LT5282B - Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas - Google Patents
Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas Download PDFInfo
- Publication number
- LT5282B LT5282B LT2005019A LT2005019A LT5282B LT 5282 B LT5282 B LT 5282B LT 2005019 A LT2005019 A LT 2005019A LT 2005019 A LT2005019 A LT 2005019A LT 5282 B LT5282 B LT 5282B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- general formula
- compound represented
- compound
- acid
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 2
- 102000012367 Beta 3 adrenoceptor Human genes 0.000 abstract 1
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 abstract 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 abstract 1
- 108040005346 beta3-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 208000018936 intestinal hypermotility Diseases 0.000 abstract 1
- 230000037036 intestinal hypermotility Effects 0.000 abstract 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 2,5-xylenol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(O)=C1 NKTOLZVEWDHZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- UMDSCNIUVCSCST-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2,2-dimethoxyethyl)-2,5-dimethylphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(C)=C(CC(OC)OC)C=C1C UMDSCNIUVCSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCMIHKIZLBYABS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-ethoxy-2-hydroxyethyl)-2,5-dimethylphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(O)CC1=CC(C)=C(OCC(=O)OCC)C=C1C WCMIHKIZLBYABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 hemiacetal compound Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOFUWVSJBJFQPY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-hydroxy-2,2-dimethoxyethyl)-2,5-dimethylphenol Chemical compound COC(OC)C(O)C1=CC(C)=C(O)C=C1C LOFUWVSJBJFQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- HHTRUCKBVLAMMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(1-hydroxy-2,2-dimethoxyethyl)-2,5-dimethylphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(C)=C(C(O)C(OC)OC)C=C1C HHTRUCKBVLAMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyacetaldehyde Chemical compound COC(OC)C=O OGFKTAMJLKHRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYBQRKXEFDRER-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1-hydroxypropyl)phenol Chemical compound CC(N)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 4-Hydroxynorephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 JAYBQRKXEFDRER-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Šis išradimas pateikia naujus tarpinius junginius, pateiktus bendra formule (I) ir kt., skirtus gamybai fenoksiacto rūgšties darinio, pateikto bendraformule (X) arba jo farmaciškai priimtinos druskos, kuris pasižymi beta-3-adrenoreceptorių stimuliuojančiu aktyvumu ir yra tinkamas nutukimo, hiperglikemijos, ligų, sukeltų žarnyno hiperkinezijos, polakiurijos, šlapimo nelaikymo, depresijos arba tulžies akmenligės gydymui arba profilaktikai. Šis išradimas taip pat pateikia minėtų tarpinių junginių gavimo būdą ir minėtų tarpinių junginių panaudojimo būdą.
Description
Išradėjai intensyviai tyrinėjo naują tarpinį junginį, kuris tinkamai ir didelės išeigos gali būti paverčiamas (X) bendros formulės fenoksiacto rūgšties dariniu arba jo farmaciškai priimtina druska, ir atrado, kad fenoksiacto rūgšties darinys (X) labai didelės išeigos gali būti gaunamas iš naujo hemiacetalio junginio, išreikšto bendra formule (I). Be to, išradėjai atrado (I) hemiacetalio junginio iš 2,5-ksilenolio gavimo būdą patogiais būdais. Remiantis šiais atradimais, buvo atliktas šis išradimas.
Taigi, šis išradimas pateikia:
(1) junginį, išreikštą bendra formule (I):
kurioje kiekvienas R1 ir R2 nepriklausomai yra žemesniojo alkilo grupė;
(2) junginį pagal aukščiau pateiktą (1), kurioje R1 ir R2 yra etilo grupė;
(3) junginio, išreikšto bendra formule (I):
kurioje kiekvienas R1 ir R2 nepriklausomai yra žemesniojo alkilo grupė, gavimo būdą, kuris apima pakopas:
(a) junginio, išreikšto formule (II):
R3Q (ii) poveikįjunginiu, išreikštu bendra formule (III)
-CHO
R3O'
(III) kurioje R3 yra žemesniojo alkilo grupė, siekiant gauti junginį išreikštą bendra formule (IV):
kurioje R3 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau;
(b) minėto junginio, išreikšto bendra formule (IV), poveikį junginiu, išreikštu bendra formule (V):
ZCH2CO2R1 (V) kurioje Z yra chloro, bromo arba jodo atomas ir R1 yra toks, kaip apibūdinta
kurioje R1 ir R2 yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau;
(c) minėto junginio, išreikšto bendra formule (VI), redukavimą, siekiant gauti junginį išreikštą bendra formule (VII):
(VII) kurioje R1 ir R3 yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau;
(d) minėto junginio, išreikšto bendra formule (VII), hidrolizavimą, siekiant gauti junginį, išreikštą bendra formule (VIII):
kurioje R1 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau; ir (e) minėto junginio, išreikšto bendra formule (VIII), poveikį R2-OH, kurioje R2 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau;
(4) būdą, remiantis aukščiau aprašytu (3), kur R1 ir R2 yra etilo grupė ir R3 yra metilo grupė;
(5) junginį, išreikštą bendra formule (IV):
(IV) kurioje R3 yra žemesniojo alkilo grupė;
(6) junginį pagal aukščiau pateiktą (5), kur R3 yra metilo grupė;
(7) junginį, išreikštą bendra formule (VI):
(VI) kurioje kiekvienas R1 ir R3 nepriklausomai yra žemesniojo alkilo grupė;
(8) junginį, išreikštą bendra formule (VII):
kurioje kiekvienas R1 ir R3 nepriklausomai yra žemesniojo alkilo grupė;
(9) junginį, pagal aukščiau pateiktą (7) arba (8), kur R1 yra etilo grupė ir R3 yra metilo grupė;
(10) junginį, išreikštą bendra formule (VIII):
(VII)
(VIII) kurioje R1 yra žemesniojo alkilo grupė;
(11) junginį pagal 10 punktą, kurioje R1 yra etilo grupė;
(12) junginio, išreikšto bendra formule (X):
(X) kurioje R1 yra žemesniojo alkilo grupė, arba jo farmaciškai priimtinos druskos gavimo būdą, kuris apima junginio, išreikšto bendra formule (I):
kurioje R1 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, ir R2 yra žemesniojo alkilo grupė, poveikio junginiu, išreikštu formule (IX):
pakopą, dalyvaujant reduktoriui, ir po to minėto (X) junginio farmaciškai priimtinos druskos pasirinktinai sudarymą;
(13) būdą pagal aukščiau aprašytą (12), kur R1 ir R2 yra etilo grupė.
Šiame išradime terminas “žemesniojo alkilo grupė reiškia linijinės arba šakotos grandinės alkilo grupę, turinčią 1-6 anglies atomus, tokią kaip metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, izobutilo, antr-butilo grupę ir panašiai.
GERIAUSIAS IŠRADIMO VYKDYMO BŪDAS
Šio išradimo junginys, išreikštas bendra formule (I), gali būti gaunamas pakopomis (a) - (e), kaip pavaizduota sekančioje schemoje:
kurioje R1, R2, R3 ir Z yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau.
(Pakopa a)
Fenolio darinys, išreikštas bendra formule (IV), gali būti gaunamas, veikiant 2,5-ksilenolį, išreikštą formule (II), junginiu, išreikštu bendra formule (III), dalyvaujant šarminio metalo hidroksido vandeniniam tirpalui, tokiam kaip natrio hidroksido vandeninis tirpalas. Panaudotas junginio (III) ir šarminio metalo hidroksido kiekis vidutiniškai svyruoja nuo maždaug 1 iki maždaug 3 molinių ekvivalentų, skaičiuojant nuo 1 molio 2,5-ksilenolio (II). Reakcija vidutiniškai yra vykdoma nuo maždaug 10 iki maždaug 70°C temperatūros nuo 1 iki 10 valandų laikotarpiu. Po reakcijos pabaigos reakcijos tirpalas yra neutralizuojamas praskiesta rūgštimi, tokia kaip praskiesta druskos rūgštis. Po to nusodintieji kristalai yra filtruojami ir džiovinami, siekiant gauti (IV) bendros formulės fenolio darinį.
(Pakopa b)
Fenolio darinys (IV) yra veikiamas halogenacto rūgšties esteriu, kurio bendra formulė (V), dalyvaujant bazei inertiniame tirpiklyje, siekiant gauti junginį išreikštą bendra formule (VI). Reakcijoje panaudoti inertiniai tirpikliai apima eterius, tokius kaip tetrahidrofuranas arba panašiai, ketonus, tokius kaip acetonas, metilo etilo ketonas arba panašiai, acetonitrilą, N,Ndimetilformamidą, Ν,Ν-dimetilacetamidą arba panašiai. Tirpikliai gali būti panaudoti pavieniui arba kaip dviejų arba kelių tirpiklių mišinys. Reakcijoje panaudota bazė apima natrio karbonatą, kalio karbonatą, cezio karbonatą ir panašiai. Halogenacto rūgšties esteris (V) apima CICH2CO2R1, BrCH2, CO2R1 arba ICH2CO2R1. Panaudotas halogenacto rūgšties (V) ir bazės kiekis vidutiniškai svyruoja nuo maždaug 1 iki maždaug 5 molinių ekvivalentų, skaičiuojant nuo 1 molio fenolio darinio (IV). Halogenacto rūgšties esteris (V) ir bazė vidutiniškai yra naudojami ekvimoliniu santykiu, tačiau bet kuris iš jų gali būti naudojamas pertekliumi. Reakcija vidutiniškai yra vykdoma nuo maždaug 0 iki maždaug 100°C temperatūros nuo 1 iki 24 valandų laikotarpiu. Po reakcijos pabaigos reakcijos mišinio ekstrahavimas ir po to koncentravimas įprastais būdais įgalina gauti junginį kurio bendra formulė (VI).
(Pakopa c)
Junginio (VI) redukcija, naudojant reduktorių inertiniame tirpiklyje įgalina gauti acetalio darinį kurio bendra formulė (VII). Reakcijoje naudojami inertiniai tirpikliai apima eterius, tokius kaip tetrahidrofuranas, 1,2dimetoksietanas, dioksanas arba panašiai, organinius karboksirūgšties esterius, tokius kaip etilo acetatas arba panašiai, acetonitrilą arba panašiai. Tirpikliai gali būti naudojami pavieniui arba kaip dviejų arba kelių tirpiklių mišinys. Reakcijoje naudojami reduktoriai apima natrio jodidą/trialkilchlorsilaną, tokį kaip chlortrimetilsilanas, chlortrietilsilanas, t-butildimetilchlorsilanas arba panašiai, kurių panaudotas kiekis vidutiniškai svyruoja nuo maždaug 2 iki maždaug 6 molinių ekvivalentų, skaičiuojant nuo 1 molio junginio (VI). Reakcija vidutiniškai yra vykdoma nuo maždaug -30 iki maždaug
30°C temperatūros nuo 10 minučių iki 12 valandų laikotarpiu. Po reakcijos pabaigos reakcijos mišinio ekstrahavimas ir po to koncentravimas įprastais būdais įgalina gauti acetalio darinį kurio bendra formulė (VII).
(Pakopa d)
Acetalio darinio (VII) hidrolizė, naudojant rūgštį tinkamame tirpiklyje įgalina gauti aldehido darinį išreikštą bendra formule (VIII). Hidrolizės reakcijoje naudojamas tirpiklis apima eterius, tokius kaip tetrahidrofuranas,
1,2-dimetoksietanas, dioksanas arba panašiai, ketonus, tokius kaip acetonas arba panašiai, acetonitrilas arba panašiai. Tirpikliai gali būti naudojami pavieniui arba kaip dviejų arba kelių tirpiklių mišinys. Tirpikliai taip pat gali būti naudojami derinyje su vandeniu. Reakcijoje naudojama rūgštis apima 5 - 20% perchlorato rūgštį 1-10% druskos rūgštį 1-10% sieros rūgštį ptoluensulfonrūgštį trifluoracto rūgštį arba panašiai, kurios panaudotas kiekis vidutiniškai svyruoja nuo maždaug 0,1 iki maždaug 2,5 molinių ekvivalentų, skaičiuojant nuo 1 molio acetalio darinio (VII). Hidrolizės reakcija yra vykdoma vidutiniškai nuo maždaug 0 iki maždaug 50°C temperatūros nuo 0,5 iki 24 valandų periodu. Po reakcijos pabaigos reakcijos mišinio ekstrahavimas ir po to koncentravimas įprastais būdais įgalina gauti aldehido darinį (VIII).
(Pakopa e)
Šio išradimo hemiacetalio darinys, išreikštas bendra formule (I), gali būti gaunamas, aldehidą (VIII) veikiant R2OH, pasirinktinai dalyvaujant rūgščiai, tokiai kaip acto rūgštis arba panašiai. Papildoma R2OH reakcija į aldehido darinį (VIII) vyksta greitai, ir po to vykstanti kristalizacija iš tinkamo tirpiklio įgalina gauti hemiacetalio darinį kurio bendra formulė (I). Naudojamo R2OH kiekis vidutiniškai svyruoja maždaug nuo 1 iki maždaug 10 molinių ekvivalentų, skaičiuojant nuo 1 molio aldehido (VIII). Tuo atveju, kai naudojama rūgštis, panaudotas rūgšties kiekis vidutiniškai svyruoja nuo maždaug 0,01 iki maždaug 0,1 molinių ekvivalentų, skaičiuojant nuo 1 molio aldehido (VIII). Kristalizavimo tirpikliai apima sumaišytą tirpiklį iš R2OH derinyje su n-heksanu, n-heptanu, cikloheksanu arba panašiai. Hemiacetalio darinys (I) pasižymi geromis kristalinėmis savybėmis ir gali būti laikomas tam tikrose sąlygose, pavyzdžiui, žemiau 10°C, ilgą periodą. Atitinkamai, hemiacetalis yra tinkamas komercinei gamybai.
Bendros (X) formulės fenoksiacto rūgšties darinio, kuris yra tinkamas panaudoti kaip vaistas, gamybos būdas, naudojant bendros (I) formulės hemiacetalio darinį, yra detalizuotas sekančioje schemoje:
(ix) kurioje R1 ir R2 yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau.
Fenoksiacto rūgšties darinys, išreikštas bendra formule (X), gali būti gaunamas hemiacetalio darinį, kurio bendra formulė (I), veikiant aminu, kurio formulė (IX), dalyvaujant reduktoriui inertiniame tirpiklyje. Reakcijoje naudojami inertiniai tirpikliai apima eterius, tokius kaip tetrahidrofuranas, 1,2dimetoksietanas, dioksanas arba panašiai, halogenintus angliavandenilius, tokius kaip metileno chloridas, 1,2-dichloretanas arba panašiai, organines karboksirūgštis, tokias kaip acto rūgštis arba panašiai, angliavandenilius, tokius kaip toluenas arba panašiai, alkoholius, tokius kaip metanolis, etanolis arba panašiai, acetonitrilą arba panašiai. Tirpikliai gali būti naudojami pavieniui arba kaip dviejų arba kelių tirpiklių mišinys. Reakcijoje naudojami reduktoriai apima šarminių metalų hidroboranus, tokius kaip NaBFU, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, NaBH(0Me)3 arba panašiai, boranus, tokius kaip BH3 · piridinas, BH3 · Ν,Ν-dietilanilinas arba panašiai. Jeigu būtina, šie reduktoriai gali būti naudojami pasirinktinai dalyvaujant rūgščiai, tokiai, kaip acto rūgštis, p-toluensulfonrūgštis, metansulfonrūgštis, sieros rūgštis, druskos rūgštis, arba bazei, tokiai kaip trietilaminas arba panašiai. Alternatyviai, reakcija gali būti vykdoma vandenilio aplinkoje, dalyvaujant metalų katalizatoriui, tokiam kaip 5-10% paladis ant anglies, Raney-Ni, platinos oksidas, paladžio juodžiai, 10% platina ant anglies (sulfidinta) arba panašiai. Tuo atveju, kai naudojami šarminių metalų hidroboranai arba boranai, kaip reduktoriai, tokio reduktoriaus naudojamas kiekis vidutiniškai svyruoja nuo maždaug 0,5 iki maždaug 5 molinių ekvivalentą, skaičiuojant nuo 1 molio hemiacetalio darinio (I). Reakcija yra vykdoma vidutiniškai nuo maždaug 0 iki maždaug 60°C temperatūros nuo 1 iki 48 valandų periodu. Po reakcijos pabaigos, jeigu reikalaujama, netirpios medžiagos yra nufiltruojamos, ir reakcijos mišinio ekstrahavimas ir po to koncentravimas įprastais būdais įgalina gauti fenoksiacto rūgšties darinį, kurio bendra formulė (X). Alternatyviai reakcija gali būti vykdoma aminą (IX) veikiant aldehidu, kurio bendra formulė (VIII), vietoj hemiacetalio darinio (I).
Fenoksiacto rūgšties darinys (X) pasirinktinai gali būti paverčiamas jo farmaciškai priimtinos rūgšties adityvine druska įprastais būdais. Tokių druskų pavyzdžiai apima rūgšties adityvines druskas, sudarytas su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip druskos rūgštis, vandenilio bromidas, vandenilio jodidas, sieros rūgštis, fosforo rūgštis ir panašiai; rūgšties adityvines druskas, sudarytas su organinėmis rūgštimis, tokiomis kaip skruzdžių rūgštis, acto rūgštis, metansulfonrūgštis, benzensulfonrūgštis, p-toluensulfonrūgštis, propiono rūgštis, citrinų rūgštis, gintaro rūgštis, vyno rūgštis, fumaro rūgštis, sviesto rūgštis, oksalo rūgštis, malono rūgštis, maleino rūgštis, pieno rūgštis, obuolių rūgštis, anglies rūgštis, glutamo rūgštis, asparto rūgštis ir panašiai.
Aminas, išreikštas formule (IX), gali būti gaunamas pasirinktinai atskiriant komerciškai tinkamą amino enantiomerų mišinį įprastais būdais. Alternatyviai, aminas (IX) gali būti gaunamas būdais, aprašytais “J. Med. Chem. 1997, 20 (7), p. 978-981”.
Šio išradimo junginys, išreikštas bendra formule (I), jo tarpiniai junginiai (IV), (VI), (VII) ir (VIII) taip pat ir fenoksiacto rūgšties darinys, kurio bendra formulė (X), gali būti pasirinktinai izoliuoti arba išgryninti, taikant standartines izoliavimo arba gryninimo technikas, tokias kaip tirpiklio ekstrahavimas, rekristalizacija, chromatografija ir panašiai.
PAVYZDŽIAI
Sekantys pavyzdžiai iliustruoja išradimą detaliau. Tačiau, bet kuriuo atveju, tai nereiškia, kad jie buvo sudaryti kaip apribojantys šio išradimo apimtį.
PAVYZDYS
4-(1-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenolis
5,2% natrio hidroksido (630g), 2,5-ksilenolio (100g) vandeninio tirpalo, 60% glioksalio dimetilacetalio (213g) vandenilio tirpalo ir vandens (200g) suspensija maišant buvo kaitinama prie 55°C 5 valandas. Reakcijos mišinys buvo vėsinamas ledo vonioje ir iš eilės į mišinį buvo pridėta acetanitrilo (90g) ir 7,4% druskos rūgšties (380g). Nusodintieji kristalai buvo nufiltruoti, siekiant gauti 4-(1-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenolį (150g). 1H-NMR(DMSOd6) δ min. d.: 2,06 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,35 (3H, s), 4,23 (1H, d, J=6,7Hz), 4,55 (1H, dd, J=6,7, 4,4Hz), 4,96 (1H, d, J=4,4Hz), 6,49 (1H, s), 7,03(1 H, s), 8,96(1 H, s).
PAVYZDYS
Etilo 2-[4-(1-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetil-fenoksi]acetatas
Į Ν,Ν-dimetilformamidą (81g) kambario temperatūroje maišant buvo pridėta 4-(1-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenolio (20,Og), kalio karbonato (15,8g) ir etilo chloracetato (12,4g). Mišinys buvo maišomas kambario temperatūroje valandą ir po to maišomas prie 71°C 2 valandas. Reakcijos mišinys buvo praskiestas etilo acetatu, plaunamas vandeniu ir sūrymu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu. Organinis sluoksnis buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje, ir į nuosėdas buvo pridėtas etilo acetato ir heksano mišinys. Nusodintieji kristalai buvo surinkti filtravimu, siekiant gauti etilo 2-[4-(1 -hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksijacetatą (21,3g).
1H-NMR(CDCI3) δ min. d.: 1,28 (3H, t, J=7,1Hz), 2,26 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,54 (1H, d, J=2,3Hz), 3,22 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,32 (1H, d, J=6,6Hz), 4,61 (2H, s), 4,80 (1H, dd, J=6,6, 2,3Hz), 6,48 (1H, s), 7,25 (1H, s).
PAVYZDYS
Etilo 2-[4-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetatas
Į maišomą natrio jodido (72g) ir chlortrimetiisilano (52g) acetonitrile (180g) suspensiją lašinant buvo pridėta etilo 2-[4-(1-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetato (50g) acetonitrile (80g) tirpalo ledo-druskos vonioje. Mišinys buvo maišomas 30 minučių ir po to buvo pridėta tolueno (400g) ir piridino (25g). Reakcijos mišinys iš eilės buvo plaunamas vandeniniu natrio tiosulfato tirpalu, citrinų rūgšties vandeniniu tirpalu, natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir sūrymu. Organinis sluoksnis buvo džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu ir koncentruojamas sumažintame slėgyje, siekiant gauti etilo 2-[4-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetatą (43g).
1H-NMR(CDCI3) δ min. d.: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,82 (2H, d, J=5,6Hz), 3,33 (6H, s), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,47 (1H, t, J=5,6Hz), 4,60 (2H, s), 6,50 (1H, s), 6,97 (1H, s).
PAVYZDYS
Etilo 2-[4-(2-formilmetil)-2,5-dimetilfenoksi]acetatas
Etilo 2-[4-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetatas (23,7g) maišant buvo ištirpintas acetonitrile (110g) ir buvo pridėta 10% perchlorato rūgšties (120g) ir po to mišinys buvo maišomas valandą kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys buvo paskirstytas tarp tolueno (190g) ir vandens (120g). Organinis sluoksnis iš eilės buvo plaunamas vandeniu, vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu, po ko sekė koncentravimas sumažintame slėgyje. Po nuosėdų ištirpinimo etanolyje (96g), tirpiklis buvo pašalintas sumažintame slėgyje. Nuosėdos vėl buvo ištirpintos etanoliu (96g), ir tirpiklio pašalinimas sumažintame slėgyje davė etilo 2-[4-(2-formilmetil)-2,5-dimetilfenoksi]acetatą (20,8g).
1H-NMR(CDCI3) 6 mln.d.: 1,30 (3H, t, J=7,1Hz), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,59 (2H, d, J=2,4Hz), 4,27 (2H, q, J=7,1Hz), 4,62 (2H, s), 6,56 (1H, s), 6,94 (1H, s), 9,66 (1H, t, J=2,4Hz).
PAVYZDYS
Etilo 2-[4-(2-etoksi-2-hidroksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetatas
Etilo 2-[4-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetatas (43g) maišant buvo ištirpintas acetonitrile (190g). Į susidariusį tirpalą buvo pridėta 10% perchlorato rūgšties (216g), ir mišinys buvo maišomas valandą kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys buvo paskirstytas tarp tolueno (340g) ir vandens. (200g). Organinis sluoksnis iš eilės buvo plaunamas vandeniu, vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu ir džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu, po ko sekė koncentravimas sumažintame slėgyje. Nuosėdos buvo ištirpintos etanolyje (180g), ir tirpiklis buvo pašalintas sumažintame slėgyje. Nuosėdos buvo ištirpintos su heksanu (86g) ir etanoliu (37g). Pridėjus kristaliklių, tirpalas buvo maišomas prie 0 - 10°C 2 valandas. Buvo pridėta heksano (220g) ir susidariusi suspensija buvo maišoma prie 0 - 10°C 2 valandas. Nusodinti kristalai buvo filtruojami, siekiant gauti etilo 2-[4-(2-etoksi2-hidroksietil)-2,5-d imetilfenoksi]acetatą (21 g).
1H-NMR(DMSO-de) 6 min. d.: 1,06 (3H, t, J=7,0Hz), 1,21 (3H, t, J=7,1Hz), 2,11 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,50-2,80 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, m),
3,60 - 3,70 (1H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1Hz), 4,50 - 4,70 (1H, m), 4,73 (2H, s),
5,98 (1H, d, J= 7,6Hz), 6,59 (1H, s), 6,93 (1H, s).
PAVYZDYS
Etilo (-)-2-[4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-1-metiletil]amino] etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetatas
Etilo 2-[4-(2-etoksi-2-hidroksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetato (5,4g), 10% paladžio-anglies (50% drėgmė, 1,4g), (1R,2S)-2-amino-1-(4hidroksifenil)propan-1 -olio (3,0g) ir tetrahidrofurano (30g) suspensija buvo maišoma vandenilio atmosferoje prie 40°C 3 valandas. Po to, kai katalizatorius buvo pašalintas filtravimu, filtratas buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje. Nuosėdos buvo ištirpintos toluene ir iš eilės plaunamos vandeniu, natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir sūrymu. Organinis sluoksnis buvo džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu, ir tirpiklis buvo pašalintas sumažintame slėgyje, siekiant gauti etilo (-)-2-[4-[2-[[( 1 S,2R)-2-hidroksi-2-(4hidroksi-fenil)-1 -metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetatą (7,3g).
1H-NMR(CDCI3) 6 min. d.: 0,98 (3H, d, J=6,4Hz), 1,34 (3H, t, J=7,1 Hz),
2,18 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,60 - 3,00 (5H, m), 4,31 (2H, q, J=7,1Hz), 4,49 (1H, d, J=5,6Hz), 4,62 (2H, s), 6,41 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8,5Hz).
PAVYZDYS
Etilo (-)-2-[4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksifenii)-1 -metiletiljamino] etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetato hidrochloridas
Etilo 2-[4-(2-etoksi-2-hidroksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetato (68,7g),
10% paladžio-anglies (50% drėgmė, 17g), (1R, 2S)-2-amino-1-(4hidroksifenil)propan-1-olio (38,Og) ir tetrahidrofurano (380g) suspensija buvo maišoma vandenilio atmosferoje prie 40°C 5 valandas. Po katalizatoriaus pašalinimo filtravimu, filtratas buvo koncentruojamas sumažintame slėgyje. Nuosėdos buvo ištirpintos toluene ir plaunamos iš eilės vandeniu, vandeniniu natrio bikarbonato tirpalu ir sūrymu. Organinis sluoksnis buvo džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu, ir tirpiklis buvo pašalintas sumažintame slėgyje. Nuosėdos buvo ištirpintos toluene (200g) ir etanolyje (21 g) ir buvo prilašinta 20 masės % vandenilio chlorido etanolyje (37,3g). Nusodintieji kristalai buvo filtruojami, siekiant gauti etilo (-)-2-[4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroksi-2-(4hidroksifenil)-1-metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetato hidrochloridą (70,2g).
1H-NMR(DMSO-d6) δ mln. d.: 0,96 (3H, d, J=6,6Hz), 1,21 (3H, t,
J=7,1 Hz), 2,15 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,8 - 3,2 (4H, m), 4,16 (2H, q, J=7,1Hz),
4,76 (2H, s), 4,9 - 5,1 (1H, m), 5,8 - 6,0 (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,76 (2H, d, J=8,5Hz), 6,96 (1 H, s), 7,17 (2H, d, J=8,5Hz), 8,5 - 9,0 (2H, br), 9,41 (1 H, s)..
PRAMONINIS PRITAIKYMAS
Iš komerciškai naudingo 2,5-ksilenolio per hemiacetalio darinį, išreikštą šio išradimo bendra formule (I), įprastais būdais gali būti gaunamas aukšto grynumo bendros (X) formulės fenoksiacto rūgšties darinys arba jo farmaciškai priimtina druska. Taigi, minėtas hemiacetalio darinys (I) yra tinkamas panaudoti kaip tarpinis junginys gamybai vaisto, skirto nutukimo, hiperglikemijos, ligų, sukeltų žarnyno hiperkinezija, polakiurijos, šlapimo nelaikymo, depresijos arba tulžies akmenligės gydymui arba profilaktikai.
Claims (13)
- APIBRĖŽTIS1. Junginys, išreikštas bendra formule (I):kurioje kiekvienas R1 ir R2 nepriklausomai yra žemesniojo alkilo grupė.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 ir R2 yra etilo grupė.
- 3. Junginio, išreikšto bendra formule (I):kurioje kiekvienas R1 ir R2 nepriklausomai yra žemesniojo alkilo grupė, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima stadijas:(a) junginio, išreikšto formule (II):(II)R3O, poveikįjunginiu, išreikštu bendra formule (III):-CHO (III)R3O' kurioje R3 yra žemesniojo alkilo grupė, siekiant gauti junginį, išreikštą bendra formule (IV):,3 \/V°HOH (IV) kurioje R3 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau;(b) minėto junginio, išreikšto bendra formule (IV), poveikį junginiu, išreikštu bendra formule (V):ZCH2CO2R1 (V) kurioje Z yra chloro, bromo arba jodo atomas ir R1 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau, siekiant gauti junginį išreikštą bendra formule (VI):kurioje R1 ir R3 yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau;(c) minėto junginio, išreikšto bendra formule (VI), redukavimą, siekiant gauti junginį, išreikštą bendra formule (VII):kurioje R1 ir R3 yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau;(d) minėto junginio, išreikšto bendra formule (VII), hidrolizavimą, siekiant gauti junginį, išreikštą bendra formule (VIII):kurioje R1 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau; ir (e) minėto junginio, išreikšto bendra formule (VIII), poveikį R2-OH, kurioje R2 yra toks, kaip apibūdinta aukščiau.
- 4. Būdas pagal 3 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 ir R2 yra etilo grupė ir R3 yra metilo grupė. 5
- 5. Junginys, išreikštas bendra formule (IV):kurioje R3 yra žemesniojo alkilo grupė;
- 6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad R3 yra metilo grupė.
- 7. Junginys, išreikštas bendra formule (VI):.CL .CO2R1 (VI) kurioje kiekvienas iš R1 ir R3 nepriklausomai yra žemesniojo alkilo grupė.
- 8. Junginys, išreikštas bendra formule (Vii):.CL. /C02R1 (VII) kurioje kiekvienas iš R1 ir R3 nepriklausomai yra žemesniojo alkilo grupė.
- 9. Junginys pagal 7 arba 8 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 yra etilo grupė ir R3 yra metilo grupė.
- 10. Junginys, išreikštas bendra formule (VIII):OO2R1 (VIII) kurioje R1 yra žemesniojo alkilo grupė.
- 11.Junginys pagal 10 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 yra etilo grupė.
- 12. Junginio, išreikšto bendra formule (X):kurioje R1 yra žemesniojo alkilo grupė, arba jo farmaciškai priimtinos druskos gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima pakopas: junginio, išreikšto bendra formule (I):(f) kurioje R1 yra toks, kaip apibudinta aukščiau, ir R2 yra žemesniojo alkilo grupė, poveikįjunginiu, išreikštu formule (IX):HOOHNH2 (IX) dalyvaujant reduktoriui, ir po to pasirinktinai sudarymą minėto (X) junginio farmaciškai priimtinos druskos.
- 13. Būdas pagal 12 punktą, besiskiriantis tuo, kad R1 ir R2 yra etilo grupė.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2005019A LT5282B (lt) | 2005-02-28 | 2005-02-28 | Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LT2005019A LT5282B (lt) | 2005-02-28 | 2005-02-28 | Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2005019A LT2005019A (lt) | 2005-07-25 |
| LT5282B true LT5282B (lt) | 2005-10-25 |
Family
ID=34709370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2005019A LT5282B (lt) | 2005-02-28 | 2005-02-28 | Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| LT (1) | LT5282B (lt) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000002846A1 (fr) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide phenoxyacetique et compositions medicinales contenant lesdits derives |
-
2005
- 2005-02-28 LT LT2005019A patent/LT5282B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000002846A1 (fr) | 1998-07-08 | 2000-01-20 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide phenoxyacetique et compositions medicinales contenant lesdits derives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2005019A (lt) | 2005-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7393968B2 (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| JP4002391B2 (ja) | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体および尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤 | |
| US6790865B2 (en) | 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JP4132020B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法 | |
| LT5282B (lt) | Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas | |
| LV13337B (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| ZA200501883B (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| PL205574B1 (pl) | Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania | |
| HK1080453B (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| SK1092004A3 (en) | Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20120905 |