KR20060124603A - 베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제 및/또는5-알파-리덕타제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제 및/또는5-알파-리덕타제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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마리온 빈리히
우르술라 에빙거
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Abstract

본 발명은 알파 길항제 및/또는 5-알파-리덕타제 억제제 및 베타-3-아드레날린 수용체 효능제를 함유하는 방광 장애를 치료하기 위한 신규한 배합물에 관한 것이다.
알파 길항제 및/또는 5-알파-리덕타제 억제제, 베타-3-아드레날린 수용체 효능제, 요실금, 전립선, 방광 장애, 탐술로신, 탐술로신 하이드로클로라이드, 피나스테라이드, 두타스테라이드

Description

베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제 및/또는 5-알파-리덕타제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition containing a beta-3-adrenoceptor agonist and an alpha antagonist and/or a 5-alpha-reductase inhibitor}
본 발명은 포유동물의 전립선의 병적인 변화 또는 자극과 관련된, 가능하게는 방광 기능 장애와 관련된 호소증상을 치료하기 위한 신규한 활성 물질 배합물을 기재하고 있다. 본 발명은 하나 이상의 베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제(알파 아드레날린 수용체 길항제) 및/또는 5-알파-리덕타제 억제제 중에서 선택되는 하나 이상의 기타 활성 물질의 약제학적 활성 물질 배합물을 제안한다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 배합물은 방광 기능 장애 및 전린섭의 병적 변화 또는 자극 둘 다를 안고 있는 환자에게 사용된다. 방광 기능 장애는 요실금을 유발할 수 있다.
비뇨생식관 질환의 발병은 노령화 통계치의 변화로 인해 지속적으로 증가하고 있다. 비뇨 통로의 만성 감염과 같은 의학적 결과와는 별도로 질환의 증후는 고통에 대한 상당한 심리적 부담과 관련된다.
하부 요로는 방광, 요도, 상응하는 근육 및 걸이 장치 인대로 이루어져 있다. 남성의 경우, 전립선은 또한 이러한 요로의 일부이다.
방광의 용도는 소변을 저장하고 이를 배설하는 것이다. 저장 기능을 수행하기 위한 중요한 인자는 방광근(배뇨근)의 이완 뿐만 아니라 방광 목에 의해 제공되는 폐쇄 기작, 요도의 평활근과 또한 요도의 교차-횡문근 및 골반저이다. 방광이 비워지는 동안(배뇨), 요도와 골반저는 이완되고 방광의 조임근이 열리면서 배뇨근이 수축한다. 이러한 작용은 부교감신경계, 교감신경계 및 체세포 신경계에 의한 복잡한 조절을 필요로 한다.
특히, 정액의 형성 분비를 포함하는 기능을 하는 전립선은 방광과 요도의 외부 조임근을 형성하는 골반저 파트 사이에 위치한다. 전립선은 요도 도입부를 둘러싼다. 전립선과 방광의 근육은, 예를 들어, 물이 통과시, 사정관 및 전립선 세관이 방광 및 전립선의 근육에 의해 폐쇄되어 소변이 전혀 들어올 수 없을 경우, 어느 정도 서로 기능적으로 연계된다. 반대로, 전립선은 방광목을 지지하여, 방광을 폐쇄하는 것을 돕는다.
전립선 문제를 갖는 남성의 경우, 물이 통과할 경우, 특히 양성 전립성 비대증(BPH)이 존재하는 경우에 흔히 자극이 생긴다. 이러한 질환은 50세 이상의 남성 중의 50% 이상에게서 발생하여 전립선 비대를 유도한다. 이의 원인은, 이들이 동일 크기로 존재하지만, 세포의 수가 증가하는 데 있다. 전립선 비대로 인해, 이 영역에서 요도가 수축될 수 있고, 요도의 완전한 배뇨가 지연될 수 있다. 자극성 증후는 방광의 충만기 및 방광의 배뇨기 둘 다 동안 악화될 수 있다. 또한, 방광 기능 장애가 존재하면, 염증성 증후가 추가로 증가된다.
또한, 방광 기능 약화와 함께 양성 전립선 비대증이 존재하는 경우에 만성 요로 감염이 전개되기가 더 용이하다.
방광 기능과 상호작용할 수 있는 전립선 질환 또는 자극의 다른 형태는 각종 형태의 전립선염이다. 전립선염이란 용어는 다양한 요인을 갖는 불균질한 임상 증후를 포함한다. 한편으로는, 대부분 전립선의 급성 및 만성의 비특이적 염증 또는 자극으로, 다른 한편으로는 세균성 원인 또는 항균성 원인으로 구별된다. 2가지 현상 모두 존재할 수 있다. 전립선염의 일부 형태는 또한 골반의 비염증성 만성 통증 증후군, 골반 근육신경병증, 전립선통증 또는 전립선병으로서 공지되어 있다.
알파 길항제 또는 알파 리덕타제 억제제가 양성 전립선 비대증(BPH)의 기능적 증후를 치료하는데 사용된다.
알파 길항제는 선택적으로 및 경쟁적으로 시냅스후 알파 1-수용체, 특히 아형 알파1A 및 알파1D에 결합할 수 있다. 결과로서, 전립선 및 요도의 평활근은 이완되고, 전립선 및 요도의 평활근의 긴장은 감소된다. 결과로서, 소변의 유동이 증가된다. 5-알파-리덕타제 억제제는 효소 5-알파-리덕타제를 억제한다. 이 효소는 신체의 테스토스테론을 디하이드로테스토스테론으로 전환시키고, 이는 전립선 조직의 성장을 직접 자극한다.
전립선 문제는 방광 기능 장애의 발병에 의해 악화될 수 있고, 그 역도 가능하다.
기능적 방광 문제들은, 병인학, 진단 및 치료법이 상이한 이종 그룹의 질병 들이다. 세계 요실금 학회(ICS)의 표준화된 권고에서, 요실금은 객관적으로 검출가능한 불수의적 뇨손실로서 정의되고, 사회적 및 위생적 문제가 되고 있다. 일반적으로, 요실금은, 저장기 동안 방광내 압력이 비의도적으로 증가하는 경우에만 발생한다. 이는 배뇨근의 비제한적 수축(절박성 요실금) 또는 요도 폐쇄 기작의 기능상실(긴장성 요실금)로 인해 발생할 수 있다.
ICS 정의에 따르면, 과민성 방광(OAB)은 저항할 수 없는 긴급한 배뇨를 필요로 하는 경우 사용되고, 이는 절박성 요실금, 일반적으로 빈뇨 및 야간 빈뇨와 관련있을 수 있거나 없을 수 있다. 병태생리학적으로, 이러한 호소증후는 충만기 동안 불수의적 수축에 기인할 수 있고, 이러한 원인은 선천적으로 신경성 또는 비-신경성(특발성)일 수 있다.
절박성 요실금은 배뇨에 대한 저항할 수 없는 절박함 및 불수의적 뇨손실을 특징으로 한다.
긴장성 요실금은, 일반적으로 복강내 압력이 높아진 순간 발생하는 불수의적 뇨손실을 특징으로 한다. 이는, 예를 들면, 배뇨근 활동이 없는 동시에 들어올리거나, 기침하거나, 재치기하거나, 달리는 경우 발생할 수 있다. 뇨손실은 방광 및 골반저 조임근의 기능부족 뿐만 아니라 걸이 장치의 해부학적 결손의 다양한 조합으로 인해 발생한다. 결과로서, 요도의 폐쇄압이 너무 낮아서 요실금이 야기된다. 남성에게서, 이러한 유형의 요실금은 일반적으로 전립선절제술 또는 작은 골반에 대한 기타 외과적 수술후에만 관찰된다.
소위 혼합성 요실금에서, 환자들은 긴장성 요실금과 절박성 요실금 둘 다의 증후를 경험한다.
각종 유형의 방광 기능 장애, 특히 긴장성 요실금, 절박성 요실금, 혼합성 요실금 또는 과민성 방광을 치료하기 위해서, 다양한 치료적 접근법이 이용가능하다.
절박성 요실금을 치료하기 위해서, WHO는 항콜린제(항무스카린제)를 사용한 치료를 권고하고 있다. 그러나, 이들은 적당하게만 효과적이고, 특히 구강 건조, 조절 장애, 변비 및 중추신경 효과(현기증, 피로, 착란)와 같은 중증 부작용을 갖기 때문에 이들의 사용은 제한된다.
긴장성 요실금은 주로 보존 수술 방법으로 치료된다. 지금까지는, 일반적으로 이용가능한 어떠한 적합한 약물 요법도 확립되어 있지 않다. 슈도에페드린 및 페닐프로판올아민과 같은 알파-효능제는 낮은-단계의 긴장성 요실금을 치료하는데 매우 적당하지만, 일부 효능만을 나타낸다. 이들은 요도 근육에 대한 어떠한 선택성도 갖지 않고, 고혈압, 빈맥, 부정맥, 수면 장애, 두통 및 떨림과 같은 다수의 부작용을 갖는다는 단점이 있다.
혼합성 요실금 치료는 논쟁의 여지가 있는 논의 대상이고, 긴장성 요실금 성분을 치료하기 위한 침습적 방법과 절박성 요실금 성분을 치료하기 위한 약물 요법의 배합을 포함한다.
1995년 중반 이후로, 선택적 베타-3-아드레날린 수용체 효능제가 또한 요실금 치료에 희망적인 것으로 보고되어 왔다(EP 제0 958 835호). 베타-3-수용체의 자극이 배뇨근 이완에 상당히 중요하기 때문에, 절박성 요실금 환자에서 선택적 베 타-3-아드레날린 수용체의 사용은 소변 저장기 동안 불수의적 배뇨 수축의 감소 또는 예방을 야기해야만 한다. 베타-3-아드레날린 수용체 효능제를 사용한 시험은 이들이 우수한 내성을 가지면서 매우 효과적임을 보여준다. 또한, 이들의 활성은 방광의 저장기에 제한되어야 하고, 어떠한 잔뇨도 축적시키지 않으면서 방광의 무방해 배뇨가 보장되어야 한다.
본 발명의 과제
전립선 문제의 치료 및 방광 기능 조절 모두에서의 새로운 접근법에도 불구하고, 효과적이고 우수한-내성의 요법 개발이 계속 요구되고 있다. 이는, 양성 전립선 비대증 또는 전립선염과 같은 전립선 문제가 존재하고, 특히 또한 방광 기능 장애가 동시에 존재하는 경우에 특히 그렇다.
본 발명은 병을 앓고 있는 환자의 개선된 치료에 기여하고자 착수되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 전립선 문제, 특히 양성 전립선 비대증 또는 전립선염을 앓고 있는 환자를 위한 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 개선된 방광 기능의 조절에 기여하는, 전립선 문제를 안고 있는 환자를 위한 약물을 제공하는 것이다.
또 다른 목적은, 예를 들어, 긴장성 요실금, 절박성 요실금, 혼합성 요실금 또는 절박성 요실금을 갖거나 갖지 않는 과민성 방광과 같은 방광 기능 장애가 또한 존재하는 경우의 양성 전립선 비대증 및/또는 전립선염을 치료하기 위한 약물에 관한 것이다.
이를 위해, 양성 전립선 비대증 또는 전립선염을 치료하기 위한 알파 길항제의 이점과 관련 자극에 바람직한 방식으로 방광 기능을 조절하기 위한 베타-3-아드레날린 수용체 효능제의 이점이 조합되도록 의도된 약제학적 조성물이 제안되었다.
본 발명에 따라서, 활성 성분으로서 (a) 약제학적 유효량의 하나 이상의 알파 길항제 및/또는 5-알파-리덕타제 억제제 및 (b) 약제학적 유효량의 하나 이상의 베타-3-아드레날린 수용체 효능제를 함유하는 신규한 약제학적 조성물이 제공된다.
a) 활성 성분
바람직한 양태의 기재에서, 명확성을 위해 하기 특정 전문용어가 사용될 것이다. 이 전문용어는 기재된 양태 및 유사 결과를 달성하는 유사 목적용의 유사 방식으로 작용하는 모든 기술적 등가물을 포함해야만 한다. 임의의 약제학적 활성 화합물이 기재되거나 청구된 범위에 있어서, 명백하게는 생체내 생성된 모든 활성 대사산물이 포함되는 것으로 의도되고, 화합물이 에난티오머성, 부분입체이성체성 또는 토오토머성 형태로 존재할 수 있는 경우 명백하게는 모든 에난티오머, 부분입체이성체 또는 토오토머가 포함되는 것으로 의도된다. 명백하게는, 약리학적으로 가장 효과적이고 가장 부작용이 없는 이성체가 바람직하다. 또한, 약리학적으로 허용되는 이의 염도 포함된다. 본 기재 대상인 각각의 화합물에 있어서 약제학적으로 활성인 염의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만 유기산 및 무기산 및 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 바람직한 화합물이 염기성인 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 산으로부터 제조될 수 있다. 가장 바람직한 염을 선택하는 경우나, 염이나 중성 화합물 중 어느 것을 사용할 지를 명백하게 하기 위해서, 특히 생체이용율, 제조 용이성, 가공성 및 저장 기간과 같은 특성을 고려한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산은 아세트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, p-브로모페닐설폰산, 캄포르설폰산, 탄산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산(메실레이트), 묵신산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 아세테이트, 벤조에이트, 하이드록시부티레이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부틴-1,4-디오에이트, 카프로에이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, 요오디드, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 옥살레이트, 페닐부티레이트, 페닐프로프리오네이트, 포스페이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 프로판설포네이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 세바케이트, 수베레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 설포네이트, 타르트레이트 및 크실렌설포네이트 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
완성을 위해, 선행 기술분야가 언급되어 있고, 이의 용량은 상응하는 지점에서 언급된 선행 기술분야를 참조로 명백하게 포함된 당해 화합물의 합성 방법이 필요하다.
알파 길항제는 바람직하게는 다음 그룹으로부터 선택된다: aa) 알푸조신, ab) 부나조신, ad) 독사조신, ae) 인도라민, af) 나프토피딜, ag) 프라조신, ah) 탐술로신, ai) 테라조신, aj) 우라피딜, ak) 실로도신(KMD 3213), am) 목시실리트, an) 메타조신, ao) 피둑소신, ap) 우피도신, aq) SNAP-5089(메틸 5-(N-(3-(4,4-디페닐피페리딘-1-일)프로필)카바모일)-2,6-디메틸-4-(R)-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트), ar) AIO-8507L, as) SL-890591((2-(3-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)피리미딘-4-카복스아미드 푸마레이트) 및 at) RS-100329(5-메틸-3-(3-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일)프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드).
당해 화합물에 대한 상세함은 선행 기술 분야에서 발견할 수 있다.
탐술로신은 바람직하게는 하이드로클로라이드 형태로 사용된다.
바람직하게는, au) 피나스테라이드 및/또는 av) 두타스테라이드가 5-알파-리덕타제 억제제로서 사용된다.
제2 성분은 하나 이상의 베타-3-아드레날린 수용체 효능제를 포함한다. 이(들)는 바람직하게는 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112006039237880-PCT00001
상기 화학식에서,
1) X = Br, Y = H, R = OH인,
2-[2-브로모-4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산,
2) X = Cl, Y = H, R = OH인,
2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산,
3) X = Y = Cl, R = OH인,
2-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산,
4) X = Y = H, R = OH인,
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산,
5) X = OH, Y = H, R = OH인,
2-[2-하이드록시-4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세트산,
6) X = Cl, Y = H, R = OEt인,
에틸-2-[2-클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세테이트,
7) X = Cl, Y = Cl, R = OEt인,
에틸-2-[2,5-디클로로-4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]페녹시]아세테이트,
8) X = Me, Y = Me, R = OEt인,
(-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트,
9) X = Me, Y = Me, R = OH인,
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산(상기 화합물 1 내지 9는 국제공개공보 제WO 00/02846호에 상세하게 기재되어 있다),
10)
Figure 112006039237880-PCT00002
(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: J. Med. Chem. 44 (2001) 1456]에서 발견할 수 있다),
11)
Figure 112006039237880-PCT00003
이나트륨-([R,R]-5-2-[[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]프로필)-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카복실레이트(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 또는 Journal of Urology 165 (2001) 240]에서 발견할 수 있다),
12)
Figure 112006039237880-PCT00004
(또한 CGP12177A로서 공지되어 있는 상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Journal of Urology 165 (2001) 240 또는 J. Med. Chem. 44 (2001) 1456]에서 발견할 수 있다),
13)
Figure 112006039237880-PCT00005
(또한 SB226552로서 공지되어 있는 상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: J. Med. Chem. 44 (2001) 1456]에서 발견할 수 있다),
14)
Figure 112006039237880-PCT00006
(또한 L755507로서 공지되어 있는 상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: J. Med. Chem. 44 (2001) 1456]에서 발견할 수 있다),
15)
Figure 112006039237880-PCT00007
(또한 L770664로서 공지되어 있는 상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: J. Med. Chem. 44 (2001) 1456]에서 발견할 수 있다),
16)
Figure 112006039237880-PCT00008
(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 또는 Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (2001) 2045]에서 발견할 수 있다),
17)
Figure 112006039237880-PCT00009
상기식에서,
a) Ar = 4-OHPh-O, R1 = 옥틸, R2 = H,
b) Ar = 4-OH, 3-메틸설포닐아미도페닐-O, R1 = 2,5-디F벤질, R2 = H,
c) Ar = 4-OH, 3-메틸설포닐아미도페닐, R1 = 2,5-디F벤질, R2 = H(이들 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2000) 3123]에서 발견할 수 있다),
18)
Figure 112006039237880-PCT00010
(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 981]에서 발견할 수 있다),
19)
Figure 112006039237880-PCT00011
2-[2-클로로-4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)페녹시]아세트산(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Med. Chem. 46 (2003) 105]에서 발견할 수 있다),
20)
Figure 112006039237880-PCT00012
상기식에서,
n= 0 또는 1(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971]에서 발견할 수 있다),
21)
Figure 112006039237880-PCT00013
(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 757]에서 발견할 수 있다),
22)
Figure 112006039237880-PCT00014
상기식에서,
n= 0 또는 1(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971]에서 발견할 수 있다),
23)
Figure 112006039237880-PCT00015
(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971]에서 발견할 수 있다),
24)
Figure 112006039237880-PCT00016
(상기 물질에 대한 보다 상세한 정보는 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1531]에서 발견할 수 있다),
25)
Figure 112006039237880-PCT00017
FK175
에틸 [R-(R*,S*)]-[[8-[[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐-2-일]옥시]-아세테이트, 하이드로클로라이드,
26)
Figure 112006039237880-PCT00018
GS-332
[1S-[1α,3β(S*)]]-3-[3-[[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]사이클로헥실]페녹시]-아세트산, 일나트륨 염,
27)
Figure 112006039237880-PCT00019
(또한 N-5984로서 공지된 상기 화합물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌에서 발견할 수 있다),
28) 2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-하이드록실-에틸아미노]에틸아미노}페닐)푸란-3-카복실산(이 화합물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌에서 발견할 수 있다),
29) 2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-하이드록실-에틸아미노]에틸아미노}페닐)티오펜-3-카복실산(이 화합물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌에서 발견할 수 있다),
30)
Figure 112006039237880-PCT00020
(또한 SB-418790으로서 공지된 상기 화합물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌에서 발견할 수 있다),
31)
Figure 112006039237880-PCT00021
(또한 CP-331684로서 공지된 상기 화합물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌에서 발견할 수 있다),
32)
Figure 112006039237880-PCT00022
(또한 SB-251023으로서 공지된 상기 화합물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌에서 발견할 수 있다),
33)
Figure 112006039237880-PCT00023
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[2-(하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트아닐리드(상기 화합물에 대한 보다 상세한 정보는 문헌 WO 제03/037881호에서 발견할 수 있다),
34)
(S)-4-[2-하이드록시-3-[[2-[4-(5-카바모일-2-피리딜옥시)페닐]-1,1-디메틸에틸]아미노]-프로폭시]-카바졸(LY 377604),
35)
Figure 112006039237880-PCT00024
(상기 화합물은 또한 SR 58611로서 공지되었다).
가장 바람직하게는 다음과 같다:
(-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트,
(-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드,
(-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산 또는 기타 약리학적으로 허용되는 이의 염.
베타-3-아드레날린 수용체 효능제의 특히 중요한 예로는 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트 또는 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산, 이의 에난티오머, 기타 이의 부분입체이성체 및 약리학적으로 활성인 이의 염이다.
이들 화합물은 국제공개공보 제WO 00/02846호 또는 제WO 2003024916호에 기재되어 있다.
이들 마지막 2개의 화합물은 다음 화학식 II로 제시되고, 이는 임의의 불위치한 경우에 구체화된 명칭보다 우선되어야 한다:
Figure 112006039237880-PCT00025
상기 화학식 II에서,
R = O-에틸: (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트, 바람직하게는 모노하이드레이트,
R = OH: (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산.
특히 바람직한 배합물은 에난티오머 또는 라세미체형의 (a) 탐술로신 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 임의의 활성 대사산물과 (b) 하나 이상의 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트, (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드, (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산 또는 기타 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 임의의 이의 활성 대사산물의 배합물을 포함한다.
기타 특히 바람직한 배합물은 에난티오머 또는 라세미체형의 (a) 피나스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 임의의 활성 대사산물과 (b) 하나 이상의 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트, (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드, (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산 또는 기타 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 임의의 이의 활성 대사산물의 배합물을 포함한다.
기타 특히 바람직한 배합물은 에난티오머 또는 라세미체형의 (a) 두타스테라이드 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 임의의 활성 대사산물과 (b) 하나 이상의 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트, (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드, (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산 또는 기타 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 임의의 이의 활성 대사산물의 배합물을 포함한다.
기타 특히 바람직한 삼중 배합물은 에난티오머 또는 라세미체형의 (a) 탐술로신 또는 이의 하이드로클로라이드 및 피나스테라이드 또는 약리학적으로 허용되 는 이의 염 또는 이의 임의의 활성 대사산물과 (b) 하나 이상의 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트, (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드, (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산 또는 기타 약리학적으로 허용되는 이의 염 또는 임의의 이의 활성 대사산물의 배합물을 포함한다.
본 발명이 다음 배합물 중 각각을 포함한다는 것이 명백하게 지시된다:
Figure 112006039237880-PCT00026
Figure 112006039237880-PCT00027
Figure 112006039237880-PCT00028
Figure 112006039237880-PCT00029
b) 용량
요실금을 위한 2개의 활성 물질의 최적의 용량을 결정하기 위해서, 예를 들어 환자의 연령 및 체중, 질환의 특성 및 단계 및 화합물의 효능과 같은 각종 기본적 조건을 고려해야만 한다. 이는 숙련가의 능력내에 있는 것으로 간주되고, 최적 용량을 결정하기 위해서 그 성분에 대한 현존 문헌을 참고할 수 있다. 명시된 용량은 조정 단계의 말기 이후의 용량에 관한 것이다.
하기 제시된 용량은 명시된 범위내의 정수 및 분수 둘다의 모든 수 값을 명백하게 포함한다. 데이터는 성인에 관한 것이다. 소아 용량은 보다 낮을 수 있다.
1일 1회 이상 또는 1일 2회 이상(예: 1일 3, 4, 5 또는 6회) 투여되는 용량도 또한 명백하게 본원에 포함된다.
첫번째 성분(1)의 선택된 용량은 환자를 경감시키는 양이다. 몇몇 경우, 명시된 양보다 소량이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우 보다 다량의 총량이 요구될 수 있다.
총 1일 용량은 치료 계획에 따라서 한번에 또는 수회 나누어 섭취될 수 있다. 치료 계획은 또한 투약 사이에 1일보다 긴 간격으로 처방될 수 있다.
사람에서 알파 길항제의 바람직한 용량은 1일당 0.001mg 내지 5g이고, 바람직하게는 0.001mg 내지 100mg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 50mg이다.
바람직하게는, 활성 물질 탐술로신이 성분(a)로서 사용되는 본 발명에 따르는 배합물의 1일 용량은 탐술로신을 약 0.05 내지 약 5mg 함유한다. 바람직하게 는, 성분의 각각의 용량은 약 0.1 내지 약 1mg의 활성 물질을 함유한다. 이러한 투여 제형은 총 1일 용량이 절반 또는 전체 용량으로, 단일 또는 다수 분량으로 섭취되도록 한다. 명백하게는, 1일 1회 이상 또는 1일 2회 이상(예를 들면, 1일 3, 4, 5 또는 6회) 섭취된 용량도 포함된다.
기타 가능한 알파 길항제의 성인 평균 1일 용량은 다음과 같다.
성분의 평균 1일 용량(mg/1일/환자)은 다음과 같다:
알푸조신(1 내지 15mg, 바람직하게는 약 7.5mg), 부나조신(0.5 내지 20mg, 바람직하게는 5.5mg), 독사조신 (0.5 내지 15mg, 바람직하게는 4mg 이하), 인도라민(1 내지 50mg, 바람직하게는 25mg), 나프토피딜(1 내지 100mg, 바람직하게는 50mg 미만), 프라조신(1 내지 10mg), 테라조신(0.1 내지 5mg, 바람직하게는 2mg), 우라피딜(10 내지 150mg, 바람직하게는 30 내지 90mg).
5-알파-리덕타제 억제제가 사용될 경우, 성인 평균 1일 용량은 피나스테라이드 0.1 내지 10mg, 바람직하게는 5mg이고, 두타스테라이드 0.01 내지 2mg, 바람직하게는 0.5mg이다.
두번째 성분의 용량 및 치료 계획(즉, 1일 1, 2, 3 또는 그 이상 투약)은 첫번째 성분의 용량 선택과 관련하여 참조된 인자에 따라서 달라진다.
두번째 성분(베타-3-효능제)의 성인 평균 1일 용량은 1일당 약 1 내지 약 1000mg, 바람직하게는 10 내지 약 750mg, 바람직하게는 50 내지 500mg, 보다 바람직하게는 80 내지 200mg이고, 1회 이상의 용량으로 투여된다.
c) 제형
본 발명의 조성물은 통상적으로는 적합한 담체와 배합된 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 기술분야에서 익히 공지된 방법으로 제조되고, 기술분야에서 익히 공지된 담체를 함유할 수 있다. 일반적으로 인정된 문헌은 이러한 목적을 위해 숙련가가 이용가능하다.
본 발명의 조성물은 비경구(예, 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 주사), 국소적, 경구, 비강내, 경피내, 직장내, 폐 또는 코 흡입으로 투여될 수 있고, 경구 투여가 특히 바람직하다. 위액에 내성인 경구 제형이 바람직하다. 따라서, 위액에 내성인 캡슐제 또는 정제가 바람직하고, 둘다 위액에 내성인 피복제로 제조될 수 있다. 숙련가는 선행 기술분야에서 위액에 내성인 제형에 대한 설명서를 발견할 것이다.
각종 제형화 옵션은 하기 기재되어 있다. 숙련가는 이들로부터 적합한 제형화를 선택할 수 있다.
경구 치료적 투여를 위해, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 담체와 배합되고, 삼킬 수 있는 정제, 구강 정제, 설하 정제, 당-피복된 정제, 스프레이, 산제, 파스틸제, 피복 정제, 과립제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁제, 용액제, 시럽제, 로젠지제, 츄잉검 및 식품 등의 형태로 사용될 수 있다.
산제는, 예를 들어, 활성 물질의 입자를 적합한 크기로 분쇄함으로써 제조될 수 있다.
묽은 산제는 분말화 물질을 락토스와 같은 무독성 담체 물질과 함께 미분하 고, 이를 분말로서 전달함으로써 제조될 수 있다. 이러한 목적의 기타 적합한 담체 물질은 전분 또는 만니톨과 같은 기타 탄수화물이다. 이들 산제는 임의로 향미제, 방부제, 분산제, 착색제 및 기타 약리학적 보조제를 함유할 수 있다.
캡슐제는 상기 기재된 종류의 분말 또는 다른 분말을 캡슐, 바람직하게는 젤라틴 캡슐에 넣은 후 캡슐을 밀봉함으로써 제조될 수 있다.
또한, 선행 기술분야에 공지된 윤활제는 캡슐내로 도입되거나 캡슐의 두 부분을 밀봉하는데 사용될 수 있다. 경구로 섭취될 경우의 캡슐제의 효능은 붕해 물질 또는 가용화 물질, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산나트륨 및 기타 물질을 첨가함으로써 증가될 수 있다. 활성 물질은 고체 형태 뿐만 아니라 표면-활성 물질 등을 사용하여, 예를 들어, 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세롤 중에 현탁된 형태로 캡슐내에 존재할 수 있다.
정제는 분말화 혼합물을 압축한 후, 예를 들어, 이를 과립으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 정제는 각종 부형제, 예를 들어, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 염화나트륨, 용해 또는 주사용 정제를 위한 우레아, 아밀로스, 상기 기재된 각종 유형의 셀룰로스 및 기타의 것을 함유할 수 있다. 글리세롤 또는 전분은 수분 보유제로서 사용될 수 있다.
사용된 붕해제는, 예를 들어, 전분, 알긴산, 칼슘 알기네이트, 펙트산, 분말화 한천-한천, 포름알데하이드 젤라틴, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 과산화마그네슘 및 아밀로스일 수 있다.
사용될 수 있는 항-붕해제 또는 용액 지연제는, 예를 들어, 슈크로스, 스테아린, 고체 파라핀(바람직하게는 융점이 50 내지 52℃ 범위), 코코아 버터 및 수소화 지방을 포함한다.
기타 붕해제는 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산 등일 수 있다.
적합한 흡수 촉진제는 특히 4급 암모늄 화합물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 사포닌을 포함한다.
예를 들어, 결합제 분배제로서 에테르가 사용될 수 있고, 친수화제 또는 붕해 촉진제로서, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 전분, 옥수수 전분, 락토스, 습윤제(예: 에어로졸 OT, 플루로닉스(Pluronics), 트윈스(Tweens)), 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 젤라틴 및 기타의 것이 사용될 수 있다.
감미제로서 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐이 사용될 수 있고, 향미제로서 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리 향미제 등이 사용될 수 있다.
또한, 부가적 부형제로서 다음이 일반적으로 사용될 수 있다: 에어로실, 에어로졸 OT 에틸셀룰로스, 엠버라이트 수지, XE-88, 아미젤, 아미스테롤, 아밀로스, 아비셀 미세결정성-셀룰로스, 벤토나이트, 황산칼슘, 카보왁스 4000 및 6000, 카라게난, 피마자 왁스, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 크로스포비돈, 덱스트란, 덱스트린, 인산이칼슘, 약제학적 정제 기재, 카올린, 락토스(USP), 락토실, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 과립 만니톨 N.F. 메틸셀룰로스, 미글리올 812 중성 오일, 분유, 분설탕, 날-탑(nal-tab), 네폴-아밀로스, 화이자(Pofizer) 결정성 소르비톨, 플라스돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 프레시롤, (수소화된) 우각유, 용융 정제 기재, 실리콘, 스타빌린, 스타락스(Starx) 1500, 실로이드, 발트호프(Waldhlf) 정제 기재, 타블렛톨, 탈쿰 세틸라툼 및 스테아라툼, 테고(Tego) 금속 비누, 프럭토스 및 틸로스. 정제화 부형제 K(M25)가 특히 적합하고, 또한 다음 약전의 요건을 충족시킨다: DAB, Ph, Eur, BP 및 NF.
사용될 수 있는 기타 부형제는 실시예에서 발견될 수 있지만, 선행 기술분야에 공지된 기타 부형제도 또한 사용될 수 있다.
정제는, 예를 들면, 직접 압축으로 제조될 수 있다.
또한 용액제, 시럽제, 엘릭서제 등과 같은 경구 투여용 기타 제형을 제조할 수 있다. 경우에 따라, 당해 화합물은 미세-캡슐화될 수 있다.
비경구 투여는 화합물을 용액 중에 용해시키고, 피하, 근육내 또는 정맥내 경로로 주사함으로써 이루어질 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물 또는 유성 매질을 포함한다.
좌제를 제조하기 위해서, 화합물은 저-융점 및 수용성 또는 수불용성 물질, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 코코아 버터, 고급 에스테르(예: 모에리스틸, 팔미테이트) 또는 이의 혼합물과 함께 제형화될 수 있다.
상기 목록은 예로서 제공된 것이고, 숙련가는 다른 부형제를 고려할 수도 있다.
피복제로서 또는 몇몇 다른 방법으로 고체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해서 각종 기타 물질이 제공될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡 슐제는 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 피복될 수 있다. 이미 언급된 바와 같이, 위액에 내성인 제형이 경구 제제로서 바람직하다. 따라서, 위액-내성 피복제가 정제 또는 캡슐제에 있어서 바람직하다. 시럽제 또는 엘릭서제의 경우, 슈크로스 또는 프럭토스가 감미제로서 사용될 수 있고, 메틸- 및 프로필파라벤이 방부제로서 제공될 수 있으며, 착색제 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 풍미제가 또한 존재할 수 있다.
상기 언급된 부형제는 언급된 것과 관련된 제형의 용도에 제한되는 것은 아니고, 또한 다른 제형에도 적용될 수 있다.
당연하게는, 임의의 이들 투여 단위의 제조에 사용된 임의의 물질은 약제학적으로 허용되어야 하고, 실질적으로 사용된 양에서 무독성이어야 한다. 또한, 활성 성분은 목적하는 방출 프로필을 달성하기 위해서 제한되는 것은 아니지만 삼투압을 근거로 한 장치 및 지연된 방출 제제내에 혼입될 수 있다. 각각의 활성 성분에 있어서 1일 1회 제형이 특히 포함된다.
이러한 종류의 조성물 및 제제는 0.001% 이상의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제제의 %는 당연히 달라질 수 있고, 적합하게는 주어진 투여 단위의 중량의 0.1 내지 약 100%까지 차지할 수 있다. 이러한 종류의 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효한 투여량이 제공되도록 하는 양이다.
두개의 활성 성분을 함유하는 본 발명에 따른 조성물은 동일한 물리적 형태로 또는 상기 기재된 용량 및 상기 기재된 투여 담체에 따라서 동시에 투여될 수 있다. 각각의 활성 성분의 용량은 개별적으로 측정될 수 있고, 배합된 단일 용량 으로서 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 두개의 활성 성분 모두 24시간 기간에 걸쳐 어느 순간 환자에게 작용하는 한, 이들은 동시에 또는 상이한 시간에 제공될 수 있다. 바람직하게는, 2개의 성분이 각각의 경우에서 개별적 활성보다 우수한 효과를 달성하는 방식으로 작용하는 것이 바람직하다. 동시 투여 또는 부합 투여는, 환자가 하나의 약물을 복용한 약 5분 내에 다른 약물을 복용한다는 것을 의미한다. 취급 용이성을 위해서, 2개의 약물이 서로 가까운 시간에 및 전형적으로는 동시에 환자에게 제공되는 제형을 사용하는 것이 바람직하다.
d) 증후
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 바람직하게는 이에 제한되는 것은 아니지만 하기 기재된 각각의 증후를 개별적 증후로서 및 언급된 증후의 또다른 것과 연관하여 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다: 전립선 질환, 예를 들어, 양성 전립선 비대증, 전립선염, 특히 신경성, 근육 또는 세균성 기원의 만성 무균 전립선염, 골반의 만성 통증 증후군, 골반 근육신경병증, 전립선통증 또는 전립선병증, 방광 기능 장애, 예를 들어, 요실금, 특히 긴장성 요실금, 절박성 요실금, 혼합성 요실금, 신경성 또는 비신경성 기원의 과민성 방광 및 추가의 이의 하위-증후. 바람직하게는, 본 발명은 상기한 전립선 질환 중의 하나와 상기한 방광 기능 장애 중의 하나가 동시에 모두 존재하는 경우에 사용된다.
따라서, 본 발명은 장기의 기능장애 또는 질환을 야기하는 증후 및 중추신경계의 질환 또는 장애를 야기할 수 있는 증후 둘 다를 포함한다. 본 발명에 따르는 조성물은 질환(들)의 증후 및/또는 질환이 치료되는 기초 원인을 경감시킬 수 있 다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태는 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 상기 단락에 언급된 임의의 증후를 치료하거나 예방하기 위한 약물을 제조함을 포함한다.
상기 질환 또는 장애는 본 발명에 따른 치료적 유효량의 조성물을 포유동물에게 투여함으로써 치료된다. 대부분의 경우 사람이지만, 농용동물(예: 소) 및 가축(예: 개, 고양이 및 말)도 또한 명백하게 포함된다. 수의학의 약제에서의 사용에 있어서, 사용된 용량은 본원에 명시된 바와 상이할 수 있다.
신규한 조성물이 최소량의 해로운 부작용을 가지면서 상기 질환 및 장애를 앓고 있는 사람들을 급속하게 경감시킬 것으로 기대된다.
e) 실시예
본 발명은 다음의 비-제한적 실시예로서 예시된다.
특히 바람직한 배합물은,
탐술로신 하이드로클로라이드 및 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트,
탐술로신 하이드로클로라이드 및 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드,
탐술로신 하이드로클로라이드 및 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4- 하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산,
탐술로신 하이드로클로라이드 및 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산-모노하이드로클로라이드,
피나스테라이드 및 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트,
피나스테라이드 및 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드,
피나스테라이드 및 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산,
피나스테라이드 및 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산-모노하이드로클로라이드,
두타스테라이드 및 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트,
두타스테라이드 및 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드,
두타스테라이드 및 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페 닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산 또는
두타스테라이드 및 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산-모노하이드로클로라이드이다.
본 발명이 이의 바람직한 양태를 참조로 상세하게 기재되었고, 첨부된 청구범위의 범위로부터 벗어남이 없이 변경 및 변화될 수 있음이 명백하다.
실시예 1
(-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트/탐술로신을 포함하는 조성물: 지연 방출성 캡슐 80mg/0.367mg
펠릿
성분 mg/캡슐
(-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트-모노하이드로클로라이드 87.280
탐술로신 하이드로클로라이드 0.400
미세결정성 셀룰로스 322.600
폴리[(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트)](1:1) 56.000
정제수 (충분량)
위액-내성 피복제
성분 mg/캡슐
폴리[(메타크릴산)(에틸 아크릴레이트)](1:1) 8.000
트리아세틴 1.320
정제수 (충분량)
최종 혼합물
성분 mg/캡슐
피복된 펠릿 475.600
탈크 1.200
칼슘 스테아레이트 1.200
캡슐
성분 mg/캡슐
최종 혼합물 478.000
경질 젤라틴 캡슐(사이즈 1) 82.000
지연 방출성 캡슐의 총 중량 560.000

Claims (18)

  1. (a) 임의로 약제학적으로 효과적인 염 형태의, 알파 길항제 및/또는 5-알파 리덕타제 억제제로부터 선택된 하나 이상의 약제학적 유효량의 활성 물질 및 (b) 임의로 약제학적으로 효과적인 염 형태의 하나 이상의 약제학적 유효량의 베타-3-아드레날린 수용체 효능제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 최소한 하나의 성분 (a)가 알파 효능제인 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 최소한 하나의 성분 (a)가 탐술로신, 탐술로신 하이드로클로라이드, 알푸조신, 부나조신, 독사조신, 인도라민, 나프토피딜, 프라조신, 테라조신, 우라피딜, 실로도신(KMD 3213), 목시실리트, 메타조신, 피둑소신, 우피도신, SNAP-5089(메틸 5-(N-(3-(4,4-디페닐피페리딘-1-일)프로필)카바모일)-2,6-디메틸-4-(R)-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실레이트), AIO-8507L, SL-890591((2-(3-(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필아미노)피리미딘-4-카복스아미드 푸마레이트), RS-100329(5-메틸-3-(3-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피페라진-1-일)프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 하이드로클로라이드) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 최소한 하나의 성분 (a)가 5-알파 리덕타제 억제제인 약제 학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 최소한 하나의 성분(a)가 피나스테라이드 또는 두타스테라이드인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (b)가 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]-아미노}-에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트 및/또는 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 에난티오머인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가 탐술로신 또는 탐술로신 하이드로클로라이드이고, 성분 (b)가 (-)-에틸-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세테이트 및/또는 (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노}에틸)-2,5-디메틸페닐옥시]아세트산 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 약 0.01 내지 약 5mg의 탐술로신과 약 10 내지 약 750mg의 성분 (b)를 함유하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (a) 및 성분 (b)가 동일한 약제학적 형태로 제형화되는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (a) 및 성분 (b)가 상이한 약제학적 형태로 제형화되는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 직장, 국소, 경구, 설하, 비강내, 경피 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 2개의 성분 (a) 및 (b)를 동시에 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 2개의 성분 중 적어도 하나가 지연된 후 적어도 부분적으로 방출되는 약제학적 조성물.
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서, 2개의 성분 중 적어도 하나가 즉시 적어도 부분적으로 방출되는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 알파 길항제, 5-알파 리덕타 제 억제제 및 베타-3-아드레날린 수용체 효능제를 함유하는 약제학적 조성물.
  16. 포유동물에서 전립선의 병적인 변화 또는 자극과 관련된 호소증상 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 용도.
  17. 포유동물에서 전립선의 병적인 변화 또는 자극과 관련된 호소증상 치료용 약물을 제조하기 위한, 성분 (a)를 함유하지 않는 제1항, 제6항, 제10항, 제11항 또는 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 성분 (b)를 함유하는 제2 조성물과 함께 성분 (b)를 함유하지 않는 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제8항, 제10항, 제11항 또는 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 성분 (a)를 함유하는 약제학적 조성물의 용도.
  18. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 포유동물에서 전립선의 병적인 변화 또는 자극과 관련된 호소증상을 치료하는 방법.
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