NO327770B1 - Fenoksyeddiksyrederivat og farmasoytisk sammensetning omfattende det samme - Google Patents

Fenoksyeddiksyrederivat og farmasoytisk sammensetning omfattende det samme Download PDF

Info

Publication number
NO327770B1
NO327770B1 NO20010078A NO20010078A NO327770B1 NO 327770 B1 NO327770 B1 NO 327770B1 NO 20010078 A NO20010078 A NO 20010078A NO 20010078 A NO20010078 A NO 20010078A NO 327770 B1 NO327770 B1 NO 327770B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
group
hydroxy
amino
acetate
Prior art date
Application number
NO20010078A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010078D0 (no
NO20010078L (no
Inventor
Masuo Akahane
Tetsuro Tamai
Hideyuki Muranaka
Harunobu Mukaiyama
Akihito Hirabayashi
Masaaki Sato
Nobuyuki Tanaka
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Company filed Critical Kissei Pharmaceutical Company
Publication of NO20010078D0 publication Critical patent/NO20010078D0/no
Publication of NO20010078L publication Critical patent/NO20010078L/no
Publication of NO327770B1 publication Critical patent/NO327770B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Maintenance And Inspection Apparatuses For Elevators (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fenoksyeddiksyrederivater som angitt i krav 1 og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilke er nyttige som medikamenter.
Bakgrunn
Det er kjent at tre subtyper av sympatiske p-adrenoresep-torer hvilke har blitt klassifisert som p1( p2 og p3, er til stede og at hver reseptorsubtype er fordelt i spesifiserte organer i en levende kropp og har spesifikk funksjon.
For eksempel er Px-adrenoreseptor hovedsakelig til stede i hjertet og stimuleringen av denne reseptor fører til økt hjertevirksomhet og hjertekontraktilitet. P2~adrenoreseptor er hovedsakelig til stede i flatmuskel i blodkar, tra-kea og uterus. Stimuleringen av denne reseptor fører til vasadilasjon, bronkodilasjon og inhibering av livmorkontraksjon. p3-adrenoreseptor er hovedsakelig til stede i adiposytter, galleblæren og intestinalsystemet. Det er kjent at P3~adrenoreseptor også er til stede i hjernen, le-veren, magen, prostata osv. Det er rapportert at stimuleringen av denne reseptor fører til økning av lypolyse, inhibering av intestinalsystemmotilitet, økning av glukose-opptak, antidepresjon osv. (Drugs of the Future, Vol. 18, nr. 6, s. 529-549 (1993); Molecular Brain Research, Vol. 29, s. 369-375 (1995); European Journal of Pharmacology, Vol. 289, s. 223-228 (1995); Pharmacology, Vol. 51, s. 288-297 (1995)).
I tillegg er det nylig rapportert at i human blære er p3-adrenoreseptor hovedsakelig til stede og at human blære relakseres av p3-adrenoreseptor stimulanter (The Japanese Journal of Urology, Vol. 88, nr. 2, s. 183 (1997); Neurou-rology and Urodynamics, Vol. 16, nr. 5, s. 363-365 (1997)).
Frem til nå har mange Pi-adrenoreseptor-stimulanter og p2-adrenoreseptor-stimulanter blitt utviklet og anvendes for medisinske formål som kardiotonere, bronkodilatorer, fore-byggende midler for truet abort eller prematur fødsel osv.
På den annen side har det blitt funnet at p3-adrenoreseptor-stimulanter er nyttige som midler for forebyggingen eller behandlingen av sterk fedme, hyperglykemi, sykdommene forårsaket av intestinal hypermotilitet, pollakisuri, urininkontinens, depresjon, sykdommene forårsaket av gallestein eller hypermotilitet av gallesystemet osv. Derfor har det aktivt blitt gjort studier for å utvikle utmerkede p3-adrenoreseptor-stimulanter, men noen p3-adrenoreseptor-stimulant har ennå ikke blitt solgt (Drugs of the Future, Vol. 18, nr. 6, s. 529-549 (1993); European Journal of Pharmacology, Vol. 219, s. 193-201 (1992) etc).
Følgelig har det vært et sterkt ønske å utvikle nye p3-adrenoreseptor-stimulanter som har utmerkede p3-adrenoreseptor-stimulerende effekter.
Mer foretrukket har det vært ønsket å utvikle svært selek-tive og nye p3-adrenoreseptor-stimulanter som har potente p3-adrenoreseptor-stimulerende effekter sammenlignet med Pi_ og/eller P2-adrenoreseptor-stimulerende effekter og resul-terer i reduserte bieffekter forårsaket av Pi- og/eller p2-adrenoreseptor-stimulerende effekter slik som palpitasjon og skjelving.
Redegjørelse for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et fenoksyeddiksyrederivat representert ved den generelle formel:
[hvori R<1> representerer en hydroksygruppe eller en Ci - C6 alkoksygruppe; en av R2 og R<3> er et hydrogenatom, et halogenatom eller en Ci - C6 alkylgruppe, mens den andre er et hydrogenatom; R<4> representerer et halogenatom, en Ci - C6 alkylgruppe, en halo (Ci- C6 alkyl)gruppe, en hydroksygruppe, en Ci - C6 alkoksygruppe, en benzylkoksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-(Ci - C6 alkyl)aminogruppe, en formylaminogruppe, en mono- eller di-( Ci - C6 alkyl)karbamoylgruppe; karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i E-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i 5-konfigurasjon] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning omfattende som den aktive ingrediens et fenoksyeddiksyrederivat representert ved den generelle formel (I) som definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et middel for forebyggingen eller behandlingen av sterk fedme, hyperglykemi, sykdommene forårsaket av intestinal hypermotilitet, pollakisuri, urininkontinens, depresjon eller sykdommene forårsaket av gallestein eller hypermotilitet av gallesystemet, hvilket omfatter som den aktive ingrediens et fenoksyeddiksyrederivat representert ved den generelle formel (I) som
definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av et fenoksyeddiksyrederivat representert ved den generelle formel (I) som definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for forebyggingen eller behandlingen av sterk fedme, hyperglykemi, sykdommene forårsaket av intestinal hypermotilitet, pollakisuri, urininkontinens, depresjon eller sykdommene forårsaket av gallestein eller hypermotilitet av gallesystemet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for forebyggingen eller behandlingen av sterk fedme, hyperglykemi, sykdommene forårsaket av intestinal hypermotilitet, pollakisuri, urininkontinens, depresjon eller sykdommene forårsaket av gallestein eller hypermotilitet av gallesystemet, karakterisert ved anvendelsen, som en essensiell bestanddel av nevnte farmasøytiske sammensetning, av en fenoksyeddiksyrederivat representert ved den generelle formel (I) som definert over eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Beste måte for å utføre oppfinnelsen
Oppfinnerne har arbeidet flittig for å løse målene over. Som et resultat ble det funnet at fenoksyeddiksyrederivater representert ved den generelle formel (I) som definert over og farmasøytisk akseptable salter derav har utmerkede p3-adrenoreseptorstimulerende effekter.
I den foreliggende oppfinnelse betyr begrepet "halogenatom" et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom;
begrepet "lavere alkylgruppe" betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som en metyl-gruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en isopropylgruppe, en butylgruppe, en isobutylgruppe, en sec-butylgruppe, en
tert-butylgruppe, en pentylgruppe, en isopentylgruppe, en heksylgruppe eller lignende; begrepet "lavere alkoksygruppe" betyr en rett eller forgrenet alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som en metoksygruppe, en etoksy-gruppe, en propoksygruppe, en isopropoksygruppe, en butoksygruppe, en isobutoksygruppe, en sec-butoksygruppe, en tert-butoksygruppe, en pentyloksygruppe, en isopentyloksy-gruppe, en heksyloksygruppe eller lignende; begrepet "aralkoksygruppe" betyr den lavere alkoksygruppe over substituert med en arylgruppe slik som en fenylgruppe, en naftyl-gruppe eller lignende; begrepet "mono- eller di-(lavere alkyl)aminogruppe" betyr en aminogruppe som er mono- eller di-substituert med den samme eller forskjellige lavere
alkylgrupper som nevnt over; begrepet "halo(lavere alkyl)gruppe" betyr den lavere alkylgruppe over substituert med den samme eller forskjellige 1 til 5 halogenatomer som nevnt over; og begrepet "mono- eller di-(lavere alkyl)karbamoylgruppe" betyr en karbamoylgruppe som er mono- eller di-substituert med den samme eller forskjellige lavere alkylgrupper som nevnt over.
Forbindelsene representert ved den generelle formel (I) som definert over av den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de følgende prosedyrer. F.eks. kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å underkaste en aminforbindelse representert ved formelen: (hvori karbonatomet er merket med (R) og karbonatomet er merket med (S) har de samme betydninger som definert over) for alkylering ved å anvende et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel:
[hvori R<la> representerer en Ci - Ce, R<4a> representerer et halogenatom, en Ci - C6 alkylgruppe; en halo (Ci - C6 alkyl)gruppe, en Ci - C6 alkoksygruppe, en benzyloksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en beskyttet aminogruppe, en beskyttet mono(Ci - C6 alkylaminogruppe, en di-(Ci - C6 alkyl)aminogruppe, en formylaminogruppe, en mono- eller di-(Ci - C6 alkyl) karbamoylgruppe;
X representerer en utgående gruppe; og R2 og R<3> har de samme betydninger som definert over] i nærvær eller fravær av en base slik som N, N-diisopropyletylamin i et inert løs-ningsmiddel slik som N,A7-dimetylformamid, fjerning av be-skyttelsesgruppen på den vanlige måte etter som situasjonen krever, og hydrolyse av estergruppen eller amidgruppen på den vanlige måte etter som situasjonen krever.
Aminforbindelsen representert ved formelen (II) over som anvendes som et startmateriale i fremgangsmåten over, kan fremstilles ved optisk oppløsning av en kommersielt til-gjengelig enantiomer blanding på den vanlige måte eller en fremgangsmåte beskrevet i litteraturen (f.eks. J. Med. Chem., Vol. 20, nr. 7, s. 978-981 (1977)).
Fremgangsmåten ved fremstillingen av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over som anvendes som startmaterialer i fremstillingsmåten over, er eksem-plifisert som følger.
Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over kan forbindelser representert ved den generelle formel (Illb) i det følgende skjema fremstilles ved å følge metode 1.
Metode 1.
(hvori R<4b> representerer et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en halo(lavere alkyl)gruppe, en lavere alkoksygruppe eller en aralkoksygruppe; X<1> representerer et kloratom eller et bromatom; X<2> representerer et hydrogenatom,
et kloratom eller et bromatom; R<la>, R<2> og R3 har de samme betydninger som definert over).
Et fenolderivat representert ved den generelle formel (IV) tillates å reagere med et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N,A7-diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel slik som N,A7-dimetylformamid for å alkylere den fenoliske hydroksygruppen. Benzenringen til den resulterende forbindelse acyleres ved en Friedel-Crafts reaksjon ved å anvende en syrehalidforbindelse representert ved den generelle formel (VI), og acetylgruppen i den resulterende forbindelse kloreres eller bromeres på den vanlige måte etter som situasjonen krever for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (Vila). Forbindelsen representert ved den generelle formel (Vila) reduseres ved å anvende et reduksjonsmiddel slik som trietylsilan for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (IIIb).
Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) kan forbindelser representert ved den generelle formel (Ille), i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 2.
Metode 2.
(hvori R<4c> representerer en Ci - C6 alkoksygruppe eller en benzylkoksygruppe; Bn representerer en benzylgruppe; MOM representerer en metoksymetylgruppe; og R<la>, R<2>, R<3> og X<1 >har de samme betydninger som definert over).
Et fenolderivat representert ved den generelle formel (VIII) tillates å reagere med benzylbromid i nærvær av litiumkarbonat i en N,A7-dimetylformamid for å fremstille en forbindelse representert ved den generell formel (IX). Den andre fenoliske hydroksygruppe i den resulterende forbindelse representert ved den generelle formel (IX) beskyttes ved å anvende klormetyl-metyleter, og benzylgruppen fjernes på den vanlige måte for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (X).
Forbindelsen representert ved den generelle formel (X) tillates å reagere med et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N,A7-diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel slik som N,A7-dimetylformamid for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XI). En forbindelse representert ved den generelle formel (Vllb) fremstilles ved å behandle forbindelsen representert ved den generelle formel (XI) under sure betingelser for å fjerne metoksymetylgruppen og underkaste acetylgruppen i den resulterende forbindelse for halogenering på den vanlige måte, eller ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel (XI) på bromering ved å anvende pyrrolidon hydrotribromid eller lignende under sure betingelser for å fjerne metoksymetylgruppen og bromere acetylgruppen på samme tid.
Etter at forbindelsen representert ved den generelle formel (Vllb) reduseres ved å anvende et reduksjonsmiddel slik som trietylsilan, alkyleres eller aralkyleres den fenoliske hydroksygruppe i den resulterende forbindelse på den vanlige måte for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (Ille).
Av forbindelsene representert ved de generelle formler (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Uld) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 3.
Metode 3.
(hvori R<la>, R<2>, R3, R4c, X og x<1> har de samme betydninger som definert over).
Et fenolderivat representert ved den generelle formel (XII) alkyleres med et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N,A7-diisopropyletylamin i et inert løsnings-middel slik som N,N-dimetylformamid. Benzenringen i den resulterende forbindelse formuleres med trifluoreddiksyre og heksametylentetramin for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XIII). Etter at formylgruppen i forbindelsen (XIII) konverteres til en epoksygruppe på den vanlige måte, spaltes epoksygruppen reduktivt på den vanlige måte for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XlVa). Den alkoholiske hydroksygruppe i forbindelsen representert ved den generelle formel (XlVa) konverteres til den utgående gruppe på den vanlige måte ved å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (Uld).
Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Ille) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 4.
Metode 4.
(hvori R<4d> representerer et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en halo (lavere alkyl) gruppe; og R<l>a, R2, R3, X1 og Bn har de samme betydninger som definert over).
Et anilinderivat representert ved den generelle formel (XV) diazotiseres på den vanlige måte, og den resulterende forbindelse hydrolyseres for å konvertere den til et fenolderivat. Fenolforbindelsen benzyleres med benzylhalid slik som benzylbromid for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XVI).
Et fenolderivat representert ved den generelle formel (XVII) fremstilles ved å tillate forbindelsen representert ved den generelle formel (XVI) å reagere med etylenoksid i nærvær av en sterk base slik som tert-butyllitium i et inert løsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran, og underkaste den resulterende forbindelse for benzylering på den vanlige måte. Det resulterende fenolderivat representert ved den generelle formel (XVII) alkyleres med et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N,N-diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel slik som N,A7-dimetylformamid for å fremstille en forbin-deise representert ved den generelle formel (XlVb). Den alkoholiske hydroksygruppe i forbindelsen representert ved den generelle formel (XlVb) konverteres til en utgående gruppe på den vanlige måte for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (Ille).
Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Ulf) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 5.
Metode 5.
(hvori R<4e> representerer en beskyttet aminogruppe, en beskyttet mono-(lavere alkyl)aminogruppe eller en di-(lavere alkyl)aminogruppe; R<4f> representerer en nitrogruppe, en beskyttet aminogruppe, en beskyttet mono-(lavere alkyl)aminogruppe eller en di-(lavere alkyl) aminogruppe; og Rla, R2, R<3>', X og X<1> har de samme betydninger som definert over) .
En forbindelse representert ved den generelle formel (XIVc) fremstilles ved å underkaste et fenolderivat representert ved den generelle formel (XVIII) for nitrering på den vanlige måte og underkaste den fenoliske hydroksygruppe i den resulterende forbindelse for alkylering ved å anvende et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N, N- diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel slik som N, N-dimetylformamid. Nitrogruppen i forbindelsen representert ved den generelle formel (XIVc) reduseres på den vanlige måte for å gi en aminforbindelse, og aminogruppen i den resulterende forbindelse alkyleres eller beskyttes etter som situasjonen krever det, for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XlVd).
AV forbindelsene representert ved den generelle formel (XlVd), kan forbindelser hvori R<4e> er en dimetylaminogruppe også fremstilles ved katalytisk hydrogenering av forbindelsen representert ved den generelle formel (XIVc) i nærvær av formaldehyd på den vanlige måte.
Den alkoholiske hydroksygruppe i den oppnådde forbindelse representert ved den generelle formel (XIVc) eller (XlVd) konverteres til en utgående gruppe på den vanlige måte for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (Ulf) .
Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Hig) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 6.
(hvori Et representerer en etylgruppe; og Rla, R2, R<3>', X, X<1>, Bn og MOM har de samme betydningene som definert over.
Et fenyleddiksyrederivat representert ved den generelle formel (XIX) foresteres og benzyleres på den vanlige måte for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XX). En forbindelse representert ved den generelle formel (XXI) fremstilles ved å redusere forbindelsen representert ved den generelle formel (XX) ved å anvende et reduksjonsmiddel slik som litium-aluminiumhydrid i et inert løsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran, beskyttelse av den alkoholiske hydroksygruppe i den resulterende forbindelse med klormetylmetyleter på den vanlige måte, og underkastelse av benzenringen i den resulterende forbindelse for cyanering ved å anvende kopper-cyanid eller lignende.
Benzylgruppen i forbindelsen representert ved den generelle formel (XXI) fjernes på den vanlige måte. Den resulterende forbindelse alkyleres med et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N,A7-diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel slik som N,A7-dimetylformamid, og metoksymetylgruppen fjernes ved å behandle den resulterende forbindelse under sure betingelser for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XlVe). Den alkoholiske hydroksygruppe i den resulterende forbindelse representert ved den generelle formel (XlVe) konverteres til en utgående gruppe på den vanlige måten for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (ing) •
Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Illh) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 7.
(hvori R<la>, X, X<1> og Et har de samme betydninger som definert over).
En alkoholforbindelse representert ved den generelle formel (XXIII) fremstilles ved å redusere fenyleddiksyrederivatet representert ved formel (XXII) med et reduksjonsmiddel slik som boran-dimetylsulfidkompleks i et inert løsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran, og underkastelse av den fenoliske hydroksygruppe i den resulterende forbindelse for alkylering ved å anvende et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N, N-diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel slik som N, N-dimetylformamid. Etter at alkoholforbindelsen, representert ved den generelle formel (XXIII) tillates å reagere med et kloreringsmiddel slik som tert-butylhypoklorit i et inert løsningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform, konverteres den alkoholiske hydroksygruppen til en utgående gruppe på den vanlige måte for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (Illh).
Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Uli) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 8.
(hvori R<la>, R<2>, R<3>', R5, X<1> og Bn har de samme betydninger som definert over).
Den fenoliske hydroksygruppe i et fenolderivat representert i ved den generelle formel (XXIV) benzyleres på den vanlige måte, og den alkoholiske hydroksygruppen i den resulterende forbindelse konverteres til et bromatom ved bromeringsreaksjon ved å anvende trifenylfosfin og karbontetrabromid
i et inert løsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XXV).
Etter at nitrogruppen i forbindelsen representert ved den generelle formel (XXV) reduseres på den vanlige måte, konverteres aminogruppen i den resulterende forbindelse til en i amidgruppe ved å anvende et reaktivt funksjonelt derivat slik som et syrehalid eller en aktiv ester for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XXVI). Forbindelsen representert ved den generelle formel
(Uli) fremstilles ved å underkaste forbindelsen representert ved den generelle formel (XXVI) for benzylering på den vanlige måte og underkaste den resulterende forbindelse for alkylering ved å anvende et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som
kaliumkarbonat eller N,A7-diisopropyletylamin i et inert
i løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid.
Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Illj) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 9.
(hvori R6 og R<7> er like eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe; og R<l>a, R<2>, R<3>', X<1>, Bn og MOM har de samme betydninger som definert over).
Et styrenderivat representert ved den generelle formel (XXVIII) fremstilles ved å underkaste et benzosyrederivat representert ved den generelle formel (XXVII) for for-estering og benzylering på den vanlige måte og underkaste
den resulterende forbindelse for Wittig-reaksjon ved å
i anvende metyltrifenylfosfoniumbromid eller lignende.
En forbindelse representert ved den generelle formel (XXIX) fremstilles ved å konvertere styrenderivatet representert ved den generelle formel (XXVIII) ved hydroborering-oksyda-sjonsmetoden ved å anvende et boranreagens slik som 9-borabicyklo[3.3.1]nonan og en peroksidforbindelse slik som hydroperoksid i et inert løsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran til et alkoholderivat og beskytte den
alkoholiske hydroksygruppe i det resulterende alkoholderivat ved å anvende klormetylmetyleter.
En forbindelse representert ved den generelle formel (XXXI) fremstilles ved å tillate forbindelsen representert ved den generelle formel (XXIX) å reagere med en aminforbindelse
representert ved den generelle formel (XXX), eller ved å hydrolysere forbindelsen representert ved den generelle formel (XXIX), og konvertere det resulterende benzosyrederivat til et reaktivt funksjonelt derivat slik som et syrehalid eller en aktiv ester på den vanlige måte, og ved
å tillate den resulterende forbindelse å reagere med aminforbindelsen representert ved den generelle formel (XXX).
Deretter behandles forbindelsen representert ved den generelle formel (XXXI) under syrebetingelser for å fjerne metoksymetylgruppen, den resulterende alkoholiske hydroksygruppe konverteres til et bromatom på den vanlige måte for i å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (XXXII).
Etter debenzylering av forbindelsen representert ved den generelle formel (XXXII) på den vanlige måte, alkyleres den
resulterende forbindelse med et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N,N-diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel slik som N,N-dimetylformamid for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (IHj) •
i Av forbindelsene representert ved den generelle formel (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Ulk) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 10.
(hvori Rla og X<1> har de samme betydninger som definert over).
Det fenoliske derivat representert ved formel (XXXIII)
i alkyleres med et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N,A7-diisopropyletylamin i et inert løsnings-middel slik som N,N-dimetylformamid for å fremstille en
forbindelse representert ved den generelle formel (XXXIV). Forbindelsen representert ved den generelle formel (Ulk)
fremstilles ved å konvertere den alkoholiske hydroksygruppe i forbindelse representert ved den generelle formel (XXXIV) til et bromatom ved bromeringsreaksjon ved å anvende trifenylfosfin og karbontetrabromid i et inert løsningsmiddel
i slik som dietyleter eller tetrahydrofuran, og å tillate den resulterende forbindelse å reagere med et kloreringsmiddel slik som tert-butylhypoklorit i et inert løsningsmiddel slik som diklormetan eller kloroform.
Av forbindelsene representert ved den generelle formel
i (III) over, kan forbindelser representert ved den generelle formel (Ulm) i det følgende skjema fremstilles ved den følgende metode 11.
(hvori R<la>, X<1> og Bn har de samme betydninger som definert over).
Forbindelsen representert ved formelen (XXXVI) fremstilles ved å tillate benzoatderivatet representert ved formelen (XXXV) å reagere med dimetylamin, eller ved å hydrolysere benzoatderivatet representert ved formelen (XXXV) for å konvertere det til et benzosyrederivat på den vanlige måte, og avlede benzosyrederivatet til et reaktivt funksjonelt derivat slik som et syrehalid eller en aktivert ester, og å tillate den resulterende forbindelse å reagere med dimetylamin .
Forbindelsen representert ved formelen (XXXVI) konverteres
til et alkoholderivat ved hydroborerings-oksidasjonsmetoden ved å anvende et boranmiddel slik som 9-borabicyklo[3.3.1]-nonan og en peroksidforbindelse slik som hydroperoksid i et inert løsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran. Den alkoholiske hydroksygruppe i det resulterende derivat konverteres til et bromatom ved bromeringsreaksjon ved å anvende trifenylfosfin og karbontetrabromid i et inert løsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran for å fremstille forbindelsen representert ved formelen (XXXVII). Etter debenzylering av forbindelsen representert ved formelen (XXXVII) på den vanlige måte,
alkyleres den fenoliske hydroksygruppe i den resulterende forbindelse ved å anvende et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel (V) i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat eller N,A7-diisopropyletylamin i et inert løsningsmiddel slik N,N-dimetylformamid for å fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (IIIm).
I fremgangsmåten over betyr begrepene "beskyttet aminogruppe" og "beskyttet mono-(lavere alkyl)aminogruppe" en aminogruppe eller en mono-(lavere alkyl)aminogruppe som er beskyttet av en beskyttelsesgruppe generelt anvendt som en aminobeskyttende gruppe slik som en tert-butoksykarbonyl-gruppe, en benzyloksykarbonylgruppe og lignende; og begrepet "utgående gruppe" betyr en utgående gruppe generelt anvendt for N-alkylering slik som en p-toluensulfonyloksy-gruppe, en metansulfonyloksygruppe, et kloratom, et bromatom, et jodatom og lignende.
Forbindelsene representert ved de følgende generelle formler (IV), (V), (VI), (VIII), (XII), (XV), (XVIII), (XIX),
(XXII), (XXIV), (XXVII), (XXX) og (XXXIII) over som anvendes som startmaterialer i fremgangsmåten over er kommersielt tilgjengelige eller kan lett fremstilles ved en fremgangsmåte beskrevet i litteraturen (International Applica-tion Publication Nr. WO 94/22834; ibid. Nr. WO 98/07710; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, s. 2169-2176; S. Afr. J. Chem., Vol. 34, s. 132-133 (1981) osv.).
Fenoksyeddiksyrederivatene representert ved den generelle formel (I) som definert over av den foreliggende oppfinnelse kan konverteres til sine farmasøytiske akseptable salter på den vanlige måte. Eksempler på slike salter inkluderer syreaddisjonssalter dannet med mineralsyrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; syreaddisjonssalter dannet med organiske syrer slik som maursyre, eddiksyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, propionsyre, sitronsyre, ravsyre, vinsyre, fumalsyre, smørsyre, oksal-syre, malonsyre, maleinsyre, melkesyre, eplesyre, karbon-syre, glutaminsyre og asparaginsyre; uorganiske basesalter slik som et natriumsalt, et kaliumsalt og et kalsiumsalt; og salter dannet med organiske baser slik som trietylamin, piperidi, morfolin, pyridin og lysin.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse inkluderer deres solvater med farmasøytiske akseptable løsningsmidler slik som vann og etanol.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse fremstilt vei fremgangsmåten over kan isoleres og renses ved konvensjonelle separasjonsmetoder slik som fraksjonell omkrystalli-sering, rensing ved å anvende kromatografi og løsnings-middelekstraksj on.
P3-adrenoreseptorstimulerende effekter av forbindelsene representert ved den generelle formel (I) som definert over av den foreliggende oppfinnelse ble studert ved de følgendi prosedyrer.
Nemlig, urinblærer fra ildere ble isolert og preparater bli laget. Eksperimentet ble utført i henhold til Magnus-metoden. Ureteralspenningen uten tilsetting av en testforbindelse uttrykkes som 100%, og spenningen av maksimal relaksasjon etter tilsetting av 10<-5>M forskolin ble uttrykket som 0%. Testforbindelsen ble tilsatt kumulativt. De P3-adrenoreseptorstimulerende effekter ble evaluert som konsentrasjonen av testforbindelsen krevet for å frembringi 50% senkning av spenningen (dvs. EC5o-verdi) (The Japanese Journal of Urology, Vol.89, Nr. 2, s. 272(1998)).
For eksempel var P3-adrenoreseptorstimulerende effekt av 2-[2-klor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre 4,2X10<-9>M (EC50-verdi).
Således er forbindelsene representert ved den generelle formel (I) som definert over av den foreliggende oppfinnelse, utmerkede p3-adrenoreseptorstimulanter som har potente P3-adrenoreseptorstimulerende effekter.
De Pi-adrenoreseptorstimulerende effekter og p2-adrenoreseptorstimulerende effekter til forbindelsene representert ved den generelle formel (I) over av den foreliggende oppfinnelse ble studert ved de følgende prosedyrer.
Eksperimentet ble utført ved å anvende atriumer (atria) fra rotter i henhold til Magnus-metoden. Økningen i hjertevirksomhet etter tilsetting av 10<-8>M isoproterenol ble uttrykket som 100%. En testforbindelse ble tilsatt kumulativt. De Pi-adrenoreseptorstimulerende effekter ble evaluert som konsentrasjonen av testforbindelsen krevet for å frembringe 50% økning i hjertevirksomhet (dvs. EC5o-verdi).
Også livmorer fra drektige rotter ble isolert og preparater ble laget. Eksperimentet ble utført i henhold til Magnus-metoden. Summen av livmorkontraksjoner i løpet av 5 minutter før tilsetting av en testforbindelse ble uttrykket som 100%. Testforbindelsen ble tilsatt kumulativt. De p2-adrenoreseptorstimulerende effekter ble evaluert som kon-vensjonellesentrasjonen av testforbindelsen krevet når summen av kontraksjonene i løpet av 5 minutter etter til-settingen av testforbindelsen frembringer 50% senkning i summen av kontraksjonene i løpet av 5 minutter før tilsetting av testf orbindelsen (dvs. EC5o-verdi) .
F.eks. var Px- og p2-adrenoreseptorstimulerende effekter av 2-[2-klor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre henholdsvis 7,0xl0~ <5>M og I,4xl0<-5>M (EC5o-verdi) . Denne forbindelse er en selektiv p3-adrenoreseptorstimulant med reduserte Pi- og p2-adrenoreseptorstimulerende effekter sammenlignet med en p3-adrenoreseptorstimulerende effekt. Fenoksyeddiksyrederivatene representert ved den generelle formel (I) som definert over av den foreliggende oppfinnelse og farmasøytiske askeptable salter derav har utmerkede P3-adrenoreseptorstimulerende effekter og er svært verdi-fulle som midler for forebyggingen eller behandlingen av sterk fedme, hyperglykemi, sykdommene forårsaket av intestinal hypermotilitet slik som diare og irritabel tarmsyn-drom, depresjon, pollakisuri, urininkontinens, sykdommene forårsaket av gallestein eller hypermotilitet av gallesystemet eller lignende.
Videre er forbindelsene representert ved den generelle formel (I) som definert over av den foreliggende oppfinnelse svært sikre. I akutt toksisitetstest som anvender rotter ble ingen død observert når f.eks. etyl 2-[2-klor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]acetat-hydroklorid ble administrert ved en dose på 2 g/kg.
Når fenoksyeddiksyrederivatene representert ved den generelle formel (I) som definert over og farmasøytiske akseptable salter derav av den foreliggende oppfinnelse anvendes i praktisk behandling, administreres de oralt eller paren-teralt i form av passende sammensetninger slik som pulvere, granulater, fine granulater, tabletter, kapsler, injek-sjonsløsninger, løsninger, salver, stikkpiller, grøtomslag og lignende. Disse farmasøytiske sammensetninger kan formuleres i overensstemmelse med konvensjonelle metoder ved å anvende konvensjonelle farmasøytiske bærere, eksipienter og lignende.
Doseringen bestemmes passende avhengig av alderen, kjønnet, kroppsvekten og graden av symptomer til hver pasient som skal behandles, som er omtrent innen området fra 1 til 1.000 mg per dag per voksne menneske i tilfelle av oral administrasjon og omtrent innen området fra 0,01 til 100 mg per dag per voksne menneske i tilfelle av parenteral administrasjon, og den daglige dose kan deles i en til flere doser per dag.
Den foreliggende oppfinnelse er ytterligere illustrert i flere detaljer ved hjelp av de følgende referanseeksempler, eksempler og test eksempler.
Referanseeksempel 1
Etyl 2-[ 2- brom- 4-( 2- bromacetyl) fenoksy] acetat
Til en løsning av 2-bromfenol (3,0 ml) i aceton (52 ml) ble kaliumkarbonat (5,36 g) og etylbromacetat (3,44 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av det uløselige materialet ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med vann og saltløs-ning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmid-delet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble tilsatt under iskjøling til reaksjonsblandingen som hadde blitt omrørt i 30 minutter etter tilsetting av bromacetyl-bromid (2,26 ml) til en omrørt suspensjon av aluminiumklorid (10,4 g) i 1,2-dikloretan (86 ml). Den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga etyl 2-[2-brom-4-(2-bromacetyl)-fenoksy]acetat (4,57 g) . 1H-NMR (CDCL3) 5ppm: 1,30 (3H, t J=7,l Hz), 4,28 (2H, q, J=7,l Hz), 4,36 (2H, s), 4,79 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,7, 2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2,2 Hz).
Referanseeksempel 2
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til en tilsvarende måte til den beskrevet i referanseeksempel 1 ved å anvende det tilsvarende fenolderivat.
Etyl 2-[ 4-( 2- bromacetyl)- 2, 5- diklorfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,32 (3H, t J=7,l Hz), 4,31 (2H, q, J=7,l Hz), 4,51 (2H, s), 4,76 (2H, s) , 6,85 (1H, s) 7,76
(1H, s)
Etyl 2-[ 4-( 2- bromacetyl)- 2, 5- dimetylfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,31 (3H, t J=7,l Hz), 2,30 (3H, s) , 2,52 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,l Hz), 4,40 (2H, s) , 4,69 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,56 (1H, s)
Etyl 2-[ 4-( 2- bromacetyl)- 2- etylfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,25 (3H, t J=7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,75 (2H, q, J=7,6 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,39 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,74 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,80-7,85 (2H, m)
Etyl 2-[ 4-( 2- bromacetyl)- 2- klor- 5- metylfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,37 (3H, t J=7,l Hz), 2,53 (3H, s) , 4,29 (2H, q, J=7,l Hz), 4,37 (2H, s), 4,77 (2H, s) , 6,71 (1H, s), 7,79 (1H, s)
Etyl 2-[ 4-( 2- bromacetyl)- 2, 5- difluorofenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,32 (3H, t J=7,l Hz), 4,30 (2H, q, J=7,l Hz), 4,46 (2H, s) , 4,77 (2H, s) , 6,66 (1H, dd, J=ll,7, 6,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J=ll,3, 6,6 Hz)
Referanseeksempel 3
Etyl 2-[ 4-( 2- bromacetyl)- 2- hydroksyfenoksy] acetat
Til en løsning av 3',4'-dihydroksyacetofenon (2,00 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble litiumkarbonat (2,44 g) og benzylbromid (4,0 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 14,5 timer ved 50°C. Til reaksjonsblandingen ble IN saltsyre tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med en blandet løsning av dietyleter og etylacetat (3/1). Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet var fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 4/1) 4'-benzyloksy-3'-hydroksyaceto-fenon (2,00 g). Til en omrørt løsning av det erholdte 4'-benzyloksy-3'-hydroksyacetofenon (2,00 g) i diklormetan (25 ml) ble N,A7-diisopropyletylamin (2,2 ml) tilsatt under is-kjøling, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Klormetylmetyleter (1,2 ml) ble tilsatt til blandingen og den resulterende blanding ble omrørt i 5,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet vandig ammoniumkloridløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet var fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 3/1) 4'-benzyloksy-3'-metoksy-metoksyacetofenon (2,28 g) .
Til en løsning av det erholdte 4'-benzyloksy-3'-metoksy-metoksyacetof enon (2,28 g) i metanol (20 ml) ble 10% palladiumkarbon (fuktig, 50% vann) (687 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og kaliumkarbonat (1,21 g) og etylbromacetat (1,0 ml) ble tilsatt til løsningen. Etter at løsningen hadde blitt omrørt i 13 timer ved 40°C, ble reaksjonsblandingen helt i vann og ekstrahert med en blandet løsning av dietyleter og etylacetat (5/1). Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 3/1) etyl 2-(4-acetyl-2-metoksy-metoksyfenoksy)acetat (1,52 g).
<1>H-NMR (CDCL3) 5ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,56 (3H, s) , 3,54 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,77 (2H, s) , 5,30 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,61 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,78 (1H, d, J=2,l Hz)
Til en løsning av etyl-2-(4-acetyl-2-metoksy-metoksyfenoksy) acetat (1,51 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble pyrrolidonhydrotribromid (2,92 g) tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 21 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesium-sulf at. Etter at løsningsmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/dietyleter/diklormetan = 3/2/2) og etterfølgende krystallisasjon fra heksan og dietyleter (1/1) etyl 2-[4-(2-bromacetyl)-2-hydroksyfenoksy]acetat (780 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 4,29 (2H, q, J=7,l Hz), 4,39 (2H, s) , 4,73 (2H, s) , 6,79 (1H, s) , 6,79 (1H, br), 6,91 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,60 (1H, d, J=2,2 Hz)
Referanseeksempel 4
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til en tilsvarende måte til den beskrevet i referanseeksempel 3 ved å anvende brometan i stedet for klormetyl-metyleter.
Etyl 2-[ 4-( 2- bromacetyl)- 2- etoksyfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,49 (3H, t, J=7,0 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,l Hz), 4,40 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,50-7,60 (2H, m)
Referanseeksempel 5
Etyl 2-[ 2- brom- 4-( 2- brometyl) fenoksy] acetat
Til en løsning av etyl 2-[2-brom-4-(2-bromacetyl)-fenoksy] acetat (2,12 g) i trifluoreddiksyre (4,29 ml) ble trietylsilan (2,67 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 50°C. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ga rensing av residuet ved medium trykk væske kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 5/1) etyl 2-[2-brom-4-(2-brometyl)-fenoksy]acetat (1,84 g).
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 3,08 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,68 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=2,2 Hz)
Referanseeksempel 6
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til en tilsvarende måte som den beskrevet i referanseeksempel 5 ved å anvende tilsvarende etylfenoksyacetatderivat.
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- metylfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,28 (3H, s) , 3,07 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,62 (2H, s), 6,64 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,2, 1,9 Hz), 7,00 (1H, d, J=l,9 Hz)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- etylfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,22 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,69 (2H, q, J=7,5 Hz), 3,08 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,7 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,61 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,96 (1H, dd, J=8,3, 2,2 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,2 Hz)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- etoksyfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,46 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,09 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,10 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,66 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J=8,l, 2,0 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,l Hz)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- hydroksyfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,06 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,63 (2H, s), 6,40 (1H, br), 6,66 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 6, 80-6, 90 (2H, m)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2, 5- diklorfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 3,19 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,54 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,29 (2H, q, J=7,l Hz), 4,68 (2H, s), 6,86 (1H, s) , 7,30 (1H, s)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2, 5- dimetylfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,24 (3H, s) , 2,26 (3H, s), 3,00-3,10 (2H, m) , 3, 40-3,50 (2H, m), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,61 (2H, s) , 6,50 (1H, s) , 6,93 (1H, s)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- klor- 5- metylfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,27 (3H, s) , 3,07 (2H, t, J=7,8 Hz), 3,47 (2H, t, J=7,8 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,67 (2H, s), 6,65 (1H, s), 7,17 (1H, s)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2, 5- difluorfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,31 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,11 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,28 (2H, q, J=7,2 Hz),
4.67 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J=10,4, 6,9 Hz), 6,97 (1H, dd, J=ll,2, 6,9 Hz)
Referanseeksempel 7
Etyl 2-[ 2- benzyloksy- 4-( 2- brometyl) fenoksy] acetat
Til en løsning av etyl 2-[4-(2-brometyl)-2-hydroksyfenoksy] acetat (400 mg) i N,A7-dimetylformamid (4 ml) ble kaliumkarbonat (200 mg) og benzylbromid (0,17 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 13,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med en blandet løsning av dietyleter og etylacetat (3/1). Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 17/3) etyl 2-[2-benzyloksy-4-(2-brometyl) -f enoksy] acetat (252 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 3,05 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,48 (2H, t, J=7,6 Hz), 4,24 (2H, q, J=7,l Hz), 4.68 (2H, s), 5,15 (2H, s) 6,73 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz) 6,79 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,20-7,50
(5H, m)
Referanseeksempel 8
3', 5'- diklor- 4'- hydroksyfenacylbromid
Til en løsning av 4-acetyl-2,6-diklorfenol (157 mg) i tetrahydrofuran (4 ml) ble pyrrolidonhydrotribromid (418 mg) og en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 3/1) 3',5'-diklor-4'-hydroksyfenacylbromid (197 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 8 ppm: 4,34 (2H, s), 6,33 (1H, br s), 7,94
(2H, s)
Referanseeksempel 9
3'- fluor- 4'- hydroksyfenacylbromid
Til en omrørt suspensjon av aluminiumklorid (17,8 g) i 1,2-dikloretan (149 ml) ble bromacetylbromyl (3,88 ml) tilsatt under iskjøling. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. 2-fluoranisol (5,0 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved medium trykk væske kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 5/1) 4'-(2-brom-acetoksy)-3'-fluorfenacylbromid (4,13 g) og 3'-fluor-4'-hydroksyfenacylbromid inneholdende urenheter (2,57 g). Til en løsning av det erholdte 4'-(2-bromacetoksy)-3'-fluor-fenacylbromid (4,13 g) i etanol (58,3 ml) ble 2N vandig natriumhydroksidløsning (6,0 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 25 minutter ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble 2N saltsyre (6,0 ml) tilsatt og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet og det overnevnte urene 3'-fluor-4'-hydroksyfenacylbromid ved medium trykk væske kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 5/1) ga 3'-fluor-4'-hydroksy-fenacylbrom (4,78 g).
<1>H-NMR(CDCL3) 8 ppm: 4,37 (2H, s), 5,85 (1H, br), 7,10 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,70-7,85 (2H, m)
Referanseeksempel 10
4-( 2- brometyl)- 2, 6- diklorfenol
Til en løsning av 35'-diklor-4'-hydroksyfenacylbromid (186 mg) i trifluoreddiksyre (507 ^1) ble trietylsilan (345 ^1) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ga rensing av residuet med medium trykk væske kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 12/1) 4-(2-brometyl)-2,6-diklorfenol (104 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 5 ppm: 3,06 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,3 Hz), 5,78 (1H, br s) , 7,13 (2H, s)
Referanseeksempel 11
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til en tilsvarende måte som den beskrevet i referanseeksempel 10 ved å anvende det tilsvarende fenacylbromidderivat.
4-( 2- brometyl)- 2- fluorfenol
<1>H-NMR(CDCL3) 5 ppm: 3,08 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,70 (1H, br), 6,85-7,00 (3H, m)
Referanseeksempel 12
5'-( 2- brometyl)- 2'- hydroksyformanilid
Til en løsning av 4-hydroksyfenetylalkohol (4,28 g) i eddiksyre (40 ml) ble salpetersyre (2,6 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble vann tilsatt til residuet og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 4'-hydroksy-3'-nitrofenetylalkohol (5,38 g). Til en løsning av det erholdte 4'-hydroksy-3'-nitrofenetyl-alkohol (2,62 g) i N,A7-dimetylformamid (30 ml) ble kaliumkarbonat (2,17 g) og benzylbromid (2,0 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med en blandet løsning av dietyleter og etylacetat (9/1) . Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet en flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: dietyleter/diklormetan = 1/1) 4'-benzyloksy-3'-nitrofenetyl-alkohol (3,31 g)
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,42 (1H, br), 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 5,22 (2H, s), 7,06 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,30-7,50 (6H, m) 7,74 (1H, d, J=2,2 Hz)
Til en løsning av 4'-benzyloksy-3'-nitrofenetylalkohol (2,17 g) i diklormetan (30 ml) ble karbontetrabromid (2,90
g) og trifenylfosfin (2,08 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Etter konsentrering
av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 3/1) 4'-bensyloksy-3'-nitro-fenetylbromid (2,12 g).
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 3,15 (2H, t, J=7,l Hz), 3,55 (2H, t, J=7,l Hz), 5,23 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,73 (1H, d, J=2,3 Hz)
Til en løsning av 4'-benzyloksy-3'-nitrofenetylbromid (4,32
g) i etanol (35 ml) ble 2N saltsyre (26 ml) og jernpulver (3,0 g) tilsatt, og blandingen ble varmet under refluks i
30 minutter. Etter avkjøling ble det uløselige materialet filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble gjort basisk med 2N vandig natrium-hydroksidløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ble residuet løst i diklormetan (20 ml). En blandet løsning av maursyre og eddikanhydrid (3/5)
(2,0 ml) ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble om-rørt i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 4/1) 2'-benzyloksy-5'-(2-brometyl)formanilid (1,25 g)
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 3, 00-3,30 (2H, m) , 3, 50-3, 80 (2H, m) , 5,00-5,20 (2H, m), 6,85-7,15 (2H, m), 7,30-8,80 (8H, m)
Til en løsning av 2'-benzyloksy-5'-(2-brometyl)-formanilid (510 mg) i metanol (8 ml) ble 10% palladiumkarbon (fuktig, 50% vann) (100 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 45 minutter ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmiddelet i filtratet ble fjernet under redusert trykk. Rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: metanol/diklormetan/dietyleter = 1/10/10) ga 5'-(2-brometyl)-2'-hydroksyformanilid (339 mg).
<1>H-NMR(DMS03) 5ppm: 2, 80-3,20 (2H, m) , 3, 50-3, 90 (2H, m) , 6,70-7,30 (2H, m), 7,80-8,60 (2H, m), 9,10-10,60 (2H, m)
Referanseeksempel 13
Metyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2, 6- diklorfenoksy] acetat
Til en løsning av 4-(2-brometyl)-2,6-diklorfenol (104 mg) i aceton (1,2 ml) ble kaliumkarbonat (133 mg) og metylbrom-acetat (73 ^1) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Det uløselige materialet ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet ved medium trykk væske kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 12/1) ga 2-[4-(brometyl)-2,6-diklorfenoksy]acetat (82 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 3,09 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,63 (2H, s), 7,17 (2H, s)
Referanseeksempel 14
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til en tilsvarende måte som beskrevet i referanseeksempel 13 ved å anvende det tilsvarende fenolderivat.
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- fluorfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 3,09 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,67 (2H, s), 6, 85-7, 00 (3H, m)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- formylaminfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,15-1,40 (3H, m), 3,00-3,30 (2H, m), 3,45-3,80 (2H, m), 4,20-4,35 (2H, m), 4,60-4,70 (2H, m), 6,75-7,15 (2H, m), 8,00-8,80 (3H, m)
Referanseeksempel 15
4'- hydroksy- 3'-( trifluormetyl) fenetylalkohol
Til en omrørt løsning av 4-brom-2-(trifluormetyl)-anilin (7,05 g) i etanol (70 ml) ble 42% vandig tetrafluorborsyre (14,1 ml) og isoamylnitrit (5,5 ml) tilsatt under iskjø-ling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble dietyleter tilsatt og samling av det resulterende presipitat ved filtrering ga 4-brom-2-(trifluormetyl)benzendiazoniumtetrafluorborat (8,69 g). En løsning (80 ml) av det erholdte 4-brom-2-(trifluormetyl)-benzendiazoniumtetrafluorborat (8,69 g) i eddiksyre ble omrørt i 12 timer ved 120°C og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til residuet og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsnings-middelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 2,1) 4-brom-2-(trifluormetyl) fenol (4,37 g).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 5,80 (1H, br s) , 6,86 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,63 (1H, d, J=2,4 Hz)
Til en løsning av 4-brom-2-(trifluormetyl)fenol (4,37 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble kaliumkarbonat (3,75 g) og benzylbromid (2,59 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble vann tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsnings-middelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/- etylacetat = 10/1) benzyl 4-brom-2-(trifluormetyl)fenyleter (3,37 g). Til en omrørt løsning av det erholdte benzyl 4-brom-2-(trifluormetyl)fenyleter (2,05 g) i dietyleter (20 ml) ble en 1,46 M tert-butyllitiumløsning i pentan (11,4 ml) tilsatt ved -100°C, og blandingen ble omrørt i 5 minutter. En overskuddsmengde etylenoksid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble gradvis tillatt å varme opp til -50°C. Deretter ble en mettet vandig ammoni-umkloridløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, den resulterende blanding ble tillatt å varme opp til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet hadde blitt fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 2/1) 4'-benzyloksy-3'-trifluormetyl)-fenetylalkohol (1,46 g).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 2,83 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,54 (2H, t, J=6,5 Hz), 5,17 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,48
(7H, m)
Til en løsning (5 m)1 av 4'-benzyloksy-3'-(trifluormetyl) fenetylalkohol (328 mg) i etanol ble 10% palladiumkarbon (73 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, ga fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk 4'-hydroksy-3'-(trifluormetyl)fenetylalkohol (195 mg).
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 2,66 (2H, t, J=6, 8 Hz), 3,50-3,60
(2H, m), 4,61 (1H, t, J=5,l Hz), 6,92 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,32 (1H, s), 10,25 (1H, s)
Referanseeksempel 16
3'- etoksy- 4'- hydroksyfenetylalkohol
Til en omrørt løsning av 3'-etoksy-4'-hydroksyfenyleddik-syre (1.0 g) i tetrahydrofuran (25 ml) ble borandimetyl-sulfidkompleks (1,3 ml) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble varmet under refluks i 16 timer med omrøring. Etter tilsetting av metanol (20 ml) til reaksjonsblandingen, ble den resulterende blanding varmet under refluks i 1 time med omrøring, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med IN saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltløsning i rekkefølge og tørket over vannfri magnesium-sulf at. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 3'-etoksy-4'-hydroksyfenetylalkohol (790 ml).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,39 (1H, t, J=6,2 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,82 (2H, q, J=6,2 Hz),
4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,67 (1H, s), 6,65-6,75 (2H, m), 6,86 (1H, d, J=8,5 Hz)
Referanseeksempel 17
Etyl 2-[ 4-( 2- hydroksyetyl)- 2-( trifluormetyl) fenoksy]- acetat
Til en løsning av 4'-hydroksy-3(trifluormetyl)fenetylalkohol (173 mg) i N,A7-dimetylformamid (2 ml) ble kaliumkarbonat (176 mg) og etylbromacetat (112 ^1) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesi-umsulf at. Fjerning av løsningmiddelet under redusert trykk ga etyl 2-[4-(2-hydroksyetyl)-2-(trifluormetyl)fenoksy]-acetat (268 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,40 (1H, t, J=5,6 Hz), 2,85 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,81-3,90 (2H, m), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,70 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8,4), 7,34 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz) 7,46 (1H, d, J=2,l Hz)
Referanseeksempel 18
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til en tilsvarende metode som den beskrevet i referanseeksempel 17 ved å anvende tilsvarende fenolderivat.
Etyl 2-[ 4-( 2- hydroksyetyl)- 2- nitrofenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,58 (1H, br), 2,86 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,87 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,75 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,76 (1H, d, J=2,2 Hz)
Etyl 2-[ 4-( 2- hydroksyetyl)- 2- metoksyfenoksy] acetat <1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,40-1,50 (1H, m) , 2,81 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,80-3, 90 (5H, m), 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,66 (2H, s), 6,70-6,85 (3H, m)
Etyl 2-[ 4-( 2- hydroksyetyl)- 3- metoksyfenoksy] acetatl
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 1,57 (1H, t, J=5,9 Hz), 2,83 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,75-3,85 (5H, m), 4,28 (2H, q, J=7,l Hz), 4,59 (2H, s) , 6,37 (1H, dd, J=8,2, 2,5 Hz), 6,55 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,2 Hz)
Etyl 2-[ 2- etoksy- 4-( 2- hydroksyetyl) fenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 1,38 (1H, t, J=6,3 Hz), 1,45 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (2H, t, J=6,3 Hz), 3,83 (2H, q, J=6,3 Hz), 4,10 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,65 (2H, s), 6,72 (1H, dd, J=8,l, 2,0 Hz), 6,78 (1H, d, J=2,0 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,l Hz)
Referanseeksempel 19
Etyl 2-[ 2- cyano- 4-( 2- hydroksyetyl) fenoksy] acetat
Til en løsning av 3'-brom-4'-hydroksyfenyleddiksyre (1,26 g) i etanol (10 ml) ble konsentrert svovelsyre (50 ^1) tilsatt, og blandingen ble varmet under refluks i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av løsnings-middelet under redusert trykk ga etyl 3'-brom-4'-hydroksy-fenylacetat (1,26 g). Til en løsning av det erholdte etyl 3'-brom-4'-hydroksyfenylacetat (1,26 g) i N,W-dimetylformamid (15 ml) ble kaliumkarbonat (850 mg) og benzylbromid (628 ^1) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasked med vann og salt-løsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga etyl 4'-benzyloksy-3 '-bromfenylacetat (1,72 g). Til en omrørt løsning (10 ml) av litiumaluminiumhydrid (201 mg) i tetrahydrofuran ble en løsning av etyl 4'-benzyloksy-3'-bromfenylacetat (1,72 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble en løsning av etyl
4'-benzyloksy-3'-bromfenylacetat (1,72 g) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble vann og en mettet vandig kaliumhydrogensulfatløsning tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet
ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesi-umsulf at. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: diklormetan) 4'-benzyloksy-3'-bromfenetylalkohol (837 mg).
Til en omrørt løsning av det erholdte 4'-benzyloksy-3'— bromfenetylalkohol (782 mg) i diklormetan (8 ml) ble N, N-diisopropyletylamin (665 ^1) og klormetyl-metyleter (232 ^1) tilsatt under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Etter at ekstraktet ble vasket med saltløsning, ga fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk benzyl 2-brom-4-(2-metoksymetoksy-etyl)fenyleter (804 mg). Til en løsning av benzyl 2-brom-4-(2-metoksymetoksyetyl) fenyleter (804 mg) i A/N-dimetylformamid (5 ml) ble kopper (I) cyanid (458 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 dager ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og fjerning av løsnings-middelet under redusert trykk ga 2-benzyloksy-5-(2-metoksy-metoksyetyl) benzonitril (711 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 2,83 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,26 (3H, s) , 3,71 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,59 (2H, s), 5,20 (2H, s) , 6,92 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,30-7,48 (7H, m)
Til en løsning av 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetyl)-benzonitril (711 mg) i etylacetat (10 ml) ble 10% palladium karbon (100 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, ga fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk 2-hydroksy-5-(2-metoksymetoksyetyl)benzonitril (496 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 2,83 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,29 (3H, s) , 3,72 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J=2,l Hz)
Til en løsning av 2-hydroksy-5-(2-metoksymetoksyetyl)-benzonitril (496 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble kaliumkarbonat (435 mg) og etylbromacetat (292 ^1) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga etyl 2-[2-cyano-4-(2-metoksymetoksyetyl)fenoksy]acetat (619 mg). Til en løsning av det erholdte etyl 2-[2-cyano-4-(2-metoksy-metoksyetyl) fenoksy] acetat (522 mg) i etanol (5 ml) ble konsentrert saltsyre (20 ^1) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga etyl 2-[2-cyano-4-(2-hydroksyetyl)fenoksy]-acetat (449 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,60 (1H, br), 2,82 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,74 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,6, 2,1 Hz), 7,47 (1H, d, J=2,l Hz)
Referanseeksempel 20
Etyl 2-[ 5- klor- 4-( 2- hydroksyetyl)- 2- metoksyfenoksy] acetat
Til en løsning av 5-klor-2-metoksyfenol (488 mg) i aceton (15 ml) ble cesiumkarbonat (1,20 g) og etylbromacetat (375 ^1) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Det uløselige materialet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 6/1) ga etyl 2-(5-klor-2-metoksyfenoksy)acetat (572 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 3,87 (3H, s) , 4,28 (2H, q, J=7,l Hz), 4,67 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,95 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz)
Til en omrørt løsning av etyl 2-(5-klor-2-metoksyfenoksy)-acetat (606 mg) i trifluoreddiksyre (12 ml) ble heksametylentetramin (382 mg) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 9 timer ved 60°C. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble en mettet vandig natriumbikarbonatløsning tilsatt til residuet og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesi-umsulf at. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 6/1) etyl 2-(5-klor-4-formyl-2-metoksyfenoksy)acetat (354 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 3,93 (3H, s) , 4,30 (2H, q, J=7,l Hz), 4,76 (2H, s), 6,79 (1H, s) , 7,43 (1H, s), 10,32 (1H, s)
Til en løsning av natriumhydrid (35 mg) i dimetylsulfoksid (6 ml) ble trimetylsulfoksoniumjodid (335 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur under en argonatmosfære. Til den omrørte reaksjonsblandingen ble en løsning av etyl 2-(5-klor-4-formyl-2-metoksyfenoksy)-acetat (346 mg) i dimetylsulfoksid (5 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 50 minutter. Til reaksjonsblandingen ble vann tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter at løsningsmiddelet var fjernet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 6/1) etyl 2-(5-klor-2-metoksy-4-oksiranylfenoksy)acetat (135 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,64 (1H, dd, J=5,6, 2,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J=5,6, 4,1 Hz), 3,86 (3H, s) , 4,10-4,20 (1H, m), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,66 (2H, s), 6,75 (1H, s), 6,82 (1H, s)
Til en løsning av etyl 2-(5-klor-2-metoksy-4-oksiranylfen-oksy) acetat (129 mg) i etylacetat (2,5 ml) ble 10% palladiumkarbon (13 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Rensing av residuet ved flash ko-lonnekromatograf i på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 1/1) ga etyl 2-[5-klor-4-(2-hydroksyetyl)-2-metoksyfenoksy]acetat (86 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1, 35-1, 45 (1H, m), 2,94 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,80-3,95 (5H, m), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,65 (2H, s) , 6,80 (1H, s) , 6,84 (1H, s)
Referanseeksempel 21
Etyl 2-[ 5- klor- 2- etoksy- 4-( 2- hydroksyetyl) fenoksy] acetat
Til en omrørt løsning av etyl 2-[2-etoksy-4-(2-hydroksyetyl) fenoksy]acetat (1,15 g) i diklormetan (4,3 ml) ble tert-butylhypoklorit (478 ^1) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen ble en løsning av natriumsulfit (542 mg) i vann (5 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av løs-ningsmiddelet under redusert trykk ga etyl 2-[5-klor-2-etoksy-4-(2-hydroksyetyl)fenoksy]acetat (1,28 g).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,84 (2H, t, J=6,6 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,65 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,87 (1H, s)
Referanseeksempel 22
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2-( trifluormetyl) fenoksy] acetat
Til en løsning av etyl 2-[4-(2-hydroksyetyl)-2-(trifluormetyl) f enoksy] acetat (224 mg) i diklormetan (2 ml) ble trifenylfosfin (260 mg) og karbontetrabromid (396 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet vandig natriumbi-karbonatløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: diklormetan/heksan = 1/1) etyl 2-[4-(2-brometyl)-2-(trifluormetyl)fenoksy]acetat (178 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 5ppm: 1,28 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,14 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,54 (2H, t, J=7,4 Hz), 4,26 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,71 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J=2,l Hz)
Referanseeksempel 23
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til en tilsvarende metode som den beskrevet i referanseeksempel 22 ved å anvende det tilsvarende hydroksyetylderivatet.
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- klorfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 3,08 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,54 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,69 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,4, 2.2 Hz), 7,25 (1H, d, J=2,2 Hz)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- nitrofenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 3,17 (2H, t, J=7,l Hz), 3,56 (2H, t, J=7,l Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,77 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,6, 2.3 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,3 Hz)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- cyanofenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 3,12 (2H, t, J=7,l Hz), 3,53 (2H, t, J=7,l Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,75 (2H, s), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,7, 2,3 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,3 Hz)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 5- klor- 2- metoksyfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 3,21 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,56 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,65 (2H, s), 6,78 (1H, s) , 6,83 (1H, s)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 3- metoksyfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 3,09 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,52 (2H, t, J=7,7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7,l Hz), 4,60 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,3 Hz)
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 5- klor- 2- etoksyfenoksy] acetat
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 1,44 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,19 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,55 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,65 (2H, q, J=7,l Hz), 4,65 (2H, s) , 6,78 (1H, s) , 6,86 (1H, s)
Referanseeksempel 24
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- klor- 5- metoksyfenoksy] acetat
Til en omrørt løsning av etyl 2-[4-(2-brometyl)-3-metoksyfenoksy]acetat (640 mg) i diklormetan (4 ml) ble tert-butylhypoklorit (251 ^1) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble en løsning av natriumsulfit (504 mg) i vann (2 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved medium trykk væske kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 7/1) etyl 2-[4-(2-brometyl)-2-klor-5-metoksyfenoksy]acetat (685 mg).
<1>H-NMR(CDCL3) 8ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 3,07 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,51 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,79 (3H, s) , 4,28 (2H, q, J=7,l Hz), 4,69 (2H, s), 6,47 (1H, s), 7,15 (1H, s)
Referanseeksempel 25
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2- karbamoylfenoksy] acetat
Til en løsning av 5-formylsalisylsyre (2,5 g) i metanol (25 ml) ble en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre tilsatt, og blandingen ble varmet under refluks i 17 timer ved omrøring. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble vann tilsatt til residuet og den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri magnesium-sulf at. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ble residuet løst i N,A7-dimetylformamid (20 ml) .
Til løsningen ble kaliumkarbonat (2,29 g) og benzylbromid (2,0 ml) tilsatt. Etter omrøring av blandingen i 1 time ved 60°C, ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning i rekkefølge og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 4/1) metyl 2-benzyloksy-5-formylbenzoat (3,78 g) .
Til en omrørt suspensjon av det erholdte metyltrifenylfosfoniumbromid (4,1 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ble 1,56 M n-butyllitiumløsning i heksan (7,2 ml) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 time. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen til -70°C, ble en løsning av metyl 2-benzyloksy-5-formylbenzoat (2,82 g) i tetrahydrofuran (40 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble om-rørt i 15 timer med gradvis varming opp til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble vann tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesi-umsulf at. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekroma-tograf i på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 4/1) metyl 2-benzyloksy-5-vinylbenzoat (2,63 g).
Til en omrørt løsning av den metyl 2-benzyloksy-5-vinyl-benzoat (1,52 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble en løsning av 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (726 mg) i tetrahydrofuran (15 ml) tilsatt dråpevis ved -20°C, og blandingen ble omrørt i 17,5 timer ved romtemperatur. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 0°C, ble 2N vandig natriumhydroksid-løsning (8,5 ml) og 30% vandig hydrogenperoksidløsning (6,8 ml) tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble vann tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med salt-løsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 3/2) metyl 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl)benzoat (1,30 g).
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm: 2,83 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,85 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,91 (3H, s) , 5,17 (2H, s) , 6,96 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,25-7,55 (6H, m), 7,69 (1H, d, J=2,4 Hz)
Til en omrørt løsning av metyl 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl) benzoat (1,43 g) i diklormetan (20 ml) ble N, N- diisopropyletylamin (1,0 ml) og klormetylmetyleter (460 ^1) tilsatt under iskjøling, og blandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesium-sulf at. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 4/3) metyl 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetyl)benzoat (1,19 g).
Til en løsning av metyl 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksy-etyl) benzoat (1,34 g) i metanol (15 ml) ble 2N vandig natriumhydroksidløsning (4,0 ml) tilsatt, og blandingen ble varmet under refluks i 40 minutter med omrøring. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen til 0°C, ble 2N saltsyre (5,0 ml) tilsatt og den resulterende blandig ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga krystallisasjonen av residuet fra heksan og dietyleter (1/1) 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetyl)benzosyre (1,23 g).
Til en omrørt løsning av 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksy-etyl) benzosyre (900 mg) i tetrahydrofuran (25 ml) ble 1,1'-karbonyldiimidazol (507 mg) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble 28% ammoniumhydroksid (3 ml) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesi-umsulf at. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga krystallisasjonen av residuet fra heksan og dietyleter (1/1) 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetyl)-benzamid (700 mg).
Til en løsning av 2-benzyloksy-5-(2-metoksymetoksyetyl)-benzamid (721 mg) i metanol (10 ml) ble konsentrert saltsyre (0,7 ml) tilsatt og blandingen ble varmet under refluks i 1 time med omrøring. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ble dietyleter tilsatt til residuet og det resulterende uløselige materialet ble samlet ved filtrering for å gi 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl)benzamin (519 mg).
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 1,45 (1H, t, J=5,8 Hz), 2,87 (2H, t, J=6,5 Hz), 3, 80-3, 95 (2H, m) , 5,18 (2H, s) , 5,71 (1H, br), 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,30-7,50 (6H, m), 7,77 (1H, br), 8,11 (1H, d, J=2,4 Hz)
Til en løsning av 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl)-benzamid (519 mg) i diklormetan (6 ml) ble trietylamin (290 ^1), N,N-dimetylaminopyridin (24 mg) og p-toluensulfonylklorid (400 mg) tilsatt i rekkefølge, og blandingen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: dietyleter/diklormetan = 1/1) 2-benzyloksy-5-[2-(p-toluensulfonyloksy)etyl]benzamid (627 mg).
2-benzyloksy-5-[2-(p-toluensulfonyloksy)etyl]benzamid (627 mg) ble løst i metanol (5 ml) og tetrahydrofuran (5 ml) og 10% palladiumkarbon (fuktig, 50% vann) (169 mg) ble tilsatt
til løsningen. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære og katalysatoren ble filtrert fra. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 2-hydroksy-5-[2-(p-toluensulfonyloksy)etyl]-benzamid (465 mg).
Til en omrørt løsning av 2-hydroksy-5-[2-(p-toluensulfonyloksy)etyl]benzamid (465 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble kaliumkarbonat (193 mg) og etylbromacetat (160 ^1) tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 50°C. Til reaksjonsblandingen ble vann tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning i rekkefølge og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ble dietyleter tilsatt til residuet og det resulterende uløselige materialet ble samlet ved filtrering for å gi etyl 2-[4-(2-brometyl)-2-karbamoylfenoksy]acetat (250 mg).
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 1,34 (3H, t, J=7,l Hz), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,57 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,33 (2H, q, J=7,l Hz), 4,73 (2H, s), 5,81 (1H, br), 6,82 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,40 (1H, br)
Referanseeksempel 26
2-[ 2- dimetylamino- 4-( 2- hydroksyetyl) fenoksy]- N , N - dimetylacetamid
Til en løsning av 4-hydroksyfenetylalkohol (4,28 g) i eddiksyre (40 ml) ble salpetersyre (2,6 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble vann tilsatt til residuet og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 4'-hydroksy-3'-nitrofenetylalkohol (5,38 g).
Til en løsning av 4'-hydroksy-3'-nitrofenetylalkohol (6,00
g) i aceton (72,6 ml) ble kaliumkarbonat (7,52 g) og 2-brom-N,A/-dimetylacetamid (4,25 ml) tilsatt, og blandingen
ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Det uløselige materialet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat, vasket med vann og saltløsning og tørket over vannfri mag-nesiumsulf at . Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga krystallisasjon av residuet fra etylacetat 2-[4-(2-hydroksyetyl)-2-nitrofenoksy]- N, N- dime-tylacetamid (1,77 g).
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 1, 60-1,75 (1H, m) , 2,85 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,97 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 4,83 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J=2,2 Hz)
Til en løsning av 2-[4-(2-hydroksyetyl)-2-nitrofenoksy]-N,N-dimetylacetamid (1,66 g) i etanol (8,3 ml) ble 37% vandig formaldehydløsning (1,66 ml) og 10% palladiumkarbon (166 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære (5 kgf/cm2) . Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Rensing av residuet ved medium trykk væske kolonnekromatografi på silika gel (eluent: diklormetan/metanol = 15/1) ga 2-[2-dimetylamino-4-(2-hydroksyetyl)fenoksy-N, N-dimetylacetamid (1,98 g).
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 2, 75-2,85 (8H, m) , 2,99 (3H, s) , 3,10 (3H, s), 3,75-3,90 (2H, m), 4,75 (2H, s), 6,70-6,85 (3H, m)
Referanseeksempel 27
Etyl 2-[ 2- metoksy- 4-[ 2-( p- toluensulfonyloksy) etyl]-fenoksy] acetat
Til en løsning av etyl 2-[4-(2-hydroksyetyl)-2-metoksyfenoksy]acetat (1,53 g) i diklormetan (30 ml) ble trietylamin (1,26 ml) og p-toluensulfonylklorid (1,26 g) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 2 4 timer ved romtemperatur. Re-aks j onsblandingen ble vasket med IN saltsyre og saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved medium trykk væske kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 3/2) etyl 2-[2-metoksy-4-[2-(p-toluensulfonyloksy)etyl]fenoksy]acetat (2,04 g).
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm: 1,29 (3H, t, J=7,l Hz), 2,43 (3H, s) , 2,89 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,80 (3H, s), 4,19 (2H, t, J=6,9 Hz), 4,25 (2H, q, J=7,l Hz), 4,64 (2H, s) , 6, 55-6, 65 (2H, m), 6,70-6,75 (1H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,65-7,70 (2H, m)
Referanseeksempel 28
Den følgende forbindelse ble fremstilt i henhold til en tilsvarende metode som den beskrevet i referanseeksempel 27 ved å anvende N,N-dimetyl-2-[2-dimetylamino-4-(2-hydroksyetyl) fenoksy]acetamid istedenfor etyl 2-[4-(2-hydroksyetyl) -2-metoksyfenoksy]acetat
N , N- dimetyl- 2-[ 2- dimetylamino- 4-[ 2-( p-toluensulfonyloksy) etyl] fenoksy] acetamid
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 2,44 (3H, s), 2,78 (6H, s) , 2,88 (2H,
t, J=7,2 Hz), 2,99 (3H, s), 3,09 (3H, s) , 4,17 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,73 (2H, s), 6,60-6,80 (3H, m), 7,25-7,35 (2H, m) , 7, 65-7,75 (2H, m)
Referanseeksempel 29
Etyl 2-[ 4-( 2- brometyl)- 2-( dimetylaminokarbonyl)-fenoksy] acetat
Til en omrørt løsning av metyl 2-benzyloksy-5-vinylbenzoat (1,95 g) i metanol (10 ml) ble 2N vandig natriumhydroksid-løsning (7,6 ml) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble varmet under refluks i 1 time med omrøring. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 2N saltsyre og den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Krystallisasjon av residuet fra en blandet løsning av heksan og dietyleter (2/1) ga 2-benzyloksy-5-vinylbenzo-syre (1,49 g).
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 5,19 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,22 (2H,
s), 5,74 (1H, d, J=17,7 Hz), 6,70 (1H, dd, J=17,7, 11,0 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,25-7,55 (5H, m), 7,60 (1H, dd, J=8,7, 2,3 Hz), 7,72 (1H, d, J=2,3 Hz), 12,7 (1H, br, s)
Til en løsning av 2-benzyloksy-5-vinylbenzoicsyre (607 mg) i benzen (10 ml) ble tionylklorid (350 ^1) og en katalytisk mengde av N,N-dimetylformamid tilsatt, og blandingen ble varmet under refluks i 2 timer med omrøring. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ble residuet løst i tetrahydrofuran (5 ml) og en overskuddsmengde med 50% vandig dimetylaminløsning ble tilsatt til den omrørte løsning under iskjøling. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløs-ning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/dietyleter/diklormetan = 1/2/2 2-benzyloksy-N,N-dimetyl-5-vinylbenzamid (548 mg).
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm: 2,86 (3H, s) , 3,11 (3H, s) , 5,12 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=10,7 Hz), 5,62 (1H, d, J=17,8 Hz), 6,63 (1H, dd, J=17,8, 10,7 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,25-7,45 (7H, m)
Til en omrørt løsning av 2-benzyloksy-.N,N-dimetyl-5-vinyl-benzamid (560 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble en løsning av 9-borabicyklo[3.3.1]nonan (255 mg) i tetrahydrofuran (8 ml) tilsatt dråpevis ved -20°C under en argonatmosfære, og blandingen ble omrørt i 14,5 timer ved romtemperatur. Til den omrørte reaksjonsblanding ble 2N vandig natriumhydrok-sidløsning (3,0 ml) og 30% vandig hydrogenperoksidløsning (2,4 ml) tilsatt under iskjøling, og den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekromatografi på silika gel (eluent: heksan/dietyleter/diklormetan = 1/2/2 og metanol/dietyleter/diklormetan = 1/10/10) 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl)-N, N-dimetylbenzamid (300 mg).
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 2, 70-2, 90 (5H, m), 3,08 (3H, s) , 3,65-3,85 (3H, m), 5,08 (2H, s), 6,80-6,95 (1H, m), 7,05-7,45
(7H, m)
Til en omrørt løsning av 2-benzyloksy-5-(2-hydroksyetyl)-N,N-dimetylbenzamid (300 mg) i diklormetan (5 ml) ble karbontetrabromid (366 mg) og trifenylfosfin (289 mg) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonne-kromatograf på silika gel (eluent: heksan/etylacetat = 3/2) 2-benzyloksy-5-(2-brometyl)-W,N-dimetylbenzamid (124 mg).
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 2,86 (3H, s) , 3,00-3,15 (2H, m) , 3,11 (3H, s), 3,45-3, 60 (2H, m), 5,11 (2H, s) , 6,90 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,05-7,20 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m)
Til en løsning av 2-benzyloksy-5- (2-brometyl) -N,A7-dimetyl-benzamid (100 mg) i metanol (3 ml) ble 10% palladiumkarbon (30 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk og residuet ble løst i N,A7-dimetylformamid (2 ml). Kaliumkarbonat (42 mg) og etylbromacetat (34 ^1) ble tilsatt til løsningen og blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en fortynnet saltsyreløsning og ekstrahert med en blandet løsning av dietyleter og etylacetat (4/1) . Ekstraktet ble vasket med vann og saltløsning og tørket over vannfri mag-nesiumsulf at . Etter fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ga rensing av residuet ved flash kolonnekro-matograf i på silika gel (eluent: diklormetan/dietyleter = 1/1) etyl 2-[4-(2-brometyl)-2-(dimetylaminokarbonyl)fenoksy] acetat (72 mg)
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 1,28 (3H, t, J=6,3 Hz), 2,92 (3H, s) , 3,05-3,15 (5H, m), 3,45-3,60 (2H, m), 4,24 (2H, q, J=6,3 Hz), 4,63 (2H, s), 6,71 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,10-7,20 (2H, m)
Eksempel 1
Etyl 2-[ 2- brom- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 1)
En suspensjon av ( 1R, 2S)-2-amino-l-(4-hydroksyfenyl)-propan-l-ol (475 mg) etyl 2-[2-brom-4-(2-brometyl)-fenoksy]acetat (520 mg) og molekylsil 4A pulver (1,42 g) i N,N-dimetylformamid (4,7 ml) ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Rensing av reaksjonsblandingen ved medium trykk væske kolonnekromatografi på aminopropylsilika gel (eluent: diklormetan/metanol = 10/1) ga etyl 2-[2-brom-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]acetat (356 mg).
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,80 (3H, d, J=6, 4 Hz), 1,15-1,30
(4H, m) , 2,40-2, 80 (5H, m), 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 4,35-
4,45 (1H, m), 4,80-4,90 (3H, m), 6,67 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,00-7,15 (3H, m) , 7,41 (1H, d, J=2,1 Hz), 9,13 (1H, br)
Spesifikk rotasjon: [a]D<25>= -5,6° (c=0,82, eddiksyre)
Eksempel 2
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til en tilsvarende metode som den beskrevet i eksempel 1 ved å anvende det tilsvarende fenoksyeddikderivat.
Etyl 2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 2)
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 0,98 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,l Hz), 2, 60-2, 85 (4H, m) , 2, 90-3, 05 (1H, m) , 4,31 (2H, q, J=7,l Hz), 4,47 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,69 (2H, s) , 6,64-6,75 (3H, m), 6,91 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,l Hz)
Metyl 2-[ 2, 6- diklor- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 3)
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 0,95 (3H, d, J=6,4 Hz), 2, 60-3, 05 (5H, m), 3,87 (3H, s), 4,49 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,63 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,05-7,15 (4H, m)
Etyl 2-[ 2, 5- diklor- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 4)
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm: 0,96 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,l Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 4,32 (2H, q, J=7,l Hz), 4,53 (1H, d, J=5,2 Hz), 4,68 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,79 (1H, s) 7,11 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (1H, s)
Etyl 2-[ 2- fluor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 5)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,80 (3H, d, J=6, 4 Hz), 1,15-1,30
(4H, m) , 2,40-2, 80 (5H, m), 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 4,35-4,45 (1H, m), 4,80-4,90 (3H, m), 6,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,80-7,10 (5H, m), 9,16 (1H, br)
Spesifikk rotasjon: [a]D<24>=-7,2° (c=0,50, eddiksyre)
Etyl 2-[ 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 2- metoksyfenoksy] acetat
( Forbindelse 6)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,81 (3H, d, J=6, 4 Hz), 1,10-1,40
(4H, m) , 2,40-2, 80 (5H, m), 3,75 (3H, s) , 4,15 (2H, q, J=6,9 Hz) 4, 30-4, 50 (1H, m), 4,67 (2H, s) , 4, 70-4, 90 (1H, m) , 6, 55-6, 90 (5H, m) 7,06 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,15 (1H, br Spesifikk rotasjon: [a]D<25>=-7,5° (c=0,67, eddiksyre)
Etyl 2-[ 2- etoksy- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 7)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,81 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz) 2,50-2,80 (5H, m), 4,00 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,39 (1H, br s), 4,69 (2H, s), 4,87 (1H, br s), 6,61 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,68 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,72 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,79 (1H, s) , 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,18 (1H, br)
Etyl 2-[ 2- benzyloksy- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 8)
<1>H-NMR(CD3OD) 8ppm: 1,15 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,31 (3H, t, J=7,l Hz), 2, 50-2, 80 (4H, m) , 2, 85-2, 95 (1H, m) 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,32 (1H, d, J=6,9 Hz), 4,73 (2H, s) , 5,12
(2H, s), 6,57 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,30-7,55 (5H, m)
Etyl 2-[ 5- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) - 1- metyletyl] amino] etyl]- 2- metoksyfenoksy] acetat
( Forbindelse 9)
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm: 0,98 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,l Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 3,81 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7,l Hz), 4,50 (1H, d, J=5,8 Hz), 4,60-4,70 (2H, m), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,75 (1H, s) , 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz)
Spesifikk rotasjon: [a] D31=-10,5° (c=0,21, eddiksyre)
Etyl 2-[ 4-[ 2-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 2- metylfenoksy] acetat
( Forbindelse 10)
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 1,00 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,l Hz), 2,22 (3H, s), 2,55-2,80 (4H, m), 2,90-3,05 (1H, m), 4,32 (2H, q, J=7,l Hz), 4,45 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,64 (2H, s), 6,52 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,5 Hz), 6, 80-6, 90 (2H, m) , 7,02 (2H, d, J=8,5 Hz)
Etyl 2-[ 2- etyl- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] aceta
( Forbindelse 11)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,81 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,13 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 2,45-2,80 (7H, m), 4,16 (2H, q, J=7,l Hz), 4,40 (1H, d, J=4,4 Hz), 4,74 (2H, s), 4,86 (1H, br), 6,60-6,75 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 6,95 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,18
(1H, br)
Etyl 2-[ 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 2, 5- dimetylfenoksy] acetat
( Forbindelse 12)
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 0,98 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,l Hz), 2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,60-3,00 (5H, m), 4,31 (2H, q, J=7,l Hz), 4,49 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8,5 Hz)
Etyl 2-[ 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 2-( trifluormetyl) fenoksy] acetat
( Forbindelse 13)
<1>H-NMR(DMSO-d6 + D20) 5ppm: 0,95 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,10-3,40 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 4,90-5,00 (3H, m), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,57 (1H, s)
Etyl 2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 14)
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 1,01 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,l Hz), 2, 60-2, 85 (4H, m) , 2, 90-3, 05 (1H, m) , 4,30 (2H, q, J=7,l Hz), 4,46 (1H, d, J=5,7 Hz), 4,75 (2H, s) , 6,67-6,76 (3H, m), 7,06 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6, 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J=2,2 Hz)
Etyl 2-[ 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 2- nitrofenoksy] acetat
( Forbindelse 15)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,94 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,20 (3H, t, J=7,l Hz), 2, 90-3, 05 (2H, m) , 3,10-3,40 (3H, m) , 4,16 (2H, q, J=7,l Hz), 4,90-5,05 (3H, m), 5,86 (1H, br), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=8,7
Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 7,83 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,45 (1H, br), 9,37 (1H, s)
Etyl 2-[ 2- karbamoyl- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 16)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,81 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,24 (3H, t, J=7,l Hz), 2,60-2,85 (5H, m), 4,21 (2H, q, J=7,l Hz), 4,40-4,50 (1H, m) 4, 85-5,05 (3H, m) , 6,61 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 7,64 (1H, br s), 7,75 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,98 (1H, br s), 9,20 (1H, br)
Etyl 2-[ 2- formylamino- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat-hydrobromid
( Forbindelse 17)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0, 85-1, 30 (6H, m) , 2, 80-3, 30 (4H, m) , 3,30-4,00 (1H, m), 4,00-4,65 (2H, m), 4,80-5,05 (2H, m), 5,20-5,40 (1H, m), 5,80-6,10 (1H, br), 6,60-10,80 (12H, m)
N, N- dimetyl- 2-[ 2- dimetylamino- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetamid
( Forbindelse 18)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,80 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,2 5 (1H,
br), 2,45-2,80 (11H, m), 2,85 (3H, s), 3,00 (3H, s), 4,50 (1H, br), 4,74 (2H, s), 4,85 (1H, br), 6,55-6,70 (5H, m), 7,06 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,20 (1H, br)
Etyl 2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) - 1- metyletyl] amino] etyl]- 5- metoksyfenoksy] acetat
( Forbindelse 19)
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm: 0,92 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,l Hz), 2,60-3,00 (5H, m), 3,74 (3H, s), 4,31 (2H, q,
J=7,l Hz), 4,53 (1H, d, J=5,l Hz), 4,69 (2H, s) , 6,41 (1H, s), 6,75 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,07 (1H, s), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz)
Etyl 2-[ 5- klor- 2- etoksy- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 20)
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm: 0,97 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,l Hz), 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,70-3,05 (5H, m), 3,90-4,05 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7,l Hz), 4,51 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,55-4,75 (2H, m), 6,63 (1H, s), 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,79 (1H, s), 7,08 (2H, d, J=8,5 Hz)
Spesifikk rotasjon: [a]D<31>=-6,8° (c=l,00, eddiksyre)
Etyl 2-[ 2- dimetylaminokarbonyl- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 21)
<1>H-NMR(CD3OD) 8ppm: 1,12 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,98 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,13 (3H, s), 3,25-3,50 (3H, m) 4,26 (2H, q, J=7,l Hz), 4,80 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,85-5,10 (2H, m) , 6,82 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,36 (1H, dd, J=8,6 Hz, 2,2 Hz)
Etyl 2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) - 1- metyletyl] amino] etyl]- 5- metylfenoksy] acetat
( Forbindelse 22)
<1>H-NMR(CDC13) 8ppm: 0,97 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,21 (3H, s), 2,50-3,00 (5H, m), 4,30 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,53 (1H, d, J=5,3 Hz), 4,67 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,73 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,06 (1H, s) , 7,08 (2H, d, J=8,4 Hz)
Etyl 2-[ 2, 5- difluor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat
( Forbindelse 23)
<1>H-NMR(CDC13) 5ppm: 0,97 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,l Hz), 2, 60-3, 00 (5H, m) , 4,30 (2H, q, J=7,l Hz), 4,50 (1H, d, J=5,4 Hz), 4,66 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J=10,4, 7,0 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (1H, dd, J=ll,4, 6,9 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz)
Eksempel 3
2-[ 2- brom- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 24)
Til en løsning av etyl 2-[2-brom-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]acetat (327 mg) i etanol (3,3 ml) ble IN vandig natriumhydroksid-løsning (1,45 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. IN saltsyre (1,45 ml) ble tilsatt til den omrørte reaksjonsblanding under iskjøling og løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Vann ble tilsatt til residuet og det resulterende uløselige materialet ble samlet ved filtrering for å gi 2-[2-brom-4-[2-[[(15, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]eddiksyre (88 mg).
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,90 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,50-2,75
(2H, m) , 2, 90-3, 40 (3H, m), 4.46 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m) , 6, 65-6, 90 (4H, m), 7,14 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,35 (2H, br)
Spesifikk rotasjon: [a]D<32>=-8,3° (c=0,63, eddiksyre)
Eksempel 4
De følgende forbindelser ble fremstilt i henhold til en tilsvarende metode som den beskrevet i eksempel 3 ved å anvende det tilsvarende fenoksyacetatderivat.
2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etylfenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 25)
<1>H-NMR(DMSO-d6 + D20) 5ppm: 0,93 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,68-2.82 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m) , 3, 26-3,35 (1H, m), 4,47 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 6.83 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,91 (1H, dd, J=8,6, 2,1 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,26 (1H, d, J=2,l Hz)
Spesifikk rotasjon: [a]D<32>=-5,7° (C=l,01, eddiksyre)
2-[ 2, 6- diklor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etylfenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 26)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8 ppm: 0,88 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,60-2,80 (2H, m) , 2, 95-3,20 (3H, m), 4,40-4, 55 (2H, m), 4,85-5,00 (1H, m), 6,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (2H, s), 9,40 (1H, br)
Spesifikk rotasjon: [a] D30=-17,2° (C=0,50, dimetylsulf oksid)
2-[ 2, 5- diklor- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 27)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5 ppm: 0,86 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,30-2,70 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,35 (1H, m), 4,45-4,60 (2H, m), 5,17 (1H, br s), 6,72 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,91 (1H, s), 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, s), 9,33 (1H, br) Spesifikk rotasjon: [a] D31=-13,1° (C=1,00, IN saltsyre)
2-[ 2- fluor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 28)
1H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,89 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,40-2, 70 (2H, m) , 2,90-3,10 (2H, m) , 3,15-3,30 (1H, m), 4,25-4, 55 (3H, m) , 5,11 (1H, br s), 6, 55-6, 65 (1H, m) , 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,81 (1H, t, J=8,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J=12,6, 1,8 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,36 (2H, br)
Spesifikk rotasjon: [a]D<32>=-8,2° (C=l,49, eddiksyre)
2-[ 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl- 2- metoksyfenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 29)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,91 (3H, d, J=6, 4 Hz), 2,40-3,30
(5H, m), 3,74 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5,07 (1H, br), 6,38 (1H, d, J=6,9 Hz), 6, 60-6, 80 (4H, m) , 7,14 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,40 (2H, br)
Spesifikk rotasjon: [a] D32=-ll, 0° (C=0,51, eddiksyre)
2-[ 2- etoksy- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) - 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 30)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,90 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,50-3,15 (5H, m), 3,98 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,26 (2H, s), 4,85 (1H, br), 6,38 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,60 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,65-6,75 (3H, m), 7,08 (2H, d, J=8,3 Hz), 9,60 (1H, br)
Spesifikk rotasjon: [a]D<32>=-8,0° (C=0,20, eddiksyre)
2- [ 2- benzyloksy- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 31)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,90 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,55-2,75
(2H, m) , 2,85-3,10 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,37 (2H, s), 5,00-5,15 (3H, m), 6,38 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,82 (1H, s) , 7,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7, 30-7, 55 (5H, m) , 9,40 (2H, br)
Spesifikk rotasjon: [a]D<32>=-3,5° (C=0,17, eddiksyre) 2-[ 5- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 2- metoksyfenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 32)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,90 (3H, d, J=6, 5 Hz), 2,30-3,50
(5H, m), 3,77 (3H, s), 4, 40-4,55 (2H, m), 5,10 (1H, br s) , 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,78 (2H, s), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,35 (2H, br)
Spesifikk rotasjon: [a] D30=-16, 8° (C=0,25, dimetylsulf oksid)
2-[ 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 2- metylfenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 33)
1H-NMR(DMSO-d6 + D20) 5ppm: 0,96 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,19 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=8,3 Hz), 3,07-3,22 (2H, m), 3,30-3.39 (1H, m), 4,61 (2H, s), 4,99 (1H, br s), 6,70-6,82 (3H, m), 7,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (1H, s), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz)
Spesifikk rotasjon: [a]D<32>=-4,6° (C=l,01, eddiksyre)
2-[ 2- etyl- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 34)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,90 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,50-2,70 (4H, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,05-3,20 (1H, m) , 4,34 (2H, s) , 4,96 (1H, br s) , 6, 55-6,75 (4H, m) , 6,85 (1H, s), 7,10 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,50 (2H, br) Spesifikk rotasjon: [a]D<25=->8,7° (C=l,04, eddiksyre)
2-[ 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 2, 5- dimetylfenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 35)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,88 (3H, d, J=6, 6 Hz), 1,82 (3H, s) , 2,12 (3H, s), 2,30-2,50 (2H, m), 2,75-2,95 (2H, m), 3,20-3.40 (1H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,13 (1H, br s), 6,46 (1H,
s), 6,72 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,74 (1H, s) , 7,16 (2H, d, J=8,6 Hz)
Spesifikk rotasjon: [a] D32=-30, 5° (C=0,61, dimetylsulf oksid)
2-[ 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl]- 2-( trifluormetyl) fenoksy] eddiksyre hydroklorid
( Forbindelse 36)
1H-NMR(DMSO-d6 + D20) 5ppm: 0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,90-3,45 (5H, m), 4,79 (2H, s), 4,99 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,78 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7, 45-7, 55 (1H, m) , 7,57 (1H, d, J=l,9 Hz) Spesifikk rotasjon: [a]D<32>=-5,7° (C=l,01, eddiksyre)
2-[ 2- cyano- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 37)
1H-NMR(DMSO-d6 + D20) 5ppm: 0,97 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,60-2,80 (2H, m), 3,00-3,35 (3H, m), 4,49 (2H, s), 5,05 (1H, br s), 6,74 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,51 (1H, s) Spesifikk rotasjon: [a]D<32>=-5,7° (C=l,05, eddiksyre)
2-[ 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) - 1-metyletyl] amino] etyl]- 2- nitrofenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 38)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,95 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,90-3,05
(2H, m) , 3.15-3,40 (3H, m), 4,85 (2H, s), 5,05-5,15 (1H, m) , 6,05 (1H, br), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,81 (1H, d, J=2,l Hz), 8,90 (1H, br), 9,40 (1H, br) Spesifikk rotasjon: [a]D<25>=-4,4° (C=0,63, IN saltsyre)
2-[ 2- karbamoyl- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 39)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,87 (3H, d, J=6, 4 Hz), 2,60-2,90
(5H, m), 4,33 (2H, s), 4,47 (1H, br s), 5,10 (1H, br), 6,65 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,92 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,05-7,20 (2H, m), 7,22 (1H, br s) 7,56 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,54 (1H, br s)
2-[ 2- formylamino- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 40)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0, 80-1, 00 (3H, m) , 2, 50-4, 00 (5H, m) , 4,20-5,40 (3H, m), 6,60-8,70 (8H, m)
Spesifikk rotasjon: [a]D<25>=-9,6° (C=0,25, eddiksyre)
2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 5- metoksyfenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 41)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,88 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,30-2,60
(2H, m) , 2,80-2, 95 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4, 45-4, 60 (2H, m) , 5,09 (1H, br s) , 6,53 (1H, s) , 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (1H, s) , 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz) Spesifikk rotasjon: [a]D<31>=-6,8° (C=1,00, eddiksyre)
2-[ 5- klor- 2- etoksy- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 42)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,87 (3H, d, J=6, 6 Hz), 1,34 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,30-2,65 (2H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 3,98 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,30-4,50 (2H, m), 5,13 (1H, br s), 6,67 (1H, s) , 6,68 (1H, s) , 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,37 (1H, br)
Spesifikk rotasjon: [a]D<30>=-7,2° (C=l,10, IN saltsyre) 2-[ 2- dimetylaminokarbonyl- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 43)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,96 (3H, d, J=6,7 Hz), 2,81 (3H, s) , 2, 90-3, 05 (5H, m), 3,15-3,65 (3H, m), 4,70-4, 90 (2H, m) , 5,05 (1H, br s) , 5,90 (1H, br), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 6, 85-6, 95 (1H, m) , 7,10-7,30 (4H, m) , 8,72 (2H, br), 9,36 (1H, br), 13,00 (1H, br)
Spesifikk rotasjon: [a]D<25>=-2,7° (C=0,37, eddiksyre)
2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 1-metyletyl] amino] etyl]- 5- metylfenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 44)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,88 (3H, d, J=6, 63 Hz), 1,78 (3H, s), 2,25-2,35 (1H, m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,85-3,00 (2H, m) , 3,20-3,50 (1H, m), 4, 40-4,50 (2H, m), 5,20 (1H, m), 6,62 (1H, s), 6,72 (2H, d, J=8,47 Hz), 7,02 (1H, s) , 7,17 (2H, d, J=8,47 Hz), 9,33 (1H, br s)
2-[ 2, 5- difluor- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 45)
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,87 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,25-2,60 (2H, m) , 2, 90-3, 00 (2H, m), 3,15-3,30 (1H, m), 4,45-4,60 (2H, m), 5,12 (1H, br s), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J=ll,4, 7,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J=ll,8, 7,2 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,30 (1H, br)
Eksempel 5
2-[ 2- hydroksy- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 46)
Til en løsning av 2-[2-benzyloksy-4-[2-[[(15, 2 R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]-eddiksyre (97 mg) i eddiksyre (4 ml) ble 10% palladiumkarbon (fuktig, 50% vann) (30 mg) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 50 minutter ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert av, og løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk. Etter tilsetting av etylacetat til residuet, ga samling av det resulterende uløselige materialet ved filtrering 2-[2-hydroksy-4-[2-[[(15, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]-amino]etyl]fenoksy]eddiksyre (77 mg).
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,93 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,75-2,90
(2H, m) , 3,05-3, 50 (3H, m), 4,12 (2H, s), 5,00 (1H, br s), 6,05 (1H, br), 6,51 (1H, dd, J=8,0, 1,6 Hz), 6,65 (1H, d, J=l,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,90 (1H, br), 9,45 (1H, br) Spesifikk rotasjon: [a]D<25=->3,7° (C=0,27, eddiksyre)
Eksempel 6
2-[ 2- dimetylamino- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4-hydroksyfenyl)- 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre
( Forbindelse 47)
N,N-dimetyl-2-[2-dimetylamino-4-[2-[[(15, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre (503 mg) ble løst i IN vandig natriumhydroksidløsning (6,0 ml) og løsningen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. IN saltsyre (6,0 ml) ble tilsatt til den omrørte reaksjonsblanding under iskjøling, og direkte rensing av den resulterende blanding med medium trykk væske kolonnekromatografi på ionebytte resin (Nippon Rensui Co. Ltd., DIAION® HP-20 (eluent: vann/metanol = 1/0 til 1/1) ga 2-[2-dimetylamino-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre (330 mg).
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,89 (3H, d, J=6, 6 Hz), 2,50-2,75
(8H, m) , 2,85-3, 05 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 4,37 (2H, s), 5,05 (1H, br s), 6,40 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 6,55-6,65 (2H, m) , 6,70 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,13 (2H, d, J=8,6 Hz)
Spesifikk rotasjon: [a] D32=-10,9° (C=l,06, eddiksyre)
Eksempel 7
Etyl 2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 15, 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) - 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] eddiksyre hydroklorid
( Forbindelse 48)
Til en omrørt løsning av etyl 2-[2-klor-4-[2-[[( 1S, 2R)- 2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy] eddiksyre (390 mg) i etylacetat (5 ml) ble 4N hydrogen-kloridløsning i etylacetat (500 ^1) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Etter fjerning av løsningmiddelet under redusert trykk, ble dietyleter tilsatt til residuet. Samling av det resulterende uløselige materialet ved filtrering ga etyl 2-[2-klor-4-[2-[[(15, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino] etyl] fenoksy] acetat-hydroklorid (400 mg).
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,96 (3H, d, J=6, 7 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 2, 90-3, 05 (2H, m) , 3,15-3,40 (3H, m) , 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 4,90 (2H, s), 5,08 (1H, br s), 5,90-6,00 (1H, m), 6,76 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,10-7,20 (3H, m), 7,40 (1H, d, J=2,l Hz), 8,85 (2H, br), 9,41
(1H, s)
Spesifikk rotasjon: [a] D30=-10,3° (C=1,00, etanol)
Eksempel 8
Etyl 2-[ 2, 5- diklor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) - 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat- hydroklorid
( Forbindelse 49)
Etyl 2-[2,5-diklor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl) -1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]acetat-hydroklorid ble fremstilt i henhold til en tilsvarende metode som den beskrevet i eksempel 7 ved å anvende det tilsvarende fenok-syacetatderivatet.
<1>H-NMR(DMSO-d6) 8ppm: 0,97 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,l Hz), 3,00-3,45 (5H, m), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz), 4,98 (2H, s), 5,07 (1H, br s), 5,97 (1H, d, J=4,2 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,27 (1H, s), 7,55 (1H, s), 8,85 (2H, br), 9,41 (1H, s)
Spesifikk rotasjon: [a]D<30>=-7,l° (C=l,04, etanol)
Eksempel 9
Etyl 2-[ 2- klor- 4-[ 2-[[( 1S , 2R )- 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksyfenyl) - 1- metyletyl] amino] etyl] fenoksy] acetat metansulfonat
( Forbindelse 50)
Til en omrørt løsning av etyl 2-[2-klor-4-[2-[[(15, 2R)- 2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy] acetat (770 mg) i etanol (4 ml) ble metansulfonsyre (79 ^1) tilsatt ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Samling av det resulterende presipitat ved filtrering ga etyl 2-[2-klor-4-[2-[[(15, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]acetat metansulfonat (220 mg).
<1>H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,95 (3H, d, J=6, 6 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,l Hz), 2,32 (3H, s), 2,85-3,00 (2H, m), 3,10-3,42 (3H, m), 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 4,90 (2H, s), 5,00 (1H, m), 5,95 (1H, m), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,40 (1H, s), 8,39-8,65 (2H, m), 9,39 (1H, s)
Spesifikk rotasjon: [a]D<25>=-8,8° (C=l,05, metanol)
Testeksempel 1
Eksperimentet for å måle P3- adrenoreseptorstimulerende effekter
Urinblærer fra hann ildere (1100 til 1400 g i kroppsvekt) ble isolert og urinblæreglattmuskelstrimler på omtrent 10 mm i lengde og omtrent 2 mm i bredde ble preparert. Eksperimentet ble utført i henhold til Magnus-metoden. Preparatene med en spenning på 1 g ble eksponert for Krebs-Henseleits løsning holdt 37°C og gasset med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd. Basalspenninger av urin-blære ble isometrisk målt med en kraftforskyvningstransduser og tatt opp. En testforbindelse ble kumulativt tilsatt til Magnus-badet hvert ca. 5. minutt. Spenning av urinblæreglattmuskel før tilsetting av testforbindelsen ble uttrykt som 100% og spenning av maksimal relaksasjon indu-sert med 10<_5>M forskolin ble uttrykt som 0%. Legemiddel-virkningsmuligheten ble evaluert som konsentrasjonen av testforbindelsen krevet for å frembringe 50% av relaksasjo-nen (dvs. EC5o-verdi). Resultatet er vist i tabell 1.
Testeksempel 2
Eksperimentet for å måle Pi- adrenoreseptorstimulerende effekter
Atriumer av hann SD rotter (250 til 400 g i kroppsvekt) ble isolert og eksperimentet ble utført i henhold til Magnus-metoden. Preparatene med en spenning på 0,5 g ble eksponert for Krebs-Henseleits løsning holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksid. Hjertekontraktiliteten ble isometrisk målt med en kraft-forskyvnings transduser, og hjertevirksomheten ble tatt opp via et takometer. En testforbindelse ble tilsatt kumulativt. Økning av hjertevirksomhet per minutt etter tilsetting av 10<-8>M isoproterenol ble uttrykt som 100%. Legemiddelvirkningsfullheten ble evaluert som konsentrasjonen av testforbindelsen krevet for å frembringe 50% økning av hjertevirksomhet per minutt (dvs. EC5o-verdi). Resultatet er vist i den følgende tabell 2.
Testeksempel 3
Eksperimentet for å måle p2- adrenoreseptorstimulerende effekter
Livmorer fra drektige SD-rotter (drektighetsdag 21) ble isolert og longitudinale strimler på omtrent 15 mm i lengde og omtrent 5 mm i bredde frie fra basalplaten ble preparert. Eksperimentet ble utført i henhold til Magnus-metoden. Preparatene med en spenning på 0,5 g ble eksponert for Locke-Ringer løsning holdt ved 37°C og gasset med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksid. Spontane kontraksjoner av myometrium ble isometrisk målt med en kraftforskyvningstransduser og tatt opp. En testforbindelse ble kumulativt tilsatt til Magnus-badet hvert 5. minutt. Legemiddelvirkningsfullheten ble evaluert som konsentrasjonen av testforbindelsen krevet for å frembringe 50% av inhiberingen i livmorkontraksjonen (dvs. ED5o~verdi) ved å sammenligne summen av livmorkontraksjon i løpet av 5 minutter etter tilsetting av testforbindelsen med summen av livmorkontraksjoner i løpet av 5 minutter før tilsetting av testforbindelsen som ble uttrykt som 100%. Resultatet er vist i den følgende tabell 3.
Testeksempel 4
Akutt toksisitetstest
4 uker gamle hann ICR-rotter ble oralt administrert etyl 2-[2-klor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]acetat-hydroklorid ved en dose på 2 g/kg. Ingen død i dyr ble observert i løpet av 24 timer etter administrasjonen under tidsforløpet.

Claims (7)

1. Et fenoksyeddiksyrederivat representert ved den generelle formel: [hvori R<1> representerer en hydroksygruppe eller en C1-C6 alkoksygruppe; en av R<2> og<3> er et hydrogenatom, et halogenatom eller en Ci-C6 alkylgruppe, mens den andre er et hydrogenatom; R4 representerer et halogenatom, en C1-C6 alkylgruppe, en halo(Ci-C6 alkyl)gruppe, en hydroksygruppe, en C1-C6 alkoksygruppe, en benzyloksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di(C1-C6 alkyl)aminogruppe, en formylaminogruppe, en mono- eller di-(C1-C6 alkyl)karbamoylgruppe; karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i R-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Et fenoksyeddiksyrederivat ifølge krav 1 representert ved den generelle formel [hvori R 1B representerer en hydroksygruppe eller en C1-C6 alkoksygruppe; R<3a> er et hydrogenatom, en C1-C6 alkylgruppe eller et halogenatom; R<4g> representerer en C1-C6 alkylgruppe, et halogenatom eller en hydroksygruppe; karbonatomet merket med (R) representerer et karbonatom i R-konfigurasjon; og karbonatomet merket med (S) representerer et karbonatom i S-konfigurasjon] eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Et fenoksyeddiksyrederivat ifølge krav 2 valgt fra gruppen 2-[2-brom-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl) -1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre, 2-[2-klor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre, 2-[2,5-diklor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl) -1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre,
2-[4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]eddiksyre, 2-[2-hydroksy-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl) -1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre, etyl 2-[2-klor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl) -1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre, etyl 2-[2,5-diklor-4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]fenoksy]eddiksyre og etyl 2-[4-[2-[[( 1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]eddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. En farmasøytisk sammensetning omfattende som den aktive ingrediens et fenoksyeddiksyrederivat ifølge krav 1, 2 eller 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Et middel for forebyggingen eller behandlingen av sterk fedme, hyperglykemi, sykdommene forårsaket av intestinal hypermotilitet, pollakisuri, urininkontinens, depresjon eller sykdommene forårsaket av gallestein eller hypermotilitet av gallesystemet, hvilken omfatter som den aktive ingrediens et fenoksyeddiksyrederivat ifølge krav 1, 2 eller 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Anvendelse av et fenoksyeddiksyrederivat ifølge krav 1, 2 eller 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for forebyggingen eller behandlingen av sterk fedme, hyperglykemi, sykdommene forårsaket av intestinal hypermotilitet, pollakisuri, urininkontinens, depresjon eller sykdommene forårsaket av gallestein eller hypermotilitet av gallesystemet .
7. Fremgangsmåte ved fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning for forebyggingen eller behandlingen av sterk fedme, hyperglykemi, sykdommene forårsaket av intestinal hypermotilitet, pollakisuri, urininkontinens, depresjon eller sykdommene forårsaket av gallestein eller hypermotilitet av gallesystemet, karakterisert ved anvendelsen, som en essensiell bestanddel av den farmasøytiske sammensetning av et fenoksyeddiksyrederivat ifølge krav 1, 2 eller 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO20010078A 1998-07-08 2001-01-05 Fenoksyeddiksyrederivat og farmasoytisk sammensetning omfattende det samme NO327770B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22850198 1998-07-08
PCT/JP1999/003611 WO2000002846A1 (fr) 1998-07-08 1999-07-05 Derives d'acide phenoxyacetique et compositions medicinales contenant lesdits derives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010078D0 NO20010078D0 (no) 2001-01-05
NO20010078L NO20010078L (no) 2001-03-08
NO327770B1 true NO327770B1 (no) 2009-09-21

Family

ID=16877446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010078A NO327770B1 (no) 1998-07-08 2001-01-05 Fenoksyeddiksyrederivat og farmasoytisk sammensetning omfattende det samme

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6538152B1 (no)
EP (1) EP1095932B1 (no)
JP (2) JP4132010B2 (no)
KR (1) KR100516277B1 (no)
CN (1) CN1242983C (no)
AR (1) AR029600A1 (no)
AT (1) ATE267161T1 (no)
AU (1) AU771200B2 (no)
BR (1) BR9911871B1 (no)
CA (1) CA2336853C (no)
CO (1) CO5070574A1 (no)
CZ (1) CZ302727B6 (no)
DE (1) DE69917459T2 (no)
DK (1) DK1095932T3 (no)
ES (1) ES2221390T3 (no)
HU (1) HUP0103008A3 (no)
IL (1) IL140498A (no)
MY (1) MY126489A (no)
NO (1) NO327770B1 (no)
NZ (1) NZ509203A (no)
PE (1) PE20000758A1 (no)
PL (1) PL197453B1 (no)
PT (1) PT1095932E (no)
SA (1) SA99200411B1 (no)
TW (1) TW432040B (no)
WO (1) WO2000002846A1 (no)
ZA (1) ZA200100135B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
UA77000C2 (en) * 2001-09-13 2006-10-16 Kissei Pharmaceutical Crystalline form of hydroxynorephedrine derivative
UA79498C2 (en) 2002-09-05 2007-06-25 Kissei Pharmaceutical Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation
DK1559427T3 (da) 2002-11-07 2011-04-26 Astellas Pharma Inc Lægemiddel til overaktiv blære omfattende eddikesyreanilidderivat som den aktive bestanddel
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE10320084A1 (de) * 2003-05-05 2004-11-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto Verwendung von Phenoxyessigsäurederivaten zur Behandlung der hyperaktiven Blase
DK1620085T3 (da) * 2003-05-05 2008-11-24 Kissei Pharmaceutical Anvendelse af phenoxyacetatsyrederivater til behandling af hyperaktiv blære
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
WO2005042021A2 (de) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen beta-3-adrenozeptor-agonisten und einen alpha antagonisten und/oder einen 5-alpha reduktase-hemmer
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
CA2580170A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a beta-3 agonist for treating complaints of the prostate and the lower urogenital tract
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
EP1809591A1 (en) 2004-10-26 2007-07-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) * 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
LT5282B (lt) 2005-02-28 2005-10-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
WO2006118087A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩・１／４水和物の結晶
EP1878719A4 (en) * 2005-04-26 2010-10-06 Kissei Pharmaceutical HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVE HYDROCHLORIDE POLYMORPH CRYSTAL
CA2619445A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid
EP1769792A1 (de) 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
JPWO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2009-06-11 杏林製薬株式会社 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
ES2665467T3 (es) 2010-03-29 2018-04-25 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica de liberación modificada
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6401871A (no) * 1964-02-27 1965-08-30
US4338333A (en) * 1979-06-16 1982-07-06 Beecham Group Limited Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
AU4320297A (en) * 1996-09-26 1998-04-17 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives
ID24062A (id) 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing

Also Published As

Publication number Publication date
IL140498A0 (en) 2002-02-10
DE69917459T2 (de) 2005-05-12
HUP0103008A2 (hu) 2001-12-28
HK1039480A1 (en) 2002-04-26
EP1095932A1 (en) 2001-05-02
PT1095932E (pt) 2004-09-30
US6538152B1 (en) 2003-03-25
KR100516277B1 (ko) 2005-09-21
SA99200411B1 (ar) 2006-09-09
CN1242983C (zh) 2006-02-22
ATE267161T1 (de) 2004-06-15
PE20000758A1 (es) 2000-09-04
HUP0103008A3 (en) 2002-12-28
DE69917459D1 (de) 2004-06-24
NZ509203A (en) 2003-03-28
BR9911871A (pt) 2001-03-27
MY126489A (en) 2006-10-31
ES2221390T3 (es) 2004-12-16
TW432040B (en) 2001-05-01
AU771200B2 (en) 2004-03-18
DK1095932T3 (da) 2004-09-20
EP1095932B1 (en) 2004-05-19
JP2008273965A (ja) 2008-11-13
JP4871321B2 (ja) 2012-02-08
CO5070574A1 (es) 2001-08-28
NO20010078D0 (no) 2001-01-05
NO20010078L (no) 2001-03-08
PL197453B1 (pl) 2008-04-30
JP4132010B2 (ja) 2008-08-13
CZ200173A3 (cs) 2002-01-16
AR029600A1 (es) 2003-07-10
CA2336853C (en) 2009-03-10
WO2000002846A1 (fr) 2000-01-20
ZA200100135B (en) 2001-12-10
KR20010071772A (ko) 2001-07-31
EP1095932A4 (en) 2002-10-16
PL345730A1 (en) 2002-01-02
IL140498A (en) 2004-06-20
AU4397399A (en) 2000-02-01
BR9911871B1 (pt) 2010-10-19
CA2336853A1 (en) 2000-01-20
CN1308603A (zh) 2001-08-15
CZ302727B6 (cs) 2011-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327770B1 (no) Fenoksyeddiksyrederivat og farmasoytisk sammensetning omfattende det samme
JPWO2000002846A1 (ja) フェノキシ酢酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
US20080249177A1 (en) Amino alcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and use thereof
CA2315235C (en) Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
US7417169B2 (en) Amino alcohol derivatives, medicinal composition containing the same, and use of these
CA2298493C (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
US6696489B1 (en) 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JPWO1999052856A1 (ja) ２−メチルプロピオン酸誘導体および当該誘導体を含有する医薬組成物
MXPA01000239A (en) Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
CN100418944C (zh) 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees