JP4132020B2

JP4132020B2 - フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法

Info

Publication number: JP4132020B2
Application number: JP2002064840A
Authority: JP
Inventors: 信之田中; 哲郎玉井; 晴信向山; 健宏石川; 淳一小林; 敏赤羽; 弘原田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-03-12
Filing date: 2002-03-11
Publication date: 2008-08-13
Anticipated expiration: 2022-03-11
Also published as: JP2002338513A

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、医薬品として有用なフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するための新規な製造中間体およびその使用方法に関する。
【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、β₃−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または腸管運動亢進に起因する疾患の予防あるいは治療薬として有用な一般式（ＩＶ）
【化５】

（式中、Ｒは低級アルキルを表わす）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するために有用な新規な製造中間体およびその使用方法に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】
一般式（ＩＶ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体の製造方法として、ＷＯ００／０２８４６公報に一般式（Ｖ）
【化６】

（式中、Ｒ⁴は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ⁵、Ｒ⁶は低級アルキルを表わし、Ｙはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表わす）で表わされるアルキル化剤と、式（ＩＩＩ）
【化７】

で表わされるアミンとを塩基の存在下または非存在下で反応させる方法が開示されているが、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物については何ら記載されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はβ₃−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または腸管運動亢進に起因する疾患の予防あるいは治療薬として有用な前記一般式（ＩＶ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便かつ高収率で製造するために有用な新規な製造中間体およびその使用方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、文献未記載の新規な前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物を見出し、さらに該化合物を使用して前記一般式（ＩＶ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を収率よく製造できるという知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、β₃−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または腸管運動亢進に起因する疾患の予防あるいは治療薬として有用な前記一般式（ＩＶ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造するために有用な新規な中間体に関し、以下の一般式（Ｉ）
【化８】

［式中、Ｒ¹は低級アルキルであり、Ｒ²は低級アルキルまたは水素原子であり、Ｒ³は水素原子またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ基（Ｒは低級アルキルである）であり、Ｘは水素原子または水酸基である］で表わされる化合物を包含する。
【０００７】
また本発明は、一般式（ＩＩ）
【化９】

（式中、Ｒは低級アルキルである）で表わされるヘミアセタールと、式（ＩＩＩ）
【化１０】

で表わされるアミンとを還元剤の存在下で反応させ、その後、必要であれば薬理学的に許容される塩を形成することを特徴とする、一般式（ＩＶ）
【化１１】

（式中、Ｒは低級アルキルである）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法に関する。
【０００８】
本発明において、低級アルキルとは炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わし、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などが挙げられる。ハロゲンとは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
【化１２】

（式中、Ｒ¹およびＲは上記定義の通りであり、Ｚはハロゲンを表わす）
【００１０】
本発明において使用される前記式（ＩＩＩ）で表わされるアミンは、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法などにより製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０巻，７号，９７８〜９８１頁（１９７７））。
【００１１】
（工程ａ）
本発明の前記一般式（ＶＩＩ）で表わされるフェノール誘導体は、市販の２，５−キシレノールと前記一般式（ＶＩ）で表わされるグリオキサールジ（低級アルキル）アセタールとをアルカリ金属水酸化物水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）の存在下、１０〜７０℃の温度で１〜１０時間反応させることにより製造することができる。反応終了後、反応液を希酸（例えば、希塩酸）を用いて中和することにより結晶を析出させ、これをろ過、乾燥することにより目的とする一般式（ＶＩＩ）で表わされるフェノール誘導体を得ることができる。フェノール誘導体（ＶＩＩ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１２】
（工程ｂ）
本発明の前記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされるフェノキシ酢酸エステル誘導体は、前記一般式（ＶＩＩ）で表わされるフェノール誘導体とＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｒとを不活性溶媒中、塩基の存在下、０〜１００℃の温度で１〜２４時間反応させることにより製造することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合して使用することができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを使用することができる。ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｒとしては、ＣｌＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ、ＢｒＣＨ₂ＣＯ₂Ｒを使用することができる。ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｒおよび塩基は、通常、フェノール誘導体（ＶＩ）に対して１〜５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｒと塩基のモル比は、通常、等モルが使用されるが、いずれか一方を過剰に使用しても良い。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより目的とする一般式（ＶＩＩＩ）で表わされるフェノキシ酢酸エステル誘導体を得ることができる。フェノキシ酢酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１３】
（工程ｃ）
本発明の一般式（ＩＸ）で表わされるアセタール誘導体は、前記一般式（ＶＩＩＩ）で表わされるフェノキシ酢酸エステル誘導体を不活性溶媒中、還元剤の存在下、−３０〜３０℃の温度で１０分〜１２時間反応させることにより製造することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチルなどの有機カルボン酸エステル類、アセトニトリルなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合して使用することができる。還元剤としては、ヨウ化ナトリウム／トリアルキルクロロシラン（例えば、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチルクロロシランなど）などを使用することができ、通常、フェノキシ酢酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）に対して２〜６当量の範囲から適宜選択して使用することができる。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより目的とする一般式（ＩＸ）で表わされるアセタール誘導体を得ることができる。アセタール誘導体（ＩＸ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１４】
（工程ｄ）
本発明の一般式（ＩＩ）で表わされるヘミアセタール誘導体は、前記一般式（ＩＸ）で表わされるアセタール誘導体を不活性溶媒中、酸を使用して０〜５０℃の温度で０．５〜２４時間加水分解し、反応終了後、常法により抽出、濃縮後、必要に応じて酢酸と共にＲＯＨを加えることにより製造することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどを挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。酸としては、５〜２０％過塩素酸、１〜１０％塩酸、１〜１０％硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが使用でき、通常、アセタール誘導体(ＩＸ)に対して０．１〜２．５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。ヘミアセタール誘導体（ＩＩ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１５】
（工程ｅ）
このようにして得られた前記一般式（ＩＩ）で表されるヘミアセタール誘導体を使用して医薬品として有用な前記一般式（ＩＶ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を製造するには、前記一般式（ＩＩ）で表されるヘミアセタール誘導体と前記式（ＩＩＩ）で表されるアミンとを不活性溶媒中、還元剤の存在下、０〜６０℃の温度で１〜４８時間反応させることにより、目的とするフェノキシ酢酸誘導体（ＩＶ）へと収率よく導くことができる。還元剤としては、ＮａＢＨ₄、ＮａＣＮＢＨ₃、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）₃などの水素化ホウ素アルカリ金属類、ＢＨ₃・ピリジン、ＢＨ₃・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのボラン類を、必要に応じて酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸などの酸またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で使用するか、あるいは水素雰囲気下で触媒量の金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウムブラック、１０％白金カーボン（硫黄被毒）など）などを使用することができる。還元剤として水素化ホウ素アルカリ金属類、ボラン類を使用する場合、これらの試薬を通常、ヘミアセタール誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。本反応に使用することができる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸などの有機カルボン酸類、トルエンなどの炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。反応終了後、必要に応じて不溶物を除去し、常法により抽出、濃縮することにより目的とする一般式（ＩＶ）で表されるフェノキシ酢酸誘導体を得ることができる。フェノキシ酢酸誘導体（ＩＶ）は、必要に応じて、常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機カルボン酸との酸付加塩を挙げることができる。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を実施例でさらに詳細に説明する。なお以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【００１７】
【実施例】
（実施例１）
４−（２，２−ジメトキシ−１−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール
５．２％水酸化ナトリウム水溶液６３０ｇ、２，５−キシレノール１００ｇ、６０％グリオキサールジメチルアセタール水溶液２１３ｇおよび水２００ｇの懸濁液を５５℃で５時間加熱撹拌した。氷浴で冷却し、反応混合物にアセトニトリル９０ｇ、および７．４％塩酸３８０ｇを順次加えた。析出結晶をろ過にて集め、白色結晶の４−（２，２−ジメトキシ−１−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール１５０ｇを得た。
【００１８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）
【００１９】
（実施例２）
２−［４−（２，２−ジメトキシ−１−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８１ｇに、室温にて４−（２，２−ジメトキシ−１−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノール２０．０ｇ、炭酸カリウム１５．８ｇおよびクロロ酢酸エチル１２．４ｇを加え、混合物を１時間撹拌し、さらに７１℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの混合液を加え、析出した結晶をろ過にて集め、白色粉末性固体の２−［４−（２，２−ジメトキシ−１−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル２１．３ｇを得た。
【００２０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
【００２１】
（実施例３）
２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下のヨウ化ナトリウム７２ｇおよびトリメチルクロロシラン５２ｇのアセトニトリル（１８０ｇ）懸濁液を塩氷浴で冷却し、２−［４−（２，２−ジメトキシ−１−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル５０ｇのアセトニトリル（８０ｇ）溶液を滴下した。その混合物を３０分撹拌した後、トルエン４００ｇ、ピリジン２５ｇを加え、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液、重曹水および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル４３ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３３（６Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ）
【００２２】
（実施例４）
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
撹拌下の２−［４−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル４３ｇをアセトニトリル１９０ｇに溶解し、１０％過塩素酸２１６ｇを加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン３４０ｇおよび水２００ｇ間に分配させた後、有機層を水、５％重曹水および２０％食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をエタノール１８０ｇに溶かした後、溶媒を留去した。残留物をヘキサン８６ｇおよびエタノール３７ｇに溶かし、結晶種を加えた後、その溶液を０〜１０℃で２時間撹拌した。ヘキサン２２０ｇを加え、懸濁液を０〜１０℃で２時間撹拌した。析出した結晶をろ過にて集め、淡黄白色結晶の２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル２１ｇを得た。
【００２３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５０〜２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６０〜３．７０（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０〜４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）
【００２４】
（実施例５）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル５．４ｇ、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）１．４ｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール３．０ｇおよびテトラヒドロフラン３０ｇの懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。触媒をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮後、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルを７．３ｇ得た。
【００２５】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６０〜３．００（５Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００２６】
（実施例６）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩
２−［４−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル６８．７ｇ、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）１７ｇ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール３８．０ｇおよびテトラヒドロフラン３８０ｇの懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で５時間撹拌した。触媒をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。この残渣にトルエン２００ｇおよびエタノール２１ｇを加え、氷冷下、２０重量％塩化水素含有エタノール３７．３ｇを滴下した。析出した結晶をろ取し、白色結晶の（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を７０．２ｇ得た。
【００２７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８〜３．２（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．９〜５．１（１Ｈ，ｍ），５．８〜６．０（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５〜９．０（２Ｈ，ｂｒ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
【００２８】
【発明の効果】
本発明の製造中間体により一般式（ＩＶ）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便かつ収率よく製造することができ、該中間体は肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石または腸管運動亢進に起因する疾患の予防あるいは治療薬のための製造中間体として有用である。

Claims

一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ¹は低級アルキルであり、Ｒ²は低級アルキルまたは水素原子であり、Ｒ³は水素原子またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ基（Ｒは低級アルキルである）であり、Ｘは水素原子または水酸基である］で表わされる化合物。
Ｒ¹、Ｒ²がメチルであり、Ｒ³が水素原子であり、そしてＸが水酸基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹、Ｒ²がメチルであり、そしてＲ³がエトキシカルボニルメチル基である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ¹がエチルであり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がエトキシカルボニルメチル基であり、そしてＸが水素原子である、請求項１に記載の化合物。
一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒは低級アルキルである）で表わされるヘミアセタールと、式（ＩＩＩ）

で表わされるアミンとを還元剤の存在下で反応させ、その後、必要であれば薬理学的に許容される塩を形成することを特徴とする、一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒは低級アルキルである）で表わされるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
Ｒがエチルである、請求項５に記載の製造方法。