém vynálezu pojem „atom halogenu” znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; termín „nižší alkylskupina” znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, seA-butylová skupina, /erc-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina, hexylová skupina apod.; termín „nižší alkoxyskupina” znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina,
-3CZ 302727 B6 butoxy skup i na, isobutoxyskupina, .ve/c-butoxyskupina, Zerc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, hexyloxyskupina apod.; termín „aralkoxyskupina“ znamená výše uvedenou alkoxyskupinu substituovanou arylovou skupinou, jako je například fenylová skupina, naftylová skupina apod.; termín „mono- nebo di(nižší alkyljaminoskupina“ znamená aminoskupinu, která je mono- nebo disubstituována stejnými nebo odlišnými nižšími alkyíovými skupinami uvedenými výše; termín „halogen( nižší alkyl)skupina“ znamená výše uvedenou nižší alkylovou skupinu substituovanou stejnými nebo odlišnými 1 až 5 atomy halogenu uvedenými výše; a termín ..mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylskupina“ znamená karbamoylskupinu, která je mono— nebo disubstituována stejnými nebo odlišnými nižšími alkyíovými skupinami uvedenými výše.
I»
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou připravovat následujícími postupy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se například mohou připravit podrobením aminové sloučeniny vzorce:
HO
(Π).
ve kterém atom uhlíku označený (R) a atom uhlíku označený (S) mají význam definovaný výše, alkylaci použitím alkylačního činidla obecného vzorce
O R4a
R1a (ΠΙ).
ve kterém
R1'1 představuje nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo di(nižší aikyl)aminoskupinu;
ío R4a představuje atom halogenu, nižší alkylskupinu, halogen(nížší alkyl)skupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, chráněnou aminoskupinu, chráněnou mono(nižší alkyljaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, karbamoylskupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylskupinu nebo skupinu obecného vzorce:
-NHCOR5, ve kterém
R má stejný význam jako výše;
X ředstavuje odstupující skupinu; a R2 a R' mají stejný význam jako výše, v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady, jako N,N-d i isopropy lethy lam i nu, v inertním rozpouš45 tědle, jako M iV-dirnethylformamidu, odstraněním chránící skupiny obvyklým způsobem podle potřeby a hydrolýzou esterové skupiny nebo amidoskupiny obvyklým způsobem podle potřeby.
-4 CZ 302727 B6
Ty sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterých Rl je aminoskupina nebo mono— nebo di(nižší alkyl)aminoskupina, se mohou připravit podrobením aminosloučeniny výše uvedeného vzorce II alky lac i za použití alky lačn ího činidla obecného vzorce:
1b (lila).
ve kterém
Rlb představuje nižší alkoxyskupínu;
io
R2, R'\ R4a a X mají stejný význam jako výše;
v přítomnosti nebo nepřítomnosti zásady, jako je V,.V--diisopropylethylamin. v inertním rozpouštědle, jako je XjV-dimethylformamid, konverzí aralkoxyskupiny na hydroxyskupinu nebo odstraněním chránící skupiny obvyklým způsobem podle dané příslušné aminoslouče15 niny obvyklým způsobem.
Aminosloučenina výše uvedeného vzorce II, která se používá jako výchozí látka ve výše uvedeném procesu přípravy se může připravit optickým rozkladem komerčně dostupné enantiomemí směsi obvyklým způsobem nebo metodou popsanou v literatuře (například J. Med. Chem., sv. 20,
č. 7, str. 978-981 (1977)).
Způsoby přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila. které se používají jako výchozí látky ve výše uvedených způsobech, se opisují následovně.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem Illb, se mohou připravit následujícím postupem I.
Postup 1
tví) i Lewisova kyselina (3) chlorace nebo bromace) ve vzorcích v uvedeném schématu
Rlb představuje atom halogenu, nižší alkyl skup i nu, halogen( nižší alkyl)skupinu, nižší alkoxy35 skupinu nebo aralkoxyskupinu;
X1 představuje atom chloru nebo atom bromu;
X2 představuje atom vodíku, atom chloru nebo atom bromu;
Rla, R2 a R3 mají stejný význam jako výše.
-5 CZ 302727 B6
Fenolový derivát obecného vzorce IV se nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je X/V-dimethylformamid, za účelem alkylace fenolové hydroxyskupiny. Benzenový kruh výsledné sloučeniny se acyluje Friedelovou-Craftsovou reakcí použitím kyselé halogenidové sloučeniny obecného vzorce VI a acetylová skupina výsledné sloučeniny se chloruje nebo brómuje obvyklým způsobem podle dané situace za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce Vila, Sloučenina obecného vzorce Vila se redukuje za použití redukčního činidla, jako je triethylsilan, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce Illb.
io Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem 11Ic, se mohou připravit následujícím postupem 2.
Postup 2
nebo aralkyíace ve vzorcích v uvedeném schématu
R4c představuje nižší alkoxyskupinu nebo aralkoxyskupinu;
Bn představuje benzyiskupinu;
MOM představuje methoxymethylskupinu; a 25 R,J, R2, R3 a X1 mají stejný význam jako výše.
Fenolový derivát obecného vzorce VIII se nechá reagovat s benzyIbromidem v přítomnosti uhličitanu lithného v N, A'd i methy I form amidu, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce IX. Další fenolická hydroxyskupina výsledné sloučeniny obecného vzorce IX je chráněná použitím ío chlormethylmethyletheru a benzylová skupina se odstraní obvyklým způsobem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce X.
Sloučenina obecného vzorce X se nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo V..V diisopropylethylamin. v inertním rozos pouštědie, jako je A^V-dimethylformamid, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XI.
Sloučenina obecného vzorce Vllb se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XI za kyselých podmínek pro odstranění methoxymethylové skupiny a podrobením acetylové skupiny výsledné sloučeniny haiogenaci obvyklým způsobem nebo podrobením sloučeniny obecného vzorce XI bromaci použitím pyrrolidon-hydrotri brom idu apod. za kyselých podmínek pro odstranění io methoxymethylové skupiny a zároveň pro bromaci acetylové skupiny.
-6CZ 302727 B6
Po redukci sloučeniny obecného vzorce Vllb použitím redukčního činidla, jako je triethyIsilan, se fenolová hydroxyskupína výsledné sloučeniny alkyluje nebo aralkyluje obvyklým způsobem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ole.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem Illd, se mohou připravit následujícím postupem 3.
ve vzorcích v uvedeném schématu
Rla, R2, R3, R4c, X a X1 mají stejný význam jako výše.
Fenolový derivát obecného vzorce XII se alkyluje alky lačním činidlem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo A+Y-d i isopropyl ethy lamin, v inertním rozpouštědle, jako je .Υ,Λ-dimeihylformamid. Benzenový kruh výsledné sloučeniny se formyluje trifluoroctovou kyselinou a hexamethylentetraaminem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIII. Po konverzi formylové skupiny sloučeniny XIII na epoxyskupinu obvyklým způsobem se epoxyskupina obvyklým způsobem redukčně štěpí za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIVa, Alkoholová hydroxyskupína sloučeniny obecného vzorce XIVa se konvertuje na odstupující skupinu obvyklým způsobem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce IIId.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem Hle, se mohou připravit následujícím postupem 4. Postup 4
(XV) _; Vv°Bn i>oí%
1} diazotace 2) debenzylace
-BuLi
O X<~XR1.
(V) , zásada (xvi i;
2) hydrolýza
3) benzy láce (XVI)
(XIVb> (Hle) ve vzorcích v uvedeném schématu
Rkl představuje atom halogenu, nižší alkoxyskupinu nebo halogen(nižší alkyl )skupinu; a R1R2, R’, X1 a Bn mají stejný význam jako výše.
Anilinový derivát obecného vzorce XV se podrobí diazotaei obvyklým způsobem a výsledná sloučenina se hydrolyzuje za účelem konverze na fenolový derivát. Fenolová sloučenina se benzyl uje benzyl halogen idem, jako je benzyl bromid, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVI.
Fenolový derivát obecného vzorce XVII se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI io nechá reagovat s ethylenoxidem v přítomnosti silné zásady, jako je terč-butyllithium, v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, a výsledná sloučenina se debenzyluje obvyklým způsobem. Výsledný fenolový derivát obecného vzorce XVII se alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo /V./V-diisopropy lethy lamin, v inertním rozpouštědle, jako je N, TV-dimethy Iformamid. za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XlVb. Alkoholová hydroxyskupina sloučeniny obecného vzorce XlVb se konvertuje na odstupující skupinu obvyklým způsobem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce Hle.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce lil nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem illf, se mohou připravit následujícím postupem 5.
Postup 5
xviri)
1a
Ullf) ve vzorcích v uvedeném schématu
R4e představuje chráněnou aminoskupinu, chráněnou mono(nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší alkylaminoskupinu;
R41 představuje nitroskupinu, chráněnou aminoskupinu, chráněnou mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižší alkylaminoskupinu; a
Ria, R2, R3, X a X1 mají stejný význam jako výše.
Sloučenina obecného vzorce XIVc se připraví podrobením fenolového derivátu obecného vzorce XVIII nitraci obvyklým způsobem a podrobením ťenolické hydroxyskupiny výsledné sloučeniny alkylací použitím alkylacního Činidla obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo N, ,V-d i i sopropy lethy lamin, v inertním rozpouštědle, jako je N,N40 dimethylformamid. Nitroskupina sloučeniny obecného vzorce XIVc se redukuje obvyklým způsobem za účelem vzniku aminosloučeniny a aminoskupina výsledné sloučeniny se alkyluje nebo chrání podle požadavků za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIVd.
-8CZ 302727 B6
Ty sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce XIVd, ve kterých R4e představuje dimethylaminoskupinu se mohou připravit také katalytickou hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce XIVc v přítomnosti formaldehydu obvyklým způsobem.
s Alkoholová hydroxyskupina získané sloučeniny obecného vzorce XIVc nebo XIVd se konvertuje na odstupující skupinu obvyklým způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (Uf,
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem IIIg, se mohou připravit následujícím postupem 6.
o
Postup 6
ve vzorcích v uvedeném schématu
Et představuje ethylovou skupinu; a R,a, R2, RÁ X, X1, Bn a MOM mají stejný význam jako výše.
Derivát fenyloctové kyseliny obecného vzorce XIX se esterifikuje a benzyluje obvyklým způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XX. Sloučenina obecného vzorce XXI se připraví redukcí sloučeniny obecného vzorce XX použitím redukčního činidla, jako je hydrid hlinito—lithný, v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, protekcí alkoholové hyd25 roxyskupiny výsledné sloučeniny chlormethylmethyletherem obvyklým způsobem a kyanací benzenového kruhu výsledné sloučeniny použitím kyanidu měďného apod.
Benzylová skupina sloučeniny obecného vzorce XXI se odstraní obvyklým způsobem. Výsledná sloučenina se alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo W-d i isopropyl ethy lamin, v inertním rozpouštědle, jako je N,Ndimethy[formamid, a methoxymethylová skupina se odstraní zpracováním výsledné sloučeniny za kyselých podmínek pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XlVe. Alkoholová hydroxyskupina výsledné sloučeniny obecného vzorce XIVe se převede na odstupující skupinu obvyklým způsobem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IIIg.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo Ola, představované v následujícím schématu obecným vzorcem lllh, se mohou připravit následujícím postupem 7,
-9CZ 302727 B6
Postup 7
ve vzorcích v uvedeném schématu
Rla, X, X1 a Et mají stejný význam jako výše.
Alkoholová sloučenina obecného vzorce XXIII se připraví redukcí derivátu fenyloctové kyseliny obecného vzorce XXII redukčním činidlem, jako je komplex boran-dimethylsulfid, v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, a alkylací fenolové hydroxyskupiny výsledné sloučeniny použitím alkylačního činidla obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo ΛζΆ'-ά i isopropy lethy lamin, v inertním rozpouštědle, jako je N,Ndimethylformamid. Po reakci alkoholové sloučeniny obecného vzorce XXIII schloračním činidlem, jako je zerc-butylchlornan v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chloroform, se alkoholová hydroxyskupina převede na odstupující skupinu obvyklým způsobem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce lllh.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem lili, se mohou připravit následujícím postupem 8.
Postup 8
1) redukce nítroskupinv
2) amidace
(XXVI) ve vzorcích v uvedeném schématu
Rla, R2, R3, R5, X1 a Bn mají stejný význam jako výše.
Fenolová hydroxyskupina fenolového derivátu obecného vzorce XXIV se benzyluje obvyklým způsobem a alkoholová hydroxyskupina výsledné sloučeniny se převede na atom bromu bromační reakcí použitím trifenylfosfinu a bromidu uhličitého v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXV.
Po redukcí nitroskupiny sloučeniny obecného vzorce XXV obvyklým způsobem se aminoskupína výsledné sloučeniny převede na amidoskupinu použitím reaktivního funkčního derivátu, jako je halogenid kyseliny nebo aktivní ester, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXVI.
Sloučenina obecného vzorce lili se připraví debenzylací sloučeniny XXVI obvyklým způsobem a
- ÍOCZ 302727 B6 alkylací výsledné sloučeniny alky lačním činidlem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo VV-diisopropylethylamin. v inertním rozpouštědle, jako je N,N— dimethylformamid.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem Ilij, se mohou připravit následujícím postupem 9.
Postup 9
(XXX)
ve vzorcích v uvedeném schématu
RĎ a R7 jsou stejné nebo odlišné a každý z nich představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu; is a
Rta, R2, R3, X1, Bn a MOM mají stejný význam jako výše.
Styrenový derivát obecného vzorce XXVIII se připraví esterifikací derivátu kyseliny benzoové
2o obecného vzorce XXVII a benzylací obvyklým způsobem a Wittigovou reakcí výsledné sloučeniny použitím methyltrifenylfosfoniumbromidu apod.
Sloučenina obecného vzorce XXIX se připraví konverzí styrenového derivátu obecného vzorce XXVIII postupem hydroborace a oxidace použitím boranového činidla, jako je 9-borabicyklo25 [3,3,l]nonan, a peroxidové sloučeniny, jako je hydroperoxid, v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, na alkoholový derivát a protekcí alkoholové hydroxyskupiny výsledného alkoholového derivátu použitím chlormethylmethyletheru.
Sloučenina obecného vzorce XXVI se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIX s aminosloučenínou obecného vzorce XXX nebo hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce XXIX, konverzí výsledného derivátu kyseliny benzoové na reaktivní funkční derivát, jako je halogenid kyseliny nebo aktivní ester, obvyklým způsobem a reakcí výsledné sloučeniny s aminosloučeninou obecného vzorce XXX. Po zpracování sloučeniny obecného vzorce XXXI za kyselých podmínek za účelem odstranění methoxymethylové skupiny se výsledná alkoholová hydroxyskupina konvertuje na atom bromu obvyklým způsobem za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXII.
Po debenzylaci sloučeniny obecného vzorce XXXII obvyklým způsobem sc výsledná sloučenina alkyluje alky lačním Činidlem obecného vzorce V přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo /V,yV-diisopropylcthylainin, v inertním rozpouštědle, jako je V/V--dimethylformamid, za uceleni přípravy sloučeniny obecného vzorce Illj.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem lllk, se mohou připravit následujícím postupem 10.
Postup 10
2) ch lo nace (XXXIVÍ
(Illfc) ve vzorcích v uvedeném schématu
Rla a X1 mají stejný význam jako výše.
Fenolový derivát vzorce XXXIII se alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce V v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo W-diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je AJV-dimethylformamid, za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce XXXIV. Sloučenina obecného vzorce lllk se připraví konverzí alkoholové hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce XXXIV na atom bromu bromační reakcí použitím trifenylfosfinu a bromidu uhličitého v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, a reakcí výsledné sloučeniny s chloračním činidlem, jako je Zerc-butylchlornan v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chloroform.
Sloučeniny ze skupiny sloučenin výše uvedeného obecného vzorce III nebo lila, představované v následujícím schématu obecným vzorcem lllm, se mohou připravit následujícím postupem 11.
- 12CZ 302727 B6
Postup 1 1
(V) /zásada ve vzorcích v uvedeném schématu
Rta, X1 a Bn mají stejný význam jako výše.
Sloučenina obecného vzorce XXXVI se připraví reakcí benzoátového derivátu obecného vzorce ίο XXXV s dimethylaminem nebo hydrolýzou benzoátového derivátu obecného vzorce XXXV za účelem jeho konverze na derivát kyseliny benzoové obvyklým způsobem, proměnou derivátu kyseliny benzoové na reaktivní funkční derivát, jako je halogenid kyseliny nebo aktivní ester, a reakcí výsledné sloučeniny s dimethylaminem.
is Sloučenina obecného vzorce XXXVI se konvertuje na alkoholový derivát postupem hydroborační oxidace použitím boranového činidla, jako je 9-borabicyklo[3,3,l]nonan, a peroxidové sloučeniny, jako jsou hydroperoxidy, v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran. Alkoholová hydroxyskupina výsledného derivátu se konvertuje na atom bromu bromační reakcí použitím trifenylfosfinu a bromidu uhličitého v inertním rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, za účelem přípravy sloučeniny vzorce XXXVII. Po debenzylaci sloučeniny vzorce XXXVII obvyklým způsobem se fenolová hydroxyskupina výsledné sloučeniny alkyluje alkylačním činidlem obecného vzorce V přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný nebo Ν,Νdiisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je V, Λ—dimethylformamid. za účelem přípravy sloučeniny obecného vzorce Illm.
Ve výše uvedených výrobních postupech termín „chráněná aminoskupina” a „chráněná mono(nižší alkylaminoskupina“ znamená aminoskupinu a mono(nižší alkyl)aminoskupinu, které jsou chráněny chránící skupinou obecně používanou pro chránění aminoskupiny, jako je například tere-butoxykarbonylová skupina, benzy loxykarbony lová skupina apod.; a termín „odstupu30 jící skupina“ znamená odstupující skupinu obecně používanou pro Ά'-alkylaci, jako je například p-toluensulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina, atom chloru, atom bromu, atom jodu apod.
Sloučeniny výše uvedených obecných vzorců IV, V, VI, VIII, XII, XV, XVIII, XIX. XXII,
XXIV, XXVII, XXX a XXXIII, které se používají jako výchozí látky ve výše uvedených výrobních postupech, jsou obchodně dostupné nebo se mohou snadno připravit způsobem popsaným v literatuře (mezinárodní patentová přihláška WO 94/22834; mezinárodní patentová přihláška WO 98/07710; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, str. 2169-2176; S. Afr. J. Chem., sv. 34, str. 132-133 (1981) atd.).
- 13 CZ 302727 B6
Deriváty fenoxyoetové kyseliny výše uvedeného obecného vzorce 1 podle předloženého vynálezu se mohou převádět na jejich farmaceuticky přijatelné soli obvyklým způsobem. Příklady takových solí zahrnují adiční soli s kyselinami vytvořené s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná a kyselina fosforečná; adiční soii s kyselinami vytvořené s organickými kyselinami, jako je mravenčí kyselina, octová kyselina, methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, ptoluensulfonová kyselina, propionová kyselina, citrónová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, fumarová kyselina, máselná kyselina, Šťavelová kyselina, malonová kyselina, maleinová kyselina, mléčná kyselina, jablečná kyselina, uhličitá kyselina, glutamová kyselina a asparagoio vá kyselina; soli s anorganickými zásadami, jako jsou například sodné soli, draselné soli a vápenaté solí; a solí s organickými zásadami, jako je triethylamin. piperidin, morfolin, pyridin a lysin.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují své sol váty s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda a ethanol.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu získané výše uvedeným výrobním postupem se mohou izolovat a čistit konvenčními dělicími metodami, jako je frakční rekrystaiizace, čištění použitím chromatografie a extrakce rozpouštědlem.
2o Stimulační účinky sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle předloženého vynálezu na βι-adrenergieký receptor se zkoumaly následujícím postupem.
Izolovaly se močové měchýře fretek a připravily se preparáty. Pokus se prováděl podle Magnusovy metody. Urctrální tonus bez přidání testované sloučeniny se vyjádřil jako 100% a tonus maximální relaxace po přidání 10 21 M farsko!inu se vyjádřil jako 0 %. Testovaná sloučenina se přidávala kumulativně. Stimulační účinky na β(-adrenergický receptor se vyhodnotily jako koncentrace testované sloučeniny potřebná k vytvoření 50% snížení tonusu (tj. hodnota EC50). (The Japanese Journal of Urology, sv. 89, č. 2, str. 272 (1998)).
Například stimulační úěmck 2 [2 chlor 4-[[(/5,271}-2--hydroxy 2 (4 hydroxyfenyl) l methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny na P.i-adrenergický receptor byl 4.2x10 9 M (hodnota EC5o).
Tedy sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou vynikají55 čími stimulátory p3-adrenergického receptoru se silnými stimulačními účinky na p3-adrenergieký receptor.
Stimulační účinky sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I podle předloženého vynálezu na β,-adrenergický receptor a p2-adrenergický receptor se zkoumaly následujícími postupy.
Pokus se prováděl za použití předsíní krysy podle Magnusovy metody. Zvýšení frekvence srdce po přidání 10 9 M isoproterenolu se vyjádřilo jako 100 %. Testovaná sloučenina se přidávala kumulativně. Stimulační účinky na βι—adrenergický receptor se vyhodnotily jako koncentrace testované sloučeniny potřebná pro 50% zvýšení frekvence srdce (tj. hodnota EC5o).
Rovněž se izolovaly dělohy gravidních krys a připravily se preparáty. Pokus se prováděl podle Magnusovy metody. Součet déložních kontrakcí během 5 minut před přidáním testované sloučeniny se vyjádřil jako 100%. Testovaná sloučenina se přidávala kumulativně. Stimulační účinky na β2-adrenergický receptor se vyhodnotily jako koncentrace testované sloučeniny potřebná su k tomu, aby se součet kontrakcí během 5 minut po přidání testované sloučeniny zvýšil o 50% vzhledem k součtu kontrakcí během 5 minut před přidáním testované sloučeniny (tj. hodnota
ECÍO).
- 14CZ 302727 B6
Například stimulační účinky 2-[2-chlor-4-[2|[(/.S',2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny na p!- a p2-adrenergický receptor byl 7,0xl0*5 M a 1,4x10“5 M (hodnota EC5o). Tato sloučenina je selektivním stimulátorem β,-adrenergického receptoru se sníženými stimulačními účinky na β|- a p?-adrenergický receptor ve srovnání se stimulačním účinkem na p3-adrenergický receptor.
Deriváty fenoxyoctové kyseliny výše uvedeného obecného vzorce I podle potřebného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají vynikající stimulační účinky na p3-adrenergický receptor a jsou velmi užitečné jako prostředky pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, jako je díarea a syndrom dráždivého střeva, deprese, polakisurie, inkontinence moči, onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest apod.
Dále sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle předloženého vynálezu jsou velmi bezpečné. V testu akutní toxicity za použití krys, když se například podával ethyl-2-[2-chlor-4[2-[[(/S,2/?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxyfenyl}-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát-hydrochlorid v dávce 2g/kg, se nepozorovala žádná úmrtnost.
Když se deriváty fenoxyoctové kyseliny výše uvedeného obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu využívají při praktické léčbě, podávají se orálně nebo parenterálně ve formě vhodných kompozic, jako jsou prášky, granule, mikrogranule, tablety, kapsle, injekce, roztoky, masti, čípky, obklady apod. Tyto farmaceutické kompozice se mohou formulovat podle konvenčních metod za použití konvenčních farmaceutických nosičů, excipientů apod.
Dávka se vhodně určujtí v závislosti na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a stupni symptomů každého pacienta, který má být léčen, přičemž dávka je přibližně v rozmezí od 1 do 1000 mg za den pro dospělého člověka v případě orálního podávání a přibližně v rozmezí od 0,01 do 100 mg za den pro dospělého člověka v případě parenterálního podávání, přičemž denní dávka se může rozdělit do jedné nebo několik dávek za den.
Vynález se dále podrobněji ilustruje pomocí následujících srovnávacích příkladů, příkladů a testovacích příkladů, které však předložený vynález neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad 1
Ethyl-2-[2-brom—í-(2bromaeetyl)íenox\jacetát
K roztoku 2-bromfenolu (3,0 ml) v acetonu (52 ml) se přidal uhličitan draselný (5,36 g) a ethylbromacetát (3,44 ml) a směs se míchala 20 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění nerozpustné látky filtrací se filtrát zkon centroval za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a zbytek se přidal za chlazení ledem k reakční směsi, která se míchala 30 minut po přidání bromacetylbromidu (2,26 ml) k míchané suspenzi chloridu hlinitého (10.4g) v 1,2-dichlorethanu (86 ml). Výsledná směs se míchala 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku vznikl ethy 1-2-[-brom 4 -<2 bromacetyl)fcnoxy |acetát (4,57 g).
'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7.1 Hz), 4,28 (2H, q, J- 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (1H, dd, J - 8,7, 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz).
- 15CZ 302727 B6
Srovnávací příklad 2
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 1 použi5 tím příslušných fenolových derivátu.
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2,5-dichlorfenoxy]acetát 'll-NMR (CDCb) 6 ppm: 1,32 (3H, t,7 = 7,1 Hz), 4,31 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,51 (2H, s), 4,76 (211, s), 6,85 (IH,s), 7,76 (lH,s).
io
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2,5-dimethylfenoxy]acetát 'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,31 (3H, t, 7,1 Hz), 2,30 (3H, s), 2,52 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,1 1 lz), 4,40 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,54 (I H, s), 7,56 (1H, s)
Ethy l-2-[4-(2-bromacetyl)-2-ethyl fenoxy] acetát 'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,25 (3H, t, J- 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 2,75 (2H, q, 7 = 7,6 Hz), 4,27 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,39 (211, s). 4,72 (2H, s), 6,74 (1 H, d, 7 = 8,5 Hz), 7,80 - 7,85 (211, m) io Ethyl-2-|4-(2-bromacetyl}“2-chlor-5-methylfenoxy]acetát 1 H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,37 (311, t, 7 = 7,1 Hz), 2,53 (3H, s), 4,29 (2H, q, 7 7,1 Hz), 4,37 (211, s), 4,77 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,79 (1H, s)
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2,5-dÍfluorfenoxy]acetát 'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,46 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,66 (1H, dd, 7 = 11,7, 6,4 Hz), 7,73 (1H, dd, 7 = 11,3, 6,6 Hz)
Srovnávací příklad 3
Ethy l-2-[4-(2-bromacetyl)-2-hydroxyfenoxy ]acetát
K roztoku 3.4'—d i hydroxy aeetoíenonu (2,00 g) v/V.jV-dimethylformamidu (40 ml) se přidal uhličitan lithný (2,44 g) a benzylbromid (4,0 ml) a směs se míchala 14,5 hodiny pri 50 °C.
K reakční směsi se přidala IN kyselina chlorovodíková a výsledná směs se extrahovala smíchaným roztokem diethyletheru a ethylacetátu (3:1). Extrakt se promyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: směs hexanu a ethylacetátu, (4:1)) poskytlo 4'-benzyloxy-3'-hydroxyacetofenonu (2,00 g). K míchanému roztoku
4o získaného 4 -benzyloxy-3'-hydroxyacetofenonu (2,00 g) v dichlormethanu (25 ml) se přidal ,V,,V diisopropylethylamin (2,2 ml) za chlazení ledem a směs se míchala 10 minut. K směsi se přidal chlormethylmethylether (1,2 ml) a výsledná směs se míchala 5,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: směs hexanu a ethylacetátu (3:1)) 4'-benzyloxy3-methoxymethoxyacetofenon (2,28 g).
K roztoku získaného 4'-benzyloxy-3'-methoxymethoxyacetofenonu (2,28 g) v methanolu (20 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku (mokré, 50 % vody) a směs se míchala I hodinu při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v yVjV-dímethylformamidu (20 ml) a k roztoku přidal se uhličitan draselný (1,21 g) a ethylbromacetát (1,0 ml). Směs se míchala 13 hodin při 40 °C a
- 16CZ 302727 B6 potom se reakční směs vlila do vody a extrahovala smíchaným roztokem diethyletheru a ethylacetátu (5:1). Extrakt se promyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (4:1)) ethyl-2-(4-acetyl—2methoxymethoxyfenoxy)acetát (1,52 g).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,29 (3H, t, 7=7,1 Hz), 2,56 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,27 (2H, q, 7=7,1 Hz), 4,77 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,83 (IH, d, J= 8,5 Hz), 7,61 (IH, dd, 7=8,5, 2,1 Hz), 7,78 (IH. d,7 = 2,1 Hz)
K roztoku ethyI-2-(4-acetyl-2-methoxymethoxyfenoxy)acetátu (1,51 g) v tetrahydrofuranu (30 mt) se přidal pyrrolÍdon-hydrotribromid (2,92 g) a směs se míchala 21 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: hexandiethyletherdichlormethan (3:2:2)) a následně krystalizace z hexanu a diethyletheru (1:1) poskytla ethy 1-2-(4-( 2-brom acety l)-2-hydroxy fen oxy] acetát (780 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,31 (3H, t,7=7,l Hz), 4,29 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,39 (2H, s), 4,73 (2H,s), 6,79 (IH, br), 6,91 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (IH, dd, 7 = 8,5, 2,2 Hz), 7,60 (IH, d, 7=2,2 Hz)
Srovnávací příklad 4
Následující sloučenina se připravila podobným způsobem jako v referenčním příkladu 3 za použití bromethanu namísto chlormethylmethyletheru. Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2-ethoxyfenoxy]acetát 'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,18 (2H, q, 7- 7,0 Hz), 4,28 (2H, q, 7- 7,1 Hz), 4,40 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,82 (IH, d, 7= 8,2 Hz), 7,50 7,60 (2H, m)
Srovnávací příklad 5
Ethvl-2-[2-brom—4-{2bromethyl)fenoxyj acetát
K roztoku ethyl-2-[2-brom~4-(2-brornacetyl)fenoxy]acetátu (2,12 g) v trifluoroctové kyselině (4,29 ml) se přidal triethylsilan (2,67 ml) a směs se míchala 1 hodinu při 50 °C. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (5:1)) ethyl-2-[2-brom-4-(2-bromethyl)fenoxy]acetát (1,84 g).
‘H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,29 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 3,08 (2H, t, 7=7,5 Hz), 3,52 (2H, t, 7 = 7,5 Hz), 4,27 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,68 (2H, s), 6,77 (IH, d,7= 8,4 Hz), 7,08 (IH, dd,7= 8,4,
2,2 Hz), 7,42 (1H, d, 7 = 2,2 Hz)
Srovnávací příklad 6
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 5 za použití příslušných ethylfenoxyacetátových derivátů.
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-methylfenoxy]acetát
- 17CZ 302727 B6 lH-NMR (CDCh) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,28 (3H, s), 3,07 (2H, t, 7- 7,6 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,26 (2H, q, .7-7,1 Hz), 4,62 (2H, s), 6,64 (1 H, d, J ~ 8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = l ,9 Hz)
Ethyl—2-[4-(2-broinethyl)-2-ethylfenoxy Jacetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,22 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,29 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 2,69 (2H, q, 7 = 7,5 Hz), 3,08 (2H, t, 7 - 7,7 Hz), 3,52 (2H, t, J ~ 7,7 Hz), 4,25 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,61 (2H,s), 6,65 (IH, d, J= 8,3 Hz), 6,96 (IH, dd,7= 8,3, 2,2 Hz), 7,01 (IH, d,7= 2,2 Hz) to Ethy 12[4-(2-bromethylý-2-ethoxy fen oxy] acetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,29 (3H, t, J~ 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, 7 ‘ 7,0 Hz), 3,09 (2H, t, 7=7,6 Hz), 3,53 (2H, t, 7 = 7,6 Hz), 4,10 (2H, q, 7 = 7,0 Hz), 4,26 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,66 (2H. s), 6,70 (1 H, dd, 7= 8,1, 2,0 Hz), 6.75 (1 H, d, 7 = 2,0 Hz), 6,81 (1 H, d, 7 = 8,1 Hz) i s Ethyl-244-(2-bromethyl)-2--hydroxyfenoxy]acetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,06 (2H, t, J= 7,6 Hz), 3,52 (2H, t, 7= 7,6Hz), 4,27 (2H. q,7= 7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 6,40 (IH, br), 6,66 (IH, dd, 7 = 8,3, 2,0 Hz), 6,80-6,90 (2H, m)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)“2,5-dichlorfenoxyJacetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,31 (3H, t, 7 =7,1 Hz), 3,19 (2H, t, 7= 7,5 Hz), 3,54 (2H, t, 7 = 7,5 Hz), 4,29 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,68 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,30 (l H, s)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylfenoxylacetát ‘H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 2,24 (3H, s), 2,26 (3H, s), 3,00- 3,10 (2H, m), 3,40 - 3,50 (2H, m), 4,27 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,61 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,93 (1H, s) Ethy l-2-[4-(2-bromethyl)-2-chlor-5-methylfenoxy Jacetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7 = 7,2 Hz), 2,27 (3H, s), 3,07 (2H, t, 7= 7,8 Hz), 3,47 30 (2H, t, 7= 7,8 Hz), 4,27 (2H, q,7= 7,2 Hz), 4,67 (2H, s), 6,65 (1 H, s), 7,17 (1H, s)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2,5-difluorfénoxy]acetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,31 (3H, t, 7 = 7,2 Hz), 3,11 (2H, t, 7 = 7,3 Hz), 3,53 (2H, t, 7 = 7,3 Hz), 4,28 (2H, q,7= 7,2 Hz), 4,67 (2H, s), 6,66 (IH, dd,7 = 10,4, 6,9 Hz), 6,97 (IH, dd,
7= 11,2,6,9 Hz)
Srovnávací příklad 7
4o Ethyl-2-[2-benzyloxy-4-(2-bromethyl)fenoxyJacetát
K roztoku ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-hydroxyfenoxy]acetátu (400 mg) v X/V-dimethylformamidu (4 ml) se přidal uhličitan draselný (200 mg) a benzylbromid (0,17 ml) a směs se míchala 13,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala smíchaným rozto45 kem diethyletheru a ethylacetátu (3:1). Extrakt se promyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstraní rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (17:3)) poskytlo ethyl-2-[2-benzyloxy-4-(2-bromethyl)fenoxy]acetát (252 mg).
'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,28 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 3,05 (2H, t, 7= 7,6 Hz), 3,48 (2H, t,
7 = 7,6 Hz), 4,24 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,68 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,73 (1 H, dd, 7 = 8,2, 2,0 Hz),
6,79 (1H, d, 7 = 2,0 Hz), 6,84 (IH, d, 7 = 8,2 Hz), 7,20 - 7,50 (5H, m)
- 18CZ 302727 Β6
Srovnávací příklad 8
3'.5'-Dichlor-4'-hydroxyfenacylbromid
K roztoku 4-acetyl-2,6-dichlorfenolu (157 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přidal pyrrolidonhydrotribromid (418 mg) a katalytické množství koncentrované kyseliny sírové a směs se míchala 5,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (3:1) poskytlo 3',5'-dichlor-4'-hydroxyfenacylbromid (197 mg).
'H-NMR (CDCh) δ ppm: 4,34 (2H, s), 6,33 (IH, br s), 7,94 (2H, s)
Srovnávací příklad 9
3'-Fluor-4'-hydroxyfenacylbromid
K míchané suspenzi chloridu hlinitého (17,8 g) v 1,2-dichlorethanu (149 ml) se přidal bromacetylbromid (3,88 ml) za chlazení ledem a směs se míchala 30 minut. 2-Fluoranisol (5,0 ml) se přidal k reakční směsi a směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem horečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylaeetát (5:1)) poskytlo 4'-(2-bromacetoxy)-3P-fluorfenacylbromid (4,13 g) a 3'fluor—Γ-hydroxy fenac v I bromid obsahující nečistoty (2,57 g). K roztoku získaného 4'-(2-bromacetoxy)-3 fluorfenacylbromid (4,13 g) v ethanolu (58,3 ml) se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (6,0 ml) a směs se míchala 25 minut při teplotě místnosti. K reakění směsi se přidala 2N kyselina chlorovodíková (6,0 ml) a směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Čištění zbytku a výše uvedeného znečištěného 3'-fluor-M'-hydroxyfenacylbromidu středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (5:1)) poskytlo 3'-fluor-4'-hydroxyfenacylbromid (4,78 g).
‘H-NMR (CDCf) δ ppm: 4,37 (2H, s), 5,85 (IH, br), 7,10 (IH, t, J= 8,4 Hz), 7,70-7,85 (2H, m)
Srovnávací příklad 10
4-(2-Bromethyl)-2,6-dich lorfenol
K roztoku 3',5'-dichlor-4'-hydroxyfenacy[bromidu (186 mg) v trifluoroctové kyselině (507 μΙ) se přidal triethylsilan (345 μΐ) a směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti. Po zkoncentrování reakění směsi za sníženého tlaku čištění středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (12:1)) poskytlo 4—(2-bromethyl )-2,6-dich lorfenol (104 mg).
'H-NMR (CDCf) δ ppm: 3,06 (2H,t,./=7,3 Hz), 3,52 (2H, t, 7=7,3 Hz), 5,78 (IH, brs), 7,13 (2H, s)
Srovnávací příklad 11
Následující sloučenina se připravila podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 10 použitím příslušných fenacylbromidových derivátů.
- 19CZ 302727 B6
4-( 2-Bromethy I )-2-11 uor fenol 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 3,08 (2H, t, J - 7,4 Hz), 3,52 (2H, t, J= 7,4 Hz), 4,70 (l H, br), 6,85 7,00 (3H, rn)
Srovnávací příklad 12
5'-(2-Bromethy l)-2-hydroxy formani lid
1(1
K roztoku 4-hydroxyťenethylalkoholu (4,28 g) v octové kyselině (40 ml) se přidala kyselina dusičná (2,6 ml) a směs se míchala 40 minut při teplotě místnosti. Po /koncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se k zbytku přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Gdstra15 není rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 4'-hydroxy-3'-nitrofenethylalkohol (5,38 g). K roztoku získaného 4'-hydroxy-3'-nÍtroťenethylalkoholu (2,62 g) v /V. A'd i methyl formamidu (30 ml) se přidal uhličitan draselný (2,17 g) a benzylbromid (2,0 ml) a směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala smíchaným roztokem diethyletheru a ethylacetátu (9:1). Extrakt se promyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bez20 vodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: diethylether-dichlormethan (1:1)) poskytlo 4'-benzyloxy-3'-nitrofcnethylalkohol (3,31 g).
'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,42 (IH, br), 2,85 (2H, t,,7 = 6,4 Hz), 3,87 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,22 (2H, s), 7,06 (1H. d, ./ = 8,6 Hz), 7,30 - 7,50 (6H, m), 7,74 (1H, d. J “ 2,2 1 Iz)
K roztoku 4'-benzy!oxy-3'-nÍtrofenethylalkoholu (2,17 g) v dichlormethanu (30 ml) se přidal bromid uhličitý (2,90 g) a trifenylfosin (2,08 g) a směs se míchala 2,5 hodiny pri teplotě místnosti. Po /koncentrování reakční směsi za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (3:1)) poskytlo 4'-benzyloxy-3'-nítro30 fenethylbromid (2,12 g).
'H-NMR (CDCh) δ ppm: 3,15 (2H, t, J= 7,1 Hz), 3,55 (2h, t, .7-7,1 Hz), 5,23 (2H, s), 7,08 (IH, d, J - 8,6 Hz), 7,30 - 7,50 (6H, m), 7,73 (IH, d, J = 2,3 Hz)
K roztoku 4'—benzyloxy-3'-nitrofenethylbromidu (4,32 g) v ethanolu (35 ml) se přidala 2N ís kyselina chlorovodíková (26 ml) a práškové železo (3,0 g) a směs se zahřívala za zpětného toku minut. Po ochlazení se nerozpustná látka odfiltrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizoval 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahoval dichlormethanem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v dichlormethanu (20 ml).
K roztoku se přidal směsný roztok mravenčí kyseliny a acetanhydridu (3:5) (2 ml) a směs se míchala 20 minut pri teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (4:1)) poskytlo 2'-benzyloxy- 5 {2 broinethyi)formanilid (1,25 g).
‘H-NMR (CDCh) δ ppm: 3,00 - 3,30 (2H, m), 3,50 - 3,80 (2H, m), 5,00 - 5,20 (2H, m), 6,85 7.15 (2H,m), 7,30 - 7,80 (8H, m)
K roztoku 2'-benzyloxy-5'-(2-bromethyl)formanilidu (510 m) v methanolu (8 m) se přidalo
5o 10% palladium na uhlíku (mokré, 50 % vody) a směs se míchala 45 minut pri teplotě místnosti po vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se odfiltroval a rozpouštědlo se z filtrátu odstranilo za sníženého tlaku. Čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: methanol- 20 CZ 302727 B6 dichlormethan-diethylether (1; 10:10)) poskytlo 5'-(2-bromethyl)-2'-hydroxyformanilid (339 mg).
1 H-NMR (DMSO3) δ ppm: 2,80 - 3,20 (2H, m), 3,50 - 3,90 (2H, m), 6,70 - 7,30 (2H, m), 7,80 8,60 (2H, m), 9,10 - 1 é,60 (2H, m)
Srovnávací příklad 13
Methyl-2-[4-{2~bromethyl)-2,6-dichlorfenoxy3acetát in
K roztoku 4--(bromethyl)-2.6—dichiorťenolu (104 mg) v acetonu (1,2 ml) se přidal uhličitan draselný (133 mg) a methyIbromacetát (73 μΐ) a směs se míchala 3 hodiny při teplotě místnosti. Nerozpustná látka se odfiltrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (12:1)) poskytlo methyl-2-[4—(2-bromethyl)-2,6—dichlorfenoxy]acetát (82 mg), 'H-NMR (CDCL) δ ppm: 3,09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,63 (2H,s), 7,17(2H, s)
Srovnávací příklad 14
Podobným postupem jako ve srovnávacím příkladu 13 se použitím příslušného fenolového derivátu připravily následující sloučeniny:
Ethvl-2-[4—(2—bromethvl)-2-fluorfenoxy]acetát 'H-NMR (CDCL) δ ppm: 1,29 (IH, t, J= 7,1 Hz), 3,09 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,52 (2H, t, J= 7,5 Hz), 4,27 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,67 (2H, s), 6,85 - 7,00 (3H, m)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-formylaminofenoxy]acetát 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,15- 1,40 (3H, m), 3,00-3,30 (2H, m), 3,45 -3,80 (2H, m), 4,204,35 (2H, m), 4,60 - 4,70 (2H, m), 6,75 - 7,15 (2H, m), 8,00 - 8,80 (3H, m)
Srovnávací příklad 15 i 5
4'-Hydroxy-3'-(trifluormethyl)fenethylalkohol
K míchanému roztoku 4—brom-2-(trifluormethyl)anilÍnu (7,05 g) v ethanolu (70 ml) se přidal 42% vodný roztok kyseliny tetrafluorborité (14,1 ml) a isoamylnitrit (5,5 ml) za chlazení ledem a směs se míchala 30 minut. K reakční směsi se přidal diethylether a shromáždění výsledných sraženin filtrací poskytlo 4-brom—2-(trifiuormethyl)benzendiazoniumtetrafluoroborát (8,69 g). Roztok (80 ml) získaného 4—brom-2-(trifluormethyl)benzendiazoniumtetrafluoroborátu (8,69 g) v octové kyselině se míchal 12 hodin při 120 °C a reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (2:1)) 4-brom-2-(trifluormethyl)fenol (4,37 g).
'H-NMR (CDCfi) δ ppm: 5,80 (IH, br s), 6,86 (IH, d.7-8,7 Hz), 7,52 (IH, dd, 7= 8,7, 2,4 Hz), 7,63 (IH, d, 7=2,4 Hz)
K roztoku 4—brom- 2-ýtrifluormethyl)fenolu (4,37 g) v jV.ŤV-dimethylformamidu (40 ml) se přidat uhličitan draselný (3,75 g) a benzylbromid (2,59 ml) a směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se
-21 CZ 302727 B6 pro myl vodou a vysušil síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou ehromatografií 11a silikagelové koloně (eluent; hexan—ethylacetát (10:1)) benzy l-4-brom-2-(trifiuormethyl)fenylether (3,37 g). K míchanému roztoku získaného bcnzyl-4-brom-2 (trifiuormcthyl)těnyletheru (2,05 g) v diethyletheru (20 ml) se přidal l,46M roztok /erc-butyllithia v pentanu (1 1,4 ml) při -100 °C a směs se míchala 5 minut. K reakční směsi se přidalo přebytečné množství ethylenoxidu a směs se nechala postupné ohřát na —50 °C. Po přidání nasyceného vodného roztoku chloridu amonného k reakční směsi se výsledná směs nechala ohřát na teplotu místnosti a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem horečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou ehromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexanethy (acetát (2:1)) 4'-benzyloxy-3'-(trifiuormethyl)fěnethylalkohol (1,46 g).
'H-NMR (CDCfi) δ ppm: 2,83 (2H, t, 7 = 6.5 Hz), 3,54 (2H, t, 7-6,5 Hz), 5,17 (2H, s), 6,97 (1H, d, 7 - 8,5 Hz), 7,28 - 7,48 (7H, m)
K roztoku (5 ml) 4'-benzyloxy-3'-(trifluormethyl)ťenethylalkohoIu (328 mg) v ethanolu se přidalo 10% palladium na uhlíku (73 mg) a směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Po odstranění katalyzátoru filtrací poskytlo odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku 4'-hydroxy-3'-{trifluormethyl)fěnethylalkohol (195 mg).
‘H-NMR (DMS()-d6) δ ppm: 2,66 (211, t, 7 - 6,8 Hz), 3,50- 3,60 (2H, m), 4,61 (IH, t,
7=5,1 Hz). 6,92 (1 H, d, 7 = 8,3 Hz), 7,28 (1 H, d, 7 = 8,3 Hz), 7,32 (I H, s), 10,25 (1 H, s)
Srovnávací příklad 16
3--Ethoxy^T--hvdroxyfenethylalkohol
K míchanému roztoku 3ethoxy—4'-hydroxyfenyloctové kyseliny (1,0 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě místnosti přidal boran-dimethylsulfidový komplex (1,3 ml) a směs se zahřívala pri zpětném toku 16 hodin za míchání. Po přidání methanolu (20 ml) k reakční směsi se výsledná směs zahřívala pri zpětném toku hodinu za míchání a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 3-ethoxy4'-hydroxyfenethylalkohol (790 mg).
'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,39 (IH, t, 7 =6,2 Hz), 1,44 (3H, t, 7 = 7,0 Hz), 2,79 (2H, t, 7 = 6,2 Hz), 3,82 (2H, q, 7 = 6,2 Hz), 4,11 (2H, q, 7 = 7,0 Hz), 5,67 (1H, s), 6,65 - 6,75 (2H, m), 6,86 (IH, d,7=8,5 Hz)
Srovnávací příklad 17
Ε l hy 1-2-[4-(2-hy droxy ethy 1)-2-( tri fluor methyl) fen oxy] acetát
K. roztoku 4'-hydroxy-3'-(trifluormethyl)fenethylalkoholu (173 mg) v V/V-dimethylformamidu (2 ml) se přidal uhličitan draselný (176 mg) a ethylbromacetát (112 μΐ) a směs se míchala hodinu při 50 °C. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát (268 mg).
’Η-NMR (CDCh) δ ppm: 1,29 (3H, t, J- 7,1 Hz), 1,40 (IH, t, 7=5,6 Hz), 2,85 (2H, t,
7=6,5 Hz), 3,81 -3,90(2H, m), 4,26 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,70 (2H, s), 6,83 (IH, d, 7= 8,4 Hz),
7,34 (1 H, dd, 7 = 8,4, 2,1 f Iz), 7,46 (1H, d, 7 = 2,1 Hz)
- 22 CZ 302727 B6
Srovnávací příklad 18
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 17 použitím příslušného fenolového derivátu.
Ethy!-2-|4-(2-hydroxyethyl)-2-nitrofenoxy jacetát 1 H-NMR (CDí l·) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 (IH, br), 2,86 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,87 (2H, t,7 = 6,4 Hz), 4,26 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,75 (2H, s), 6,94 (IH, d, J= 8,6 Hz), 7,40 (IH, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,2 Hz)
Ethyl—2—[4—(2—hydroxyethyl)—2-methoxyfenoxy]acetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,29 (3H, t, 7=7,1 Hz), 1,40- 1,50 (IH, m), 2,81 (2H, t,7=6,5 Hz), 3,80 - 3,90 (5H, m), 4,26 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,66 (2H, s), 6,70 - 6,85 (3H, m)
Ethyl-2-[4—(2-hydroxyethyl)-3—methoxyfenoxyjacetát ’Η-NMR (CDCh) δ ppm: 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,57 (IH, t, J = 5,9 Hz), 2,83 (2H, t, 7=6,4 Hz), 3,75 - 3,85 (5H, m), 4,28 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,59 (2H, s), 6,37 (IH, dd, 7= 8,2,
2,5 Hz), 6,5 5 (1H, d, 7 = 2,5 Hz), 7,50 (1H, d, 7 = 8,2 Hz)
Ethy l-2-f 2 - et hoxy4-< 2-hy droxy ethy 1) fenoxy ] ac etát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,29 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 1,38 (IH, t, 7= 6,3 Hz), 1,45 (3H, t, 7=7,0 Hz), 2,80 (2H, t,7=6,3 Hz), 3,83 (2H, q,7=6,3 Hz), 4,10 (2H, q,7= 7,0 Hz), 4,25 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,72 (IH, dd,7= 8,1, 2,0 Hz), 6,78 (IH, d,7=2,0 Hz), 6,83 (IH, d, 7=8,1 Hz)
Srovnávací příklad 19
Ethyl-2-[2-kyano-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát
K roztoku 3'-brom-4'~hydroxyfenyloctové kyseliny (1,26 g) v ethanolu (10 ml) se přidala koncentrovaná kyselina sírová (50 μΐ) a směs se zahřívala při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení se reakční směs vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-3'-brom—4 hyd roxy feny lacetát (1,26 g). K. roztoku získaného ethy 1-3 '-brom-4'-hydroxyfenylacetátu (1,26 g) v XX-dimethylformamidu (15 ml) se přidal uhličitan draselný (850 mg) a benzylbromid (682 μΐ) a směs se míchala 3 hodiny při 60 °C. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem horečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl—4-benzyloxy3'—bromfenylacetát (1,72 g). K míchanému roztoku (10 ml) hydridu hlinito-lithného (201 mg) v tetrahydrofuranu se přidal roztok ethy M -benzyloxy-3' -bromfeny lacetátu (1,72 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) za chlazením ledem a směs se míchala 30 minut. K reakční směsi se přidala voda a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného a výsledná směs se extrahovala diethyletherem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem horečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikage lové koloně (eluent: dichlormethan) 4'-benzy loxy-3'-brom fenethyl· alkohol (837 mg).
K míchanému roztoku získaného 4'-benzy loxy—3'-bromfenethy (alkoholu (782 mg) v dichlormethanu (8 ml) se přidal A/iV-diisopropylethylamin (665 μΐ) a chlormethylmethylether (232 μΙ) za chlazení ledem a směs se míchala 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Po promytí extraktu nasyceným vodným roztokem chloridu sodného
-23 CZ 302727 B6 poskytlo odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku benzy l-2-brom-4-(2-nieth oxy methoxyethyl)fenyletheru (804 mg) v N, W-d i methy [formamidu (5 ml) se přidal kyanid měďný (458 mg) a směs se míchala 2 dny při 120 °C. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxy-ethyl)benzonítril (71 1 mg).
'H-NMR (CDCls) δ ppm: 2,83 (2H, t, J= 6,5 Hz), 3,26 (3H, s), 3,71 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,59 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,92 (1H, d, 7 = 8,7 Hz), 7,30 - 7,48 (7H, m)
K roztoku 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethy])benzonitrilu (711 mg) v ethylacetátu io (10 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku (100 mg) a směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Po odstranění katalyzátoru filtrací poskytlo odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku 2-hydroxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzonitril (496 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 2,83 (2H, t, J ~ 6,5 Hz), 3,29 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,89 (lH,d,7= 8,5 Hz), 7,34 (IH, dd,7= 8,5, 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J= 2,1 Hz)
K roztoku 2-hydroxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzonitrilu (496 mg) v XjV-dimethylformamidu (5 ml) se přidal uhličitan draselný a ethylbromacetát (292 μΐ) a směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku
2o poskytlo ethyl-2-[2-kyano-4-(2-methoxymethoxyethyl)fěnoxy]acetát (619 mg). K roztoku získaného ethyl-2-[2-kyano-4-(2-methoxymethoxyethyl)fenoxy]acetátu (522 mg) v ethanolu (5 ml) se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 μΐ) a směs se míchala 2 hodiny při 70 °C. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-2-[2-kvano-4-í2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát (449 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7- 7,1 Hz), 1,60 (1H, br), 2,82 (2H, t, J~ 6,4 Hz), 3,84 (2H,t, 7=6,4 Hz), 4,27 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 6,79 (IH, d,7=8,6 Hz), 7,38(lH,dd, 7=8,6,2,1 Hz), 7,47 (1H, d, 7= 2,1 Hz)
Srovnávací příklad 20
Ethyl-2-[5-chlor-4-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyfenoxy]acetát
K roztoku 5—chlor-2-methoxyfenolu (488 mg) v acetonu (15 ml) se přidal uhličitan česný (1,20 g) a ethylbromacetát (375 μΙ) a směs se míchala 1 hodinu při teplotě místnosti. Nerozpustná látka se odfiltrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexanethylacetát (6:1)) poskytlo ethyl-2-(5-chlor-2methoxyfenoxy)acetát (572 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,30 (3H. t, 7 = 7,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,67 (2H, s), 6,81 (1H, d, 7 = 2,4 Hz), 6,82 (1H, d, 7 = 8,7 Hz), 6,95 (1H, dd, 7 = 8,7, 2,4 Hz)
K míchanému roztoku ethyl-2-(5-chlor-2-methoxyfenoxy)acetátu (606 mg) v trifluoroctové kyselině (12 ml) se přidal hexamethylentetramin (382 mg) při teplotě místnosti a směs se míchala
9 hodin při 60 °C. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se k zbytku přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan ethylacetát (6:1)) ethyl-2-(5-chlor--4--formyl-2-methoxyfenoxy]acetát (354 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,31 (3H, t,7=7,l Hz), 3,93 (3H, s), 4,30 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,76 (2H, s), 6,79 (1H, s), 7,43 (1H, s), 10,32 (1H, s)
-24CZ 302727 B6
K roztoku hydridu sodného (35 mg) v dimethylsulfoxidu (6 ml) se přidal trimethylsuifoxoniiimjodid (335 mg) a směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou. K míchané reakční směsi se po kapkách přidal roztok ethy 1-2-(5-chlor—4-formy 1-2-methoxyfenoxy)acetát (346 mg) v dimethylsulfoxidu (5 ml) při teplotě místnosti a směs se míchala s 50 minut. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent:
hexan - ethylacetát (6:1)) ethy 1-2-( 5-chlor-2-methoxy-A-oxirany Ifenoxy] acetát (135 mg).
1 H-NMR (CDCfi) 8 ppm: 1,30 (3H, t,7 = 7,1 Hz), 2,64 (IH, dd, 7=5,6, 2,6 Hz), 3,17 (IH, dd,
7=5,6,4,1 Hz), 3,86 (3H, s), 4,10- 4,20 (IH, m), 4,27 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,66 (2H, s), 6,75 (IH, s), 6,82 (IH, s)
K roztoku ethy 1-2-(5-chlor-2methoxyM-oxíranýIfenoxy]acetátu (129 mg) v ethylacetátu (2,5 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku (13 mg) a směs se míchala 3 hodiny při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexanethylacetát (1:1)) poskytlo ethyl-2-[5-chlor-^t-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyfenoxy]acetát (86 mg).
‘H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 1,35 - 1,45 (lH,m), 2,94 (2H, t, J= 6,6 Hz),
3,80-3,95 (5H, m), 4,27 (2H, q,7 = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,80 (IH, s), 6,84 (IH, s)
Srovnávací příklad 21
Ethyl—2—[5—chlor-2-cthoxy—4—(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát
K míchanému roztoku ethyl-2 [2-ethoxy—4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetátu (1,15 g) v dichlormethanu (4,3 ml) se přidal zerc-buty leh (oman (478 μ!) při teplotě místnosti a směs se míchala 15 minut. K reakční směsi se přidal roztok siřičitanu sodného (542 mg) ve vodě (5 ml) a výsledná směs se míchala 10 minut při teplotě místnosti. Směs se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-2-[5-chlor-2-ethoxy—4(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát (1,28 g).
‘H-NMR (CDCfi) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7=7,1 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (2H, t,
J= 6,6 Hz), 3,84 (2H, t, 7= 6,6 Hz), 4,08 (2H, q, 7= 7,0 Hz), 4,27 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,80 (IH, s), 6,87 (IH, s)
Srovnávací příklad 22
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát
K roztoku ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetátu (224 mg) v dichlormethanu (2 ml) se přidal trifenylfosfin (260 mg) a bromid uhličitý (396 mg) a směs se míchala
30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: dichlormethan - hexan (1:1)) ethyl—2—[4—(2— bromethyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát (178 mg).
'H-NMR (CDCfi) δ ppm: 1,28 (3H, t, 7=7,2 Hz), 3,14 (2H, t, 7= 7,4 Hz), 3,54 (2H, t,
7=7,4 Hz), 4,26 (2H, q,7=7,2 Hz), 4,71 (2H, s), 6,84 (IH, d,7=8,5 Hz), 7,32 (IH, dd,7=8,5,
2,1 Hz), 7,44 (1 H, d, 7= 2,1 Hz)
-25CZ 302727 Bó
Srovnávací příklad 23
Následující sloučeniny sc připravily podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 22 použitím příslušného hydroxyethy lo vého derivátu.
IThy I-2-[4-(2-bromethyl )~2 ehlorlěnoxyjacetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,29 (311, t, 7 - 7,1 Hz), 3,08 <2H, t, 7 = 7,5 Hz), 3,54 (2H, t, 7- 7.5 Hz), 4,27 (211, q,7= 7,1 Hz), 4,69(211, s), 6,80 (IH, d,7 = 8,4 Hz), 7,04 (1 H, dd, V - 8,4,
2.2 Hz), 7,25 (IH, d, J= 2,2 Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-nitroíěnoxy|aeetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,29 <3H, t, 7 - 7,1 Hz), 3,17 (2H, t, 7- 7,1 Hz), 3,56 (2H, t, 7-7.1 1 lz), 4,27 (211, q, 7 = 7, i 1 lz), 4,77 (211, s), 6,95 (1H, d, 7 = 8,6 I lz), 7,38 (1 H, dd, 7 = 8,6,
2.3 Hz). 7,75 (IH, d, J= 2,3 Hz)
Ethy l-2-(4-(2-broniethy I )-2-kya notě noxy Jaeetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,29 (3H, t, 7 - 7,1 Hz), 3,12 (2H, t. 7= 7,1 Hz), 3,53 (2H, t, 7--7,1 Hz). 4,27(211, q, 7= 7,1 Hz), 4,75 (2H. s), 6,81 (IH. d,7 = 8,7 Hz), 7,36 (IH, dd, 7-8,7,
2,3 Hz). 7,45 (IH, d,7=2,3 Hz)
Et hy I -2-[ 4-( 2-bromethyl )-5-chlor-2-meth oxy fen oxy Jaeetát ’Η-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7 - 7,1 Hz), 3,21 (2H, t, 7= 7,6 Hz), 3,56 (2H, t, 7= 7.6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,27 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,78 (1 H, s), 6,83 (1H, s) Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-methoxyfenoxyJacetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 3,09 (2H, t, 7= 7,7 Hz), 3,52 (2H, t, 7 - 7,7 1 lz), 3,80 (311, s), 4,28 (2H, q, 7-7,1 Hz), 4,60 (2H, s), 6,36 (111. dd, 7 - 8,3, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, 7 - 2,4 Hz), 7,03 (1H, d, 7 = 8,3 Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-5-chlor-2-ethoxyfenoxy]acetát 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t, 7 - 7,1 Hz), 1,44 (3H, t, 7 = 7,0 Hz), 3,19 (2H, t, 7= 7,5 Hz), 3,55 (2H,t,7= 7,5 Hz), 4,09 (2H, q,7= 7,0 Hz), 4,27 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 6,78 (IH, s), 6,86 (IH, s)
Srovnávací příklad 24
Ethy l-2-[4-(2-bromethyl)-2-chlor-5-methoxyfenoxy jaeetát
K míchanému roztoku et hy 1-2- [4-(2-bro meth yl)-3-meth oxy fenoxy] acetátu (640 mg) v dichlormethanu (4 ml) se přidal /ťrc-butylchlornan (251 μΐ) při teplotě místnosti a směs se míchala 30 minut. K reakční směsi se přidal roztok siřičitanu sodného (504 mg) ve vodě (2 ml) a výsledná směs se míchala 30 minut pri teplotě místností. Směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (7:1)) ethyl—2— [4-( 2-b ro methy l)-2-ehlor-5-methoxy tě noxy jaeetát (685 mg).
'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,30 (3H, t. 7 “ 7,1 Hz), 3,07 (2H, t, 7= 7,6 Hz), 3,51 (2H, t,
- 7,6 Hz), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, q, 7 - 7,1 Hz), 4,69 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,15 (1H, s)
-26 CZ 302727 B6
Srovnávací příklad 25
Ethyl~2~[4—(2-bromethyl)-2-karbamoylfenoxy]acetát
K roztoku 5-formylsalicylové kyseliny (2,5 g) v methanolu (25 ml) se přidalo katalytické množství koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívala při zpětném toku 17 hodin za míchání. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se ke zbytku přidala voda a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo se zbytek rozpustil v A,A-dimethyIformio amidu (20 ml). K roztoku se přidal uhličitan draselný (2,29 g) a benzy Ibromid (2,0 ml). Po 1 hodině míchání směsi při 60 °C se k reakční směsi přidala voda a výsledná směs se extrahovala diethyletherem. Extrakt se postupně promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethyl!5 acetát (4:1)) methyl-2-benzyloxy-5-formylbenzoát (3,78 g).
K míchané suspenzi methyltrifenylfbsfbniurnbromidu (4,1 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal 1,56M roztok n-butyllithia v hexanu (7,2 ml) při teplotě místnosti a směs se míchala 1 hodinu. Po ochlazení reakční směsi na -70 °C se přidal roztok methyl-2-benzyloxy-5-formylbenzoátu
2<) (2,82 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a výsledná směs se míchala 15 hodin za postupného zahřívání na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (4:1)) methyl-2-benzyl25 oxy-5-vinylbenzoát (2,63 g).
K míchanému roztoku získaného methyl-2-benzyloxy-5-vinylbenzoátu (1,52 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal po kapkách roztok 9-borabicyklo[3,3,l]nonanu (726 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) při -20 °C a směs se míchala 17,5 hodiny při teplotě místnosti. Po ochlazení
3o reakční směsi na 0 °C se přidal k směsi 2N vodný roztok hydroxidu sodného (8,5 ml) a 30% vodný roztok peroxidu vodíku (6,8 ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (3:2)) methy l-2-benzyloxy-5-(2-hydroxyethyl)benzoát (1,30 g).
‘H-NMR (CDCb) δ ppm: 2,83 (2H, t,J= 6,5 Hz), 3,85 (2H, t, J= 6,5 Hz), 3,91 (3H, s), 5,17 (2H, s), 6,96 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,25 - 7,55 (6H, m), 7,69 (l H, d, J - 2,4 Hz) κι K míchanému roztoku methyl-2-benzyloxy-5-(2“hydroxyethyl)benzoátu (1,43 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidal Ar,A—d i isopropyl ethyl amin (1,0 ml) a chlormethyImethylether (460 μΙ) za chlazení ledem a směs se míchala 17 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (4:3)) methyl-2-benzyloxy5-[2-methoxymethoxyethyl)benzoát (1,19 g).
K. roztoku methyl-2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyI)benzoátu (1,34 g) v methanolu se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml) a směs se zahřívala při zpětném toku 40 minut za míchání. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se přidala 2N kyselina chlorovodíková (5,0 ml) a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníže- 27 CZ 302727 B6 ného tlaku poskytla krystalizace zbytku zhexanu a diethyletheru (1:1) 2-benzyloxy-5-(2methoxymethoxyethyl)benzoovou kyselinu (1,23 g).
K míchanému roztoku 2-benz\loxv-5-(2-rnethoxy methoxy ethy i )benzoové kyseliny (900 mg) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidal při teplotě místnosti 1,1 '-karbonyldiimidazol (507 mg) a směs se míchala 1 hodinu. K reakční směsi se přidal 28% hydroxid amonný (3 ml) a výsledná směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla io krystalizace zbytku zhexanu a diethyletheru (1:1) 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzamid (700 mg).
K roztoku 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzamidu (721 mg) v methanolu (10 ml) se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,7 ml) a směs se zahřívala při zpětném toku
I hodinu za míchání. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se přidal ke zbytku diethylether a výsledná nerozpustná látka se shromáždila filtrací za vzniku 2-benzyloxv-5 (2-hydroxyethyl)benzamidu (519 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,45 (IH, t. 5,8 Hz), 2,87 (2H, t, J= 6,5 Hz), 3,80-3,95 (2H, m), 5,18 (2H, s), 5,71 (1H, br), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 - 7,50 (6H, m), 7,77 (1H, br), 8,11 (1 H, d. .7 -2,4 Hz)
K roztoku 2-benzyloxy-5-{2-hydroxyethyl)benzamÍdu (519 mg) v dichlormethanu (6 ml) se postupně přidal triethylamin (290 μΙ), y/V-dimethylaminopyridin (24 mg) a 77-toluensulfonylchlorid (400 mg) a směs se míchala 17 hodin při teplotě místnosti. Po zkoncentrování reakční směsí za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: diethylether - dichlormethan (1:1)) 2-benzyloxy-5-[2-/Moluensulfonyloxy)ethyl]benzamid (627 mg).
2-B enzy Ioxy-5-[ 2-p-to I uen sul fony I oxy )ethyl] benzamid (627 mg) se rozpustil v methanolu (5 ml) a k roztoku se přidal tetrahydrofuran (5 ml) a 10% palladium na uhlíku (mokré, 50% vody). Směs se míchala 1 hodinu při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou a katalyzátor se odfiltroval. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 2-hydroxy-5-[2-/?-toluen55 sulfonyloxy)ethyl]benzamid (465 mg).
K míchanému roztoku 2-hydroxy-5-[2-p-toluensulfonyloxy)ethyl]benzamidu (465 mg) v N,Ndimethyiformamidu (5 ml) se přidal uhličitan draselný (193 mg) a ethylbromacetát (160 μί) při teplotě místnosti a směs se míchala 1,5 hodiny při 50 °C. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se postupně promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se přidal ke zbytku diethylether a výsledná nerozpustná látka se shromáždila filtrací za vzniku e thy 1-2-[4-(2-bromethyl)-2-karbamoyl fenoxy] acetátu (250 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,16 (2H, t, 7,3 Hz), 3,57 (2H, t, ./ = 7,3 Hz), 4,33 (2H, q, 7,1 Hz), 4,73 (2H, s), 5,81 (IH, br), 6,82 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (I H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,1 I (I H, d, J = 2,4 Hz), 8,40 (1H, br)
-28 Srovnávací příklad 26
2-[2-Dimethylamino-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]-jV,/V-dimethylacetamid
K roztoku 4-hydroxyfenethylalkoholu (4,28 g) v octové kyselině (40 ml) se přidala kyselina dusičná (2,6 ml) a směs se míchala 40 minut při teplotě místnosti. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se ke zbytku přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 4'-hydroxy-3 'nitrofenethylalkohol (5,38 g).
K roztoku 4'-hydroxy-3'-nitrofenethylalkoholu (6,00 g) v acetonu (72,6 ml) se přidal uhličitan draselný (7.,52 g) a 2-brom-A’,A—dimethy láce tam id (4,25 ml) a směs se míchala 20 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustná látka se odfiltrovala a filtrát se zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodio ného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla krystalizace zbytku z ethylacetátu 2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-nitrofenoxy]-A77Vdimethylacetamid (1,77 g).
’Η-NMR (CDCf) δ ppm: 1,60- 1,75 (IH, m), 2,85 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 4,83 (2H, s), 7,12 (IH, d,7=8,6 Hz), 7,39 (IH, dd,7=8,6, 2,2 Hz), is 7,74 (IH, d,7= 2,2 Hz)
K roztoku 2-[4—(2-hydroxyethyl)-2-nitrofenoxy]-jVtAf-dimethylacetamidu (1,66 g) v ethanolu (8,3 ml) se přidal 37% vodný roztok formaldehydu (1,66 ml) a 10% palladium na uhlíku (166 mg) a směs se míchala 20 hodin při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou (5 kg/cm2).
Katalyzátor se odfiltroval a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: dichlormethan - methanol (15:1)) poskytlo 2- [2 dimethylamino-4- (2 hydroxycthvl)fenoxy|-.V,.V-dimethyhicetaiTiid (1,98 g).
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,75 - 2,85 (8H, m), 2,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,75 - 3,90 (2H. m),
4,75 (2H, s), 6,70 - 6.85 (3H, m)
Srovnávací příklad 27
Ethyl-2-[2-methoxy-4-[2-/?-toluensulfonyloxy)ethyl]fenoxy]acetát
K roztoku ethy l-2-[4-(2-hydroxyethyl)~2-methoxy fenoxy] acetátu (1,53 g) v dichlormethanu (30 ml) se přidal triethylamin (1,26 ml) a p-toluensulfonylchlorid (1,26 g) a směs se míchala 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyla IN kyselinou chlorovodíkovou a nasy35 ceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (3:2)) ethyl-2-[2-methoxy toluensulfonyloxy)ethyl]fenoxy]acetát (2,04 g).
'H-NMR (CDCfi) δ ppm: 1,29 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,89 (2H, t,7= 6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 4,19 (2H, t, 7 = 6,9 Hz), 4,25 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,64 (2H, s), 6,55 -6.65 (2H, m),
6,70 - 6,75 (1H, m), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,65 - 7,70 (2H, m)
Srovnávací příklad 28 45
Následující sloučenina se připravila podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 27 použitím A/ÝV-dimethyl-2-[2-dimethylamino-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetamidu namísto ethyl-2-[4—(2-hydroxyethyl)-2-methoxyfenoxy] acetátu.
Ar,Ar-Dimethyl-2-[2-dimethylamino-4-(2-(77-toluensulfonyloxy)ethyl]fenoxy]acetamid 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 2,44 (3H, s), 2,78 (6H, s), 2,88 (2H, t, 7= 7,2 Hz), 2,99 (3H, s), 3,09 (3H, s), 4,17 (2H, t, 7= 7,2 Hz), 4,73 (2H, s), 6,60 - 6,80 (3H, m), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,657,75 (2H, m)
- 29CZ 302727 B6
Srovnávací příklad 29
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-(dimethylaminokarbonyl)ťenoxy] acetát s
K míchanému roztoku methyl-2-benzyloxy-5-vinylbenzoátu (1,95 g) v methanolu (10 ml) se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (7,6 ml) při teplotě místnosti a směs se zahřívala při zpětném toku 1 hodinu za míchání. Reakční směs se okyselila 2N kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem ío chloridu sodného, vysušil bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Krystalizace zbytku z míchaného roztoku hexanu a diethyletheru (2:1) poskytlo 2benzyloxy-5—vinylbenzoovou kyselinu (1,49 g), 'H-NMR (DMSO-dft) δ ppm: 5,19 (IH, d, J~ 11,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,74 (IH, d,.7 = 17,7 Hz), 6,70 (IH, dd, J= 17,7, 11,0 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 - 7,55 (5H, m), 7,60 (IH, dd, .7=8,7,2,3 Hz), 7,72 (1H, d, .7= 2,3 Hz), 12,7 (IH, brs)
K roztoku 2-benzyloxy-5-vinylbenzoové kyseliny (670 mg) v benzenu (10 ml) se přidal thionylchlorid (350 μί) a katalytické množství ACV—dimethylformamidu a směs se zahřívala při zpětném toku I hodinu za míchání. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v tetrahydrofuranu (5 ml) a k míchanému roztoku se za chlazení ledem přidalo přebytečné množství 50% vodného roztoku dimethylaminu. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: hexan - diethy 125 ether - dichlormethan (1:2:2)) 2-benzyloxy-/V,Ar-dÍmethyl—5—vínylbenzamíd (548 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 2,86 (3H, s), 3,11 (3H, s), 5,12 (2H, s), 5,17 (IH, d, J- 10,7 Hz), 5,62 (1H, d, J = 17,8 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 17,8, 10,7 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 - 7,45 (7H,m)
K míchanému roztoku 2-benzyloxy-/V,jV-dimethyl-5-vinylbenzamidu (560 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidal po kapkách roztok 9-borabicyklo[3,3,l]nonanu (255 mg) v tetrahydrofuranu (8 ml) při -20 °C pod argonovou atmosférou a směs se míchala 14,5 hodiny při teplotě místnosti. K míchané reakční směsi se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,0 ml) a 30% vodný roztok peroxidu vodíku (2,4 ml) za chlazení ledem a výsledná směs se míchala 5 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: hexan — diethylether - dichlormethan (1:2:2) a methanol - diethylether - dichlormethan (1:10:10)) 2-benzyloxy-5~(240 hydroxyethyl)-jVtAr-<limethylbenzamid (300 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 2,70 - 2,90 (5H, m), 3,08 (3H, s), 3,65 - 3,85 (3H, m), 5,08 (2H, s), 6,80 - 6,95 (1 H, m), 7,05 - 7,45 (7H, tn)
K míchanému roztoku 2-benzyloxy-5-(2-hydroxyethyl)-7V,jV-dÍmethylbenzamidu (300 mg) v dichlormethanu (5 ml) se přidal bromid uhličitý (366 mg) a trifenylfosfín (289 mg) při teplotě místnosti a směs se míchala 20 minut. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografii na silikagelové koloně (eluent: hexan - diethylacetát - (3:2)) poskytlo 2-benzyloxy-5-(2-brometh\l)-A,.V dimethylbenzamid (124 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 2,86 (3H, s), 3,00-3,15 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,45- 3,60 (2H, m),
5,11 (2H,s), 6,90 (1H, d, 7= 8,3 Hz), 7,05 - 7,20 (2H, m), 7,25 - 7,40 (5H, m)
K roztoku 2-benzyloxy-5-(2-bromethylHV,iV-dimethylbenzamidu (100 mg) v methanolu (3 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku (30 mg) a směs se míchala 15 minut při teplotě místnosti pod
-30CZ 302727 B6 vodíkovou atmosférou. Po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v N,N-dimethylformamidu (2 ml). K roztoku se přidal uhličitan draselný (42 mg) a ethy Ibromacetát (34 μΙ) a směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahovala smíchaným roztokem d i ethyl5 etheru a ethylacetátu (4:1). Extrakt se promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: dichlormethan diethylether (1:1)) ethy 1—2—[4—(2-bromethyl)-2-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy]acetát (72 mg).
'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,28 (3H, t, J= 6,3 Hz), 2,92 (3H, s), 3,05 - 3,15 (5H, m), 3,45 - 3,60 i o (2H, m), 4,24 (2H, q, J = 6,3 Hz), 4,63 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m)
Příklad 1 is Ethy l-2-[2-brom-4-[2-[[(/5,27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy fenyl)-1 -methy lethy l]am i no] ethyl] fenoxyjacetát (sloučenina 1)
Suspenze (77ř,25)-2-am i no-l-(4-hydroxyťenyl)propan-l-olu (475 mg), ethyk2-[2-brom-4“ (2-bromethyl)fenoxy]acetátu (520 mg) a prášku molekulárního síta 4A ((1,42 g) vN.Ndimethylformamidu (4,7 ml) se míchala 2 dny při teplotě místnosti. Čištění reakční směsi středotlakou kapalinovou chromatografií na aminopropylsilikagelové koloně (eluent: dichlormethan methanol (10:1)) poskytlo ethyl~2-[2-brom-4-[2-[[(75,27ř)-2-hydroxy-2_(4—hydroxyfenylý-lmethylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (356 mg).
?5 'H-NMR (DMSO-7J δ ppm: 0.80 (3H, d, J= 6,4 Hz), 1,15 - 1,30 (4H, m), 2,40 - 2,80 (5H. m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,35 - 4,45 (1H, m), 4,80 - 4,90 (3H, m), 6,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 - 7,15 (3 H, m), 7,41 (1H, d, J = 2,1 Hz), 9,13 (1H, br)
Specifická rotace: [a]D 3S = -5,6° (c = 0,82, octová kyselina)
Příklad 2
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako v příkladu 1 použitím příslušného derivátu fenoxyoctové kyseliny,
EthyT2-[2—chl or^4-[2[[(/5,27? )-2-hydroxy-2—(4-hydroxy fenyl )-l-methyl ethyl] amino] ethyl]fenoxyjacetát (sloučenina 2) 'H-NMR (CDCfi) δ ppm: 0,98 (3H, d, 7=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 2,60 - 2,85 (4H, m), 40 2,90 - 3,05 (1H, m), 4,31 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,47 (IH, d, 7 = 5,6 Hz), 4,69 (2H, s), 6,64 - 6,75 (3H, m), 6,91 (IH, dd, 7= 8,4, 2,1 Hz), 7.06 (2H, d, 7-8,6 Hz), 7,13 (IH, d,7= 2,1 Hz)
Methy l-2-[2,6—dich]or-4-[2-[[(/5.27? )-2-hydroxy-2-(4-hydroxy fenyl)-1-methy lethy IJamino]ethyl] fenoxyjacetát (sloučenina 3) 1 H-NMR (CDCfi) δ ppm: 0,95 (3H, d, 7=6,4 Hz), 2,60 - 3,05 (5H, m), 3,87 (3H, s), 4,49 (1H, d, 7= 5,3 Hz), 4,63 (2H, s), 6,77 (d, 7= 8,6 Hz), 7,05 - 7,15 (4H, m)
Ethyl~2-[2,5-dichlor-^-[2-[[(75,27?)~2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]50 ethyl ] fenoxy ] acetát (sloučenina 4)
-31 CZ 302727 Β6 1 H-NMR (CDCb) δ ρριη: 0,96 (311, d,./-6,4 Hz), 1,33 (3H, t,./- 7,1 Hz), 2,70- 3,05 (5H, m), 4,32 (2H, q, ./-7,1 Hz), 4,53 (I H, d../ 5,2 Hz), 4,68 (2H, s), 6,74 (2H, d,,/ - 8,6 Hz), 6,79 (lil, s), 7,1 1 (2H, d,./- 8,6 Hz), 7.17 (IH, s)
Ethy 1—2—[2--Huor-4-l2-[[(/5.2R)~-2--hydroxy--2-<4-hydroxyíenyl)l-methylethyljaminojethyljfenoxyjacetát (sloučenina 5) 'H-NMR (DMSO-dí,) δ ppm: 0,80 (3H, d,./=6,4 Hz), 1,15 - 1,30 (4H, m), 2,40-2,80 (5H, m), 4,17 (2H, q, ./ - 7,1 Hz), 4,35 - 4.45 (IH, m), 4,80- 4,90 (3H, m), 6,66 (2H, d, ./= 8,5 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 9,16(111, br)
Specifická rotace: [a]D 24 - -7,2° (e = 0,50, octová kyselina)
Ethy l-2-[4-[2-[[( AS’. 2/ř)-2-hydroxy-2-(4-hy droxy feny l)-l-methy let hyl Jam i no Jet hyljfenoxyjacetát (sloučenina 6) 'H-NMR (DMSO-dfl) δ ppm: 0,81 (311, d,./- 6,4 Hz), 1,10- 1,40 (4H,m), 2,40 - 2,80 (5H, m), 3,75 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,30 - 4,50 (IH, m), 4,67 (2H, s), 4,70- 4,90 (IH, m), 6,55 - 6,90 (511, m), 7,06 (2H, d,./ = 8,4 Hz), 9,15 (1 H, br)
Specifická rotace; [aJD 2' = -7,5° (c ~ 0,67, octová kyselina)
Ethyl-2 j2 elhoxv 4 [2 -[[(/y2Á’)-2-hydroxy-2 {4 hydroxyfenyl)-l--methylethyljaminojethy l ] fenoxy Jacetát (sloučenina 7) 'H NMR (DMSO-df,) δ ppm: 0,81 (3H, d, ./= 6,4 Hz), 1,20 (3H, t, ./-7,0 Hz), 1,32 (3H, t, ,/ = 7,0 Hz), 2,50 - 2.80 (5H, m), 4,00 (2H, q, J - 7,0 Hz), 4,15 (2H, q, J - 7,0 Hz), 4,39 (IH, br s), 4,69 (2H, s), 4,87 (1H, br s), 6,61 (IH, d,./- 8,0 Hz), 6,68 (2H, d, .7= 8,4 Hz), 6,72 (1H, d, ./ = 8,0 Hz), 6,79 (1 H, s), 7,17 (2H, d,./ = 8,4 Hz), 9,18 (I H, br)
Ethyl 2[2 -benzyloxy—4-|2-|[(/5', 2Á)-2-hydroxy-2-( 4- hydroxy fenyl)-1-methylethyl ]am i nojethy IJ fenoxy Jacetát (sloučenina 8) ‘H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,15 (3H, d,,/= 6,3 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50 - 2,80 (4H, m), 2,85-2,95 (1 H, tn), 4,26 (2H, q. V - 7.1 Hz), 4,32 (IH, d, J - 6,9 Hz), 4,73 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,57 (1H, dd,./ - 8,2, 2,0 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, d,,/ - 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J- 2,0 Hz). 7,05 (2H, d, J- 8,5 Hz), 7,30 - 7,55 (5H, m)
Ethy 1-2-f 5-c h I o r4-| 2-[ [ (1S, 27?)-2-hyd roxy~2-(4-hy d roxy feny 1 }_1 -methy 1 ethy 1 ]am i no]ethyl]-2-methoxyfenoxyJacetát (sloučenina 9) 'll-NMR (CDCb) δ ppm: 0,98 (3H, d, ./ = 6,4 Hz), 1,33 (3H, t,<7=7,l Hz), 2,70 - 3,05 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (1H, d, J - 5,8 Hz), 4,60 - 4,70 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6.75 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz)
Specifická rotace: [ct]D 31 - -10,5° (c - 0,21, octová kyselina)
Ethyl-2-[4-[2-[[(/y2/?)-2-hydroxy-2“(4-hydroxyfenyl)-l -methy lethyljam ino]ethy]]-2methylfenoxyjacetát (sloučenina 10) 'H-NMR (CDCb) δ ppm: 1,00 (3H, d, <7= 6,4 Hz), 1,34 (3H, t, <7= 7,1 Hz), 2,22 (3H, s), 2,552,80 (4H, m), 2,90 - 3,05 (1 H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,45 (1H, d, <7 = 5,9 Hz), 4,64 (2H,
s), 6,52 (IH, d, J - 8,9 Hz), 6,67 <2H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 - 6,90 (2H, m), 7,02 (2H, d, ./-8,5 Hz)
-32CZ 302727 B6
Ethyl-2-[2-ethy Ι-4-[2-[[(/5,(2A>-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny l)-l -methy lethyl ]amino ]ethy 1]fenoxy Jacetát (sloučenina 11) 'H-NMR (DMSO—d6) δ ppm: 0,81 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 2,45-2,80 (7H, m), 4,16 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,40 (IH, d, 7= 4,4 Hz), 4,74 (2H, s), 4,86 (1H, br), 6,60 - 6,75 (3H, m), 6,89 (1H, dd, 7 = 8,3, 2,0 Hz), 6,95 (1H, d, 7 = 2,0 Hz), 7,06 (2H, d, 7 = 8,5 Hz), 9,18 (1H, br) io Ethy l-2-[4-[2-[[(/S,2/ř)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methy Iethy l]amino]ethyl]-2,5d imethyl fenoxy ] acetát (sloučenina 12) 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 0,98 (3H, d, J= 6,4 Hz), 1,34 (3H, t. 7= 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,60 - 3,00 (5H, m), 4,31 (2H, q,7 = 7,1 Hz), 4,49 (IH, d,7 = 5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,41 ís (IH, s), 6,69 (2H, d,7 = 8,5 Hz), 6,78 (IH, s), 7,05 (2H, d,7= 8,5 Hz)
Ethy 1-2-[4- [2-[[(/S,2/?)-2-hydroxy_2-(4-hydroxyfenyl)~l -methy lethyl ]arn ino|ethv 1]—2—(trifluormethy l)fenoxy]acetát (sloučenina 13) 1 H-NMR (DMSO d6 + D2O) δ ppm: 0,95 (3H, d, 7 = 6,6 Hz), 1,21 (3H, t,7= 7,1 Hz), 2,853,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,17 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,90- 5,00 (3H, m), 6,77 (2H, d, 7=8,6 Hz), 7,12 (IH, d, 7= 8,7 Hz), 7,17 (2H, d, 7 = 8,6 Hz), 7,51 (IH, d, 7= 8,7 Hz), 7,57 (IH, s)
2? EthyI-2-[2-kyano-4-[2-[[(7S,27?)-2-hydroxy-2 -(4—hydroxy fenyl )-l-methy Iethy 1 Jarnino] ethyl] fenoxy] acetát (sloučenina 14) 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 1,01 (3H, d,7=6,4 Hz), 1,32 (3H, t,7=7,l Hz), 2,60-2,85 (4H, m), 2,90 - 3,05 (1H, m), 4,30 (2H, q, 7 = 7,1 Hz), 4,46 (1H, d, 7 = 5,7 Hz), 4,75 (2H, s), 6,67 - 6,76 w (3H, m), 7,06 (2H, d,7= 8,5 Hz), 7,23 (IH, dd,7 = 8,6, 2,2 Hz), 7,28 (IH, d,7=2,2 Hz)
Ethy I—2—[4—[2—[[( JS, 27?>-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l -methy Iethy l]amino]ethyl]-2-n itrofenoxy]acetát (sloučenina 15) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,94 (3H, d, 7= 6,7 Hz), 1,20 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,16 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,90 - 5,05 (3H, m), 5,86 (IH, br), 6,76 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 7,27 (IH, dd, 7= 8,7 Hz), 7,53 (IH, dd,7 = 8,7, 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, 7 = 2,0 Hz), 8,45 (1H, br), 9,37 (1H, s)
Ethyl-2-[2-karbamoyM-[2-[[(/S',2/ř)-2-hydroxy-2-(4_hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 16) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,81 (3H, d, 7= 6,4 Hz), 1,24 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 2,60 - 2,85 (5H, m), 4,21 (2H, q, 7- 7,1 Hz), 4,40-4,50 (ΪΗ, m), 4,85 - 5,05 (3H, m), 6,61 (2H. d, 7= 8,5 Hz),
6,97 (IH, d, 7=8,5 Hz), 7,06 (2H, d,7 = 8,5 Hz), 7,25 (IH, dd, 7= 8,5, 2,4 Hz), 7,64 (IH, brs),
7,75 (1H, d, 7 = 2,4 Hz), 7,98 (1H, br s), 9,20 (1H, br)
Ethy!-2-[2-forrnylamino-4-[2-[[( /S,2/Q-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 17)
-33 CZ 302727 B6 lH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,85- 1,30 (6H, m), 2,80-3,30 (4H, m), 3,30 - 4,00 (lH,m), 4,00 - 4,65 (2H, m), 4,80 - 5,05 (2H, m), 5,20 - 5,40 (IH, m), 5,80 - 6,10 (IH, br), 6,60 - 10,80 (I2H, m)
N, Λ' -1) i methy 1-2 (2 -d i meth y 1 am i π o-4-[2-[[( 1S, 2/?)-2-hyd ro xy-2-(4-h y dro xy fe ny I)-1 methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 18) 'H-NMR (DMSO-dí,) δ ppm: 0,80 (3H, d, J= 6,4 Hz), 1,25 (IH, br), 2,45 - 2,80 (11H, m), 2,85 (3H. s), 3,00 (3H, s), 4,50 (IH, br), 4,74 (2H, s), 4,85 (IH, br), 6,55 -6,70 (5H, m), 7,06 (2H, d, .7-8,5 Hz), 9,20 (IH. br)
I'tliyl2[2-chlor—1-[2-[[(75,27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny l)-l-methy lethy IJamino]ethy I ]-5-methoxy fenoxy]acetát (sloučenina 19) 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 0,92 (3H, d, J= 6,4 Hz), 1,32 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 2,60 - 3,00 (5H. m), 3,74 (3H, s), 4,31 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,53 (IH, d, J= 5,1 Hz), 4,69 (2H, s), 6,41 (IH, s), 6,75 (2H, d, 7 - 8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 7,10 (2H, d, J - 8,4)
Ethy l 2-|5-chlor-2 ethoxy-4--(2-[[( IS,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)-I -methylethyI]amino]ethyl]-5-methoxyfenoxy]acetát (sloučenina 20) 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 0,97 (3H, d, J - 6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (3H, t, .7 - 7,0 Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 3,90 -4,05 (2H, m), 4,31 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,51 (IH, d, 75,5 Hz), 4,55 - 4,75 (2H, m), 6,63 (IH, s), 6,71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6,79 (IH, s), 7,08 (2H, d, 7 8,5 Hz)
Specifická rotace: [ajo’1 =-6,8° (c = 1,00, octová kyselina)
Ethy l-2-(2-(dimethylaminokarbony 1)-4-(2-(((/5,2/?}-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl}-lm et h y I ethy l ] am i no ] et hy 1 ]-fen oxy ] acetát (sloučenina 21)
Ή-NMR (CD3OD) δ ppm: 1,12 (3H, d, 7- 6,7 Hz), 1,30 (3H, t, 7- 7,1 Hz), 2,98 (3H, s), 3,03 (2H, t, 7= 7,5 Hz), 3,13 (3H, s), 3,25 - 3,50 (3H, m), 4,26 (2H, q, 7-7,1 Hz), 4,80 (IH, d, 77,0 Hz), 4,85 -5,10 (2H, m), 6,82 (2H, d, 7 - 8,6 Hz), 6,95 (1H, d, 7 = 8,6 Hz), 7,15 - 7,30 (3H, m), 7,36 (IH, dd,7=8,6 Hz, 2,2 Hz)
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[( iS, 27?)-2-hydroxy-2-( 4-hydroxy feny 1)-1-methy lethy l]amino]ethyl]-5-methylfenoxy]acetát (sloučenina 22) 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 0,97 (3H, d, 7- 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, 7- 7,2 Hz), 2,21 (3H, s), 2,50 3,00 (5H, m), 4,30 (2H, q, 7- 7,2 Hz), 4,53 (IH, d, 7- 5,3 Hz), 4,67 (2H, s), 6,58 (IH, s), 6,73 (2H, d, 7= 8,4 Hz), 7,06 (1H, s), 7,08 (2H, d, 7- 8,4 Hz)
Ethy 1-2-(2,5difluor4-[2-[[(/5',2Á)-2-hyclroxy-2—(4-hydroxy fenyl)-1 -methy lethy l]am i no]ethy 1 ] fenoxy ] acetát (sloučenina 23) 'H-NMR (CDCh) δ ppm: 0,97 (3H. d, 7 - 6,4 Hz), 1,32 (3H, t, 7-7.1 Hz), 2,60 - 3,00 (5H, m), 4,30 (2H, q,7= 7,1 Hz), 4,50 (IH, d,7= 5,4 Hz), 4,66 (2H, s), 6,58 (IH, dd, 7= 10,4, 4,7 Hz), 6,73 (2H, d, 7 - 8,5 Hz), 6,83 (1H, dd, 7 - 11.4, 6,9 Hz), 7,09 (2H, d, 7- 8,5 Hz)
- 34 CZ 302727 B6
Příklad 3
2-J2-Brom—4—J2-[[(/5,2/?)-2-hydroxy-2-( 4-hydroxyfenyl)-!-methy lethy l]amino]ethyljfenoxyjoctová kyselina (sloučenina 24)
K roztoku ethyl-2-[2-broiTwl— [2-[[(75,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l -methy lethy I]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (327 mg) v ethanolu (3,3 ml) se přidal IN vodný roztok hydroxidu sodného (1,45 ml) a směs se míchala 15 hodin při teplotě místnosti za chlazení ledem. K míchané směsi se přidala IN kyselina chlorovodíková (1,45 ml) a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidala voda a výsledná nerozpustná látka se shromáždila filtrací za vzniku 2-[2-brom—4—[2-[[(/5,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny (88 mg).
'H-NMR (DMSO—d6) δ ppm: 0,90 (3H, á,J= 6,6 Hz), 2,50 - 2,75 (2H, m), 2,90 - 3,40 (3H, m), 4,46 (2H, s), 5,00 - 5,10 (IH, m), 6,65 - 6,90 (4H, m), 7,14 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,36 (IH, d, J = 2,0 Hz), 9,35 (2H, br)
Specifická rotace: [ct]D 32 = -8,3° (c = 0,63, octová kyselina
Příklad 4
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako v příkladu 3 použitím příslušného fenoxyacetátového derivátu.
2-f2-Chlor—4—[2-[[(/.ν, 2/? )-2-hydroxv-2-(4-hydroxvfenyl)-1-methy lethy 1 Jam ino |ethyljfenoxy]octová kyselina (sloučenina 25) 'H-NMR (DMSO-dň + D.O) δ ppm: 0,93 (3H, d, 7 = 6,7 Hz), 2,68- 2,82 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 3,26- 3,35 (IH, m), 4,47 (2H, s), 5,06 (IH, d, J= 2,2 Hz), 6,75 (2H, d, J= 8,5 Hz), 6,83 (IH, d, 7=8,6 Hz), 6,91 (1H, dd, 7= 8,6, 2,1 Hz), 7,17 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 7,26(lH,d,7 = 2,1 Hz)
Specifická rotace: [a]D 32 =-5,7° (c = 1,01, octová kyselina)
2-(2,6-Dichlor—4-f2-[f(/5,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-i-methy lethy 1 Jam inojeíhyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 26) 'H-NMR (DMSO-dé) δ ppm: 0,88 (3H, d, 7 = 6,6 Hz), 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,95 - 3,20 (3H, m), 4,40-4.55 (2H, m), 4,85 - 5,00 (IH, m), 6,71 (2H, d,7=8,6 Hz), 7,13 (2H, d,7=8,6 Hz), 7,24 (2H, s), 9,40 (IH, br)
Specifická rotace: [a]D 1° = -l 7,2° (c = 0,50, dimethylsulfoxid)
2-[2,5-Dichlor—4-J2-[[(/5.2A)-2-hydroxy-2-( 4-hydroxyfenyl)- l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxyjoctová kyselina (sloučenina 27) 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,86 (3H, d, 7= 6,6 Hz), 2,30 - 2,70 (2H, m), 2,85 - 3,05 (2H, m), 3.15-3,35 (IH, m), 4,45-4,60 (2H, m), 5,17 (IH, br s), 6,72 (2H, d,7 = 8,6 Hz), 6,91 (IH, s), 7,16 <2H, d. 7 = 8,6 Hz), 7,19 (1H, s), 9,33 (1H, br)
Specifická rotace: [a]D 31 --13,1° (c - 1,00, IN kyselina chlorovodíková)
2-[2—Fluor—4-J2-JK/5,2R )-2-hydroxy-2-(4-hydroxy feny 1)-1-methy lethy 1 ]amino jethyl]fenoxyjoctová kyselina (sloučenina 28)
-35 CZ 302727 B6 'H-NMR (DMSO-Λ) δ ppm: 0,89 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,40 - 2,70 (2H, m), 2,90 -3,10 (2H, m), 3,15-3,30 (IH, m), 4,25- 4,55 (3H, m), 5,11 (IH, br s), 6,55- 6,65 (IH, m), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (IH, t, J 8,8 Hz), 6,98 (IH, dd, J= 12,6, 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 9,36 (2H, br) s Specifická rotace: [«Ji/2 = -8,2° (c = 1,49, octová kyselina)
2-[4-[2-[[(/5,2A)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2-methoxyfenoxy]octová kyselina (sloučenina 29) io 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,91 (3H, d, 7 6.4 Hz), 2,40- 3,30 (5H, m), 3,74 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,07 (IH, br), 6,38 (IH, d. 7- 6,9 Hz), 6,60 -6,80 (4H, m), 7,14 (2H, d, 7 = 8,4 Hz),
9,40 (2H, br)
Specifická rotace: [<x1d32 =-l 1,0° (c = 0,51, octová kyselina)
2-[2-Ethoxy-4- [2-(((75,27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 30) 'H-NMR (DMSO-d<,) δ ppm: 0,90 (3H, d, 7 6,5 Hz), 1,32 (3H, t, 7 = 7,0 Hz), 2,50- 3,15 (5H, m), 3,98 (2H, q,7= 7,0 Hz), 4,26 (2H, s), 4,85 (IH, br), 6,38 (IH, d,7 = 8,3 Hz), 6,60 (IH, jo d, 7 = 8,3 Hz), 6,65 - 6,75 (3 H, m), 7,08 (2H, d, 7 = 8,3 Hz), 9,60 (1H, br)
Specifická rotace: [a]D’2 = -8,0° (c - 0,20, octová kyselina)
2-[2-Benzyloxy-4-[2“[[(7S.2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]íěnoxyjoctová kyselina (sloučenina 31) 'H-NMR (DMSO-d6): δ ppm: 0,90 (3H, d, 7 - 6.6 Hz), 2,55 -2,75 (2H, m), 2,85 - 3,10 (2H, m), 3,15 - 3,30 (IH, m), 4,37 (2H, s), 5,00- 5,15 (3H, m), 6,38 (IH, d, 7 8,3 Hz), 6,65 (IH, d, 7= 8,3 Hz), 6,71 (2H, d,7= 8,5 Hz), 6,82 (IH, s), 7,13 (2H, d,7= 8,5 Hz), 7,30-7,55 (5H, m),
9,40 (2H, br) ío Specifická rotace: [«]n2 = -3,5° (c - 0,17, octová kyselina)
2-[5-Chlor-4-[2-[[(7S'f2A)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2methoxyťenoxy]octová kyselina (sloučenina 32) 'H-NMR (DMSO-dň): δ ppm: 0,90 (3H, d, 7 ” 6,5 Hz), 2,30 - 3,50 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,40 4,55 (2H, m), 5,10 (IH, br s), 6,73 (2H, d, 7=8,5 Hz), 6,78 (2H, s), 7,16 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 9,35 (2H, br)
Specifická rotace: [a]D 1° =-16,8° (c = 0,25, dimethylsulfoxid)
2-[4-[2-[ [(75,27?)-2-Hydroxy-2-(4-hyd roxy feny l)-l -methy lethy l]am i nojethyl ]-2-methylfenoxyjoctová kyselina (sloučenina 33) ‘H-NMR (DMSO- ď): δ ppm: 0,96 (3H, d, 7= 6.7 Hz), 2,19 (3H, s), 2,87 (2H, t, 7= 8,3 Hz), 3,07 - 3,22 (2H, m), 3,30 - 3,39 (IH, m), 4,61 (2H, s), 4,99 (1H, br s), 6,70-6,82 (3H, m), 7,01 (lH,d, 7=8.2 Hz), 7,06(IH, s), 7,17 (2H, d,7= 8,5 Hz)
Specifická rotace: [a]D 12 = -4,6° (c = 1,01, octová kyselina)
2-[2-EthyM-[2-[[(75,27?)-2-hydroxy-2-™(4-liydroxyřenyl)-l-methyletliy!]aminojethyl]fenoxyjoctová kyselina (sloučenina 34)
-36CZ 302727 B6 ‘H-NMR (DMSO-dň): δ ppm: 0,90 (3H, d, 7= 6,5 Hz), 1,14 (3H, t, 7= 7,5 Hz) 2,50 - 2,70 (4H, m), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,05 - 3,20 (1H, m), 4,34 (2H, s), 4,96 (1H, br s), 6,55 - 6,75 (4H, m),
6.85 (IH, s), 7,10 (2H, d,7= 8,4 Hz), 9,50 (2H, br)
Specifická rotace: [a]o25 ~ 8,7° (c = 1,04, octová kyselina)
2-[4-[2-[[(/S,2/?)-2-Hydroxy-2—(4—hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2,5—dimethylfenoxy]octová kyselina (sloučenina 35) ‘H-NMR (DMSO-d6): δ ppm: 0,88 (3H, d, 7=6,6 Hz), 1,82 (3H, s) 2,12 (3H, s), 2,30- 2,50 ιο (2H, m), 2,75 - 2,95 (2H, m), 3,20 - 3,40 (1H, m), 4,30 - 4,50 (2H, m), 5,13 (1H, br s), 6,46 (1H,
m), 6,72 (2H, d, 7 = 8,6 Hz), 6,74 (1H, s), 7,16 (2H, d, 7 = 8,6 Hz)
Specifická rotace: [a]D 32 = -30,5° (c = 0,61, dimethylsulfoxíd)
2-[4-[2-[[(/5,2A)--2hydroxy-2-(4-hydro.\yfenyl)-l -methy lethy I] aminojethyl ]—2—(trifluor15 methyl )fenoxy]octová kyselina - hydrochlorid, (sloučenina 36) 'H-NMR (DMSO-d6 + D2O): δ ppm: 0,97 (3H, d,7=6,7 Hz), 2,90-3,45 (5H, m), 4,79 (2H, s), 4,99 (IH, d, 7 = 2,4 Hz), 6,78 (2H, d, 7 = 8,5 Hz), 7,08 (IH, d, 7 = 8,6 Hz), 7,18 (2H, d, 7 = 8,5 Hz), 7,45 -7,55 (IH, m), 7,57 (IH, d,7 = 1,9 Hz)
Specifická rotace: [a]p32 =-5,7° (c = 1,01, octová kyselina)
2-[2-Kyano-4-[2-[[(7S,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hy droxy fenyl )-I -methy lethy l]amino]ethyljfenoxy]octová kyselina (sloučenina 37) 'H-NMR (DMSO-d6 + D,O): δ ppm: 0,97 (3H, d,7=6,4 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 3,00-3,35 (3H, m), 4,49 (2H, s), 5,05 (IH, br s), 6,74 (2H, d,7= 8.3 Hz), 6,89 (IH, d,7= 8,7 Hz), 7,16 (2H, d,7=8,3 Hz), 7,21 (IH,d,7=8,7 Hz), 7,51 (IH, s)
Specifická rotace: [cí]d32 = -5,7° (c = 1,05, octová kyselina)
2-[4-[2-[[(7S',27?)“2-Hydroxy-2“(4~hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyÍ]-2-nitrofenoxy]octová kyselina (sloučenina 38) ‘H-NMR (DMSO-dft): δ ppm: 0,95 (3H, d, 7= 6,7 Hz), 2,90 - 3,05 (2H, m), 3,15 - 3,40 (3H, m),
4.85 (2H, s), 5,05 -5,15 (IH, m), 6,05 (IH, br), 6,76 (2H, d, 7 =8,5 Hz), 7,16 (2H, d,
7=8,5 Hz), 7,22 (IH, d,7=8,7 Hz), 7,50 (IH, dd,7= 8,7, 2,1 Hz), 7,81 (lH,d,7=2,l Hz), 8,90 (IH, br), 9,40 (IH, br)
Specifická rotace: [a]D 25 =^1,4° (c = 0,63, IN kyselina chlorovodíková)
2-[2-Kar bamoy l-4-[2-[ [(IS, 2/?)-2-hyd roxy-2-( 4-hy d roxy feny 1)-1 -methy 1 ethy l ] am in o] ethy I ] 40 fenoxy]octová kyselina (sloučenina 39) 'H-NMR (DMSO-dň): δ ppm: 0,87 (3H, d, 7= 6,4 Hz), 2,60 - 2,90 (5H, m), 4,33 (2H, s), 4,47 (IH, br s), 5,10 (IH, br) 6,65 (2H, d, 7 = 8,5 Hz), 6,92 (IH. d, 7 = 8,5 Hz), 7,01 (2H, d, 7 = 8,5 Hz), 7,05 - 7,20 (2H, m), 7,22 (1H, br s), 7,56 (1H, d, 7 = 2,0 Hz), 9,54 (1H, br s)
2-[2-Formylarnino-4—[2-[[(7St 2A)-2-hydroxy-2-(4-hy droxy fenyl)-1-methy lethy I] amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 40) 'H-NMR (DMSO-d6): δ ppm: 0,80 - 1,00 (3H, m), 2,50- 4,00 (5H. m), 4,20- 5,40 (3H, m),
6,60 - 8.70 (8H, m)
- 37CZ 302727 Bó
Specifická rotace: [ct]D 5 = -9,6° {c - 0,25, octová kyselina)
2-[2-Chlor-4-[2-[[(/A, 27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methy lethy l]amino]ethyl]-5methoxyfenoxy]octová kyselina > (sloučenina 41) 'H-NMR (DMSO-d((): δ ppm: 0,88 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,30 - 2,60 (2H, m), 2,80 - 2,95 (2H, m), 3,15 -3,30 (IH, m), 3,67 (3H, s), 4,45 -4,60 (2H, m), 5,09 (IH, br s), 6,53 (IH, s), 6,72 (2H, d, J~- 8,5 Hz), 6,98(111, s), 7,15 (2H, d, J= 8,5 Hz)
Specifická rotace: [u]d'' =-6,8° (c = 1,00, octová kyselina)
II)
2-[5-Chlor-2-ethoxy-4-[2-[[( /5,2A)-2-hydroxy-2-( 4-hydroxy feny 1)-1 -methy lethy I Jam ino]cthyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 42) ’Η-NMR (DMSO-df,): δ ppm: 0,87 (3H, d, 7 = 6,6 Hz), 1,34 (3H, t, .7= 7,0 Hz), 2.30 - 2,65 (2H,
m), 2,80 - 2,95 (2H, m), 3,15 — 3,30 (1H, m), 3,98 (2H, q, 7 = 7,0 Hz), 4,30 - 4,50 (2H, m), 5,13 (IH, br s), 6,67 (IH, s), 6,68 (IH, s), 6,72 (2H, d, 7 = 8,5 Hz), 7,15 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 9,37 (IH, br)
Specifická rotace: [a]D~5 = -7,2° (c = 1,10, IN kyselina chlorovodíková)
2-[2-Dimethy laminokarbony l-4-[2-[[(/5,2/Q-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methy lethy l]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 43) 'H-NMR (DMSO-dň): δ ppm: 0,96 (3H, d, 7= 6,7 Hz), 2,81 (3H, s), 2,90-3,05 (5H, m), 3,15 3.65 (3H, m), 4,70 - 4,90 (2H, m), 5,05 (1H, br s), 5,90 (1H, br), 6,76 (2H, d, 7= 8,5 Hz), 6,85 25 6,95 (1H, m), 7,10 - 7,30 (4H, m), 8,72 (2H, br), 9,36 (1 H, br), 13,00 (1H, br)
Specifická rotace: [ct]D 25 = -2,7° (c = 0,37, octová kyselina)
2-[2-Chlor—4-[2-[[( 75,27?)-2-hydroxy-2-( 4-hydroxy fenyl )-l -methy lethy l]am i no]ethyl]—5niethyl fenoxy joctová kyselina
3o (sloučenina 44) 'H-NMR (DMSO-df,): δ ppm: 0,88 (3H, d, 7=6,63 Hz), 1,78 (3H, s), 2,25- 2,35 (IH, m),
2,40 - 2,50 (I H, m), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,20 - 3,50 (IH, m), 4,40 - 4,50 (2H, m), 5,20 (1H, m), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, d, 7 = 8,47 Hz), 7,02 (1H, s), 7,17 (2H, d, 7 = 8,47 Hz), 9,33 (1H, br s)
2-[ 2,5-D i fluor—4-[2-[[( IS,2R)~ 2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methy lethyl]amino]ethyl]fenoxyjoctová kyselina (sloučenina 45) 'H-NMR (DMSO-d6): δ ppm: 0,87 (3H, d, 7- 6,6 Hz), 2,25 - 2,60 (2H, m), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,15-3,30 (IH, m), 4,45-4,60 (2H, m), 5,12 (IH, br s), 6,72 (2H, d,7= 8,5 Hz), 6,77 (IH, dd,
4o 7=11,4, 7,3 Hz), 6,97 (1H, d, 7 = 11,8, 7,2 Hz), 7,14 (2H, d, 7 = 8,5 Hz), 9,30 (1H, br)
Příklad 5
2-[2-Hydroxy-4—[2-[[( IS, 2/?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxyfenyl)-] -methy lethy l]amino]ethyl]fenoxyjoctová kyselina (sloučenina 46)
K roztoku 2 [2-benzyloxy—4-[2 [[(7\2/?)-2-hydroxy-2—(4-hydroxyfenyl)-1 -methylethyI]50 amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny (97 mg) v octové kyselině (4 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku (mokré, 50 % vody) (30 mg) a směs se míchala 50 minut při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se odfiltroval a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku.
-38CZ 302727 B6
Po přidání ethylacetátu ke zbytku poskytlo shromáždění výsledné nerozpustné látky filtrací 2—[2— hydroxy-4—[2-[[(7S,27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny l)-1 -methy 1ethyl] amino] ethyl] fen oxy] octovou kyselinu (77 mg).
‘H-NMR (DMSO-d6): δ ppm: 0,93 (3H, d, J= 6,6 Hz), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,05 - 3,50 (3H, m), 4,12 (2H, s), 5,00 (IH, br s), 6,05 (IH, br), 6,51 (IH, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,65 (IH, d, 7- 1,6 Hz), 6,74 (2H, d,7 = 8,5 Hz), 6,83 (IH, d, 7=8,0 Hz), 7,15 (2H, d, 7=8,5 Hz), 8,90 (IH, br), 9,45 (IH, br)
Specifická rotace: [ct]D 25 = -3,7° (c = 0,27, octová kyselina)
Příklad 6
2-[2-Di methy lam i no-4-[2-[[( JS, 27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy fenyl)-1 -methy lethy l]am ino ]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 47) .V,;V-Dimethyl-2-[2-dirnethylaminO“4-[2-[[(/5,2Á)-2-hydroxy-2-(4- hydroxyfeny! )-lmethylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetamid (503 mg) se rozpustil v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (6,0 ml) a roztok se míchal 20 hodin při teplotě místnosti. K míchané reakční směsi se zo přidala IN kyselina chlorovodíková (6,0 ml) za chlazení ledem a přímé čištění výsledné směsi středotlakou kapalinovou chromatografií na iontoměničové pryskyřici (Nippon Rensui Co. Ltd., DIAION® HP-20) (eluent: voda - methanol (1:0 až 1:1)) poskytlo 2-[2-dimethylamino-4—[2[[(/5,27?)-2“hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethylJfenoxy]octovou kyselinu (330 mg).
2? 'H-NMR (DMSO—d6): δ ppm: 0,89 (3H, d, 7= 6,6 Hz), 2,50 - 2,75 (8H, m), 2,85 - 3,05 (2H, m),
3,15-3,25 (IH, m), 4,37 (2H, s), 5,05 (IH, brs), 6,40 (IH, dd,7= 8,3, 1,7 Hz), 6,55 - 6.65 (2H, m), 6,70 (2H, d, 7 = 8,6 Hz), 7,13 (2H, d, 7 = 8,6 Hz)
Specifická rotace: [a]D 32 =-10,9° (c = 1,06, octová kyselina)
Příklad 7
Ethyl~2~[2-chlor--4-[2-[[( 75,27?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy feny l)-l-methy lethy l]amino]ethyl]fenoxy]acetát — hydrochlorid (sloučenina 48)
K míchanému roztoku ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(IS,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (390 mg) v ethylacetátu (5 ml) se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (500 μΐ) při teplotě místnosti a směs se míchala 15 minut. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidal diethylether. Shromáždění výsledné nerozpustné látky poskytlo ethyl-2-[2—chlor-^l—[2-[[( 75,27?)-2-hydroxy-2-{4-hydroxy fenyl)-1methy[ethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát - hydrochlorid (400 mg).
‘H-NMR (DMSO-dfi)Ó ppm: 0,96 (3H, d, 7 = 6,7 Hz), 1,21 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 2,90- 3,05 (2H, m), 3,15 - 3,40 (3H, m), 4,17 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,90 (2H, s), 5.08 (IH, br s), 5,90-6,00 (IH, m), 6,76 (2H, d, J -8,6 Hz), 7,02 (IH, d, 7= 8,6 Hz), 7,10 - 7,20 (3H, m), 7,40 (IH, d, 7=2,1 Hz), 8,85 (2H, br), 9,41 (IH, s)
Specifická rotace: [α]0 3ϋ = -10,3° (c = 1,00, ethanol)
Příklad 8
Ethy 1-2-{2,5 dich lor 4[2-[[(7A 2Á)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy fenyl)- 1-methylethyl jam i no]ethyl]fenoxy]acetát - hydrochlorid (sloučenina 49)
-39CZ 302727 B6
Ethvl-2-[2.5-dichlor 4 [2--[[(/.S',2/?)-2-hydroxy-2-(4—hyd roxyfenyl)-!-methy lethyl jam i no]ethyljfenoxyjacetát - hydrochlorid se připravil podobným způsobem jako v příkladu 7 použitím příslušného fenoxy acetátové li o derivátu.
‘H-NMR (DMSO—df)) δ ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,22 (3H, t, J - 7,1 Hz), 3,00 - 3,45 (5H, m), 4,18 (2H, q, 7= 7.1 Hz), 4,98 (2H, s), 5,07 (IH, br s), 5,97 (IH, d, .7 = 4,2 Hz), 6,76 (2H, d, .7 = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (IH, s), 7,55 (IH, s), 8,85 (2H, br), 9,41 (IH, s)
Specifická rotace: [α]ο’° = -7,1° (c = 1,04, ethanol)
Příklad 9
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(75,27?)-2-hydroxy-2—(4-hydroxyfeny 1)-1 -methy lethyl jaminojethyljfenoxyjacetát - methansulfonát (sloučenina 50)
K míchanému roztoku ethyl- 2-[2 'chlor4[2 [[(/5’.2A) 2 hydroxy-2—(4-hydroxyfenyl)- lmethylethyljaminojethyljfenoxyjacetátu (770 mg) v ethanolu (4 ml) se přidala methansulfonová kyselina (79 μΐ) při teplotě místnosti a směs se míchala 30 minut. Shromáždění výsledných sraženin poskytlo ethyl 2 [2-<h!or4--[2-[L(/5,2/?)-2--hydroxy -2-(4- hydroxyťenyl)-l-methylethyljaminojethyljfenoxyjacetát - methansulfonát (220 mg).
'H-NMR (DMSO~d6) δ ppm: 0,95 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,22 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,32 (3H, s), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,10-3,42 (3H, m), 4,17 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,90 (2H, s), 5,00 (IH, m), 5,95 (IH, m), 6,76 (2H, d,7= 8,5 Hz), 7,02 (IH, d, 7= 8,5 Hz), 7,17 (2H, d,7 = 8,5 Hz), 7,18 (IH, d, 7= 8,5 Hz), 7,40 (1H, s), 8,39 - 8,65 (2H, m), 9,39 (1H, s)
Specifická rotace: [a]D 25 = -8,8° (c = 1,05, methanoí)
Testovací příklad 1
Měření stimulačních účinků na (b-adrenergický receptor
Izolovaly se močové měchýře samců fretky (tělesná hmotnost 1100 až 1400 g) a připravily se proužky hladkého svalu močového měchýře o délce přibližně 10 mm a šířce přibližně 2 mm. Pokus se prováděl podle Magnusovy metody. Preparáty s tonusem 1 g se vystavily KrebsovuHenseleitovu roztoku udržovanému při 37 °C a zaplynovaly směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Bazální tonus močového měchýře se měřil izometricky posuvným snímačem tlaku a zaznamenal. Testovaná sloučenina se přidávala kumulativně k Magnusově lázni přibližně každých 5 minut. Tonus hladkého svalu močového měchýře před přidáním testované sloučeniny se vyjádřil jako 100 % a tonus maximální relaxace indukovaný pomocí 10 5 M forskolinu se vyjádřil jako 0%. Účinnost léčiva se vyhodnotila jako koncentrace testované sloučeniny potřebná k 50% relaxaci (tj. hodnota EC50). Výsledek se znázornil v následující tabulce 1.
-40CZ 302727 B6
Tabulka 1
Sloučenina č. Hodnota ECS0 (M)
24 3. IxlO'9
25 4.2xl0-9
26 1.7x10'®
27 1.9x10’’
28 1.9χ10Ρ
29 9.8x10’’
30 6.8x10”
31 1.1x10”
33 1.6x10'®
35 1.0x10'·
36 1.3x10’’
37 5.3x10’’
38 1.6*10'®
40 4.1x10’®
43 3.4x10’’
46 6.5x10’’
47 6.3x10'®
48 7.4xl0'9
49 7.2xl0'L0
(R,R)-BRL-37344 1.6x10’’
Testovací příklad 2
Měření stimulačních účinků na pt-adrenergický receptor
Izolovaly se předsíně samců krysy SD (tělesná hmotnost 250 až 400 g) a pokus se prováděl podle Magnusovy metody. Preparáty s tonusem 0,5 g se vystavily Krebsovu-Henseleitovu roztoku udržovanému při 37 °C a zaplynovaly směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Kontraktilita srdce se měřila izometrický posuvným snímačem tlaku a frekvence srdce se zaznamenávala i5 pomocí tachometru. Testovaná sloučenina se přidávala kumulativně. Zvýšení frekvence srdce za minutu po přidání 10“5 M isoproterenolu se vyjádřila jako 0 %. Účinnost léčiva se vyhodnotila jako koncentrace testované sloučeniny potřebná k 50% zvýšení frekvence srdce za minutu (tj.
hodnota EC5o)· Výsledek se znázornil v následující tabulce 2.
-41 CZ 302727 B6
Tabulka 2
Sloučenina č. Hodnota EC50 (M)
24 >10-'
25 7.0*10'5
26 >104
27 4.9*105
28 3.0*10‘5
29 >10·“
30 >104
31 >10'4
33 3 . IxlO“5
35 3.8xl0'5
36 >10'4
37 3.3xl0'5
38 5.8xl0“s
40 3.5*10'6
43 5.8xl0'5
46 2.IxlO'5
47 >10-4
48 1.7xl0'5
49 6.8xl0'6
(R,R)-BRL-37344 2.7xl0'7
Testovací příklad 3
Měření stimulačních účinků na p2-adrenergický receptor ío Izolovaly se dělohy gravidních krys SD (21. den gravidity) a připravily se podélné proužky o délce přibližně 15 mm a šířce přibližně 5 mm bez bazálního plátu. Pokus se prováděl podle Magnusovy metody. Preparáty s tonusem 0,5 g se vystavily Lockeho-Ringerúvou roztoku udržovanému při 37 °C a zaplynovaly směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Spontánní kontrakce myometria se měřily izometrický posuvným snímačem tlaku a zaznamenaly. Testovaná sloučeniis na se přidávala kumulativně k Magnusově lázni každých 5 minut. Účinnost léčiva se vyhodnotila jako koncentrace testované sloučeniny potřebná k 50% inhibici kontrakce dělohy (j. hodnota ECS()) srovnáním součtu kontrakcí dělohy během 5 minut po přidání testované sloučeniny se součtem kontrakcí dělohy během 5 minut před přidáním testované sloučeniny, který se vyjádřil jako 100 %. Výsledek se znázornil v následující tabulce 3.
-42 CZ 302727 B6
Tabulka 3
Sloučenina č. Hodnota EC53 <M)
24 1.0x10*
25 1.4xl0‘4
26 1.4x10-*
27 4.9x10’’
1 28 1 1.8x10*
29 3.9x10’*
30 2.5x10'*
31 1.9x10’*
33 1.3x10'*
35 1.8x10*
36 2.0x10’*
37 7.6x10'*
38 2.6x10’*
40 l.oxio-* I
43 5.3x10’*
46 2.1x10’’
47 1.7xl0-5
4 8 5.2x10’
49 6.1x10-*
(R,R)-BRL-37344 9.0x10'’
Testovací příklad 4 Test akutní toxicity o Samcům krys 1CR starým 4 týdny se orálně podával ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(/5,2/ř)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát-hydrochlorid v dávce 2 g/kg. 24 hodin po podání s časovým průběhem nepozorovala žádná úmrtnost zvířat.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    l. Derivát kyseliny íenoxyoetove obecného vzorce 1 (I).
    ve kterém
    R1 znamená hydroxyskupinu, (C| Cjaikoxyskupinu, artC| C(,)alkoxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo di[(C|-C6)alkyljaminoskupinu, jeden z R2 a R' znamená atom vodíku, atom halogenu, (C| C„)alkylovou skupinu nebo (C|-C6)15 alkoxyskupinu, přičemž druhý z R2 a R znamená atom vodíku,
    Rl znamená atom halogenu, (Cj-C6)alkylovou skupinu, halogen(C|-C<,)alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, (Ci-Cc)alkoxyskupinu, ar(C|-C(,)alkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di[(Ct—Cf,)alkyl]aminoskupinu, karbamoylskupinu,
  2. 2o mono- nebo di[(C |—C6)—alkyI]karbamoylskupinu nebo skupinu obecného vzorce —NHCOR5, ve kterém R5 znamená atom vodíku nebo (C|-C„)alkylovou skupinu, přičemž atom uhlíku označený symbolem (R) znamená atom uhlíku v konfiguraci R a atom uhlíku označený symbolem (S) znamená atom uhlíku v konfiguraci S, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    2, Derivát kyseliny fenoxyoctové podle nároku 1 obecného vzorce la ve kterém
    Rlh znamená hydroxyskupinu nebo (C|-Cfl)alkoxyskupinu,
    R' znamená atom vodíku, (Cj-Cjalkylovou skupinu nebo atom halogenu,
    R4t! znamená (C,C„)alkylovou skupinu, atom halogenu nebo hydroxyskupinu,
    40 přičemž atom uhlíku označený symbolem (R) znamená atom uhlíku v konfiguraci R a atom uhlíku označený symbolem (S) znamená atom uhlíku v konfiguraci S,
    -44CZ 302727 B6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát kyseliny fenoxyoctové podle nároku 2 obecného vzorce la zvolený ze souboru zahrnujícího
    2-[2-brom~4-[2-[[( fS, 2/ř)-2-hydroxy-2-(4-hy droxy feny l)-1 -methy lethy I jamino Jethyl ]fen oxy] octovou kyselinu,
    2-[2-chlor^4—[2-(((/5,2/0-2-hydroxy-2-(4~ hydroxy fenyl)-1-methv lethy l]am i nojethyl]fenoxy]octovou kyselinu,
    2-[2,5-dich (or-4~[2-[[(/5,2/?)~2-hydroxy-244—hydroxyfenyl)-1-methy lethy l]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu,
    2-(4-[2-(((/5,2/č)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methy lethy l]amino]ethyl]-2,5-dimethylfenoxy]octovou kyselinu,
    2-[2-hydroxy-4-[2-[[(/5,2A)~2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methy lethy l]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu, ethyl-2-[2—chlor-4-[2-[[(/5,2/?)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methyiethyl]amÍno]ethyl]fenoxy]acetát, ethyl-2-[2,5-dichloM-[2-[[(/5,2/0“2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát, a ethy 1-2-(4-(2-( [(/5,2/?)-2-hyd roxy-2-(4-hydroxy fenyl )-l -methy lethy 1 jam i no]ethyl]-2,5dimethylfenoxy]acetát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát kyseliny fenoxyoctové podle nároků 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůL
  5. 5. Použití derivátu kyseliny fenoxyoctové podle nároků I, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčení obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotílitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotí litou žlučových cest.
  6. 6. Derivát kyseliny fenoxyoctové podle nároků 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití při prevenci nebo léčení obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotí litou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotílitou žlučových cest.
  7. 7. Způsob výroby farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčení obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotílitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotílitou žlučových cest, vyznačený tím, že se derivát kyseliny fenoxyoctové podle nároků 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl formuluje s odpovídajícími farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
CZ20010073A 1998-07-08 1999-07-05 Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice CZ302727B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22850198 1998-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200173A3 CZ200173A3 (cs) 2002-01-16
CZ302727B6 true CZ302727B6 (cs) 2011-09-29

Family

ID=16877446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010073A CZ302727B6 (cs) 1998-07-08 1999-07-05 Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6538152B1 (cs)
EP (1) EP1095932B1 (cs)
JP (2) JP4132010B2 (cs)
KR (1) KR100516277B1 (cs)
CN (1) CN1242983C (cs)
AR (1) AR029600A1 (cs)
AT (1) ATE267161T1 (cs)
AU (1) AU771200B2 (cs)
BR (1) BR9911871B1 (cs)
CA (1) CA2336853C (cs)
CO (1) CO5070574A1 (cs)
CZ (1) CZ302727B6 (cs)
DE (1) DE69917459T2 (cs)
DK (1) DK1095932T3 (cs)
ES (1) ES2221390T3 (cs)
HU (1) HUP0103008A3 (cs)
IL (1) IL140498A (cs)
MY (1) MY126489A (cs)
NO (1) NO327770B1 (cs)
NZ (1) NZ509203A (cs)
PE (1) PE20000758A1 (cs)
PL (1) PL197453B1 (cs)
PT (1) PT1095932E (cs)
SA (1) SA99200411B1 (cs)
TW (1) TW432040B (cs)
WO (1) WO2000002846A1 (cs)
ZA (1) ZA200100135B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
SI1426355T1 (sl) * 2001-09-13 2009-02-28 Kissei Pharmaceutical Kristali hidoksinorefedrinskega derivata
UA79498C2 (en) 2002-09-05 2007-06-25 Kissei Pharmaceutical Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation
RU2321401C2 (ru) 2002-11-07 2008-04-10 Астеллас Фарма Инк. Лекарственное средство против гиперактивного мочевого пузыря, включающее производное анилида уксусной кислоты в качестве активного ингредиента
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DK1620085T3 (da) * 2003-05-05 2008-11-24 Kissei Pharmaceutical Anvendelse af phenoxyacetatsyrederivater til behandling af hyperaktiv blære
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
WO2005042021A2 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen beta-3-adrenozeptor-agonisten und einen alpha antagonisten und/oder einen 5-alpha reduktase-hemmer
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
WO2006042679A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts
EP1809591A1 (en) 2004-10-26 2007-07-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) * 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
LT5282B (lt) 2005-02-28 2005-10-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
US7763654B2 (en) * 2005-04-26 2010-07-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
WO2006118087A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩・１／４水和物の結晶
ZA200801858B (en) * 2005-08-29 2009-07-29 Kissei Pharmaceutical Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid
EP1769792A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
WO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2007-07-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
TR201802207T4 (tr) 2010-03-29 2018-03-21 Astellas Pharma Inc Kontrollü Salımlı Farmasötik Bileşim.
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338333A (en) * 1979-06-16 1982-07-06 Beecham Group Limited Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
CZ300389B6 (cs) * 1997-07-25 2009-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6401871A (cs) 1964-02-27 1965-08-30
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
AU4320297A (en) * 1996-09-26 1998-04-17 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338333A (en) * 1979-06-16 1982-07-06 Beecham Group Limited Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
CZ300389B6 (cs) * 1997-07-25 2009-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Carboxyl-promoted enhancement of selectivity for the a3 adrenergic receptor ..., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 7, Issue 12, 1997-06-17, str. 1583-1588 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL197453B1 (pl) 2008-04-30
HUP0103008A3 (en) 2002-12-28
HUP0103008A2 (hu) 2001-12-28
WO2000002846A1 (en) 2000-01-20
ZA200100135B (en) 2001-12-10
HK1039480A1 (en) 2002-04-26
TW432040B (en) 2001-05-01
NO327770B1 (no) 2009-09-21
IL140498A (en) 2004-06-20
JP2008273965A (ja) 2008-11-13
DE69917459T2 (de) 2005-05-12
NO20010078D0 (no) 2001-01-05
KR20010071772A (ko) 2001-07-31
JP4871321B2 (ja) 2012-02-08
MY126489A (en) 2006-10-31
CZ200173A3 (cs) 2002-01-16
EP1095932A4 (en) 2002-10-16
ATE267161T1 (de) 2004-06-15
AU4397399A (en) 2000-02-01
SA99200411B1 (ar) 2006-09-09
US6538152B1 (en) 2003-03-25
DK1095932T3 (da) 2004-09-20
JP4132010B2 (ja) 2008-08-13
CN1308603A (zh) 2001-08-15
ES2221390T3 (es) 2004-12-16
CA2336853C (en) 2009-03-10
AR029600A1 (es) 2003-07-10
AU771200B2 (en) 2004-03-18
BR9911871A (pt) 2001-03-27
CO5070574A1 (es) 2001-08-28
IL140498A0 (en) 2002-02-10
EP1095932B1 (en) 2004-05-19
CN1242983C (zh) 2006-02-22
PL345730A1 (en) 2002-01-02
PE20000758A1 (es) 2000-09-04
NO20010078L (no) 2001-03-08
PT1095932E (pt) 2004-09-30
BR9911871B1 (pt) 2010-10-19
NZ509203A (en) 2003-03-28
CA2336853A1 (en) 2000-01-20
KR100516277B1 (ko) 2005-09-21
EP1095932A1 (en) 2001-05-02
DE69917459D1 (de) 2004-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302727B6 (cs) Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice
CA2315235C (en) Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US6162832A (en) 2-Phenoxyaniline derivatives
CA2298493C (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
US6696489B1 (en) 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
CA2285553A1 (en) 2-phenoxyaniline derivatives
WO1997035835A1 (fr) Derives du phenylethanolaminotetralincarboxylate disubstitues en positions 3 et 4
EP1932826A1 (en) Method for producing aminoalcohol derivative having biphenyl group
MXPA01000239A (en) Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
CA2359061C (en) Crystal polymorphism of aminoethylphenoxyacetic acid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130705