CN1308603A - 苯氧基乙酸衍生物和含有该衍生物的医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有优异的β3－肾上腺素能受体刺激作用、可用作肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症、或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的预防或治疗药物的上述通式(Ⅰ)表示的新颖的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。在上述通式(Ⅰ)中,R1表示羟基等,R2和R3中的任一个表示氢原子、卤原子等,另一个表示氢原子,R4表示卤原子等。

Description

苯氧基乙酸衍生物和含有该衍生物的医药组合物
                            技术领域
本发明涉及可用作药物的苯氧基乙酸衍生物及其药用盐。
                           背景技术
已知在交感神经的β-肾上腺素能受体中有三种亚型，它们被分类成β1、β2和β3，各亚型分布在特定的生体内器官中，具有特有的功能。
例如，β1-肾上腺素能受体主要存在于心脏中，刺激该受体会使心率增加、心收缩力增强。β2-肾上腺素能受体主要存在于血管、支气管和子宫的平滑肌中，刺激该受体会引起血管和支气管扩张、抑制子宫收缩。β3-肾上腺素能受体主要存在于脂肪细胞、胆囊和肠道中。此外，已知其还存在于脑、肝脏、胃、前列腺等中。据报道，刺激该受体会引起脂肪分解亢进、抑制肠道运动、促进葡萄糖摄取和抗忧郁症等(Drugs of the Future， 18(6)，529-549(1993)；MolecularBrain Research， 29，369-375(1995)；European Journal of Pharmacology， 289，223-228(1995)；Pharmacology， 51，288-297(1995))。
此外，最近有报道说，在人的膀胱中主要存在β3-肾上腺素能受体，β3-肾上腺素能受体刺激剂能使人的膀胱松弛(日本泌尿器科学会杂志， 88(2)，183(1997)；Neurourology and Urodynamics， 16(5)，363-365(1997))。
迄今，已开发出许多β1-肾上腺素能受体刺激剂和β2-肾上腺素能刺激剂，它们被用作强心剂、支气管扩张剂、预防初期流产或早产的药物等。
另一方面，业已发现，β3-肾上腺素能受体刺激剂可用作预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症、由胆石或胆道运动过强引起的疾病等的药物。因此，开发优异的β3-肾上腺素能刺激剂的研究一直在积极地进行着，但尚未有市售的β3-肾上腺素能受体刺激剂(Drugs of the Future， 18(6)，529-549(1993)；European Journal of Pharmacology，219，193-201(1992)等)。
因此，人们一直非常希望能开发出具有优异的β3-肾上腺素能受体刺激作用的新的β3-肾上腺素能受体刺激剂。
更好的是，人们一直希望能开发出比β1和/或β2-肾上腺素能受体刺激作用强的β3-肾上腺素能受体刺激作用、从而能减少由β1和/或β2-肾上腺素能受体刺激作用引起的副作用(如心悸和震颤)的高选择性的新的β3-肾上腺素能受体刺激剂。
                         发明的公开
本发明涉及由通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐：式中，R1表示羟基、低级烷氧基、芳烷氧基、氨基、或一或二(低级烷基)氨基；R2和R3中的一个是氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，而另一个是氢原子；R4表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、一或二(低级烷基)氨基甲酰基或由式-NHCOR5表示的基团(式中，R5表示氢原子或低级烷基)；用(R)标记的碳原子表示其是R构型；用(S)标记的碳原子表示其是S构型。
本发明还涉及含有作为有效成分的上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐的药学组合物。
本发明还涉及用于预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症或由胆石或胆道运动过强引起的疾病等的药学组合物，所述组合物含有作为有效成分的上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
本发明还涉及一种预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的方法，它包括使用治疗有效量的由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
本发明还涉及由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐在制造预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的药物中的应用。
本发明还涉及由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐作为预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的药物中的应用。
本发明还涉及一种制造用于预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的药学组合物的方法，其特征在于，使用由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐作为该药学组合物的主要成分。
                     实施本发明的最佳方式
本发明者为达到上述目的进行了深入的研究。结果发现，由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物及其药用盐具有优异的β3-肾上腺素能受体刺激作用，并在此基础上完成了本发明。
在本发明中，“卤原子”一词是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；“低级烷基”一词是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等；“低级烷氧基”一词是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等；“芳烷氧基”一词是指被芳基(如苯基、萘基等)取代的上述低级烷氧基；“一或二(低级烷基)氨基”一词是指被相同或不同的上述低级烷基一或二取代的氨基；“卤代低级烷基”一词是指被相同或不同的1-5个上述卤原子取代的上述低级烷基；“一或二(低级烷基)氨基甲酰基”一词是指被相同或不同的上述低级烷基一或二取代的氨基甲酰基。
本发明的由上述通式(I)表示的化合物可用以下方法制得。例如，本发明的化合物可通过将胺II在有或没有碱(如N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中
Figure A9980832000061
(式中，用(R)和(S)标记的碳原子的定义同上)用烷基化剂III进行烷基化(式中，R1a表示低级烷氧基、芳烷氧基、氨基或一或二(低级烷基)氨基；R4a表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、被保护的氨基、被保护的一(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、一或二(低级烷基)氨基甲酰基或由式-NHCOR5表示的基团(式中，R5的定义同上)；X表示离去基团；R2和R3的定义同上)并视需要以常法将离去基团除去和视需要以常用的方式将酯基团或酰胺基团水解而制得。
在上述化合物I中，R1为氨基或一或二(低级烷基)氨基的化合物可通过将上述胺II用烷基化剂IIIa在有或没有碱(如N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行烷基化
Figure A9980832000071
(式中，R1b表示低级烷氧基；R2、R3、R4a和X的定义同上)并视需要以常法将芳烷氧基转化成羟基或除去保护基团，然后以常用的方式用相应的胺将所得化合物酰胺化而制得。
在上述制备方法中用作起始原料的胺II可通过以常法或文献中所述方法(如J.Med.Chem.， 20(7)，978-981(1977))将市售的对映异构体混合物进行光学拆分而制得。
在上述制备方法中用作起始原料的化合物III或IIIa的制备方法的例子如下。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIb可用方法1制得。方法1(式中，R4b表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基或芳烷氧基；X1表示氯原子或溴原子；X2表示氢原子、氯原子或溴原子；R1a、R2和R3的定义同上)。
让苯酚衍生物IV与烷基化剂V在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中反应，将酚式羟基进行烷基化。将所得化合物的苯环通过Friedel-Crafts反应用酰基卤VI进行酰基化，并视需要以常法将所得化合物的乙酰基氯化或溴化，制得化合物VIIa。用还原剂(如三乙基硅烷)将化合物VIIa还原，制得化合物IIIb。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIc可用方法2制得。方法2
Figure A9980832000081
(式中，R4c表示低级烷氧基或芳烷氧基；Bn表示苄基；MOM表示甲氧基甲基；R1a、R2、R3和X1的定义同上)
让苯酚衍生物VIII与苄基溴在碳酸锂的存在下于N，N-二甲基甲酰胺中反应，制得化合物IX。化合物IX中的另一酚式羟基用氯甲基·甲基醚加以保护，以常法除去苄基，制得化合物X。
让化合物X与烷基化剂V在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中反应，制得化合物XI。化合物VIIb通过在酸性条件下处理化合物XI以除去甲氧基甲基并用常法将所得化合物的乙酰基卤化而制得，或者通过用吡咯烷酮氢溴酸盐·合溴等在酸性条件下将化合物XI进行溴化以除去甲氧基甲基并同时将乙酰基溴化而制得。
用还原剂(如三乙基硅烷)将化合物VIIb还原后，以常法将所得化合物中的酚式羟基进行烷基化或芳烷基化，制得化合物IIIc。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIId可用下述方法3制得。方法3(式中，R1a、R2、R3、R4c、X和X1的定义同上)
将苯酚衍生物XII在碱(如碳酸锂或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化剂V进行烷基化。用三氟乙酸和六亚甲基四胺将所得化合物的苯环进行甲酰化，制得化合物XIII。用常法将化合物XIII的甲酰基转化成环氧基之后，用常法使环氧基还原性地开环，制得化合物XIVa。用常法将化合物XIVa中的醇式羟基转化成离去基团，制得化合物IIId。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIe可用下述方法4制得。方法4(式中，R4d表示卤原子、低级烷基或卤代低级烷基；R1a、R2、R3、X1和Bn的定义同上)
用常法将苯胺衍生物XV重氮化，将所得化合物水解，转化成苯酚衍生物。用苄基卤(如苄基溴)将苯酚化合物苄基化，制得化合物XVI。
苯酚衍生物XVII可通过让化合物XVI与环氧乙烷在强碱(如叔丁基锂)的存在下于惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中反应并用常法除去所得化合物中的苄基而制得。在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化剂V将所得苯酚衍生物XVII进行烷基化，制得化合物XIVb。用常法将化合物XIVb中的醇式羟基转化成离去基团，制得化合物IIIe。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIf可用下述方法5制得。方法5
Figure A9980832000101
(式中，R4e表示被保护的氨基、被保护的一(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基；R4f表示硝基、被保护的氨基、被保护的一(低级烷基)氨基或二(低级烷基)氨基；R1a、R2、R3、X和X1的定义同上)
化合物XIVc通过用常法将苯酚衍生物XVIII硝化并用烷基化剂V在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中将所得化合物烷基化而制得。用常法将化合物XIVc的硝基还原，得到胺化合物，并视需要将所得化合物的氨基烷基化或进行保护，制得化合物XIVd。
在上述化合物XIVd中，R4e为二甲基氨基的化合物还可以常法通过将化合物XIVc在甲醛的存在下催化氢化而制得。
用常法将所得化合物XIVc或XIVd中的醇式羟基转化成离去基团，制得化合物IIIf。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIg可用下述方法6制得。方法6
Figure A9980832000111
(式中，Et表示乙基；R1a、R2、R3、X、X1、Bn和MOM的定义同上)
用常法将苯乙酸衍生物XIX酯化或苄基化，制得化合物XX。化合物XXI通过用还原剂(如氢化铝锂)在惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中将化合物XX还原、用常法将所得化合物的醇式羟基用氯甲醚保护并用氰化铜等将所得化合物的苯环氰化而制得。
用常法除去化合物XXI中的苄基。在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化剂V将所得化合物烷基化，并将所得化合物在酸性条件下进行处理以除去甲氧基甲基，制得化合物XIVe。用常法将所得化合物XIVe中的醇式羟基转化成离去基团，制得化合物IIIg。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIh可用下述方法7制得。方法7
Figure A9980832000112
(式中，R1a、X、X1和Et的定义同上)
醇化合物XXIII通过在惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中用还原剂(如硼烷-二甲基硫醚配合物)将苯乙酸衍生物XXII还原并用在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化剂V将所得化合物中的酚式羟基烷基化而制得。让醇化合物XXIII与氯化剂(如次氯酸叔丁酯)在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中反应，用常法将醇式羟基转化成离去基团，制得化合物IIIh。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIi可用下述方法8制得。方法8
Figure A9980832000121
(式中，R1a、R2、R3、R5、X1和Bn的定义同上)
用常法将苯酚衍生物XXIV中的酚式羟基进行苄基化，在惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中用三苯膦和四溴化碳通过溴化反应将所得化合物中的醇式羟基转化成溴原子，制得化合物XXV。
用常法将化合物XXV的硝基还原后，用活性官能衍生物(如酰基卤或活性酯)将所得化合物中的氨基转化成酰胺基，制得化合物XXVI。化合物IIIi通过用常法除去化合物XXVI中的苄基并在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化剂V将所得化合物烷基化而制得。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIj可用下述方法9制得。方法9
Figure A9980832000122
Figure A9980832000131
(式中，R6和R7可相同或不同，各表示氢原子或低级烷基；R1a、R2、R3、X1、Bn和MOM的定义同上)
苯乙烯衍生物XXVIII通过用常法将苯甲酸衍生物XXVII酯化和苄基化并用溴化甲基三苯鏻等对所得化合物进行Wittig反应而制得。
化合物XXIX通过在惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中以硼氢化-氧化法用硼烷试剂(如9-硼代二环[3.3.1]壬烷)和过氧化物(如过氧化氢)将苯乙烯衍生物XXVIII转化成醇衍生物并用氯甲基·甲基醚对所得化合物的醇式羟基进行保护而制得。
化合物XXXI通过让化合物XXIX与胺XXX反应或通过将化合物XXIX水解、用常法将所得苯甲酸衍生物转化成活性官能衍生物(如酰基卤)或活性酯、让所得化合物与胺XXX反应而制得。在酸性条件下处理化合物XXXI以除去甲氧基甲基之后，用常法将所得醇式羟基转化成溴原子，制得化合物XXXIII。
用常法除去化合物XXXII中的苄基之后，在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化剂V将所得化合物烷基化，制得化合物IIIj。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIk可用下述方法10制得。方法10
Figure A9980832000132
(式中，R1a和X1的定义同上)
在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化剂V将苯酚衍生物XXXIII烷基化，制得化合物XXXIV。化合物IIIk通过在惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中用三苯膦和四溴化碳通过溴化反应将化合物XXXIV的醇式羟基转化成溴原子并让所得化合物与氯化剂(如次氯酸叔丁酯)在惰性溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中反应而制得。
在化合物III或IIIa中，下述反应图中的化合物IIIm可用下述方法11制得。方法11
Figure A9980832000141
(式中，R1a、X1和Bn的定义同上)
化合物XXXVI通过让苯甲酸酯衍生物XXXV与二甲胺反应或通过用常法将苯甲酸酯衍生物XXXV水解、使其转化成苯甲酸衍生物并由苯甲酸衍生物衍生至活性官能衍生物(如酰基卤或活性酯)、使所得化合物与二甲胺反应而制得。
在惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中以硼氢化-氧化法用硼烷试剂(如9-硼代二环[3.3.1]壬烷)和过氧化物(如过氧化氢)将化合物XXXVI转化成醇衍生物。在惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中用三苯膦和四溴化碳通过溴化反应将所得化合物中的醇式羟基转化成溴原子，制得化合物XXXVII。用常法除去化合物XXXVII中的苄基之后，在碱(如碳酸钾或N，N-二异丙基乙胺)的存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用烷基化剂V将所得化合物中的酚式羟基进行烷基化，制得化合物IIIm。
在上述制备方法中，术语“被保护的氨基”和“被保护的一(低级烷基)氨基”是指被通常用作氨基保护基的保护基团(如叔丁氧基羰基、苄氧基等)保护的氨基和一(低级烷基)氨基；术语“离去基团”是指通常用于N-烷基化的离去基团，如对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氯原子、溴原子、碘原子等。
在上述制造方法中用作起始原料的化合物IV、V、VI、VIII、XII、XV、XVIII、XIX、XXII、XXIV、XXVII、XXX和XXXIII市场上有售或者可用下述文献中所述的方法制得：PCT公报No.WO 94/22834和No.WO 98/07710；J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2169-2176，(1994)；S.Afr.J.Chem.， 34，132-133(1981)等。
本发明的苯氧基乙酸衍生物I可用常法转化成其药用盐。这些盐的例子包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)形成的酸加成盐、与有机酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸和天冬氨酸)形成的酸加成盐、无机碱盐(如钠盐、钾盐和钙盐)和与有机碱(如三乙胺、哌啶、吗啉、吡啶和赖氨酸)形成的盐。
本发明的化合物还包括其与药用溶剂(如水和乙醇)的溶剂化物。
用上述制备方法得到的本发明化合物可用常用的分离方法(如分步重结晶法、使用色谱和溶剂提取的纯化法)进行分离和纯化。
本发明的由上述通式(I)表示的化合物的对β3-肾上腺素能受体的刺激作用是用以下方法进行研究的。
即，取出白鼬的膀胱并制成试样。用Magnus法进行试验。将没有添加试验化合物的输尿管张力表示为100％，添加10-5M forskolin后的最大松弛时的张力表示为0％。累积性地添加试验化合物。用使张力减少50％所需的试验化合物浓度(即EC50值)评价β3-肾上腺素能受体刺激作用(日本泌尿器科学会杂志， 89(2)，272(1998))。
例如，2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的β3-肾上腺素能受体刺激作用为4.2×10-9M(EC50值)。
因此，本发明的由上述通式(I)表示的化合物是对β3-肾上腺素能受体具有强烈刺激作用的β3-肾上腺素能受体刺激剂。
本发明的上述通式(I)表示的化合物的对β1和β2肾上腺素能受体的刺激作用是用以下方法进行研究的。
即，按Magnus法用大鼠的心房进行实验。将添加10-8M异丙肾上腺素后的心率的增加表示为100％。试验化合物是累积性加入的。用使心率增加50％所需的试验化合物浓度(即EC50值)评价β1-肾上腺素能受体刺激作用。
另外，将怀孕的大鼠的子宫取出并制成试样。按Magnus法进行实验。将添加药物之前的5分钟里的子宫收缩之和表示为100％。试验化合物是累积性加入的。用使添加药物后的5分钟里的子宫收缩之和减少至添加药物之前的5分钟里的子宫收缩之和的50％所需的试验化合物浓度(即EC50值)评价β2-肾上腺素能受体刺激作用。
例如，2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸的β1和β2-肾上腺素能受体刺激作用分别为7.0×10-5M和1.4×10-5M(EC50值)。该化合物是选择性的β3-肾上腺素能刺激剂，与其对β3-肾上腺素能受体的刺激作用相比，其对β1和β2-肾上腺素能受体的刺激作用较小。
本发明的由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物及其药用盐具有优异的β3-肾上腺素能受体刺激作用，是非常有用的预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病(如腹泻和刺激性肠综合征)、忧郁症、频尿、尿失禁、由胆石或胆道运动过强引起的疾病等的药物。
此外，本发明的由上述通式(I)表示的化合物是非常安全的。例如，在用大鼠进行的急性毒性试验中，给予大鼠2g/kg剂量的2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸乙酯，也未见大鼠死亡。
在实际治疗中使用本发明的由上述通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物及其药用盐时，可将它们以合适的组合物形式(如粉剂、颗粒、细颗粒、片剂、胶囊、注射剂、溶液、软膏、栓剂、膏药等)经口或胃肠外给药。这些药学组合物可根据常用方法用常用药学载体、赋形剂等加以配制。
剂量根据需治疗的各患者的年龄、性别、体重和症状程度而适当地加以确定，经口给药时，成人每日约为1-1,000mg，胃肠外给药时，成人每日约为0.01-100mg。该日剂量可一次或分数次给药。
下面通过参考例、实施例和试验例对本发明作更详细的说明。但本发明不受这些内容的限定。参考例12-[2-溴-4-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯
室温下，往2-溴苯酚(3.0mL)在丙酮(52ml)中的溶液中加入碳酸钾(5.36g)和溴乙酸乙酯(3.44mL)，将混合物在室温搅拌20小时。滤去不溶物后，将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，冰冷下将残余物加入到往氯化铝(10.4g)在1，2-二氯乙烷(86mL)中的悬浮液中添加溴乙酰溴(2.26ml)并搅拌30分钟而得到的反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷提取。将提取物用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到2-[2-溴-4-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，s)，4.79(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)参考例2
用相应的苯酚衍生物按与参考例1类似的方法制得下述化合物。2-[4-(2-溴乙酰基)-2，5-二氯苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，s)，4.76(2H，s)，6.85(1H，s)，7.76(1H，s)2-[4-(2-溴乙酰基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.30(3H，s)，2.52(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40(2H，s)，4.69(2H，s)，6.54(1H，s)，7.56(1H，s)2-[4-(2-溴乙酰基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.75(2H，q，J＝7.6 Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，s)，4.72(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80-7.85(2H，m)2-[4-(2-溴乙酰基)-2-氯-5-甲基苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，s)，4.77(2H，s)，6.71(1H，s)，7.79(1H，s)2-[4-(2-溴乙酰基)-2，5-二氟苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(2H，s)，4.77(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝11.7，6.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝11.3，6.6Hz)参考例32-[4-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯氧基]乙酸乙酯
往3′，4′-二羟基苯乙酮(2.00g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中加入碳酸锂(2.44g)和苄基溴(4.0mL)，将混合物在50℃搅拌14.5小时。往反应混合物中加入1N盐酸，用乙醚和乙酸乙酯(3/1)的混合液提取所得混合物。将提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1)将残余物纯化，得到4′-苄氧基-3′-羟基苯乙酮(2.00g)。冰冷下，往所得4′-苄氧基-3′-羟基苯乙酮(2.00g)在二氯甲烷(25mL)的搅拌中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.2mL)，将混合物搅拌10分钟。往混合物中加入氯甲基·甲基醚(1.2mL)，将所得混合物在室温搅拌5.5小时。将反应混合物倾入饱和的氯化铵水溶液中，用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)将残余物纯化，得到4′-苄氧基-3′-甲氧基甲氧基苯乙酮(2.28g)。
往所得4′-苄氧基-3′-甲氧基甲氧基苯乙酮(2.28g)的甲醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(湿，含50％水)(687mg)，将混合物在室温下于氢气氛中搅拌1小时。滤去催化剂，减压下浓缩滤液。将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，往溶液中加入碳酸钾(1.21g)和溴乙酸乙酯(1.0mL)。在40℃搅拌混合物13小时后，将反应混合物倾入水中，用乙醚和乙酸乙酯的混合液(5/1)提取。将提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)将残余物纯化，得到2-(4-乙酰基-2-甲氧基甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(1.52g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.56(3H，s)，3.54(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，5.30(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.78(1H，d，J＝2.1Hz)
往2-(4-乙酰基-2-甲氧基甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(1.51g)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入吡咯烷酮氢溴酸盐·合溴(2.92g)，将混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙醚/二氯甲烷＝3/2/2)和其后用己烷和乙醚(1/1)重结晶，将残余物纯化，得到2-〔4-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯氧基〕乙酸乙酯(780mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39(2H，s)，4.73(2H，s)，6.79(1H，br)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)参考例4
用溴乙烷代替氯甲基·甲基醚，按与参考例3类似的方法制得下述化合物。2-〔4-(2-溴乙酰基)-2-乙氧基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，4.18(2H，q，J＝7.0 Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)， 4.40(2H，s)，4.77(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50-7.60(2H，m)参考例52-[2-溴-4-(2-溴乙基)苯氧基]乙酸乙酯
室温下，往 2-[2-溴-4-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸乙酯(2.12g)在三氟乙酸(4.29ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(2.67mL)，将混合物在50℃搅拌1小时。减压下将反应混合物浓缩后，通过硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)将残余物纯化，得到2-[2-溴-4-(2-溴乙基)苯氧基]乙酸乙酯(1.84g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.52(2H，t，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.42(1H，d，J＝2.2Hz)参考例6
用相应的苯氧基乙酸乙酯衍生物按与参考例5类似的方法制得下述化合物。2-[4-(2-溴乙基)-2-甲基苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.28(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.52(2H，t，J＝7.6Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.62(2H，s)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，7.00(1H，d，J＝1.9Hz)2-[4-(2-溴乙基)-2-乙基苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝7.7Hz)，3.52(2H，t，J＝7.7Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.01(1H，d，J＝2.2Hz)2-[4-(2-溴乙基)-2-乙氧基苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.53(2H，t，J＝7.6Hz)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.70(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，6.75(1H，d，J＝2.0Hz)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)2-[4-(2-溴乙基)-2-羟基苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.52(2H，t，J＝7.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.63(2H，s)，6.40(1H，br)，6.66(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.80-6.90(2H，m)2-[4-(2-溴乙基)-2，5-二氯苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.19(2H，t，J＝7.5Hz)，3.54(2H，t，J＝7.5Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，6.86(1H，s)，7.30(1H，s)2-[4-(2-溴乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，3.00-3.10(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(2H，s)，6.50(1H，s)，6.93(1H，s)2-[4-(2-溴乙基)-2-氯-5-甲基苯氧基]乙酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，2.27(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.8Hz)，3.47(2H，t，J＝7.8Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(2H，s)，6.65(1H，s)，7.17(1H，s)2-[4-(2-溴乙基)-2，5-二氟苯氧基]乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.3 1(3H，t，J＝7.2Hz)，3.11(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53(2H，t，J＝7.3Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝10.4，6.9Hz)，6.97(1H，dd，J＝11.2，6.9Hz)参考例72-[2-苄氧基-4-(2-溴乙基)苯氧基]乙酸乙酯
往2-[4-(2-溴乙基)-2-羟基苯氧基]乙酸乙酯(400mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入碳酸钾(200mg)和苄基溴(0.17mL)，将混合物在室温搅拌13.5小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚和乙酸乙酯(3/1)的混合液提取。将提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝17/3)将残余物纯化，得到2-〔2-苄氧基-4-(2-溴乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(252mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.05(2H，t，J＝7.6Hz)，3.48(2H，t，J＝7.6Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(2H，s)，5.15(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.79(1H，d，J＝2.0Hz)，6.84(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20-7.50(5H，m)参考例83′，5′-二氯-4′-羟基苯甲酰甲基溴
往4-乙酰基-2，6-二氯苯酚(157mg)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入吡咯烷酮氢溴酸盐·合溴(418mg)和催化量的浓硫酸，将混合物在室温搅拌5.5小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)将残余物纯化，得到3′，5′-二氯-4′-羟基苯甲酰甲基溴(197mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：4.34(2H，s)，6.33(1H，brs)，7.94(2H，s)参考例93′-氟-4′-羟基苯甲酰甲基溴
冰冷下，往氯化铝(17.8g)在1，2-二氯乙烷(149ml)的搅拌中的悬浮液中加入溴乙酰基溴(3.88ml)，将混合物搅拌30分钟。将2-氟苯甲醚(5.0ml)加入到反应混合物中，将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物倾入冰水中，用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)将残余物纯化，得到4′-(2-溴乙酰氧基)-3′-氟苯甲酰甲基溴(4.13g)和含有杂质的3′-氟-4′-羟基苯甲酰甲基溴(2.57g)。往所得4′-(2-溴乙酰氧基)-3′-氟苯甲酰甲基溴(4.13g)在乙醇(58.3mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(6.0mL)，将混合物在室温搅拌25分钟。往反应混合物中加入2N盐酸(6.0mL)，减压下将混合物浓缩。通过硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)将上述不纯的3′-氟-4′-羟基苯甲酰甲基溴纯化，得到3′-氟-4′-羟基苯甲酰甲基溴(4.78g)1H-NMR(CDCl3)δppm：4.37(2H，s)，5.85(1H，br)，7.10(1H，t，J＝8.4Hz)，7.70-7.85(2H，m)参考例104-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯酚
往3′，5′-二氯-4′-羟基苯甲酰甲基溴(186mg)在三氟乙酸(507μL)中的溶液中加入三乙基硅烷(345μL)，将混合物在室温搅拌12小时。减压下将反应混合物浓缩后，通过硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝12/1)将残余物纯化，得到4-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯酚(104mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.52(2H，t，J＝7.3Hz)，5.78(1H，brs)，7.13(2H，s)参考例11
用相应的苯甲酰甲基溴衍生物按与参考例10类似的方法制得下述化合物。4-(2-溴乙基)-2-氟苯酚 1H-NMR(CDCl3)δppm：3.08(2H，t，J＝7.4Hz)，3.52(2H，t，J＝7.4Hz)，4.70(1H，br)，6.85-7.00(3H，m)参考例124-(2-溴乙基)-2′-羟基-N-甲酰苯胺
往4-羟基苯乙醇(4.28g)在乙酸(40mL)中的溶液中加入硝酸(2.6mL)，将混合物在室温搅拌40分钟。减压下将反应混合物浓缩后，往残余物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到4′-羟基-3′-硝基苯乙醇(5.38g)。往所得4′-羟基-3′-硝基苯乙醇(2.62g)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.17g)和苄基溴(2.0mL)，将混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚和乙酸乙酯(9/1)的混合液提取。将提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：乙醚/二氯甲烷＝1/1)将残余物纯化，得到4′-苄氧基-3′-硝基苯乙醇(3.31g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.42(1H，br)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，5.22(2H，s)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)
往4′-苄氧基-3′-硝基苯乙醇(2.17g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入四溴化碳(2.90g)和三苯膦(2.08g)，将混合物在室温搅拌2.5小时。减压下将反应混合物浓缩后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)将残余物纯化，得到4′-苄氧基-3′-硝基苯乙基溴(2.12g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.15(2H，t，J＝7.1Hz)，3.55(2H，t，J＝7.1Hz)，5.23(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.73(1H，d，J＝2.3Hz)
往4′-苄氧基-3′-硝基苯乙基溴(4.32g)在乙醇(35mL)中的溶液中加入2N盐酸(26mL)和铁粉(3.0g)，将混合物加热回流30分钟。冷却后，滤去不溶物，减压下浓缩滤液。用2N氢氧化钠水溶液将残余物碱化，用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中。将甲酸和乙酸酐(3/5)的混合液(2.0mL)加入到溶液中，将混合液在室温搅拌20分钟。将反应混合液倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1)将残余物纯化，得到2′-苄氧基-5′-(2-溴乙基)-N-甲酰苯胺(1.25g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.00-3.30(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，5.00-5.20(2H，m)，6.85-7.15(2H，m)，7.30-8.80(8H，m)
往2′-苄氧基-5′-(2-溴乙基)-N-甲酰苯胺(510mg)在甲醇(8mL)中的溶液中加入10％钯碳(湿，含50％水)(100mg)，室温下将混合物于氢气氛中搅拌45分钟。滤去催化剂，减压下除去滤液中的溶剂。通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/乙醚＝1/10/10)将残余物纯化，得到5′-(2-溴乙基)-2′-羟基-N-甲酰苯胺(339mg)。1H-NMR(DMSO3)δppm：2.80-3.20(2H，m)，3.50-3.90(2H，m)，6.70-7.30(2H，m)，7.80-8.60(2H，m)，9.10-10.60(2H，m)参考例132-〔4-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯氧基〕乙酸甲酯
往4-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯酚(104mg)在丙酮(1.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(133mg)和溴乙酸甲酯(73μL)，将混合物在室温搅拌3小时。滤去不溶物，减压下将滤液浓缩。通过硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝12/1)将残余物纯化，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2，6-二氯苯氧基〕乙酸甲酯(82mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：3.09(2H，t，J＝7.3Hz)，3.53(2H，t，J＝7.3Hz)，3.85(3H，s)，4.63(2H，s)，7.17(2H，s)参考例14
用相应的苯酚衍生物按与参考例13类似的方法制得下述化合物。2-〔4-(2-溴乙基)-2-氟苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，3.52(2H，t，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.67(2H，s)，6.85-7.00(3H，m)2-〔4-(2-溴乙基)-2-甲酰基氨基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.15-1.40(3H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.45-3.80(2H，m)，4.20-4.35(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)，6.75-7.15(2H，m)，8.00-8.80(3H，m)参考例154′-羟基-3′-(三氟甲基)苯乙醇
冰冷下，往4-溴-2-(三氟甲基)-苯胺(7.05g)在乙醇(70mL)中的溶液中加入42％四氟硼酸水溶液(14.1mL)和亚硝酸异戊酯(5.5mL)，将混合物搅拌30分钟。往反应混合物中加入乙醚，滤取所产生的沉淀物，得到四氟硼酸4-溴-2-(三氟甲基)苯重氮盐(8.69g)。将所得四氟硼酸4-溴-2-(三氟甲基)苯重氮盐(8.69g)在乙酸中的溶液(80mL)在120℃搅拌12小时，减压下将反应混合物浓缩。往残余物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)将残余物纯化，得到4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(4.37g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：5.80(1H，brs)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)
往4-溴-2-(三氟甲基)苯酚(4.37g)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(3.75g)和苄基溴(2.59mL)，将混合物在室温搅拌12小时。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。将提取物用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1)将残余物纯化，得到苄基·4-溴-2-(三氟甲基)苯基醚(3.37g)。在-100℃，往所得苄基·4-溴-2-(三氟甲基)苯基醚(2.05g)在乙醚(20mL)的搅拌中的溶液中加入叔丁基锂在戊烷中的1.46M溶液(11.4mL)，将混合物搅拌5分钟。在反应混合物中加入过量的环氧乙烷后，让混合物逐步温热至-50℃。往反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液后，让所得混合物温热至室温并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)将残余物纯化，得到4′-苄氧基-3′-(三氟甲基)苯乙醇(1.46g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.54(2H，t，J＝6.5Hz)，5.17(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.48(7H，m)
往4′-苄氧基-3′-(三氟甲基)苯乙醇(328mg)在乙醇中的溶液(5mL)中加入10％钯碳(73mg)，室温下将混合物在氢气氛中搅拌30分钟。滤去催化剂后，减压下除去溶剂，得到4′-羟基-3′-(三氟甲基)苯乙醇(195mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.66(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50-3.60(2H，m)，4.61(1H，t，J＝5.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.32(1H，s)，10.25(1H，s)参考例163′-乙氧基-4′-羟基苯乙醇
室温下，往3′-乙氧基-4′-羟基苯乙酸(1.0g)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入硼烷-二甲基硫醚配合物(1.3mL)，搅拌下将混合物加热回流16小时。往反应混合物中加入甲醇(20mL)后，搅拌下将所得混合物加热回流1小时，减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到3′-乙氧基-4′-羟基苯乙醇(790mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.39(1H，t，J＝6.2Hz)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，2.79(2H，t，J＝6.2Hz)，3.82(2H，q，J＝6.2Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，5.67(1H，s)，6.65-6.75(2H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)参考例172-〔4-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯
往4′-羟基-3′-(三氟甲基)苯乙醇(173mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入碳酸钾(176mg)和溴乙酸乙酯(112μL)，将混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到2-〔4-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯(268mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(1H，t，J＝5.6Hz)，2.85(2H，t，J＝6.5Hz)，3.81-3.90(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝2.1Hz)参考例18
用相应的苯酚衍生物按与参考例17类似的方法制得下述化合物。2-〔4-(2-羟乙基)-2-硝基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58(1H，br)，2.86(2H，t，J＝6.4Hz)，3.87(2H，t，J＝6.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.76(1H，d，J＝2.2Hz)2-〔4-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.50(1H，m)，2.81(2H，t，J＝6.5Hz)，3.80-3.90(5H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.70-6.85(3H，m)2-〔4-(2-羟乙基)-3-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.57(1H，t，J＝5.9Hz)，2.83(2H，t，J＝6.4Hz)，3.75-3.85(5H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(2H，s)，6.37(1H，dd，J＝8.2，2.5Hz)，6.55(1H，d，J＝2.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)2-〔2-乙氧基-4-(2-羟乙基)苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(1H，t，J＝6.3Hz)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，3.83(2H，q，J＝6.3Hz)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，6.78(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)参考例192-〔2-氰基-4-(2-羟乙基)苯氧基〕乙酸乙酯
往3′-溴-4′-羟基苯乙酸(1.26g)在乙醇(10mL)中的溶液中加入浓硫酸(50μL)，将混合物加热回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到3′-溴-4′-羟基-苯乙酸乙酯(1.26g)。往所得3′-溴-4′-羟基-苯乙酸乙酯(1.26g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(850mg)和苄基溴(682μL)，将混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到4′-苄氧基-3′-溴-苯乙酸乙酯(1.72g)。冰冷下，往氢化铝锂(201mg)在四氢呋喃中的搅拌中的溶液(10mL)中加入4′-苄氧基-3′-溴-苯乙酸乙酯(1.72g)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，将混合物搅拌30分钟。往反应混合物中加入水和饱和的硫酸氢钾水溶液，用乙醚提取所得混合物。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷)将残余物纯化，得到4′-苄氧基-3′-溴苯乙醇(837mg)。
冰冷下，往所得4′-苄氧基-3′-溴苯乙醇(782mg)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(665μL)和氯甲基·甲基醚(232μL)，将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤后，减压下除去溶剂，得到苄基·2-溴-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基醚(804mg)。往苄基·2-溴-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基醚(804mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氰化铜(I)(458mg)，将混合物在120℃搅拌2日。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，减压下除去溶剂，得到2-苄氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基氰(711mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.26(3H，s)，3.71(2H，t，J＝6.5Hz)，4.59(2H，s)，5.20(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.48(7H，m)
往2-苄氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基氰(711mg)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％钯碳(100mg)，室温下将混合物在氢气氛中搅拌30分钟。滤去催化剂后，减压下除去溶剂，得到2-羟基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基氰(496mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.29(3H，s)，3.72(2H，t，J＝6.5Hz)，4.61(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.37(1H，d，J＝2.1Hz)
往2-羟基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯基氰(496mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(435mg)和溴乙酸乙酯(292μL)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，减压下除去溶剂，得到2-〔2-氰基-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(619mg)。往所得2-〔2-氰基-4-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(522mg)在乙醇(5mL)中的溶液中加入浓盐酸(20μL)，将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，减压下除去溶剂，得到2-〔2-氰基-4-(2-羟乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(449mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60(1H，br)，2.82(2H，t，J＝6.4Hz)，3.84(2H，t，J＝6.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.74(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.47(1H，d，J＝2.1Hz)参考例202-〔5-氯-4-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯
往5-氟-2-甲氧基苯酚(488mg)在丙酮(15mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.20g)和溴乙酸乙酯(375μL)，将混合物在室温搅拌1小时。滤去不溶物，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1)将残余物纯化，得到2-〔5-氯-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(572mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.87(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.67(2H，s)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)
室温下往2-〔5-氯-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(606mg)在三氟乙酸(12mL)中的搅拌中的溶液中加入六亚甲基四胺(382mg)，将混合物在60℃搅拌9小时。减压下将反应混合物浓缩后，往残余物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1)将残余物纯化，得到2-(5-氯-4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(354mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，s)，6.79(1H，s)，7.43(1H，s)，10.32(1H，s)
往氢化钠(35mg)在二甲亚砜(6mL)中的溶液中加入三甲基碘化氧化锍(335mg)，室温下将混合物在氩气氛中搅拌30分钟。往搅拌中的反应混合物中滴加2-(5-氯-4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(346mg)在二甲亚砜(5mL)中的溶液，将混合物搅拌50分钟。往反应混合物中加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1)将残余物纯化，得到2-(5-氯-2-甲氧基-4-环氧乙基苯氧基)乙酸乙酯(135mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(1H，dd，J＝5.6，2.6Hz)，3.17(1H，dd，J＝5.6，4.1Hz)，3.86(3H，s)，4.10-4.20(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.75(1H，s)，6.82(1H，s)
往2-(5-氯-2-甲氧基-4-环氧乙基苯氧基)乙酸乙酯(129mg)在乙酸乙酯(2.5mL)中的溶液中加入10％钯碳(13mg)，室温下将混合物在氢气氛中搅拌3小时。滤去催化剂，减压下浓缩滤液。通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)将残余物纯化，得到2-〔5-氯-4-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(86mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.45(1H，m)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80-3.95(5H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.80(1H，s)，6.84(1H，s)参考例212-〔5-氯-2-乙氧基-4-(2-羟乙基)苯氧基〕乙酸乙酯
室温下，往2-〔2-乙氧基-4-(2-羟乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(1.15g)在二氯甲烷(4.3mL)中的搅拌中的溶液中加入次氯酸叔丁酯(478μL)，将混合物搅拌15分钟。往反应混合物中加入亚硫酸钠(542mg)在水(5mL)中的溶液，将所得混合物在室温搅拌10分钟。用乙酸乙酯提取混合物，将有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到2-〔5-氯-2-乙氧基-4-(2-羟乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(1.28g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，2.92(2H，t，J＝6.6Hz)，3.84(2H，t，J＝6.6Hz)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1 Hz)，4.65(2H，s)，6.80(1H，s)，6.87(1H，s)参考例222-〔4-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯
往2-〔4-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯(224mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三苯膦(260mg)和四溴化碳(396mg)，将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将提取物用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/己烷＝1/1)将残余物纯化，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯(178mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，3.14(2H，t，J＝7.4Hz)，3.54(2H，t，J＝7.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.44(1H，d，J＝2.1Hz)参考例23
用相应的羟乙基衍生物按与参考例22类似的方法制得下述化合物。2-〔4-(2-溴乙基)-2-氯苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.54(2H，t，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.2Hz)2-〔4-(2-溴乙基)-2-硝基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.17(2H，t，J＝7.1Hz)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.77(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.75(1H，d，J＝2.3Hz)2-〔4-(2-溴乙基)-2-氰基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.12(2H，t，J＝7.1Hz)，3.53(2H，t，J＝7.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.75(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.45(1H，d，J＝2.3Hz)2-〔4-(2-溴乙基)-5-氯-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.21(2H，t，J＝7.6Hz)，3.56(2H，t，J＝7.6Hz)，3.88(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.78(1H，s)，6.83(1H，s)2-〔4-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.7Hz)，3.52(2H，t，J＝7.7Hz)，3.80(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60(2H，s)，6.36(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)2-〔4-(2-溴乙基)-5-氯-2-乙氧基苯氧基〕乙酸乙酯 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝7.5Hz)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，6.78(1H，s)，6.86(1H，s)参考例242-〔4-(2-溴乙基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯
室温下，往2-〔4-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(640mg)在二氯甲烷(4mL)中的搅拌中的溶液中加入次氯酸叔丁酯(251μL)，将混合物搅拌30分钟。往反应混合物中加入亚硫酸钠(504mg)在水(2mL)中的溶液，室温下将所得混合物搅拌30分钟。将混合物用乙酸乙酯提取，将有机层用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝7/1)将残余物纯化，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(685mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.51(2H，t，J＝7.6Hz)，3.79(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，6.47(1H，s)，7.15(1H，s)参考例252-〔4-(2-溴乙基)-2-氨基甲酰基苯氧基〕乙酸乙酯
往5-甲酰基水杨酸(2.5g)在甲醇(25mL)中的溶液中加入催化量的浓硫酸，搅拌下将混合物加热回流17小时。减压下将反应混合物浓缩后，往残余物中加水，用二氯甲烷提取所得混合物。将提取物用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。往溶液中加入碳酸钾(2.29g)和苄基溴(2.0mL)。将混合物在60℃搅拌1小时后，往反应混合物中加水，并用乙醚提取所得混合物。将提取物用水和盐水依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1)将残余物纯化，得到2-苄氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(3.78g)。
室温下往甲基三苯基溴化鏻(4.1g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入正丁基锂在己烷中的1.56M溶液(7.2mL)，将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至-70℃后，加入2-苄氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(2.82g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液，并将所得混合物搅拌15小时并逐渐温热至室温。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1)将残余物纯化，得到2-苄氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(2.63g)。
在-20℃，往所得2-苄氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(1.52g)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌中的溶液中滴加9-硼代二环[3.3.1]壬烷(726mg)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌17.5小时。将反应混合物冷却至0℃后，往混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(8.5mL)和30％过氧化氢水溶液(6.8mL)，将所得混合物在室温搅拌3小时。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/2)将残余物纯化，得到2-苄氧基-5-(2-羟乙基)苯甲酸甲酯(1.30g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.85(2H，t，J＝6.5Hz)，3.91(3H，s)，5.17(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.55(6H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)
冰冷下，往2-苄氧基-5-(2-羟乙基)苯甲酸甲酯(1.43g)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.0mL)和氯甲基·甲基醚(460μL)，将混合物在室温搅拌17小时。往反应混合物中加入饱和的氯化铵溶液，将所得混合物用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/3)将残余物纯化，得到2-苄氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(1.19g)。
往2-苄氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酸甲酯(1.34g)在甲醇(15mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(4.0mL)，搅拌下将混合物加热回流40分钟。将反应混合物冷却至0℃后，加入2N盐酸(5.0mL)，将所得混合物用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，将残余物用己烷和乙醚(1/1)进行结晶，得到2-苄氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酸(1.23g)。
室温下往2-苄氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酸(900mg)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌中的溶液中加入1，1′-碳酰二咪唑(507mg)，将混合物搅拌1小时。往反应混合物中加入28％氢氧化铵(3mL)，将所得混合物在室温搅拌30分钟。往反应混合物中加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，将残余物用己烷和乙醚(1/1)进行结晶，得到2-苄氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酰胺(700mg)。
往2-苄氧基-5-(2-甲氧基甲氧基乙基)苯甲酰胺(721mg)在甲醇(10mL)中的溶液中加入浓盐酸(0.7mL)，搅拌下将混合物加热回流1小时。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，往残余物中加入乙醚，滤取所产生的不溶物，得到2-苄氧基-5-(2-羟乙基)苯甲酰胺(519mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.45(1H，t，J＝5.8Hz)，2.87(2H，t，J＝6.5Hz)，3.80-3.95(2H，m)，5.18(2H，s)，5.71(1H，br)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.77(1H，br)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)
往2-苄氧基-5-(2-羟乙基)苯甲酰胺(519mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中依次加入三乙胺(290μL)、N，N-二甲基氨基吡啶(24mg)和对甲苯磺酰氯(400mg)，将混合物在室温搅拌17小时。减压下将反应混合物浓缩后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：乙醚/二氯甲烷＝1/1)将残余物纯化，得到2-苄氧基-5-〔2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)苯甲酰胺(627mg)。
将2-苄氧基-5-〔2-(对甲苯磺酰氧基)乙基〕苯甲酰胺(627mg)溶解在甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，往溶液中加入10％钯碳(湿，含50％水)(169mg)。室温下将混合物在氢气氛中搅拌1小时，滤去催化剂。减压下除去溶剂，得到2-羟基-5-〔2-(对甲苯磺酰氧基)乙基〕苯甲酰胺(465mg)。
室温下往2-羟基-5-〔2-(对甲苯磺酰氧基)乙基〕苯甲酰胺(465mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌中的溶液中加入碳酸钾(193mg)和溴乙酸乙酯(160μL)，将混合物在50℃搅拌1.5小时。往反应混合物中加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用水和盐水依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，往残余物中加入乙醚，滤取所产生的不溶物，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2-氨基甲酰基苯氧基〕乙酸乙酯(250mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.16(2H，t，J＝7.3Hz)，3.57(2H，t，J＝7.3Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.73(2H，s)，5.81(1H，br)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.40(1H，br)参考例262-〔2-二甲基氨基-4-(2-羟乙基)苯氧基〕-N，N-二甲基乙酰胺
往4-羟基苯乙醇(4.28g)在乙酸(40mL)中的溶液中加入硝酸(2.6mL)，将混合物在室温搅拌40分钟。减压下将反应混合物浓缩后，往残余物中加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，得到4′-羟基-3′-硝基苯乙醇(5.38g)。
往4′-羟基-3′-硝基苯乙醇(6.00g)在丙酮(72.6mL)中的溶液中加入碳酸钾(7.52g)和2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(4.25mL)，将混合物在室温搅拌20小时。滤去不溶物，减压下浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，用乙酸乙酯进行结晶，得到2-〔4-(2-羟乙基)-2-硝基苯氧基〕-N，N-二甲基乙酰胺(1.77g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.60-1.75(1H，m)，2.85(2H，t，J＝6.4Hz)，2.97(3H，s)，3.13(3H，s)，3.80-3.90(2H，m)，4.83(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)
往2-〔4-(2-羟乙基)-2-硝基苯氧基〕-N，N-二甲基乙酰胺(1.66g)在乙醇(8.3mL)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(1.66mL)和10％钯碳(166mg)，室温下将混合物在氢气氛(5kgf/cm2)中搅拌20小时。滤去催化剂，减压下除去溶剂。通过硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝15/1)将残余物纯化，得到2-[2-二甲基氨基-4-(2-羟乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺(1.98g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.75-2.85(8H，m)，2.99(3H，s)，3.10(3H，s)，3.75-3.90(2H，m)，4.75(2H，s)，6.70-6.85(3H，m)参考例272-〔2-甲氧基-4-〔2-(对甲苯磺酰氧基)乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯
往2-〔4-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(1.53g)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(1.26mL)和对甲苯磺酰氯(1.26g)，将混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物用1N盐酸和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/2)将残余物纯化，得到2-[2-甲氧基-4-〔2-(对甲苯磺酰氧基)乙基〕苯氧基]乙酸乙酯(2.04g)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.43(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.80(3H，s)，4.19(2H，t，J＝6.9Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.64(2H，s)，6.55-6.65(2H，m)，6.70-6.75(1H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)参考例28
用N，N-二甲基-2-〔2-二甲基氨基-4-(2-羟乙基)苯氧基〕乙酰胺代替2-〔4-(2-羟乙基)-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯，按与参考例27类似的方法制得下述化合物。N，N-二甲基-2-〔2-二甲基氨基-4-〔2-(对甲苯磺酰氧基)乙基〕苯 氧基〕乙酰胺 1H-NMR(CDCl3)δppm：2.44(3H，s)，2.78(6H，s)，2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，2.99(3H，s)，3.09(3H，s)，4.17(2H，t，J＝7.2Hz)，4.73(2H，s)，6.60-6.80(3H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)参考例292-〔4-(2-溴乙基)-2-(二甲基氨基羰基)苯氧基〕乙酸乙酯
室温下，往2-苄氧基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(1.95g)在甲醇(10mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(7.6mL)，搅拌下将混合物加热回流1小时。将反应混合物用2N盐酸酸化，将所得混合物用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂。将残余物用己烷和乙醚(2/1)的混合液进行结晶，得到2-苄氧基-5-乙烯基苯甲酸(1.49g)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：5.19(1H，d，J＝11.0Hz)，5.22(2H，s)，5.74(1H，d，J＝17.7Hz)，6.70(1H，dd，J＝17.7，11.0Hz)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.55(5H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.72(1H，d，J＝2.3Hz)，12.7(1H，brs)
往2-苄氧基-5-乙烯基苯甲酸(607mg)在苯(10mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(350μL)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺，搅拌下将混合物加热回流1小时。减压下将反应混合物浓缩后，将残余物溶解在四氢呋喃(5mL)中，冰冷下往搅拌中的溶液中加入过量的50％二甲胺水溶液。往反应混合物中加水，将所得混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙醚/二氯甲烷＝1/2/2)将残余物纯化，得到2-苄氧基-N，N-二甲基-5-乙烯基苯甲酰胺(548mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.86(3H，s)，3.11(3H，s)，5.12(2H，s)，5.17(1H，d，J＝10.7Hz)，5.62(1H，d，J＝17.8Hz)，6.63(1H，dd，J＝17.8，10.7Hz)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25-7.45(7H，m)
在-20℃于氩气氛下往2-苄氧基-N，N-二甲基-5-乙烯基苯甲酰胺(560mg)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌中的溶液中滴加9-硼代二环[3.3.1]壬烷(255mg)在四氢呋喃(8mL)中的溶液，将混合物在室温搅拌14.5小时。冰冷下往搅拌中的反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(3.0mL)和30％过氧化氢水溶液(2.4mL)，将所得混合物在室温搅拌5小时。往反应混合物中加水，将所得混合物用二氯甲烷提取。将提取物用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙醚/二氯甲烷＝1/2/2和甲醇/乙醚/二氯甲烷＝1/10/10)将残余物纯化，得到2-苄氧基-5-(2-羟乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(300mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.70-2.90(5H，m)，3.08(3H，s)，3.65-3.85(3H，m)，5.08(2H，s)，6.80-6.95(1H，m)，7.05-7.45(7H，m)
室温下往2-苄氧基-5-(2-羟乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(300mg)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌中的溶液中加入四溴化碳(366mg)和三苯膦(289mg)，将混合物搅拌20分钟。减压下将反应混合物浓缩后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/2)将残余物纯化，得到2-苄氧基-5-(2-溴乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(124mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：2.86(3H，s)，3.00-3.15(2H，m)，3.11(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，5.11(2H，s)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.25-7.40(5H，m)
往2-苄氧基-5-(2-溴乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(100mg)在甲醇(3mL)中的溶液中加入10％钯碳(30mg)，室温下将混合物在氢气氛中搅拌15分钟。滤去催化剂后，减压下将滤液浓缩，将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。往溶液中加入碳酸钾(42mg)和溴乙酸乙酯(34μL)，将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倾入稀盐酸中，用乙醚和乙酸乙酯(4/1)的混合液提取。将提取物用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂后，通过硅胶柱快速色谱法(洗脱液：二氯甲烷/乙醚＝1/1)将残余物纯化，得到2-〔4-(2-溴乙基)-2-(二甲基氨基羰基)苯氧基〕乙酸乙酯(72mg)。1H-NMR(CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝6.3Hz)，2.92(3H，s)，3.05-3.1 5(5H，m)，3.45-3.60(2H，m)，4.24(2H，q，J＝6.3Hz)，4.63(2H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.20(2H，m)
实施例12-〔2-溴-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物1)
将(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇(475mg)、2-〔2-溴-4-(2-溴乙基)苯氧基〕乙酸乙酯(520mg)和分子筛4A粉末(1.42g)在N，N-二甲基甲酰胺(4.7mL)中的的悬浮液在室温搅拌2日。通过氨基丙基硅胶柱中压液相色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1)将反应混合物纯化，得到2-〔2-溴-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(356mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，1.15-1.30(4H，m)，2.40-2.80(5H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.80-4.90(3H，m)，6.67(2H，d，J＝8.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.5Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.41(1H，d，J＝2.1Hz)，9.13(1H，br)比旋光：[α]D 25＝-5.6°(c＝0.82，乙酸)
实施例2
用相应的苯氧基乙酸衍生物按与实施例1类似的方法制得下述化合物。2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物2) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60-2.85(4H，m)，2.90-3.05(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47(1H，d，J＝5.6Hz)，4.69(2H，s)，6.64-6.75(3H，m)，6.91(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.1Hz)2-〔2 6-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸甲酯(化合物3) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，2.60-3.05(5H，m)，3.87(3H，s)，4.49(1H，d，J＝5.3Hz)，4.63(2H，s)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，7.05-7.15(4H，m)2-〔2，5-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物4) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.96(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70-3.05(5H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(1H，d，J＝5.2Hz)，4.68(2H，s)，6.74(2H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，s)2-〔2-氟-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物5) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，1.15-1.30(4H，m)，2.40-2.80(5H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.80-4.90(3H，m)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80-7.10(5H，m)，9.16(1H，br)比旋光：[α]D 24＝-7.2°(c＝0.50，乙酸)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(化合物6) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，1.10-1.40(4H，m)，2.40-2.80(5H，m)，3.75(3H，s)，4.15(2H，q，J＝6.9Hz)，430-4.50(1H，m)，4.67(2H，s)，4.70-4.90(1H，m)，6.55-6.90(5H，m)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，9.15(1H，br)比旋光：[α]D 25＝-7.5°(c＝0.67，乙酸)2-〔2-乙氧基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物7) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(3H，t，J=7.0Hz)，2.50-2.80(5H，m)，4.00(2H，q，J＝7.0Hz)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39(1H，brs)，4.69(2H，s)，4.87(1H，brs)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，6.68(2H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，6.79(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，9.18(1H，br)2-〔2-苄氧基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物8) 1H-NMR(CD3OD)δppm：1.15(3H，d，J＝6.3Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50-2.80(4H，m)，2.85-2.95(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32(1H，d，J＝6.9Hz)，4.73(2H，s)，5.12(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，6.81(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.55(5H，m)2-〔5-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕-2-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(化合物9) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.70-3.05(5H，m)，3.81(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(1H，d，J＝5.8Hz)，4.60-4.70(2H，m)，6.62(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.75(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)比旋光：[α]D 31＝-10.5°(c＝0.21，乙酸)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2-甲基苯氧基〕乙酸乙酯(化合物10) 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(3H，s)，2.55-2.80(4H，m)，2.90-3.05(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45(1H，d，J＝5.9Hz)，4.64(2H，s)，6.52(1H，d，J＝8.9Hz)，6.67(2H，d，J＝8.5Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)2-〔2-乙基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1 -甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物11) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45-2.80(7H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40(1H，d，J＝4.4Hz)，4.74(2H，s)，4.86(1H，br)，6.60-6.75(3H，m)，6.89(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.95(1H，d，J＝2.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，9.18(1H，br)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2，5-二甲基苯氧基〕乙酸乙酯(化合物12) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.60-3.00(5H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49(1H，d，J＝5.6Hz)，4.62(2H，s)，6.41(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)2-〔4-〔2-〔〔 (1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸乙酯(化合物13) 1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δppm：0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.85-3.05(2H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.90-5.00(3H，m)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，s)2-〔2-氰基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1 -甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物14) 1H-NMR(CDCl3)δppm：1.01(3H，d，J＝6.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60-2.85(4H，m)，2.90-3.05(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(1H，d，J＝5.7Hz)，4.75(2H，s)，6.67-6.76(3H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.28(1H，d，J＝2.2Hz)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2-硝基苯氧基〕乙酸乙酯(化合物15) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.94(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，2.90-3.05(2H，m)，3.10-3.40(3H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.90-5.05(3H，m)，5.86(1H，br)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.83(1H，d，J＝2.0Hz)，8.45(1H，br)，9.37(1H，s)2-〔2-氨基甲酰基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基) -1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物16) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60-2.85(5H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40-4.50(1H，m)，4.85-5.05(3H，m)，6.61(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.64(1H，brs)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，brs)，9.20(1H，br)2-〔2-甲酰基氨基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基) -1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯氢溴酸盐(化合物17) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.85-1.30(6H，m)，2.80-3.30(4H，m)，3.30-4.00(1H，m)，4.00-4.65(2H，m)，4.80-5.05(2H，m)，5.20-5.40(1H，m)，5.80-6.10(1H，br)，6.60-10.80(12H，m)N，N-二甲基-2-〔2-二甲基氨基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2 -(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酰胺(化合物18) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，1.25(1H，br)，2.452.80(11H，m)，2.85(3H，s)，3.00(3H，s)，4.50(1H，br)，4.74(2H，s)，4.85(1H，br)，6.55-6.70(5H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，9.20(1H，br)2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕-5-甲氧基苯氧基〕乙酸乙酯(化合物19) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，d，J＝6.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60-3.00(5H，m)，3.74(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53(1H，d，J＝5.1Hz)，4.69(2H，s)，6.41(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)2-〔5-氯-2-乙氧基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基 苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物20) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1 Hz)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，2.70-3.05(5H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(1H，d，J＝5.5Hz)，4.55-4.75(2H，m)，6.63(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)比旋光：[α]D 31＝-6.8°(c＝1.00，乙酸)2-〔2-(二甲基氨基羰基)-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4 -羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物21) 1H-NMR(CD3OD)δppm：1.12(3H，d，J＝6.7Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.98(3H，s)，3.03(2H，t，J＝7.5Hz)，3.13(3H，s)，3.25-3.50(3H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80(1H，d，J＝7.0Hz)，4.85-5.10(2H，m)，6.82(2H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15-7.30(3H，m)，7.36(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz)2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕-5-甲基苯氧基〕乙酸乙酯(化合物22) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.21(3H，s)，2.50-3.00(5H，m)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.53(1H，d，J＝5.3Hz)，4.67(2H，s)，6.58(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)2-〔2，5-二氟-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物23) 1H-NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60-3.00(5H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50(1H，d，J＝5.4Hz)，4.66(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝10.4，7.0Hz)，6.73(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，dd，J＝11.4，6.9Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例32-〔2-溴-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物24)
往2-〔2-溴-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(327mg)在乙醇(3.3mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.45mL)，将混合物在室温搅拌15小时。冰冷下往搅拌中的反应混合物中加入1N盐酸(1.45mL)，减压下除去溶剂。往残余物中加水，滤去生成的不溶物，得到2-〔2-溴-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(88mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，2.50-2.75(2H，m)，2.90-3.40(3H，m)，4.46(2H，s)，5.00-5.10(1H，m)，6.65-6.90(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，9.35(2H，br)比旋光：[α]D 32＝-8.3°(c＝0.63，乙酸)
实施例4
用相应的苯氧基乙酸酯衍生物按与实施例3类似的方法制得下述化合物。2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物25) 1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δppm：0.93(3H，d，J＝6.7Hz)，2.68-2.82(2H，m)，3.00-3.17(2H，m)，3.26-3.35(1H，m)，4.47(2H，s)，5.06(1H，d，J＝2.2Hz)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝2.1Hz)比旋光：[α]D 32＝-5.7°(c＝1.01，乙酸)2-〔2，6-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物26) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，2.60-2.80(2H，m)，2.95-3.20(3H，m)，4.40-4.55(2H，m)，4.85-5.00(1H，m)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，s)，9.40(1H，br)比旋光：[α]D 30＝-17.2°(c＝0.50，二甲亚砜)2-〔2，5-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物27) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，2.30-2.70(2H，m)，2.85-3.05(2H，m)，3.15-3.35(1H，m)，4.45-4.60(2H，m)，5.17(1H，brs)，6.72(2H，d，J＝8.6Hz)，6.91(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，s)，9.33(1H，br)比旋光：[α]D 31＝-13.1°(c＝1.00，1N盐酸)2-〔2-氟-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物28) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，2.40-2.70(2H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.15-3.30(1H，m)，4.25-4.55(3H，m)，5.11(1H，brs)，6.55-6.65(1H，m)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81(1H，t，J＝8.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝12.6，1.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，9.36(2H，br)比旋光：[α]D 32＝-8.2°(c＝1.49，乙酸)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2-甲氧基苯氧基〕乙酸(化合物29) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.91(3H，d，J＝6.4Hz)，2.40-3.30(5H，m)，3.74(3H，s)，4.34(2H，s)，5.07(1H，br)，6.38(1H，d，J＝6.9Hz)，6.60-6.80(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，9.40(2H，br)比旋光：[α]D 32＝-11.0°(c＝0.51，乙酸)2-〔2-乙氧基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物30) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.90(3H，d，J＝6.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.50-3.15(5H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26(2H，s)，4.85(1H，br)，6.38(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6.65-6.75(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，9.60(1H，br)比旋光：[α]D 32＝-8.0°(c＝0.20，乙酸)2-〔2-苄氧基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物31) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，2.55-2.75(2H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.15-3.30(1H，m)，4.37(2H，s)，5.00-5.15(3H，m)，6.38(1H，d，J＝8.3Hz)，6.65(1H，d，J＝8.3Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.82(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.55(5H，m)，9.40(2H，br)比旋光：[α]D 32＝-3.5°(c＝0.17，乙酸)2-〔5-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕-2-甲氧基苯氧基〕乙酸(化合物32) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.90(3H，d，J＝6.5Hz)，2.30-3.50(5H，m)，3.77(3H，s)，4.40-4.55(2H，m)，5.10(1H，brs)，6.73(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，9.35(2H，br)比旋光：[α]D 30＝-16.8°(c＝0.25，二甲亚砜)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2-甲基苯氧基〕乙酸(化合物33) 1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δppm：0.96(3H，d，J＝6.7Hz)，2.19(3H，s)，2.87(2H，t，J＝8.3Hz)，3.07-3.22(2H，m)，3.30-3.39(1H，m)，4.61(2H，s)，4.99(1H，brs)，6.70-6.82(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)比旋光：[α]D 32＝-4.6°(c＝1.01，乙酸)2-〔2-乙基-4-〔〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲 基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物34) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.90(3H，d，J＝6.5Hz)，1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.50-2.70(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.05-3.20(1H，m)，4.34(2H，s)，4.96(1H，br s)，6.55-6.75(4H，m)，6.85(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，9.50(2H，br)比旋光：[α]D 25＝-8.7°(c＝1.04，乙酸)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2，5-二甲基苯氧基〕乙酸(化合物35) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.12(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.20-3.40(1H，m)，4.30-4.50(2H，m)，5.13(1H，br s)，6.46(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.6Hz)，6.74(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)比旋光：[α]D 32＝-30.5°(c＝0.61，二甲亚砜)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2-(三氟甲基)苯氧基〕乙酸盐酸盐(化合物36) 1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δppm：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，2.90-3.45(5H，m)，4.79(2H，s)，4.99(1H，d，J＝2.4Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.57(1H，d，J＝1.9Hz)比旋光：[α]D 32＝-5.7°(c＝1.01，乙酸)2-〔2-氰基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1 -甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物37) 1H-NMR(DMSO-d6+D2O)δppm：0.97(3H，d，J＝6.4Hz)，2.60-2.80(2H，m)，3.00-3.35(3H，m)，4.49(2H，s)，5.05(1H，brs)，6.74(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，s)比旋光：[α]D 32＝-5.7°(c＝1.05，乙酸)2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕 氨基〕乙基〕-2-硝基苯氧基〕乙酸(化合物38) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.95(3H，d，J＝6.7Hz)，2.90-3.05(2H，m)，3.15-3.40(3H，m)，4.85(2H，s)，5.05-5.15(1H，m)，6.05(1H，br)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.81(1H，d，J＝2.1Hz)，8.90(1H，br)，9.40(1H，br)比旋光：[α]D 25＝-4.4°(c＝0.63，1N盐酸)2-〔2-氨基甲酰基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基) -1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物39) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，2.60-2.90(5H，m)，4.33(2H，s)，4.47(1H，brs)，5.10(1H，br)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.22(1H，brs)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，9.54(1H，brs)2-〔2-甲酰基氨基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基) -1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物40) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.80-1.00(3H，m)，2.50-4.00(5H，m)，4.20-5.40(3H，m)，6.60-8.70(8H，m)比旋光：[α]D 25＝-9.6°(c＝0.25，乙酸)2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕-5-甲氧基苯氧基〕乙酸(化合物41) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，2.30-2.60(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.67(3H，s)，4.45-4.60(2H，m)，5.09(1H，br s)，6.53(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)比旋光：[α]D 31＝-6.8°(c＝1.00，乙酸)2-〔5-氯-2-乙氧基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基 苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物42) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.30-2.65(2H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.30-4.50(2H，m)，5.13(1H，brs)，6.67(1H，s)，6.68(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，9.37(1H，br)比旋光：[α]D 30＝-7.2°(c＝1.10，1N盐酸)2-〔2-(二甲基氨基羰基)-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4 -羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物43) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.96(3H，d，J＝6.7Hz)，2.81(3H，s)，2.90-3.05(5H，m)，3.15-3.65(3H，m)，4.70-4.90(2H，m)，5.05(1H，br s)，5.90(1H，br)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，6.85-6.95(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)，8.72(2H，br)，9.36(1H，br)，13.00(1H，br)比旋光：[α]D 25＝-2.7°(c＝0.37，乙酸)2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕-5-甲基苯氧基〕乙酸(化合物44) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，d，J＝6.63Hz)，1.78(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.20-3.50(1H，m)，4.40-4.50(2H，m)，5.20(1H，m)，6.62(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.47Hz)，7.02(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.47Hz)，9.33(1H，brs)2-〔2，5-二氟-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物45) 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，2.25-2.60(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.15-3.30(1H，m)，4.45-4.60(2H，m)，5.12(1H，brs)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝11.4，7.3Hz)，6.97(1H，dd，J＝11.8，7.2Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，9.30(1H，br)
实施例52-〔2-羟基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1 -甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物46)
往2-〔2-苄氧基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(97mg)在乙酸(4mL)中的溶液中加入10％钯碳(湿，含50％水)(30mg)，氢气氛下将混合物在室温搅拌50分钟。滤去催化剂，减压下除去溶剂。往残余物中加入乙酸乙酯后，滤去生成的不溶物，得到2-〔2-羟基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(77mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，2.75-2.90(2H，m)，3.05-3.50(3H，m)，4.12(2H，s)，5.00(1H，br s)，6.05(1H，br)，6.51(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，6.65(1H，d，J＝1.6Hz)，6.74(2H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.1 5(2H，d，J＝8.5Hz)，8.90(1H，br)，9.45(1H，br)比旋光：[α]D 25＝-3.7°(c＝0.27，乙酸)
实施例62-〔2-二甲基氨基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基) -1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(化合物47)
将N，N-二甲基-2-〔2-二甲基氨基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酰胺(503mg)溶解在1N氢氧化钠水溶液(6.0mL)中，将溶液在室温搅拌20小时。冰冷下往搅拌中的反应混合物中加入1N盐酸(6.0mL)，通过中压液相柱色谱法(离子交换树脂柱：Nippon Rensui Co.Ltd.生产的DIAIONHP-20，洗脱液：水/甲醇＝1/0至1/1)，得到2-〔2-二甲基氨基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸(330mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，2.50-2.75(8H，m)，2.85-3.05(2H，m)，3.15-3.25(1H，m)，4.37(2H，s)，5.05(1H，brs)，6.40(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，6.55-6.65(2H，m)，6.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)比旋光：[α]D 32＝-10.9°(c＝1.06，乙酸)
实施例72-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(化合物48)
室温下往搅拌中的2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(390mg)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中加入氯化氢在乙酸乙酯(500μL)中的4N溶液，将混合物搅拌15分钟。减压下除去溶剂后，往残余物中加入乙醚。滤去生成的不溶物，得到2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯盐酸盐(400mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.96(3H，d，J＝6.7Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.90-3.05(2H，m)，3.15-3.40(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.90(2H，s)，5.08(1H，br s)，5.90-6.00(1H，m)，6.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，7.10-7.20(3H，m)，7.40(1H，d，J＝2.1Hz)，8.85(2H，br)，9.41(1H，s)比旋光：[α]D 30＝-10.3°(c＝1.00，乙醇)
实施例82-〔2，5-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)- 1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯盐酸盐(化合物49)
用相应的苯氧基乙酸酯衍生物按与实施例7类似的方法制得2-〔2，5-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，3.00-3.45(5H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.98(2H，s)，5.07(1H，br s)，5.97(1H，d，J＝4.2Hz)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，s)，7.55(1H，s)，8.85(2H，br)，9.41(1H，s)比旋光：[α]D 30＝-7.1°(c＝1.04，乙醇)
实施例92-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1- 甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯甲磺酸盐(化合物50)
室温下往搅拌中的2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯(770mg)在乙醇(4mL)中的溶液中加入甲磺酸(79μL)，将混合物搅拌30分钟。滤去生成的不溶物，得到2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯甲磺酸盐(220mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm：0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(3H，s)，2.85-3.00(2H，m)，3.10-3.42(3H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.90(2H，s)，5.00(1H，m)，5.95(1H，m)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(1H，s)，8.39-8.65(2H，m)，9.39(1H，s)比旋光：[α]D 25＝-8.8°(c＝1.05，甲醇)试验例1测定β3-肾上腺素能受体刺激作用的实验
取出雄鼬(体重1100-1400g)的膀胱，制成长约10mm、宽约2mm的膀胱平滑肌条。用Magnus法进行试验。将平滑肌条暴露于保持在37℃并通入了含95％氧气和5％二氧化碳的混合气体的Krebs-Henseleit溶液中并施加1g张力。用力-位移传感器等长测定膀胱的基础张力并加以记录。将试验化合物每隔约5分钟累积性地添加到Magnus浴中。将添加试验化合物之前的膀胱张力表示为100％，将由10-5M forskolin诱导的最大松弛时的张力表示为0％。以产生50％的松弛所需的试验化合物浓度(即EC50值)评价药效。结果见下面的表1。
              表1
    化合物No.     EC50值(M)
    24     3.1×10-9
    25     4.2×10-9
    26     1.7×10-8
    27     1.9×10-9
    28     1.9×10-8
    29     9.8×10-9
    30     6.8×10-8
    31     1.1×10-8
    33     1.6×10-8
    35     1.0×10-8
    36     1.3×10-7
    37     5.3×10-9
    38     1.6×10-8
    40     4.1×10-8
    43     3.4×10-7
    46     6.5×10-9
    47     6.3×10-8
    48     7.4×10-9
    49     7.2×10-10
    (R，R)-BRL-37344     1.6×10-9
试验例2测定β1-肾上腺素能受体刺激作用的实验
取出雄性SD大鼠(体重250-400g)的心房，按Magnus法进行实验。将心房暴露于保持在37℃并通入了含95％氧气和5％二氧化碳的混合气体的Krebs-Henseleit溶液中并施加0.5g张力。。用力-位移传感器等长测定心肌收缩力并用测速计记录心率。累积性地添加试验化合物。将加入10-8M异丙肾上腺素药物之后每分钟心率的增加表示为100％。用使心率每分钟增加50％所需的试验化合物浓度(即EC50值)评价药效。结果见下面的表2。
              表2
    化合物No.     EC50值(M)
    24     ＞10-4
    25     7.0×10-5
    26     ＞10-4
    27     4.9×10-5
    28     3.0×10-5
    29     ＞10-4
    30     ＞10-4
    31     ＞10-4
    33     3.1×10-5
    35     3.8×10-5
    36     ＞10-4
    37     3.3×10-5
    38     5.8×10-5
    40     3.5×10-6
    43     5.8×10-5
    46     2.1×10-5
    47     ＞10-4
    48     1.7×10-5
    49     6.8×10-6
    (R，R)-BRL-37344     2.7×10-7
试验例3测定β2-肾上腺素能受体刺激作用的实验
取出怀孕的SD大鼠(怀孕第21日)的子宫，制成除去了胎盘的长约15mm、宽约5mm的纵向条带。按Magnus法进行实验。将条带暴露于保持在37℃并通入了含95％氧气和5％二氧化碳的混合气体的Locke-Ringer溶液中并施加0.5g张力。用力-位移传感器等长测定子宫肌层的自发收缩并加以记录。将试验化合物每隔5分钟累积性地添加到Magnus浴中。将添加试验化合物后的5分钟里的子宫收缩之和与添加试验化合物之前的5分钟里的子宫收缩之和(作为100％)进行比较，用50％抑制子宫收缩所需的试验化合物浓度(即EC50值)评价药效。结果见下面的表3。
              表3
    化合物No.     EC50值(M)
    24     1.0×10-5
    25     1.4×10-5
    26     1.4×10-6
    27     4.9×10-7
    28     1.8×10-6
    29     3.9×10-6
    30     2.5×10-5
    31     1.9×10-6
    33     1.3×10-5
    35     1.8×10-6
    36     2.0×10-5
    37     7.6×10-5
    38     2.6×10-6
    40     1.0×10-6
    43     5.3×10-5
    46     2.1×10-7
    47     1.7×10-5
    48     5.2×10-7
    49     6.1×10-8
    (R，R)-BRL-37344     9.0×10-9
试验例4急性毒性试验
以2g/kg的剂量给4周龄的雄性ICR大鼠口服2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯盐酸盐。然后观察24小时，未见大鼠死亡。

Claims (9)

1.通式(I)表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐：
式中，R1表示羟基、低级烷氧基、芳烷氧基、氨基、或一或二(低级烷基)氨基；R2和R3中的一个是氢原子、卤原子、低级烷基或低级烷氧基，而另一个是氢原子；R4表示卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、氨基、一或二(低级烷基)氨基、氨基甲酰基、一或二(低级烷基)氨基甲酰基或由式-NHCOR5表示的基团，其中，R5表示氢原子或低级烷基；用(R)标记的碳原子表示其是R构型；用(S)标记的碳原子表示其是S构型。
2.下列通式表示的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐：
式中，R1b表示羟基或低级烷基；R3a表示氢原子、低级烷基或卤原子；R4g表示低级烷基、卤原子或羟基；用(R)标记的碳原子表示其是R构型；用(S)标记的碳原子表示其是S构型。
3.如权利要求2所述的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐，它选自
2-〔2-溴-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸、
2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸、
2-〔2，5-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸、
2-〔4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕-2，5-二甲基苯氧基〕乙酸、
2-〔2-羟基-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸、
2-〔2-氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯、
2-〔2，5-二氯-4-〔2-〔〔(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕苯氧基〕乙酸乙酯。
4.药学组合物，它包含作为活性成分的权利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
5.预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症、或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的药物，它包含作为活性成分的权利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
6.预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症、或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的方法，它包括施用治疗有效量的权利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐。
7.权利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐在制造用于预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症、或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的药学组合物中的应用。
8.权利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐作为用于预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症、或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的药物的应用。
9.用于预防或治疗肥胖症、高血糖症、由肠运动过强引起的疾病、频尿、尿失禁、忧郁症、或由胆石或胆道运动过强引起的疾病的药学组合物的制造方法，其特征在于，使用权利要求1、2或3所述的苯氧基乙酸衍生物或其药用盐作为该药学组合物的主要成分。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
KR100874952B1 (ko) 2001-09-13 2008-12-19 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 히드록시노르에페드린 유도체 염산염의 결정
UA79498C2 (en) 2002-09-05 2007-06-25 Kissei Pharmaceutical Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation
ATE500827T1 (de) 2002-11-07 2011-03-15 Astellas Pharma Inc Mittel zur behandlung von blasenhyperaktivität mit einem essigsäureanilid-derivat als wirkstoff
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
DE602004015272D1 (de) * 2003-05-05 2008-09-04 Kissei Pharmaceutical Verwendung von phenoxyessigsäurederivaten zur behandlung der hyperaktiven blase
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
KR20060124603A (ko) * 2003-11-03 2006-12-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제 및/또는5-알파-리덕타제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
WO2006042679A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
EP1809591A1 (en) 2004-10-26 2007-07-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) * 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
LT5282B (lt) 2005-02-28 2005-10-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
US8003694B2 (en) 2005-04-26 2011-08-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate
EP1878719A4 (en) * 2005-04-26 2010-10-06 Kissei Pharmaceutical HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVE HYDROCHLORIDE POLYMORPH CRYSTAL
AU2006285963A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid
EP1769792A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
JPWO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2009-06-11 杏林製薬株式会社 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
JP5849947B2 (ja) 2010-03-29 2016-02-03 アステラス製薬株式会社 放出制御医薬組成物
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6401871A (zh) 1964-02-27 1965-08-30
ATE1994T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
AU4320297A (en) * 1996-09-26 1998-04-17 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives
ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing

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Publication number Publication date
PE20000758A1 (es) 2000-09-04
AU4397399A (en) 2000-02-01
PL345730A1 (en) 2002-01-02
HUP0103008A2 (hu) 2001-12-28
ATE267161T1 (de) 2004-06-15
DE69917459D1 (de) 2004-06-24
MY126489A (en) 2006-10-31
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