CZ200173A3 - Deriváty fenoxyoctové kyseliny a farmaceutické kompozice na jejich bázi - Google Patents

Deriváty fenoxyoctové kyseliny a farmaceutické kompozice na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ200173A3
CZ200173A3 CZ200173A CZ200173A CZ200173A3 CZ 200173 A3 CZ200173 A3 CZ 200173A3 CZ 200173 A CZ200173 A CZ 200173A CZ 200173 A CZ200173 A CZ 200173A CZ 200173 A3 CZ200173 A3 CZ 200173A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
amino
acetate
group
Prior art date
Application number
CZ200173A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302727B6 (cs
Inventor
Nobuyuki Tanaka
Tetsuro Tamai
Harunobu Mukaiyama
Akihito Hirabayashi
Hideyuki Muranaka
Masaaki Sato
Masuo Akahane
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ200173A3 publication Critical patent/CZ200173A3/cs
Publication of CZ302727B6 publication Critical patent/CZ302727B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/50—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Maintenance And Inspection Apparatuses For Elevators (AREA)

Description

Vynález se dále podrobněji, ilustruje pomocí následujících srovnávacích příkladů, příkladů a testovacích příkladů, které, však předložený vynález neomezují.
Příklady provedení vynálezu .
Srovnávací příklad 1'
Ethyl-2-[2-brom-4-(2-bromacetyl)fenoxy]acetát
K roztoku 2-bromfenolu (3,0 ml) v acetonu (52 ml) se přidal uhličitan draselný (5,36 g) a ethylbromacetát (3,44 ml)' a směs se míchala 20 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění nerozpustné látky filtrací se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl vodou a roztokem.chloridu sodného a vysušil bezvodým' síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstranilo, za sníženého tlaku a zbytek, se přidal za chlazení ledem k reakční směsi, která se . míchala'30 minut po přidání bromacetylbromidu (2,26 ml) k míchané suspenzi chloridu hlinitého (10,4 g) v 1,.2-dichlor.ethanu (8 6 ml.) . Výsledná směs se míchala 24 hodin při. teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku vznikl ethyl-2-[-brom-^4-(2-bromacetyl) fenoxy] acetát (4,57' g) . ........._ ' lH-NMR(CDCl3) óppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz) ,4.28 (2H, q, J=7.1Hz) , í
4.36 (2H, s), 4.79 (2H, s) , 6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1H, i dd, J=8.7, 2.2Hz), 8.22 (1H, d, J=2.2Hz)
Srovnávací příklad 2
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 1 použitím příslušných fenolových derivátů.
·· ·· «· · • · » · · · *· » · · · · · . · • ······ ♦ * • · · · * ·., <·' ·· ·· w··
...' Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2,5;-dichlorfeno'xy] acetát . . lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.32 (3H, t,' J=7.1Hz) , 4.31 (2H, q, J=7.1Hz) , ί
4.51 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.76 (1H, s)
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2,5-dimethylfenoxy]acetát lH-NMR (CDClj) δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s) , 2.52 (3H, s) , 4.28 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.40 (2H, s) , 4.69 (2H, s) , 6.54 ; (1H, s) , 7.56 (1H, s) _______ .
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2-ethylfenoxy]acetát 1H^NMR(CDC13) δ ppm: 1.25 (3H, t, J=7.6Hz) ,1.29 (3H, t, J=7.1Hz), ,2.75 (2H, q, J=7.6Hz) ,4.27 (2H, q, J=7.1Hz) ,4.39 (2H, s) ,έ4.72 , (2H, s) , 6.74 (1H, d, J=8.5Hz), 7.80-7.85 (2H, m) ',· Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl.) -2-chlor-5-methylfenoxy] acetát lH-NMR(CDCl3j δ ppm: 1.37 (3H, t, J=7.1Hz), 2~~53 (3H, s), 4.29 ; (2H, q, J=7.1Hz) , 4.37 (2H, s) , 4.77 (2H, s) , 6.71 (1H, s) , 7.79 (1H, s)
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2,5-difluorfenoxy]acetát ; ‘H-NMR (CDClj) δ.ρριη: 1.32 (3H , t, J=7.1Hz) , 4.30 (2H, q, J=7.1Hz) , ·
4.46 (2H, s) , 4.77 (2H, s) , 6.66 (1H, dd, J=11.7, 6.4Hz) ,7.73 (1H, dd, J=ll.3, 6.6Hz) __
Srovnávací příklad 3 ,Ethyl-2-[4-(2-břomacetyl)-2-hydroxyfenoxy]acetát
K roztoku 3',4'-dihydroxyacetofenonu (2,00 g) v 77,W-dimethylformámidu (40 ml) se přidal uhličitan lithný (2,44 g) a benzylbromid (-4,0 ml) a směs se míchala 14,5 hodiny při 50 °C. K reakční směsi se přidala IN kyselina chlorovodíková a výsledná směs se extrahovala smíchaným roztokem diethyletheru *
. .. a' ethylacetátu (3:1). Extrakt se přomyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po • · · r · ♦ ·· ·· • ·· ♦ ·· · • · · · · · » · · · · · ·· • ♦ · · »· · · · · · · · odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografií na.silikagelové koloně (eluent: směs hexanu a ethylacetátu, (4:1)) poskytlo.4'-benzyloxy-3'-hydroxyacetofenonu (2,00 g). K míchanému.roztoku získaného 4z-benzyloxy-3 '-hydroxyaóetofenonu· (2,00 g) v dichlormethanu (25 ml) se přidal N,N-diisoprcpylethylamin (2,2 ml) za chlazení ledem a· směs se míchala 10 minut. K směsí se přidal chlormethylmethylether (1,2 ml) a výsledná směs se míchala 5,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahovala dichlormethanem. Extrakt se prómyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla- za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku ,mžikovou chromatografií ha silikagelové koloně (eluent: směs hexanu a ethylacetátu (3:1)) 4'-benzylóxy-3' -methóxymethoxyacetófenoh (2,28 g) .
K roztoku získaného 4z-benzyloxy-3z-methoxymethoxyacetofenonu (2,28 g) v methanolu· (20 ml). se přidalo 10% palladium na uhlíku (mokré, 50 % vody) a směs se míchala 1 hodinu při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zkončentroval za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v Ν,Ν-dimethylformamidú .(20 ml) a k roztoku přidal se uhličitan draselný (1,21 gj a ethylbromacetát (1,0 ml).' Směs se míchala 13 hodin při 40 °C a potom se reakčni směs vlila do vody a extrahovala smíchaným «I roztokem diethyletheru a •ethylacetátu (5:1) . Extrakt se promyl vodou a roztokem'chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za-sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií- na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (4:1)') ethyl-2-(4-acetyl-2-methoxymethoxyfenoxy)acetát (1,52 g) .
1H-NMR (CDClj) δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.56 (3H, s) , 3.54 í (3H, s) , 4.27 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.7 7 (2H, s) , 5.30 (2H, s) , 6.83 , (1H, d, J=8.5Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.78 (1H, d, :
J=2.1Hz) • · · 9 999
9 9 · ·· ·» ·· • · ·.
• · · • · · · 9
K roztoku ethyl-2- (4-ac'etyl-2-methoxymethoxyfenoxy) acetátu (1,51 g), v tetrahydrofuranu (30 mí) se přidal pyrrolidónhydrotribromid (2,92. g) a směs se míchala 21 hodin při teplotě . místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem.. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou'chromatografií na silikagelové koloně (eluentr hexan-diethyletherdichlormethan (3:2:2)) a následně krystalizace z hexanu a diethyletheru (1:1) poskytla ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2-hydroxyfenoxy]acetát (780 mg). ' lH-NMR.(CDCl3) δ ppm: 1.31 (3H, t, J«7.1Hz) ,4.29 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.39 (2H, s) , 4.73 (2H, s) , 6.79 (1H, br) , 6.91 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.54 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz)
Srovnávací příklad 4 * ...... ..................... ......· ' · . ’
Následující sloučenina se připravila podobným způsobem jako v referenčním příkladu 3 za použití bromethanu namísto chlormethylmethýletheru. ··.··.
Ethyl-2-[4-(2-bromacetyl)-2-ethoxyfenoxy]acetát 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.49 (3H, t, J=7.0Hz) , 4.18 (2H, q, J=7.0Hz) ,4.28 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.40 (2H, s) ,4.77 (2H, s) , 6.82 (1H, d, J=8.2Hz), 7.50-7.60 (2H, m)
Srovnávací příklad 5 . Ethyl-2-[2-břom-4-(2-bromeťhyl)fenoxy]acetát : K .roztoku ethyl-2-[2-brom-4-(2-bromacetyl)fenoxy]acetátu (2,12.g] v trifluoroctové kyselině (4,29 ml) se přidal triethylsilan (2,67 ml) a směs se míchala 1 hodinu při 50 °C.
Po z koncentrování reakční směsi za sníženého tlaku poskytlo ϊ
9 ' 9
9 9 9 9
9999 999 čištění zbytků středotlakou 'kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (5:1)) ethyl-2-[2-brom-4-(2-bromethyl)fénoxy]acetát (1,84 g) . .
^-NMR (CDC13) δ ppm: 1.29 (3H , t, J=7.1Hz) ,3.08 (2H, t, <7=7,5Hz) ,; '3.52 (2H, t, J=7.5Hz) , 4.27 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.68 (2H, s) , 6.77 j (1H, d, J=8.4Hz), 7.08 (1H, dd, <7=8.4, 2.2Hz), 7.42 (1H, d, ;
J=2.2Hz) _ . ....
Srovnávací příklad 6
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 5 za použití příslušných ethylfenoxyacetátových derivátů. ......
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-methylfenoxy]acetát 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.28 (3H, s) , 3.07 (2H,.t, <7=7.6Hz) , 3.52 (2H, t, J=7.6Hz) , 4.26 (2H, q, <7=7.1Hz) , 4.62 (2H, s) , 6.64 (1H, d, <7=8.2Hz), 6.96 (1H, dd, <7-8.2, 1.9Hz) , 7.00 (1H, d, <7=1.9Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-ethylfenoxy]acetát.
^-NMRÍCDCl,) δ ppm: 1.22 (3H, t/<7=7.5Hz) , 1.29 (3H, t, J=7.1Hz) , 2.69 (2H, q, <7=7.5Hz), 3.08 (2H, t, <7=7.7Hz), 3.52 (2H, t, <7=7.7Hz), 4.25 (2H, q, <7=7.1Hz), 4.61 (2H, s) , 6.65 (1H, d, <7=8.3Hz), 6.96 (1H, dd, <7=8.3, 2.2Hz), 7.01 (1H, d, J=2.2Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-ethoxyfenoxy]acetát 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.1Hz) ,1.46 (3H, t, <7=7.0Hz) , 3.09 (2H, t, <7=7.6HŽ) , 3.53 (2H, t, <7=7.6Hz), 4.10 (2H, q, <7=7.0Hz), 4.26 (2H, q, <7=7.1Hz), 4.66 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J=8.1, 2.0Hz), 6.75 (1H, d, J=2.0Hz), 6.81 (1H, d, J=8.1Hz)
Ethyl-2-[4-(2-brómethyl)-2-hydroxyfenoxy]acetát • · 1H-NMR(CDC13) δρριπ: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz) , 3.06 (2H, t, J=7.6Hz) , ;
3.52 (2H, t, J=7.6Hz) ,4.27 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.63 (2H, s) , 6.40 (1H, br), 6.66 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.80-6.90 (2H, m) >
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2,5-dichlorfenoxy]acetát 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz) , 3.19 (2H, t, J=7.5Hz) , .3.54 (2H, t, J=7.5Hz) , 4.29 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.68 (2H, s) , 6.86 ; (1H, s) , 7.30 (1H, s) Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2,5-dimethylfenoxy]acetát XH~NMR (CDC13) δ ppm: 1.30 (3H, t' J=7.1Hz) , 2.24 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 3.00-3.10 (2H, m) , 3.40-3.50 (2H, m) , 4.27 (2H, q, ' J=7.1Hz), 4.61 (2H, s) , 6.50 (1H, s) , 6.93 (1H, s)
I .. _ .
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-chlor-5-methylfenoxy]acetát ’ IH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.27 (3H, s) , 3.07 , ' T (2H, t, J=7.8Hz), 3.47 (2H, t, J=7.8Hz) , 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), l· •''', · · ' . · · !
4.67 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.17 (1H, s)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2,5-difluorfenoxy]acetát 1H-NMR(CDCl3).6ppm: 1.31 (3H, t, J=7.2Hz) , 3.11 <2H, t, J=7.3Hz), :
3.53 (2H, t, J=7.3Hz) , 4.28 (2H, q, J=7.2Hz) ,4.67 (2H, s) , 6.6 6 > (1H, dd, J=10.4, 6.9Hz), 6.97 (1H, dd, J=11.2, 6.9Hz)
Srovnávací příklad 7 ·> Ethyl-2-[2-benzyloxy-4-(2-brom'ethyl) fenoxy] acetát. .·
K roztoku ethyl-2-'[4-(2-bromethyl)-2-hydroxyfenoxy]acetátu (400 mg) v N,W-dimethylformamidu (4 ml) se přidal uhličitan . draselný (200 mg) a benzylbromid (0‘, 17 ml) a směs se míchala 13,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční.směs se vlila do vody a extrahovala smíchaným roztokem diethyletheru a ,, ethylacetátu (3:1) . Extrakt 'se promyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým.. Po • » • · .· · ·-···.
.:,. ... .· ·· ·» ··· . 32 .
odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexanethylacetát (17:3)) poskytlo ethyl-2-[2-benzyloxy-4-(2-brom_ ethyl)fenoxy]acetát (252 mg).
lH-NMR(CDCl3) 5ppm: 1.28 (3H, t, J=7.1Hz) , 3.05 (2H, t, J=7.6Hz) , 3.48 (2H, t, J=7.6Hz) , 4.24 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.68 (2H, s) , 5.15 (2H, s) , 6.73 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.79 (1H, d, J=2.0Hz),
6.84 (1H, d, J=8.2Hz), 7.20-7.50 (5H, m) _____
Srovnávací příklad 8 .
35'-Dichlor-4'-hydroxyfenacylbromid
K roztoku 4-acetyl-2,6-dichlorfenolu (1.57 mg) · v tetrahydrofuranu. (4 ml) se přidal pyrrolidon-hydrotribromid (418 mg) a katalytické množství koncentrované kyseliny sírové a směs se míchala 5,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala ethýlacetátem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla zá sníženého tlaku čištění zbytku' mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (3:1·)) poskytlo 3',5'-dichlor-4'-hydroxyfenacylbromid (197 mg).
lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 4.34 (2H, s) , 6.33 (1H, br s) , 7.94 (2H, í s) .
Srovnávací příklad 9
3'-Fluor-4'-hydroxyfenacylbromid ·
K míchané suspenzi chloridu hlinitého (17,8 g) v
1,2-dichlorethanu (149 ml) se přidal bromacetylbromid (3,8.8 ml) za chlazení ledem a směs se míchala 30.minut. 2-Fluoranisoi (5,0 ml) se přidal k reakční směsi a směs·se míchala 12 hodin při teplotě místnosti.. Reakční směs se vlila do ledové vody a' extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl roztokem φ· '♦· chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým..Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (5:1)) poskytlo 4'-.(2-bromačetoxy) 3-fluorfenacylbromid (4,13 g) a 3'-fluor-4'-hydroxyfenacylbromid obsahující-nečistoty (2,57 g). K roztoku získaného 4 '- (2-bromacetoxy) -3'-fluorfenacylbromid (4,13 g) v ethanolu (58,3 ml) sé přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (6,0 ml) a směs se míchala 25 minut při teplotě místnosti. K reakčni směsi' se přidala 2N kyselina' chlorovodíková. (6,0.ml) a směs se. zkoncentrovala za sníženého tlaku. Čištění zbytku a výše uvedeného znečištěného 3'-fluor-4'-hydřoxyfenacylbromidu středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové kol-oně (eluent: hexán-ethylácetát (5:1)) poskytlo. 3'~fluor-4'-hydroxyfenacylbromid (4,78 g). ' i XH-NMR (CDC1,) δ ppm: 4.37 (2H, s) , 5.85 (1H, br) , 7.10 (1H, t, J=8.4Hz), 7.70-7.85 (2H, m)
Srovnávací příklad 10 4-(2-Bromethyl)-2>6-dichlorfenol
K roztoku, 3', 5'-dichlor-4'-hydřoxyfenacylbromidu (186 mg) v trif luoroctov.é kyselině (507 μΐ) se přidal triethylsilan (345 ,μΐ) a směs. se míchala 12 hodin při teplotě místnosti.. Po zkoncentrování reakčni směsi za sníženého tlaku čištění středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (12:1)) poskytlo 4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenol (104 mg).
lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 3.0 6 (2H, t, J=7.3Hz) , 3.52 (2H, t, J=7.3Hz) , >
5.78 (1H, br s), 7.13 (2H, s) • * ♦ 4 ·* 4
• 4 · )
Srovnávací'příklad 11
Následující sloučenina se připravila.podobným způsobem . jako ve· srovnávacím příkladu 10 použitím příslušných \ fenacylbromidových. derivátů..
4-(2-Bromethyl)-2-fluor.fenol r lH-NMR (CDClj) δ ppm: 3.08 (2H, t, J=7,4Hz) , 3.52 (2H, t, J=7,4Hz) , 4.70 (1H, br) , 6.85-7.00 (3H, m)
Srovnávací příklad 12
5'-(2-Bromethyl)-2'-hyďroxyformanilid . K roztoku 4-hydroxyfenethylalkoholu (4,28 g) v octové kyselině. (40 ml) se přidala kyselina dusičná (2,6 ml) a směs se míchala 40 minut při teplotě místnosti. Po zkoncentrování reakční směsi za snízeného tlaku se k zbytku přidala voda a výsledná směs. se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 4'-hydroxy-3'-nitrofenethylalkohol (5,38 g) .
K roztoku získaného 4'-hydroxy-3'-nitrofenethylalkoholu (2,62 g) v N, Ň-dimethylformamidu (30 ml) se přidal uhličitan draselný (2,17 g) a benzylbromid (2,0 ml) a směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala smíchaným roztokem diethyletheru a ethylacetátu (9:1). Extrakt se promyl vodou a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografií ná silikagelové koloně (eluént: diethylether- . dichlormethan (l:lj) poskytlo 4'-benzyloxy-3-nitrofenethylalkohol (3,31 g) .
^.-NMR (CDC13) δ ppm: 1.42 (1H, br) , 2.85 (2H, t, J=6.4Hz), 3.87 ' (2H, t, J=6.4Hz) , 5.22 (2H, s) , 7.06 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.30-7.50 f (6H, m), 7.74 (1H, d, J=2.2Hz) •'s
K roztoku 4'-benzyloxy-3'-nitrofenethyíalkoholu (2,17 g) v dichlormethanu (30 mí) se přidal bromid uhličitý (2,90 g) a trifenylfosfin (2,08 g). a směs se míchala 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Pó zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografií ha silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (3:1)) poskytlo 4 ' -benzylo.xy-3' -nitrofenethylbromid (2,12 g) .
lH-NMR (CDC13) δ ppm: 3.15 (2H, t, J=7.1Hz) , 3.55 (2H, t, J=7.1Hz) ,
5.23 (2H, s) , 7.08 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.50 (6H, m) , 7.73 l i
(1H, d, J=2.3Hz) _. ______.·
K roztoku 4 '-benzyloxy-3 '-nitro'fenethylbromidu (4,3.2 g) v éthanolu (35 ml) se přidala 2N.kyselina chlorovodíková (26 ml) a práškové železo (3>0 g) a směs se zahřívala za zpětného toku 30 minut. Po ochl.azeni.se nerozpustná látka odfiltrovala a filtrát, se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizoval ,2N vodným roztokem-hydroxidu sodného a extrahoval dichlormethanem. Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v dichlormethanu (20 ml). K roztoku se přidal směsný roztok mravenčí kyseliny a . acetanhydridu (3:5) (2 ml) a směs se míchala 20 minut při .
teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do.nasyceného vodného roztoku hydrógenuhličitanu sodného a extrahovala dichlormethanem: Extrakt se promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku čištění, zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně . ( eluent : hexan-ethylacetát (4:1)) poskytlo 2'-benzyloxy-5(2-bromethyl)formanilid (1,25 g) .
3.80 (2H, m) , .80 (8H, m) • *
9 9
9
9«·· 999 XH-NMR(CDC13) δ ppm: 3.00-3.30 (2H, m) , 3.50-.
5.00-5.20 (2Η, m) , 6.85-7.15 (2Η, m) , 7.30-8
Κ roztoku 2'-benzyloxy-5(2-bromethyl)formanilidu (510 mg) v methanolu (8 ml) se. přidalo 10% palladium na uhlíku (mokré, 50 % vody) a.směs se míchala 45.minut při teplotě místnosti po vodíkovou atmosférou. Katalyzátor.se'odfiltroval a rozpouštědlo se z filtrátu odstranilo za sníženého tlaku. Čištění zbytku mžikovou .chromatografií na. silikagelové koloně (eluent: methanol-dichlormethan-diethylether (1:10:10)) poskytlo, 5 (2-bromethyl) -.2 ' -hydroxyformanilid (339 mg). ' XH-NMR(DMSO3) δ ppm: 2.80-3.20 (2H, m) , 3.50-3.90 (2H, m) , 6.70-7.30 (2H, m), 7.80-8.60 (2H, m) , 9.10-10.60 (2H, m)
Srovnávací příklad 13 .
* & .
Methyl-2-[4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenoxy]acetát......
K roztoku 4-(-bromethyl)-2,6-dichlorfenolu (104 mg) v acetonu (1,2 ml).se přidal uhličitan draselný (133 mg) a methylbromacetát (73 μΐ) a směs .se míchala 3 hodiny při teplotě, místnosti. Nerozpustná látka se odfiltrovala a filtrát' se zkoncentroval za sníženého .tlaku. Čištění Zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluenť: hexan-ethýlacetát (12:1)) pos.kytlomethyl-2-[.4-(2-bromethyl)-2,6-dichlorfenoxy]acetát (82 mg) ..
1H-NMR(CDC13) δ ppm: 3.09 (2H, t, J=7.3Hz) , 3.53 (2H, t, .3Hz) ,
3.85 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.17 (2H, s)
Srovnávací příklad 14 .
Podobným postupem jako ve srovnávacím příkladu 13 se /
použitím příslušného fenolového derivátu připravily následující, sloučeniny: >
• · · · · » · · «··« ··« ·« 99 *· 999
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-fluorfenoxy]acetát;
H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.1Hz) ,3.09 (2H, t, J=7.5Hz) ,· '
3.52 (2H, t, J=7.5Hz) , 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.67 (2H, s) z 6.85-7.00 (3H, m) .Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-formylaminofenoxy]acetát . 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.15-1.40 (3H, m) , 3.00-3.30 (2H, m) , Ϊ
3.45-3.80 (2H, m) , 4.20-4.35 (2H, m) , 4.60-4.70 (2H, m) , 6.75-7.15 (2H, m) , 8.00-8.80 (3H, ra)
Srovnávací příklad 15 ' -HydroXy-3(trifluormethyl)-fenethylálkohol
K míchanému roztoku 4-brom-2-(trifluormethyl)anilinu (7,05 g) v ethanolu (70 ml) se přidal 42% vodný roztok kyseliny tetrafluoroborité (14,1 ml) a isoamylnitrit (5,5 ml) za chlazení ledem a směs se míchala 30 minut. K reakční směsi se přidal diethylether a shromáždění výsledných sraženin filtrací poskytlo 4-brom-2-(trifluormethyl)benzendiazonium. tetrafluoroborát (8,69 g) . Roztok (80 ml) získaného 4-brom-2- (trifluormethyl) benzendiazoniumtetrafluoroborátu (8,69· g) v octové· kyselině se míchal 12 hodin při 120 °C a reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidala • voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt·.se promyl roztokem chloridu sodného, a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (2:1)). 4-brom-2-(trifluormethyl)fenol (4,37 g).
lH-NMR (CDC13) δ ppm: 5.80 (1H, br s) , 6.86 (1H, d, J=8..7Hz) , 7.52 p (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.63 (1H, d, J=2.4Hz)
0 ' 0 ’ 0
00 0
00 00 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0
0000*0 0
0 0 0 0 ' K roztoku.4-brom-2-(trifluormethyl)fenolu (4,37 g) v W,W-diniethylformamidu (40 ml) se přidal uhličitan draselný (3,75 g) a benzylbromid (2,59 ml) a směs se míchala 12 hodin při teplotě místnosti. K reakční,směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt'se promyl vodou a vysušil síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (10:1)) benzyl-4-brom-2-(trifluormethyl)fenylether (3,37 g).
K míchanému roztoku získaného benzyl-4-brom-2-(trifluormethyl) fenyletheru- (2,05 g) v diethyletheru (20 ml) se přidal 1,46M roztok terc-butyllithia v pen.tanu (11,4 ml) při -Í00 °C a směs se míchala 5 minut. K reakční směsise přidalo, .přebytečnémnožství ethylenoxidu a· směs se nechala postupně ohřát na -50 °C. Po přidání nasyceného vodného roztoku chloridu amonného . k reakční směsi.....se výsledná směs nechala, ..
ohřát na teplotu, místnosti a extrahovala ethylacetátem.
Extrakt se, promyl roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (2:1))
4'-benzyloxy-3'-(trifluormethyl)fenethylalkohol (1,46 g)..
l.H-ŇMR(CĎCl3) δ ppm: 2,83 (2H, t, J=6.5Hz) , 3.54 (2H, t, J=6.5Hz) , 5.17 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.48 (7H, m) í
K roztoku. (5 ml) 4'-benzyloxy-3(trifluormethyl)fenethylalkoholu (328 mg) v ethanolu se přidalo 10% palladium na uhlíku (73 mg) a směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Po odstranění.katalyzátoru filtrací poskytlo odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku 4 '-h’ydroxy-3' - (trif luormethyl) fenethylalkohol (195 mg) .___________ XH-NMR (DMSO-ds) δ ppm: 2.66 (2H, t, J=6.8Hz) , 3.50-3.60 (2H, m) , ’
4..61 (1H, t, J=5.1Hz), 6.92 (1H, d, J=8.3Hz), 7.28 (1H,; d, i l·
J=8.3Hz), 7.32 (1H, s), 10.25 (1H, s) ·* • # Φ • * ' . φ φφ · · φ φ φ φ φ φ φ · φ φφ ·» · * · . · .
♦ φ ♦ φ « φ • φφ φφ φφ φφ
Srovnávací příklad 16 '-Ethoxy-4'-hydroxyfenethylalkohol '5 ’ . K míchanému roztoků 3'-ethoxy-4'-hydroxyřenyloctové. kyseliny (1,0 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se při teplotě místnosti přidal boran-dimethylsulfidový komplex (1,3 ml) a směs se zahřívala při zpětném toku 16 hodin za míchání. Po přidání methanolu (20 ml) k reakční směsi se výsledná směs zahřívala při zpětném toku hodinu, za míchání a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil ΐ v ethylacetátu, promyl postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo3'-ethoxy-4 '-tydroxyfenethylalkohol ' (790 mg).
lH-NMR (CDCl,) 5 ppm: 1.39 (1H, t, J=6.2Hz) , 1.44 (3H, t, J=7.0Hz) , 2.79 (2H, t, J=6.2Hz), 3.82 (2H, q, J=6.2Hz), 4.1Í (2H, q,
J=7.0Hz) , 5.67 (1H, s) , 6.65-6.75 (2H, m) , 6.86 (1H, d, J=8.5Hz)
Srovnávací příklad.17
Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát
K roztoku 4 '-hydroxy-3 '-.(trifluormethyl) fenethylalkoholu (173 mg) v N,N-dimethylformámidu (2 ml) se přidal uhličitan, draselný (176 mg) a ethylbromacetát (112 μΐ) a směs.se míchala 1 hodinu při 50 °C. Reakční.směs se vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl) fenoxy]acetát (268 mg).
*·· lH-NMR (CDCÍ3) óppm: 1.29 (3H, t, 7=7.1Hz) , 1.40 (1H, t, 7=5.6Hz), ’
2.85 (2H, t, J=6.5Hz) , 3.81-3.90 (2H, m) , 4.26 (2H, q, 7=7.1Hz) , j 4.70 (2H, s) , 6.83 (1H, d, 7=8.4Hz) ,7.34 (1H, dd, 7=8.4, 2.1Hz) , 7.46 (1H, d, 7=2.1Hz) _______ ________________ Srovnávací, příklad 18 ··
Následující sloučeniny se připravily podobnými způsobem jako ve srovnávacím příkladu 17 použitím příslušného fenolového derivátu. Ethyl-2-(4-(2-hydroxyethyl)-2-nitrofenoxy]acetát . •H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.29 (3H, t, 7=7.1Hz), 1.58 (1H, br) , 2.86 (2H, t, 7=6.4Hz) , 3.87 (2H, t, 7=6.4Hz) , 4.2 6 (2H, q, 7=7.1Hz) ,
4.75 (2H, s) , 6.94 (1H, d, 7=8.6Hz) ,7.40 (1H, dd, 7=8.6, 2.2Hz),
7.76 (1H, d, 7=2.2Hz) .
Ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyfěnoxy]acetát lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, 7=7.1Hz), 1.40-1.50 (1H, m) , 2.81 (2H, t, 7=6.5Hz) , 3.80 — 3.90 (5H, m) , 4.26 (2H, q, 7=7.1Hz) , 4.66 (2H, s), 6.70-6.85 (3H, m) . Ethyl-2-.[4- (2-hydroxyethyl) -3-methoxyfenoxyJacetát__. ____ 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.31 (3H, t, 7=7.1Hz) ,1.57 (1H, t, 7=5.9Hz) ,
2.83 (2H, t, 7=6.4Hz) , 3.75-3.85 (5H, m) , 4/28 (2H, q, 7=7.1Hz) , 4.59 (2H, s) , 6.37 (1H, dd, 7=8.2, 2.5Hz) , 6.55 (1H, d, 7=2.5Hz) , 7.50 (1H, d, 7=8.2Hz)
Ethyl-2-[2-ethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát ______ lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, 7=7.1Hz) , 1.38 (1H, t, 7=6.3Hz) , 1.45 (3H, t, 7=7.0Hz), 2.80 (2H, t, 7=6.3Hz), 3.83 (2H, q, 7=6.3Hz), 4.10 (2H, q, 7=7.0Hz), 4.25 (2H, q, 7=7.1Hz), 4.65 (2H, s), 6.72 (1H, dd, 7=8.1, 2.0Hz), 6.78 (1H, d, 7=2.0Hz),
6.83 (1H, d, 7=8.1Hz)
I
99 «· ·* 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 999
9-9· 9
999 99 99
9
9 99 · · « ♦ · · 9'
9· 999
Srovnávací příklad 19
- Ethyl-2-[2-kyano-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát
K roztoku 3'-brom-4'-hydroxyfenyloctové kyseliny (1,26 g) v ethanolu' (10 ml) se přidala koncentrovaná kyselina sírová (50 μΐ) a smě s se zahřívala při zpětném toku 2 hodiny. Po ochlazení- se reakční směs vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým'síranem hořečnatým.. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-3.' -brom-4 ’ -hydroxyfenylacetát (l;,-26 g) . K roztoku získaného ethyl-3'-brom-4'-hydroxýfenylacetátu (1,26 g) v 2\7,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidal uhličitan draselný (850. mg) a benzylbromid (682 μΐ) a směs šě míchala 3 hodiny při 60 °C. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a roztokem'chloridu sodného a vysušil bezvodým .síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za spížéného tlaku poskytlo ethyl-4'-benzyloxy-3'-bromfenylacetát (1,72 g) .
K míchanému roztoku (10 ml) hydridu hlinito-lithného (201 mg) v tetrahydrofuranu se přidal roztok ethýl-4'-benzyloxy-3'-bromfenylacetátu.(1,72 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) za
.. chlazením ledem a. směs se míchala 30 minut.· K reakční směsi se přidala voda a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného a výsledná směs se extrahovala diethyletherem. Extrakt se promyl roztokem-chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelově koloně (eluenť: dichlormethan) 4'-benzyloxy-3'-bromfenethylalkohol (837 mg). . .
φφ * «Φ «« «φ φ φφφ· φφφφ φφφφ
T φ φφφφ φφφ φ φ · φ φ Φ «φ φφφφ «φφφ φφφ φ» φφ «φ φφφ
Κ míchanému roztoku získaného 4'-benzyloxy-3'-bromfenethylalkoholu (782 mg) v dichlormethanu (8 ml) se přidal 2\7,řZ-diisopropyle.thylamin (665 μΐ) a chlormethylmethylether (232 μΐ) za chlazení ledem a směs se míchala 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Po promytí extraktu nasyceným vodným roztokem chloridu sodného poskytlo odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku benzyl-2-brom-4-(2-methoxymethoxyethyl)fenylether (804 mg). K roztoku benzyl-2-brom-4—(2-methoxymethoxyethyl)fenyletheru (804 mg) v Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml) se •přidal kyanid měďný (458 mg) a směs se míchala 2 dny při 120 °C. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxy-ethyl)benzonitril (711 mg).
lHrNMR(CDCl3) δ ppm: 2.83 (2H, t, J«6.5Hz) , 3/26 (3H, s) , 3.71 í i
(2H, t, J=6.5Hz), 4.59 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.92 (1H, d, ; J=8.7Hz), 7.30-7.48 (7H, m)
K roztoku 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzonitrilu (711 mg) v ethylacetátu (10 ml) se přidalo 10% palladdium na uhlíku (100 mg) a směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Po odstranění katalyzátoru filtrací poskytlo odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku 2-hydroxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzonitril (496 mg).
lH-NMR (CDC13) δ ppm: 2.83 (2H, t, J=6.5Hz) , 3.29 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=6.5Hz), 4.61 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8.5Hz), 7.34 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.37 (1H, d, J=2.1Hz) ·
V 9 • 9 •
9«·9 • 99 99 99
9 9 9 9 9 • 9 * 9 9 9 *
9 9 9 999 99 ·
9 9 9 9 9
9«9 99 9« 99 «
K roztoku 2-hydroxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzonitrilu (496 mg) v 27,2V-dimethylformamidu (5 ml) se přidal uhličitan draselný a ethylbromacetát (292 μΐ) s směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-2-[2-kyano-4-(2-methoxymethoxyethyl)fenoxy].acetát (619 mg). K roztoku získaného ethyl-2-[2-kyano-4-(2-methoxymethoxyethyl)fenoxy]acetátu (522 mg) v ethanolu (5 ml) se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 μΐ) a směs se míchala 2 hodiny při 70 °C. Reakční směs se vlila do ledové vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-2-[2-kyano-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát (449 mg).
lH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.60 (1H, br) , 2.82 (2H, t, <7=6.4Hz) , 3.84 (2H, t, J=6.4Hz) , 4.27 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.74 (2H, s) , 6.79 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.38 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz) , 7.47 (1H, d, <7=2.1Hz)
Srovnávací příklad 20
Ethyl-2-[5-chlor-4-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyfenoxy]acetát
K roztoku 5-chlor-2-methoxyfenolu (488 mg) v acetonu (15 ml) se přidal uhličitan česný (1,20 g) a ethylbromacetát (375 μΐ) a směs se míchala 1 hodinu při teplotě místnosti. Nerozpustná látka se odfiltrovala a filtrát se zkoncentroval tititi ti • ••ti •e • · · * • ·· · • · · ··· · • · · • ·· ·· titi ti • · ·· • · ti • ti ti ti · ti ti· titi· za sníženého tlaku. Čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylcetát (6:1)) poskytlo ethyl-2-(5-chlor-2-methoxyfenoxy)acetát (572 mg).
lH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz) , 3.87 (3H, s) , 4.28 (2H, q, J=7.1Hz) ,4.67 (2H, s) , 6.81 (1H, d, J=2.4Hz) , 6.82 (1H, d, J=8.7Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.7, 2.4Hz)
K míchanému roztoku ethyl-2-(5-chlor-2-methoxyfenoxy)acetátu (606 mg) v trifluoroctové kyselině (12 ml) se přidal hexamethylentetramin (382 mg) při teplotě místnosti a směs se míchala 9 hodin při 60 °C. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se k zbytku přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (6:1)) ethyl-2-(5-chlor-4-formyl-2-methoxyfenoxy]acetát (354 mg). ^-NMRtCDClj) 5 ppm: 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 3.93 (3H, s) , 4.30 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.76 (2H, s) , 6.79 (1H, s) , 7.43 (1H, s) , 10.32 (1H, s)
K roztoku hydridu sodného (35 mg) v dimethylsulfoxidu (6 ml) se přidal trimethylsulfoxoniumjodid (335 mg) a směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti pod argonovou atmosférou. K míchané reakční směsi se po kapkách přidal roztok ethyl-2-(5-chlor-4-formyl-2-methoxyfenoxy)acetát (346 mg) v dimethylsulfoxidu (5 ml) při teplotě místnosti a směs se míchala 50 minut. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla ν· φ φ φ φ
φ φφφφ φφ ·Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ
φ φ
φφφ za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan ethylacetát (6:1)) ethyl-2-(5-chlor-2-methoxy-4-oxiranylfenoxy]acetát (135 mg).
1H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz) ,2.64 (1H, dd, J=5.6, 2.6Hz), 3.17 (1H, dd, J=5.6, 4.1Hz), 3.86 (3K, s), 4.10-4.20 (1H, m) ,4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.66 (2H, s) , 6.75 (1H, s) , 6.82 (1H, s)
K roztoku ethyl-2-(5-chlor-2-methoxy-4-oxiranylfenoxy]acetátu (129 mg) v ethylacetátu (2,5 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku (13 mg) a směs se míchala 3 hodiny při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Čištění zbytku mžikovou chromatografií na.silikagelové koloně (eluent: hexan-ethylacetát (1:1)) poskytlo ethyl-2-[5-chlor-4-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyfenoxy]acetát (86 mg).
lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.45 (1H, m) , 2.94 (2H, t, J=6.6Hz) , 3.80-3.95 (5H, m) , 4.27 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.65 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.84 (1H, s)
Srovnávací příklad 21
Ethyl-2-[5-chlor-2-ethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát
K míchanému roztoku ethyl-2-[2-ethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetátu (1,15 g) v dichlormethanu (4,3 ml) se přidal terč.butylchlornan (478 μΐ) při teplotě místnosti a směs se míchala 15 minut. K reakční směsi se přidal roztok siřičitanu sodného (542 mg) ve vodě (5 ml) a výsledná směs se míchala *·.......··.
, · · « > · · * , « ···
46* ·· se minut při teplotě místnosti. Směs se extrahovala ethylacetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo ethyl-2-[5-chlor-2-ethoxy-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetát (1,28 g).
1H-NMR(CDClj) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz) ,1.44 (3H, t, J=7.0Hz) , 2,92 (2H, t, J=6.6Hz), 3.84 (2H, t, J=6.6Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.65 (2H, s) , 6.80 (1H, s) , 6.87 (1H, s) í
Srovnávací příklad 22
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát
K roztoku ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetátu (224 mg) v dichlormethanu (2 ml) se přidal trifenylfosfin (260 mg) a bromid uhličitý (396 mg) a směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: dichlormethan - hexan (1:1)) ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát (178 mg).
XH-NMR (CDC13) Óppm: 1.28 (3H, t, J=7.2Hz) , 3.14 (2H, t, J=7.4Hz) , 3.54 (2H, t, J=7.4 Hz) , 4.26 (2H, q, J=7.2Hz) , 4.71 (2H, s) , 6.84 (1H, d, J=8.5Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.44 (1H, d, ; J=2.lHz)
Srovnávací příklad 23 . ~G-<
·· · ** .·*. . . -*
4*?........*
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 22 použitím příslušného hydroxyethylového derivátu.
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-chlorfenoxy]acetát 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 1.29 (3H, t, <7=7.1Hz) ,3.08 (2H, t, <7=7,5Hz) , 3.54 (2H, t, <7=7.5Hz) , 4.27 (2H, q, <7=7.1Hz) , 4.69 (2H, s) , 6.80 (1H, d, <7=8.4Hz), 7.04 (1H, dd,' <7=8.4, 2.2Hz), 7.25 (1Ή, d, <7=2.2Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-nitrofenoxy]acetát lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, <7=7.1Hz) ,3 <17 (2H, t, <7=7.1Hz) , 3.56 (2H, t, <7=7.1Hz) , 4.27 (2H, q, <7=7.1Hz) , 4,77 (2H, s) , 6.95 (1H, d, <7=8.6Hz), 7.38 (1H, dd, <7=8.6, 2.3Hz), 7.75 (1H, d, <7=2.3Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-kyanofenoxy]acetát lH-NMR(CD.Cl3) δ ppm: 1.29 (3H, t, <7=7.1Hz) , 3.12 (2H, t, <7=7.1Hz) , 3.53 (2H, t, <7=7.1Hz) > 4.27 (2H, q, <7=7.1Hz) , 4.75 (2H, s) , 6.81 (1H, cí, <7=8.7Hz) ., 7.36 (1H, dd, <7=8.7, 2.3Hz), 7.45. (1H, d, <7=2.3Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-5-chlor-2-methoxyfenoxy]acetát lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.30 (3H, t, <7=7.1Hz) ,3.21 (2H, t, <7=7.6Hz) , 3.56 (2H, t, <7=7.6Hz) , 3.88 (3H, s) , 4.27 (2H, q, <7=7.1Hz) , 4.65 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, s)
Ethyl-2- [4- (2-bromethyl) -3-methoxyfenoxy] acetát ..... ........
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.30 (3H, t, <7=7.1Hz) ,3.09 (2H, t, J=7.7Hz) , 3.52 (2H, t, <7=7.7Hz) , 3.80 (3H, s) , 4.28 (2H, q, <7=7.1Hz) , 4.60
42:.. .:.
99 99 · φ · · · · » ·· • · · · * - 2 • ······ · · » · · · · 9 .· ·· .....
(2H, s) , 6.36 (1H, dd, J-8.3, 2.4Hz), 6.53 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.03 (1H, d, J=8.3Hz)
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-5-chlor-2-ethoxyfenoxy]acetát lH-NMR (CDCIj) δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.44 (3H, t, J=7.0Hz), 3,19 (2H, t, J=7.5Hz), 3.55 (2H, t, J=7.5Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.65 (2H, s) , 6.78 (1H, s) , 6.86 (1H, s)
Srovnávací příklad 24
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-chlor-5-methoxyfenoxy]acetát
K míchanému roztoku ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-3-methoxyfenoxy]acetátu (640 mg) v dichlormethanu (4 ml) se přidal terč.butylchlornan (251 μΐ) při teplotě místnosti a směs se míchala 30 minut. K reakční směsi se přidal roztok siřičitanu sodného (504 mg) ve vodě (2 ml) a výsledná směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti. Směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku středotlakou k'-apalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan ethylacetát (7:1)) ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-chlor-5-methoxyfenoxy]acetát (685 mg).
1H-NMR(CDC13) óppm: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz) ,3.07 (2H, t, J=7.6Hz) , 3.51 (2H, t, J=7.6Hz) ,3.79 (3H, s) ,4.28 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.69 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.15 (1H, s)
Srovnávací příklad 25
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-karbamoylfenoxy]acetát
K roztoku 5-formylsalicylové kyseliny (2,5 g) v methanolu (25 ml) se přidalo katalytické množství koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívala při zpětném toku 17 hodin za míchání. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se ke zbytku přidala voda a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl vodou a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo se zbytek rozpustil v N,N-dimethylformamidu (20 ml). K roztoku se přidal uhličitan draselný (2,29 g) a. benzylbromid (2,0 ml). Po 1 hodině míchání směsi při 60 °C se k reakční směsi přidala voda a výsledná směs se extrahovala diethyletherem. Extrakt se postupně promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (4:1)) methyl-2-benzyloxy-5-formylbenzoát (3,78 g).
K míchané suspenzi methyltrifenylfosfoniumbromidu (4,1 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal 1,56M roztok n-butyllithia v hexanu (7,2 ml) při teplotě místnosti a směs se míchala 1 hodinu. Po ochlazení reakční směsi na -70 °C se přidal roztok methyl-2-benzyloxy-5-formylbenzoátu (2,82 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a výsledná směs se míchala 15 hodin za postupného zahřívaní na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (4:1)) methyl-2-benzyloxy-5-vinylbenzoát (2,63 g).
• ·
5Q:.
• « · ·
K míchanému roztoku získaného methyl-2-benzyloxy-5-vinylbenzoátu (1,52 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přidal po kapkách roztok 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu (726 mg) v tetrahydrofuranu (15 ml) při -20 °C a směs se míchala 17,5 hodiny při teplotě místnosti. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se přidal k směsi 2N vodný roztok hydroxidu sodného (8,5 ml) a 30% vodný roztok peroxidu vodíku (6,8 ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan ethylatetát (3:2)) methyl-2-benzyloxy-5-(2-hydroxyethyl)benzoát (1,30 g).
1H-NMR (CDČlj) δ ppm: 2.83 (2H, t, J=6.5Hz) , 3.85 (2H, t, J=6.5Hz) , . 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.55 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=2.4Hz)
K míchanému roztoku methyl-2-benzyloxy-5-(2-hydroxyethyl) benzoátu (1,43 g) v dichlormethanu (20 ml) se přidal N,N-diisopropylethylamin (1,0 ml) a chlormethylmethylether (460 μΐ) za chlazení ledem a směs se míchala 17 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (4:3)) methyl-2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzoát (1,19 g).
·· ·· ► * * 1 • ♦ ♦· · • ti • ti • ti
Cl · i · · *
51:.. .......
K roztoku methyl-2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzoátu (1,34 g) v methanolu se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml) a směs se zahřívala při zpětném toku 40 minut za míchání. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se přidala 2N kyselina chlorovodíková (5,0 ml) a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla krystalizace zbytku z hexanu a diethyletheru (1:1) 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzoovou kyselinu <1,23 g).
K míchanému roztoku 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl) benzoové kyseliny (900 mg) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidal při teplotě místnosti 1,1'-karbonyldimidazol (507 mg) a směs se míchala 1 hodinu. K reakční směsi se přidal 28% hydroxid amonný (3 ml) a výsledná směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla krystalizace zbytku z hexanu a diethyletheru (1:1) 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzamid (700 mg).
K roztoku 2-benzyloxy-5-(2-methoxymethoxyethyl)benzamidu (721 mg) v methanolu (10 ml) se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,7 ml) a směs se zahřívala při zpětném toku 1 hodinu za míchání. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za « · · · ·
5? · · '-, *-· · · « * · · sníženého tlaku se přidal ke zbytku diethylether a výsledná nerozpustná látka se shromáždila filtrací za vzniku 2-benzyloxy-5-(2-hydroxyethyl)benzamidu (519 mg).
lH-NMR (CDCÍ3) óppm: 1.45 (1H, t, J=5.8Hz) ·, 2.87 (2H, t, J=6.5Hz), j 3.80-3.95 (2H, m), 5.18 (2H, s) , 5.71 (1H, br) , 7.02 (1H, d, ! J=8.4Hz), 7.30-7.50 (6H, m) ., 7.77 (1H, br) , 8.11 (1H, d, ; J=2.4Hz)
K roztoku 2-benzyloxy-5-(2-hydroxyethyl)benzamidu (519 mg) v dichlormethanu (6 ml) se postupně přidal triethylamin (290 μΐ), N,N-dimethylaminopyridin (24 mg) a p-toluensulfonylchlorid (400 mg) a směs se míchala 17 hodin při teplotě místnosti. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: diethylether - dichlormethan (1:1)) 2-benzyloxy-5-[2-p-toluensulfonyloxy)ethyl]benzamid (627 mg).
2-Benzyloxy-5-[2-p-toluensulfonyloxy)ethyl]benzamid (627 mg) se rozpustil v methanolu (5 ml) a k roztoku se přidal tetrahydrofuran (5 ml) a 10% paladium na uhlíku (mokré, 50 % vody). Směs se míchala 1 hodinu při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou a katalyzátor se odfiltroval. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 2-hydroxy-5-[2-p-toluensulfonyloxy)ethyl]benzamid (465 mg).
K míchanému roztoku 2-hydroxy-5-[2-p-toluensulfonyloxy)ethyl]benzamidu (465 mg) v N,N-dimethylformamidu (5 ml) se přidal uhličitan draselný (193 mg) a ethylbromacetát (160 μΐ) při teplotě místnosti a směs se míchala 1,5 hodiny při 50 °C.
K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se postupně promyl vodou a nasyceným • · ·
• · » * ♦ ·
I · · ♦ • 9 · · · · ·
53:.. ,:.
·« vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se přidal ke zbytku diethylether a výsledná nerozpustná látka se shromáždila filtrací za vzniku ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-karbamoylfenoxy]acetátu (250 mg).
.'“H-NMR (CDC13) δ ppm·: 1.34 (3H, t, J=7.1Hz) , 3.16 (2H, t, ,ď=7.3Hz) ,
3.57 (2H, t, J=7.3Hz) , 4.33 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.73 (2H, s) , 5.81 (1H, br) , 6.82 (1H, d, J=8.4Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.4, 2.4Hz),
8.11 (1H, d, J=2.4Hz), 8.40 (1H, br)
Srovnávací příklad 26
2-[2-Dimethylamino-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]-NzN-dimethylacetamid
K roztoku 4-hydroxyfenethylalkoholu (4,28 g) v octové kyselině (40 ml) se přidala kyselina dusičná (2,6 ml) a směs se míchala 40 minut při teplotě místnosti. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se ke zbytku přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethýlacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo 4'-hydroxy-3'-nitrofenethylalkohol (5,38 g).
K roztoků 4'-hydroxy-3'-nitrofenethylaikohoiu (6,00 g) v acetonu (72,6 ml) se přidal uhličitan draselný (7,52 g) a 2-brom-W,W-dimethylacetmamid (4,25 ml) a směs se míchala 20 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustná látka se odfiltrovala a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu, promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytla krystalizace zbytku z ethylacetátu 2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-nitrofenoxy]-W,W-dimethylacetamid (1,77 g) .
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.60-1.75 (1H, m) , 2.85 (2H, t, J=6.4Hz),
2.97 (3H, s) , 3.13 (3H, s) , 3.80-3.90 (2H, m) , 4.83 (2H, s) ,
7.12 (1H, d, J=8.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.74 (1H, d, J=2.2Hz)
K roztoku 2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-nitrofenoxy]-2V,W-dimethylacetamidu (1,66 g) v ethanolu (8,3 ml) se přidal 37% vodný roztok formaldehydu (1,66 ml) a 10% palladium na uhlíku (166 mg) a směs se míchala 20 hodin při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou (5 kg/cm2) . Katalyzátor se odfiltroval a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Čištění zbytku středotlakou kjapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: dichlormethan - methanol (15:1)) poskytlo 2- [2-dimethylamino-4-(2-hydroxyethyl) fenoxy] -77,27-dimethylacetamid (1,98 g) .
1H-NMR(CDC13) δ ppm: 2.7 5-2.85 (8H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.10 (3H, s) , 3.75-3.90 (2H, m) , 4.75 (2H, s) , 6.70-6.85 (3H, m)
Srovnávací příklad 27
Ethyl-2-[2-methoxy-4-[2-p-toluensulfonyloxy)ethyl]fenoxy]acetát
K roztoku ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-2-methoxyfenoxy]acetátu (1,53 g) v dichlormethanu (30 ml) se přidal triethylamin (1,26 ml) a p-toluensulfonylchlorid (1,26 g) a směs se míchala 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyla IN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušila bezvodým síranem • · 4 4 4 » · · 4 4
4 4 4 4 4 * ♦ • 4 « 4 444444 * * * * *
444 4 ··· ·4 *· *· horečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - ethylacetát (3:2)) ethyl-2-[2-methoxy-4-[2-p-toluensulfonyloxy)ethyl]fenoxy]acetát (2,04 g).
lH-NMR (CDClj) δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s) , 2.89 . (2H, t, J=6.9Hz) , 3.80 (3H, s) , 4.19 (2H, t, J=6.9Hz) , 4.2 5 (2H, q, J=7.1Hz), 4.64 (2H, s) , 6.55-6 ..65 (2H, m) , 6.70-6.75 (1H,
m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.65-7(70 (2H, m)
Srovnávací příklad 28
Následující sloučenina se připravila podobným způsobem jako ve srovnávacím příkladu 27 použitím W, W-dimethyl-2-[2-dimethylamino-4-(2-hydroxyethyl)fenoxy]acetamidu namísto ethyl-2-[4-(2-hydroxyethyl)-r2-methoxyfenoxy] acetátu.
N,N-Dimethyl-2-[2-dimethylamino-4-(2- (p-toluensulfonyloxy)ethyl]fenoxy]acetamid lH-NMR (CDClj) δ ppm: 2.44 (3H, s) , 2.78 (6H, s) , 2.88 (2H, t, J=7.2Hz), 2.99 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.17 (2H, t, J=7.2Hz), 4.73 (2H, s) , 6.60-6.80 (3H, m) , 7.25-7.35 (2H, m) , 7.65-7.75 (2H, m)
Srovnávací příklad 29
Ethyl-2-[4-(2-bromethyl)-2-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy]acetát
K míchanému roztoku methyl-2-benzyloxy-5-vinylbenzoátu (1,95 g) v methanolu (10 ml) se přidal 2N vodný roztok • · · 9· 9 9 ♦ * ·
949 9 »4 » * 999
9 99·«·4· hydroxidu sodného (7,6 ml)' při teplotě místnosti a směs se zahřívala při zpětném toku 1 hodinu za míchání. Reakční směs se okyselila 2N kyselinou chlorovodíkovou a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušil bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Krystalizace zbytku z míchaného roztoku hexanu a diethyletheru (2:1) poskytlo 2-benzyloxy-5-vinylbenzoovou kyselinu (1,49 g).
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 5.19 (1H, d, J=11.0Hz) , 5.22 (2H, s) , 5.74 (1H, d, J=17.7Hz), 6.70 (1H, dd, J=17.7, 11.0Hz), 7.18 (IH/d, J=8.7Hz) , 7.25-7.55 (5H, m) , 7.60 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz) , 7.72 (1H, d, J=2.3Hz), 12.7 (1H, br s)
K roztoku 2-benzyloxy-5-vinylbenzoové kyseliny (670 mg) v benzenu (10 ml) se přidal thionylchlorid (350 μΐ) a katalytické množství W,2\Z-dimethylformamidu a směs se zahřívala při zpětném toku 1 hodinu za míchání. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku se zbytek rozpustil v tetrahydrofuranu (5 ml) a k míchanénu roztoku se za chlazení ledem přidalo přebytečné množství 50% vodného roztoku dimethylaminu. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - diethylether - dichlormethan (1:2:2))
2-benzyloxy-W,N-dimethyl-5-vinylbenzamid (548 mg)2 XH-NMR (CDClj) δ ppm: 2.86 (3H, s) , 3.11 (3H, s) , 5.12 (2H, s) ,.
5..17 (1H, d, J=10.7Hz), 5.62 (1H, d, J=17.8Hz), 6.63 (1H, dd, <7=17.8, 10.7Hz), 6.89 (1H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.45 (7H, m)
Φ φ • » φ · · · φ φφ φ ·♦· φφ
Κ míchanému roztoku 2-benzyloxy-N,2\/-dimethyl-5-vinylbenzamidu (560 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přidal po kapkách roztok 9-borabicyklo[3,3,1]nonanu (255 mg) v tetrahydrofuranu (8 ml) při -20 °C pod argonovou atmosférou a směs se míchala 14,5 hodiny při teplotě místnosti. K míchané reakční směsi se přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,0 ml) a 30% vodný roztok peroxidu vodíku (2,4 ml) za chlazení ledem a výsledná směs se míchala 5 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidala voda a výsledná směs se extrahovala dichlormethanem. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan - diethylether - dichlormethan (1:2:2) a methanol - diethylether - dichlormethan (1:10:10)) 2-benzyloxy-5-(2-hydroxyethyl)-N,N-dimethylbenzamid (300 mg).
1H-NMR(CDC13) δ ppm: 2.70-2.90 (5H,m), 3.08 (3H, s) , 3.65-3.85 (3H, m) , 5.08 (2H, s) , 6.80-6.95 (1H, m) , 7.05-7.45 (7H, m)
K míchanému roztoku 2-benzyloxy-5-(2-hydroxyethyl) -27,N-dimethylbenzamidu (300 mg) v dichlormethanu (5 ml) se přidal bromid uhličitý (366 mg) a trifenylfosfin (289 mg) při teplotě místnosti a směs. se míchala 20 minut. Po zkoncentrování reakční směsi za sníženého tlaku čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (eluent: hexan diethylacetát - (3:2)) poskytlo 2-benzyloxy-5-(2-bromethyl)-N,N-dimethylbenzamid (124 mg).
^-NMRÍCDClj) δ ppm: 2.86 (3H , s) , 3.00-3.15 (2H,mj,3.11 (3H, s) , 3.45-3.60 (2H/m), 5.11 (2H, s) , 6.90 (1H, d, J=8.3Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.25-7.40 (5H, m)
I #♦ ♦
9999
999
9 9 • 9 9
9 ·
9
999
9
Κ roztoku 2-benzyloxy-5-(2-bromethyl)-NzN-dimethylbenzamidu (100 mg) v.methanolu (3 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku (30 mg) a směs se míchala 15 minut při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v 27,27-dimethylformamidu (2 ml) . K roztoku se přidal uhličitan draselný (42 mg) a ethylbromacetát (34 μΐ) a směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahovala smíchaným roztokem diethyletheru a ethylacetátu (4:1). Extrakt se promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušil bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo čištění zbytku mžikovou chromatografií na silikagelově koloně (eluent:dichlormethandiethylether (1:1)) ethyl-2-[4~(2-bromethyl)~2-(dimethylaminokarbonyl)fenoxy]acetát (72 mg).
^-NMRÍCDClj) δ ppm: 1.28 (3H, t, J=6.3Hz), 2.92 (3H, s) , 3.05-3.15 (5H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=6.3Hz), 4.63 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8.8Hz), 7.10-7.20 (2H, m)
Příklad 1
Ethyl-2-[2-brom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 1)
Suspenze (1R,2S)-2-amino-l-(4-hydroxyfenyl)propan-l-olu (475 mg), ethyl-2-[2-brom-4-(2-bromethyl)fenoxy]acetátu (520 mg) a prášku molekulárního síta 4A ((1,42 g) v N,N-dime59 ?
• 000 0 ·♦ 00 0« ♦
0 0 0 0 *00 • 0 0 0 «0 0
000000 0 0 0 0 « 0 0 *
00 00 000 thylformamidu (4,7 ml) se míchala 2 dny při teplotě místnosti. Čištění reakční směsi středotlakou kapalinovou chromatografií na aminopropylsilikagelové koloně (eluent: dichlormethan methanol (lQ:lj) poskytlo e.thyl-2-[2-brom-4-[2-[((1S,2R} -2-hydroxy-2-(4-hyóroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (356 mg).
ÁH-NMRXDMSO-cřj) δ ppm: 0.80 (3H, d, J=6.4Hz) ,. 1,15-1.30 (4H, m) ,
2.40-2.80 (5H, m) , 4.17 (2H, q, J=7,1Hz) , 4.35-4.45 (1H, m) , 4.80-4.9 0 (3H, m) , 6.67 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.87 (1H, d, J=8.5Hz) , 7.00-7.15 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=2.1Hz), 9.13 (1H,;br)
Specifická rotace: [a]D 25 = -5,6° (c = 0,82, octová kyselina)
Příklad 2
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako v příkladu 1 použitím příslušného derivátu fenoxyoctové kyseliny.
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[ [ (1S,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 2) ___ _________ 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 0.98 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.33 (3H, t, J=7.1Hz) ,
2.60-2.85 (4H, m) , 2.90-3.05 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 4.47 (1H, d, J=5.6Hz), 4.69 (2H, s), 6.64-6.75 (3H, m), 6.91 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) r 7.06 (2H, d, J=8.6Hz), 7,13 (1H, d, J=2.1Hz)
Methyl-2-[2,6-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 3).
«9·· ·· · 9
9 · • 9 9 9 «
IH-NMR(CDC13) δ ppm: 0.95 (3H, d, J=6.4Hz), 2.60-3.05 (5H, 3.87 (3H, s) , 4.49 (1H, d, J=5.3Hz), 4.63 (2H, s) , 6.77 \ | . 1 d, J=8.6Hz), 7.05-7.15 (4H, ra)
Ethyl-2-[2,5-dichlor-4-[2- [ [ (1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methyleťhyl] amino] ethyl] fenoxy] acetát (sloučenina 4) 1.H,-NMR (CDCÍ3) δ ppm: 0.96 (3H, d, J=6.4Hz) ,1.33 (3H, t, J=7.1Hz) ,
2.70-3.05 (5H, m) , 4.32 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.53 (1H, d, J=5.2Hz) ,
4.68 (2H, s) , 6.74 (2H, d, J=8.6Hz), 6.79 (1H, s) , 7.11 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17 (1H, s)
Ethyl-2-[2-fluor-4-[2-[[(1S,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 5) ^-NMR (DMSO-ds) δ ppm: 0.80 (3H, d, J=6.4Hz), 1.15-1.30 (4H, m)
2.40-2.80 (5H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.35-4.45 (1H, m) 4.80-4.90 (3H, m), 6.66 (2H, d, J=8.5Hz), 6.80-7.10 (5H, m) 9.16 (1H, br)
Specifická rotace: [a]D 24 = -7,2° (c = 0,50, octová kyselina)
Ethyl-2- [4- [2- [ [ (ÍS^R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl] amino]ethyl]-2-methoxyfenoxy]acetát (sloučenina 6) _ ^-NMRÍDMSO-dg) δ ppm: 0.81 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.10-1.40 (4H, m) ,
2.40-2.80 (5H, m), 3.75 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=6.9Hz), 4.30-4.50 (1H, m) > 4.67 (2H, s) , 4.70-4.9 0 (1H, m) , 6.55-6.90 (5H, m), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz), 9.15 (1H, br)
Specifická rotace: [a]D 25 ~ -7,5° (c - 0,ξ>Ί, octová kyselina) ·· ♦*. ♦ * · • · ♦ · ··<
·♦
Ethyl-2-[2-ethoxy-4-[2-[[(2SZ2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-měthýlethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 7) . lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 0.81 (3H, d, J=6.4Hz), 1.20 (3H, t, J~7.0Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 2.50-2.80 (5H, m) , 4.00 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.15 (2H, q, J=7.0Hz> , 4.39 (1H, br s) , 4.69 (2H, s) , 4.87 (1H, br s) , 6.61 (1H, d, J=8.0Hz) ,6.68 (2H, d, J=8.4Hz) , 6.72 (1H, d, J=8.0Hz) , 6.79 (1H, s) , 7.17 (2H, d, J=8.4Hz) , 9.18 , (1H, br) ................Ethyl-2-[2-benzyloxy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-méthylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 8) _______ ______________ _______.
lH-NMR (CD3OD) δρρπϊ: 1.15 (3H, d, J=6.3Hz) , 1.31 (3H, t, J=7.1Hz) , 2.50-2.80 (4H, m) , 2.85-2.95 (1H, m) , 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.32 (1H, d, J=6.9Hz), 4.73 (2H, s) , 5.12 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz) , 6.71 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.79 (1H, d, J=8.2Hz) , 6.81 (1H, d, J=2.0Hz), 7.05 (2H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.55 (5H, m) ' · '..
Ethyl-2-[5-chlor-4-[2-[[(1S,2R}-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-methoxyfenoxy]acetát (sloučenina 9) .........
lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 0.98 (3H, d, J-6.4Hz) , 1.33 (3H, t, J=7.1Hz) , 2.70-3.05 (5H, m), 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50 (1H, d, J=5.8Hz), 4.60-4.70 (2H, m) , 6.62 (1H, s)., 6.72 (2H, d, J-8.5Hz), 6.75 (1H, s), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz)
Γ
Specifická rotace: [a]D 31
-10,5° (c
0,21,
9« · *· 99 « · ·· · 9 · ·
9 9 9 9·
9 9 9 9 999
9 9 9 9
9999 999 99 99
octová kyselina)
Ethyl-2-[4- [2-.[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-methylfenoxy]acetát (sloučenina 10) lH-NMR (CDC13) δ ppm: 1.00 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.34 (3H, t, J=7.1Hz) ,
2.22 (3H, s) , 2.55-2.80 (4H, m) , 2.90-3.05 (1H, m) , 4.32 (2H, q, J=7.1Hz), 4.45 (1H, d, J=5.9Hzj, 4.64 (2H, s) , 6.52 (1H, d, J=8.9Hz), 6.67 (2H, d, J=8.5Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.02 (2H, d, J=8.5Hz) '
Ethyl-2-[2-ethyl-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 11) · _____________ _______________________ 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 0.81 (3H, d, J=6.4Hz)., 1.13 (3H, t, J=7.5Hz), 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.45-2.80 (7H, m) , 4.16 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.40 (1H, d, J=4.4Hz) ,4.74 (2H, s) , 4.86 (1H, br) ,
6.60-6.75 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.95 (1H, d, J=2.0Hz), 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 9.18 (1H, br)
Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2,5-dimethylfenoxy]acetát (sloučenina 12) 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 0.98 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.34 (3H, t, J=7.1Hz) , 2.18 (3H, s) , 2.22 (3H, s) , 2.60-3.00 (5H, m) , 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 4.49 (1H, d, J=5.6Hz), 4.62 (2H, s) , 6.41 (1H, s) ,
6.69 (2H, d, J=8.5Hz), 6.78 (1H, s), 7.05 (2H, d, J=8.5Hz)
Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)» 0 • ·
000
0·
-l-methylethyl]amino]ethyl]-2-(trifluormethyl)fenoxy]acetát (sloučenina 13) XH-NMR (DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 0.95 (3H, d, 7=6.6Hz), 1.21 (3H, t, 7=7.1Hz), 2.85-3.05 (2H, m) , 3.10-3.40 (3H, m) , 4.17 (2H, q, 7=7.1Hz) , 4.90-5.00 (3H, m) , 6.77 (2H, d, 7=8.6Hz) , 7.12 (1H, d, 7=8.7Hz) , 7.17 (2H, d, 7=8.6Hz) , 7.51 (1H, d, 7=8.7Hz) ,7.57 (1H, s)
Ethyl-2-[2-kyano-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 14) ! lH-NMR(CDCl3) δ ppm: 1.01 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.32 (3H, t, 7=7.1Hz) ,
2.60-2.85 (4H, m) , 2.90-3.05 (1H, m) , 4.30 (2H, q, 7=7.1Hz), 4.46 (1H, d, 7=5.7Hz), 4.75 (2H, s) , 6.67-6.76 (3H, m) , 7.06 (2H, d, 7=8.5Hz), 7.23 (1H, dd, 7=8.6, 2.2Hz), 7.28 (1H, d, 7=2.2Hz)
Ethyl-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2-nitrofenoxy]acetát (sloučenina 15) lH-NMR{DMSO-d6) δ ppm: 0.94 (3H, d, 7=6.7Hz), 1.20 (3H, t, 7=7.1Hz), 2.90-3,05 (2H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.16 (2H, q, 7=7.1Hz), 4.90-5.05 (3H, m), 5.86 (1H, br), 6.76 (2H, d,
7=8.5Hz), 7.16 (2H, d, 7=8.5Hz), 7.27 (1H, d, 7=8.7Hz), 7.53 (1H, dd, 7=8.7, 2.0Hz), 7.83 (1H, d, 7=2.0Hz), 8.45 (1H, br) ,
9.37 (1H, s)
Ethyl-2-[2-karbamoyl-4-[2-[[(1S,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát titi titi titi ti ti ti ti titi * · ti »· ti ti ti · » • · ti ti • ti · » ti ti ti «··· tititi ti· titi titi ti (sloučenina 16) lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 0.81 (3H, d, J=6.4Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1Hz)., 2.60-2.85 :(5H, m) , 4.21 (2H, q, J=7.1Hz) ,4.40-4.50 <ÍH, m), 4.85-5.05 (3H, m), 6.61 (2H, d, J=8.5Hz), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz),7.06 (2H, d, J-8.5Hz), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.4Hz),
7.64 (1H, br s) , 7.75 (1H, d, J=2.4Hz), 7.9 8 (1H, br s) , 9.20 (1H, br)
Ethyl-2-[2-formylamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 17) lH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.85-1.30 (6H, m) , 2.80-3.30 (4H, m) , 3.30-4.00 (1H, m) , 4.00-4.65 (2H, m) , 4.80-5.05 (2H, m) , 5.20-5.40 (1H, mí, 5.80-6.10 (1H, br) , 6.60-10.80 (12H, m)
N,N-Dimethyl-2-[2-dimethylamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 18) ____.......... ...... ..................
lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 0.80 (3H, d, J=6.4Hz), 1.25 (1H, br) , 2.45-2.80 (11H, m) , 2.85 (3H, s) , 3.00 (3H, s) , 4.50 (1H, br) , 4.74 (2H, s) , 4.85 (1H, br) , 6.55-6.70 (5H, m) , 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 9.20 (1H, br)
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-5-methoxyfenoxy]acetát (sloučenina 19) • rf V ·· rf· ·· · < «« · · ♦ * ·«·· • rf ·····«· rf rf ·« ···«·« « · • rf rfrf rfrfrfrf rf·· ··· ·· ·· ·· rfrfrf 1H-NMR(CDC13) δ ppm: 0.92 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.32.(3H, t, J=7.1Hz) ,
2.60-3.00 (5H, m) , 3.74 (3H, s), 4.31 (2H, q, <7=7.1Hz), 4.53 (1H, d, <7=5.1Hz), 4.69 (2H, s), 6.41 (1H, s)6.75 (2H, d, J=8.4Hz), 7.07 (1H, s), 7.10 (2H, d, <7=8.4.Hz)
Ethyl-2-[5-chlor-2-ethoxy-4-[2-[[{1S,2R}-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 20) 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.97 (3H, d, J=6.4Hz) , 1.33 (3H, t, J=7.1Hz) , 1.43 (3H, t, <7=7.0Hz), 2.70-3.05 (5H, m) , 3.90-4.05 (2H, m) , 4.31 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.51 (1H, d, J=5.5Hz), 4.55-4.75 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.71 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.79 (1H, s), 7.08 (2H, d, <7=8.5Hz) _ ________
Specifická rotace: [a]D 31 = -6,8° (c = 1,00, octová kyselina)
Ethyl-2-[2-(dimethylaminokarbonyl)-4-[2-[[(2S,2R)-2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] -fenoxy] acetát (sloučenina 21) :H-NMR(CD3OD) δ.ppm: 1.12 (3H , d, <7=6.7Hz) , 1.30 (3H, t, <7=7.1Hz) ,
2.98 (3H, s) , 3.03 (2H, t, <7=7.5Hz), 3.13 (3H, s) , 3.25-3.50 (3H, ra) , 4.26 (2H, q, <7=7.1Hz) , 4.80 (1H, d, <7=7.0Hz) , 4.85-5.10 (2H, m) , 6.82 (2H, d, <7=8.6Hz) , 6.95 (1H, d, <7=8.6Hz) , 7.15-7.30 (3H, m) , 7.36 (1H, dd, <7=8.6Hz, 2.2Hz)
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-5-methylfenoxy] acetát (sloučenina 22)_ __-—---· —----’Ή-NMR (CDC13) δρρπκ 0.97 (3H, d, <7=6.5Hz) , 1.32 (3H, t, J 2.21 (3H, s), 2.50-3.00 <5H, m> 4.30 (2H, q, <7=7.2Hz), 4.53 (1H, d, <7=5.3Hz) , '4 · 67 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.73 (2H, d, <7=8.4Hz), 7.06 (1H, s) , 7.08 (2H, d, J=8.4Hz) • , 7
*· * ·· ·» * *4 4 4 4 4 • 4 4 · · · « · 4 · · ··· ♦ * 4 4
4644 444 · *> 4·
4 • *44 • 4 4 * 4 4 · • 4 4 *4 ···
Ethyl-2- [2, 5-difíuor-4-[2- [ [ (1S,2Ř) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát (sloučenina 23) 1H-NMR(CDC13) óppm: 0.97 (3H, d, J=6.4Hz) ,1.32 (3H, t, J=7.1Hz) ,
2.60-3.00 (5H, m) , 4.30 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.50 (1H, d, J=5.4Hz) , 4.66 (2H, s) , 6.58 (1H, dd, J=10.4, 7.0Hz) , 6.7 3 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.83 (1H, dd, J=11.4, 6.9Hz), 7.09 (2H, d, J=8.5Hz)
Příklad 3
2-[2-Brom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 24)
K roztoku ethyl-2-[2-brom-4-[2-[[{1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (327 mg) v ethanolu (3,3 ml) se přidal IN vodný roztok hydroxidu sodného (1,45 ml) a směs se míchala 15 hodin při teplotě místnosti za chlazení ledem. K míchané směsi se přidala IN kyselina chlorovodíková (1,45 ml) a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidala voda a výsledná nerozpustná látka se shromáždila filtrací za vzniku 2-[2-brom-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny (88 mg).
'H-NMR (DMSO-dg) Óppm: 0.90 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.50-2.75 (2H, m) , 2.90-3.40 (3H, m) , 4.46 (2H, s) , 5.00-5.10 (1H, m) , 6.65-6.90 (4H, m) , 7.14 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.0Hz) , 9.35 (2H, br) ·· • · • ·· ·· «· · ·· · · · · · · ·· • · ······· • · » · · ··» · · · · • · ·· · · · · ·*·· ··♦ 9* ·· »* ···
Specifická rotace: [a]D 32 = -8,3° (c = 0,63, octová kyselina)
Příklad 4
Následující sloučeniny se připravily podobným způsobem jako v příkladu 3 použitím příslušného fenoxyacetátového derivátu.
2-[2-Chlor-4-[2—[[(1S,2R}-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 25) lH-NMR(DMSO-dg + D2O) δ ppm: 0.93 (3H, d, J=6.7Hz), 2.68-2.82 (2H, m) , 3.00-3.17 (2H, m) , 3.26-3.35 (1H, m) , 4.47 (2H, s) , 5.06 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.6Hz), 6.91 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5Hz), 7.26 (1H, d, J=2.1Hz)
Specifická rotace: [a]D 32 = -5,7° (c = 1,01, octová kyselina)
2-[2, 6-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 26) lH-ŇMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.88 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.60-2.80 (2H, m) , 2.95-3.20 (3H, m) , 4.40-4.55 (2H, m) , 4.85-5.00 (1H, m) , 6.71 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.13 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.24 (2H, s) , 9.40 (1H, br)
Specifická rotace: [a]D 30 = -17,2° (c = 0,50, dimethylsulfoxid)
2-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(1S,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina' 27) ^-NMRfDMSO-dg) δ ppm: 0.86 (3H, d, J=6.6Hz), 2.30-2.70 (2H, m) , 2.85-3.05 (2H> m), 3.15-3.35 (1H, m).-, '4.45-4.60 (2H> m) , 5.17 (1H, br s) , 6.72 (2H, d, J=8.6Hz), 6.91 (1H, s), 7.16 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 (1H, s), 9.33 (1H, br)
Specifická rotace: [a]D 31 = -13,1° (c = 1,00, 1N kyselina, chlorovodíková)
2- [2-Fluor-4- [2- [ [ (1S,2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 28) ^-NMRÍDMSO-dg) δ ppm: 0.89 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.40-2.70 (2H, m) , 2.90-3.10 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m) , 4.25-4,55 (3H, m) , 5.11 (1H, br s) , 6.55-6.65 (1H, m) , 6.71 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.81 (1H, t, J=8.8Hz) , 6.9 8 (1H, dd, J=12.6, 1.8Hz) , 7.14 (2H, d, j=8.5Hz) , 9.36 (2H, br),
Specifická rotace: [a]D 32 = -8,2° (c = 1,49, octová kyselina)
2- [4- [2- [ [ (1S,2R) -2-Hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methyl- ethyl]amino]ethyl]-2-methoxyfenoxy]octová kyselina (sloučenina 29) _____________ lH-NMR(DMSO-d6) 3.74 (3H, s) , 4. 6,60-6.80 (4H, δ ppm: 0.91 (3H, d, J=6.4Hz) , 2.40-3.30 (5H, m) 34 (2H, s) , 5.07 (1H, br) , 6.38 (1H, d, J=6.9Hz) m) , 7.14 (2H, d, J=8.4Hz) , 9.40 (2H, br)
Specifická rotace: [a]D 32 = -11,0° (c = 0,51, octová kyselina)
2-[2-Etjhoxy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 30) XH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.90 (3H, d, J=6.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz) , 2.50-3.15 (5H, m) , 3.98 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.26 (2H, s) , 4.85 (1H, br) , 6.38 (1H, d, J=8.3Hz) , 6.6 0 (1H, d, J=8.3Hz) , 6.65-6.75 (3H, m) , 7.08 (2H, d, J=8.3Hz), 9.60 (1H, br)
Specifická rotace: [oc]d32 = -8,0° (c — 0,20, octová kyselina)
2-[2-Benzyloxy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 31) lH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.90 (3H~, d, J=6.6Hz) , 2.55-2.7 5 (2H, m) , 2.85-3.10 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m) , 4.37 (2H, s) , 5.00-5.15 (3H, m) , 6.38 (1H, d, J=8.3Hz) , 6.65 (1H, d, J=8.3Hz) , 6.71 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.82 (1H, s) , 7.13 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.30-7.55 (5H, m) , 9.40 (2H, br)
Specifická rotace: [a]D 32 = -3,5° (c = 0,17, octová kyselina)
2-[5-Chlor-4-[2-[[(1SZ2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-methoxyfenoxy]octová kyselina (sloučenina 32) __ .............
lH-NMR(DMSO-d6j δ ppm: 0.90 (3H, d, J=6.5Hz) , 2.30-3.50 (5H, m) , 3.77 (3H, s) , 4.40-4.55 (2H, m) , 5.10 (1H, br s) , 6.73 (2H, d, J-8.5Hz), 6.78 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 9.35 (2H, br) ·· · · · · · · · ·· ·· ·· ···
Specifická rotace: [cx]D 30 = -16,8° (o = 0,25, dimethylsulfoxid)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-methylfenoxy]octová kyselina (sloučenina 33) lH-NMR(DMSO-ds + D2O) δ ppm: 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 2.19 (3H, s) , 2.87 (2H, t, J=8.3Hz), 3.07-3.22 (2H, m) , 3.30-3.39 (1H, m) , 4.61 (2H, s) , 4.99 (1H, br s) , 6.70-6.82 (3H, m) , 7.01 (1H, d, J=8.2Hz), 7.06 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8.5Hz)
Specifická rotace: [oc]d32 = -4,6° (c = 1,01, octová kyselina)
2-. [2-Ethyl-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 34) lH-NMR(DMSO-ds) δ ppm: 0.90 (3H, d, J=6.5Hz), 1.14 (3H, t,
J=7.5Hz) , 2.50-2.70 (4H, m) ,2.80-3.00 (2H, ra) , 3.05-3.20 (1H, m) , 4.34 (2H, s) , 4.96 (1H, br s) , 6.55-6.75 (4H, ra) , 6.85 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 9.50 (2H, br)
Specifická rotace: [a]D 25 = -8,7° (c = 1,04, octová kyselina/
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2,5-dimethylfenoxy]octová kyselina (sloučenina 35) ____ --- -------------------------—XH-NMR (DMSO-dsj δ ppm: 0.88 (3H, d, J=6.6Hz) , 1.82 (3H, s), 2.12 (3H, s) , 2.30-2.50 (2H, m) , 2.75-2.95 (2H, ra) , 3.20-3.40 (1H, m) , 4.30-4.50 (2H, ra) , 5.13 (1H, br s), 6.46 (1H, s) , 6.72 (2H, d, J=8.6Hz) , 6.74 (1H, s) , 7.16 (2H, d, J=8.6Hz).
změn i --.j71
Specifická rotace: [a]D 32 = -30 , 5° (c.= 0,61, dimethylsulfoxid)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1methylethyl]amino]ethyl]—2—(trifluormethyl)fenoxy]octová kyselina - hydrochlorid, (sloučenina 36) lH-NMR (DMSO-d6 + D,O) 8 ppm : 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 2.90-3.45 (5H, m) , 4.79 (2H, s) , 4.99 (1H, d, J=2.4Hz), 6.78 (2H, d, j=8.5Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6Hz), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.55 (1H, m) , 7.57 (1H, d, J=1.9Hz) ____ ___________
Specifická rotace: [a]D 32 = -5,7° (c = 1,01, octová kyselina)
2-[2-Kyano-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 37) lH-NMR(DMSO-d6 + D2O) δ ppm: 0.97 (3H, d, J=6.4Hz) (2H, m) , 3.00-3.35 (3H, m) , 4.49 (2H, s) , 5.05 (1H, (2H, d, J=8.3Hz) ,6.89 (1H, d, <7=8.7Hz) , 7.16 (2H, d 7.21 (1H, d, J«8.7Hz), 7.51 (1H, s) , 2.60-2.80 br s) , 6.7 , J=8.3Hz),
Specifická rotace: [a]D 32 = -5,7° (c = 1,05, octová kyselina)
2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2-nitrofenoxy]octová kyselina (sloučenina 38) :H-NMR(DMSO-ds) δ ppm: 0.95 (3H, d, :<7=6.7Hz) , 2.90-3.05 (2H, m) , 3.15-3.40 (3H, m) , 4.85 (2H, s) , 5.05-5.15 (1H, m) , 6.05 (1H, :
br),6.76 (2H, d, <7=8.5Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.22 (1H, d,.J=8.7Hz) ,7.50 (1H, dd, <7=8.7, 2.1Hz) ,7.81 (1H, d, J=2.1Hz) , 8.90 (1H, br) , 9.40 (1H, br) _______ ______
Specifická rotace: [<x]d25 = -4,4° (c = 0,63, IN kyselina chlorovodíková)
2-[2-Karbamoyl-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fénoxy]octová kyselina (sloučenina 39) lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 0.87 (3H, d, J=6,4Hz) , 2.60-2.90 (5H, m) ,
4.33 (2H, s), 4.47 (1H, br s), 5.10 (1H, br), 6.65 (2H, d, <7=8.5Hz), 6.92 (1H, d, <7=8.5Hz), 7.01 (2H, d, J=8.5Hz),
7.05-7.20 (2H, m) , 7.22 (1H, br s) , 7.56 (1H, d, J=2.0Hz) ,9.54 (1H, br s)
2-[2-Formylamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fénoxy]octová kyselina (sloučenina 40) ,lH-NMR (DMSO-d-) δ ppm: 0.80-1.00 (3H, m), 2.50-4.00 (5H, m) , 4.20-5.40 (3H, m), 6.60-8.70 (8H, m)
Specifická rotace: [oc]D 25 = -9,6° (c = 0,25, octová kyselina)
2-[2-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-5-methoxyfenoxy]octová kyselina (sloučenina 41) změněnv list73 ·· · tt ·· • ··· · · · · • · · · » » • · · · ···· • · · · · ···· · · · ·· ·· • · 9 ·· ·« · lH-NMR (DMSO-dj) δ ppm: 0.88 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.30-2.60 (2H, m) , 2.80-2.95 (2H, m) , 3.15-3.30 (1H, m) , 3.67 (3H, s) , 4.45-4.60 (2H, m) , 5.09 (1H, br s) , 6.53 (1H, s) , 6.72 (2H, d, J=8.5Hz),
6.98 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.5Hz)
Specifická rotace: [a]D 31 = -6,8° (c - 1,00, octová kyselina)
2- [5-Chlor-2-ethoxy-4- [2- [ [ (2S,2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 42) lH-NMR(DMSO-cřs) δ ppm: 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0Hz) , 2.30-2.65 (2H, m) , 2.80-2.95 (2H, m) , 3.15-3.30 (1H, m) , 3.98 (2H, q, J=7.0Hz) , 4.30-4.50 (2H, m) , 5.13 (1H, br s) , 6,67 (lH,s), 6.68 (1H, s) , 6.72 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5Hz), 9.37 (1.4, br)
Specifická rotace: [a]D 25 = -7,2° (c = 1,10, IN kyselina chlorovodíková)
2-[2-Dimethylaminokarbonyl-4-[2-[[[1S,2R)-2-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 43) ______________ :H-NMR (DMSO-cř5) δ ppm: 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 2.81 (3H, s) , 2.90-3.05 (5H, m) , 3Ů15-3.65 (3H, m) , 4.70-4.90 (2H, m) , 5.05 (1H, br s) , 5.90 (1H, br) , 6.76 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.85-6.95 (1H, m) , 7.10-7.30 (4H, m) , 8.72 (2H, br) , 9.36 (1H, br) , 13,00 (1H, br)
Specifická rotace: [a]D 25 = -2,7° (c = 0,37, octová kyselina) • · · · · ·· ·· • · · · ······ · · • · · » · · · · ·♦·· ·«· ·· ·· ·· ··· [2-Chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-5-methylfenoxy]octová kyselina (sloučenina 44) ____ _____ lH-ŇMR(DMSO-d6) δ ppm: 0.88 (3H, d, J=6.63Hz), 1.78 (3H, s) , í
2.25-2.35 (1H, m) , 2.40-2.50 (1H, m) , 2.85-3.00 (2H, m) , 3.20-3.50 (1H, m) , 4.40-4.50 (2H, m) , 5.20 (1H, m) , 6.62 (1H, s) , 6.72 (2H, d, J=8.47Hz) , 7.02 (1H, s) , 7.17 (2H, d, J=8.47Hz) , 9.33 (1H, br s) _____________.· —----------- ~
2-[2,5-Difluor-4-[2-[[(1S,2R}-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 45) 1H-NMR (DMSO-d6) δρριη: 0.87 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.25-2.60 (2H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.15-3.30 (1H, m) , 4.45-4.60 (2H, m) , 5.12 (1H, br s) , 6.72 (2H, d, J=8.5Hz) ,6.77 (1H, dd, J-11.4, 7.3Hz) , 6.97 (1H, dd, J=ll.8, 7.2Hz) , 7.14 (2H, d, J=8.5Hz), 9.30 (1H, br) Příklad 5
2- [2-Hydroxy-4-[2-[[(1S,2R}-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 46)
K roztoku 2-[2-benzyloxy-4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octové kyseliny (97 mg) v octové kyselině (4 ml) se přidalo 10% palladium na uhlíku (mokré, 50 % vody) (30 mg) a směs se míchala 50 minut při teplotě místnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se odfiltroval a rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Po přidání ethylacetátu ke zbytku poskytlo shromáždění výsledné nerozpustné látky filtrací 2-[2-hydroxy-4-[2-[[{1S,2R}-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethy.l] amino] ethyl] fenoxy] octovou kyselinu (77 mg).
·< · «0 00 00 · ·· 000··* · ·
0 ·0 · · · ·
0000 000 ·0 ·0 ·· ·«· ^H-NMR (DMSO-ds) δ ppm: 0.93 (3Η, d, J=6.6Hz) , 2.75-2.90 (2H, m) , 3.05-3.50 (3H, m) , 4.12 (2H, s) , 5.00 (1H, br s) , 6.05 (1H, br) , 6.51 (1H, dd, j=8.0, 1.6Hz), 6.65 (1H, d, J=1.6Hz), 6.74 (2H, d, J=8.5Hz) , 6.83 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.15 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.90 (1H, br). ,9.45 (1H, br)
Specifická rotace: [a] D 25 = -3,7° (c = 0,27, octová kyselina)
Příklad 6
2-[2-Dimethylamino-4-[2-[[ (1S,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octová kyselina (sloučenina 47)
N,N-Dimethyl-2-[2-dimethylamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetamid (503 mg) se rozpustil v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (6,0 ml) a roztok se míchal 20 hodin při teplotě místnosti. K míchané reakční směsi se přidala IN kyselina chlorovodíková (6,0 ml) za chlazení ledem a přímé čištění výsledné směsi středotlakou kapalinovou chromatografií na iontoměničové pryskyřici (Nippon Rensui Co. Ltd., DIAION® HP20) (eluent: voda - methanol (1:0 až 1:1)) poskytlo 2-[2-dimethylamino-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu (330 mg).
'H-NMR (DMSO-de) δ ppm: 0.89 (3H, d, J=6.6Hz) , 2.50-2.75 (8H, m) , 2.85-3.05 (2H, m) , 3.15-3.25 (1H, m) , 4.37 (2H, s) , 5.05 (1H, br s) , 6.40 (1H, dd, J=8.3, 1.7Hz) , 6.55-6.65 (2H, m) , 6.70 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, d, J=8.6Hz) • 9
9
99·9 9*9 ····· · · · * · · • 9 ·· · * 9 9 ·
Specifická rotace: [a]D 32 = -10,9° (c = 1,06, octová kyselina)
Příklad 7
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát - hydrochlorid (sloučenina 48)
K míchanému roztoku ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl] fenoxy]acetátu (390 mg) v ethylacetátu (5 ml) se přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (500 μΐ) při teplotě místnosti a směs se míchala 15. minut. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidal diethylether. Shromáždění výsledné nerozpustné látky poskytlo ethyl-2- [2-chlor-4- [2- [ [ (1Š,2R'í -2-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát - hydrochlorid (400 mg) .
XH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.96 (3H, d, J=6.7Hz) , 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.40 (3H, m) , 4.17 (2H, q, J=7.1Hz) , 4.90 (2H, s) , 5.08 (1H, br s)·, 5.90-6.00 (1H, m) , 6.7 6 (2H, d, J=8.6Hz) , 7.02 (1H, d, J=8.6Hz) , 7.10-7.20 (3H, m) , 7.40 (1H, d, J-2.1Hz), 8.85 (2H, br), 9.41 (1H, s)
Specifická rotace: [a]D 30 = -10,3° (c = 1,00, ethanol)
Příklad 8 .
Ethyl-2-[2,5-dichlor-4-[2 - [ [(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát - hydrochlorid (sloučenina 49) • 99 • • 99 9 9
Ethyl-2-[2,5-dichlor-4- [2- [ [ (7S,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát - hydrochlorid se připravil podobným způsobem jako v příkladu 7
Použitím příslušného fenoxyacetátového derivátu.
lH“NMR(DMSO-d6) δ ppm: 0.97 (3H, d, <7=6.7Hz) , 1.22 (3H, t, <7=7.1Hz), 3.00-3.45 (5H,'m), 4.18 (2H, q, J=7.1Hz), 4.98 (2H, ' s). , 5.07 (1H, br s) , 5.97 (1H, d, <7=4.2Hz) , 6.76 (2H, d, <7=8.5Hz) , 7.18 (2H, d, <7=8.5Hz), 7.27 (1H, s) , 7.55 (1H, s) , 8.85 (2H, br), 9.41 (1H, s)
Specifická rotace: [a]D 30 = -7,1° (c = 1,04, ethanol)
Příklad 9
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát - methansulfonát (sloučenina 50)
K míchanému roztoku ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetátu (770 mg) v ethanolu (4 ml) se přidala methansulfonové kyselina (79 μΐ) při teplotě místnosti a směs se míchala 30 minut. Shromáždění výsledných sraženin poskytlo ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(IS,2R) -2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát - methansulfonát (220 mg) .
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.95 (3H, d, <7=6.6Hz), 1.22 (3H, t, <7=7.1Hz) , 2.32 (3H, s) , 2.85-3.00 (2H, m) , 3.10-3.42 (3H, m) , 4.17 (2H, q, <7=7.1Hz), 4.90 (2H, s) , 5.00 (1H, m) , 5.95 (1H, m) , 6.76 (2H, d, <7=8.5Hz) , 7.02 (1H, d, <7=8.5Hz) , 7.17 (2H, d, <7=8.5Hz), 7.18 (1H, d, <7=8.5Hz), 7.40 (1H, s) , 8.39-8.65 (2H, m), 9.39 (1H, s) • 9 · 9 ····*· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 999
Specifická rotace: [a]D 25 = -8,8° (c = 1,05, methanol)
Testovací příklad 1
Měření stimulačních účinků na p3-adrenergický receptor
Izolovaly se močové měchýře samců fretky (tělesná hmotnost 1100 až 1400 g) a připravily se proužky hladkého svalu močového měchýře o délce přibližně 10 mm a šířce přibližně 2 mm. Pokus se prováděl podle Magnusovy metody. Preparáty s tonusem 1 g se vystavily Krebsovu-Henseleitovu roztoku udržovanému při 37 °C a zaplynovaly směsí 95 % kyslíku a; 5 % oxidu uhličitého. Bazální tonus močového měchýře se měřil izometricky posuvným snímačem tlaku a zaznamenal. Testovaná sloučenina se přidávala kumulativně k Magnusově lázni přibližně každých 5 minut. Tonus hladkého svalu močového měchýře před přidáním testované sloučeniny se vyjádřil jako 100 % a tonus maximální relaxace indukovaný pomocí 10~5 M forskolinu se vyjádřil jako 0 %. Účinnost léčiva se vyhodnotila jako koncentrace testované sloučeniny potřebná k 50% relaxaci (tj. hodnota EC50) . Výsledek se znázornil v následující tabulce 1.
Tabulka 1 • · 9
9999
9·
9 9
9 9
999 9
9 ·
9 9
Sloučenina č. Hodnota EC50 (M)
24 ‘ 3.1x10®
25 4.2x10'®
26 1.7xl08
27 1.9x10’®
28 1.9x10-’’
29 9.8x10'®
30 6.8xl08
31 l.lxlO'8
33 Ι.δχΙΟ'8
35 l.OxlO'8
36 1.3xl0‘7
37 5.3xl0'9
38 1.6xl0'8
40 4.1xl0'8 . .
43 3.4X10'7
46 6.5x10'®
47 6.3xl0's
48 7.4x10®
49 7.2xlO'10
(R,R)-BRL-37344 1.6x10'®
Testovací příklad 2
Měření stimulačních účinků na βι-adrenergický rečeptor
Izolovaly se předsíně samců krysy SD (tělesná hmotnost 250 až 400 g) a pokus se prováděl podle Magnusovy metody.
Preparáty s tonusem 0,5 g se vystavily Krebsovu-Henseleitovu roztoku udržovanému při 37 °C a zaplynovaly směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Kontraktilita srdce se měřila
999 9 9 izometricky posuvným snímačem tlaku a frekvence srdce se zaznamenávala pomocí tachometru. Testovaná sloučenina se pridavala kumulativně. Zvýšení frekvence srdce za minutu po přidání 105 M isoproterenolu'se vyjádřila jako 0 %. Účinnost léčiva se vyhodnotila jako koncentrace testované sloučeniny potřebná k 50% zvýšení frekvence srdce za minutu (tj. hodnota EC50) . Výsledek se znázornil v následující tabulce 2.
Tabulka 2
Sloučenina č. Hodnota ECS0 (M)
24 >10'4
25 7.0xl0‘5
26 >104
27 4.9xl0'5
28 3.0xl0's
29 >10'4
30 >104
31 >10’4
33 3.1xl0's
35 3.8xl0'5
36 >10'4
37 3.3xl0’5
38 5.8xl0’5
40 3.5X106
43 5.8xl0'5
46 2.1xl0's
47 >10’4
48 1.7xl0'5
49 6.8xl0’6
(R,R)-BRL-37344 2.7xl0’7
9 • 99
999 9 9
99 99 ·
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9
9 99999 9 9
9 9 9 9 9 *9 99 99 ·9 9
Testovací příklad 3
Měření stimulačních účinků na P2~adrenergický receptor l
I><7?
Izolovaly se dělohy gravidních krys SD (21. den gravidity) a připravily se podélné proužky o délce přibližně 15 mm a šířce přibližně 5 mm bez bazálního plátu. Pokus se prováděl podle Magnusovy metody. Preparáty s tonusem 0,5 g se vystavily Lockeho-Ringerovu roztoku udržovanému při 37 °C a zaplynovaly směsí 95 % kyslíku a· 5 % oxidu uhličitého.
Spontánní kontrakce myometria se měřily izometricky posuvným snímačem tlaku a zaznamenaly. Testovaná sloučenina se přidávala kumulativně k Magnusově lázni každých 5 minut. Účinnost léčiva se vyhodnotila jako koncentrace testované sloučeniny potřebná k 50% inhibici kontrakce dělohy (j. hodnota EC50) srovnáním součtu kontrakcí dělohy během 5 minut po přidání testované sloučeniny se součtem kontrakcí dělohy během 5 minut před přidáním testované sloučeniny, který se vyjádřil jako 100 %. Výsledek se znázornil v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Sloučenina č.\ 'Hodnota EC5o (M)
24 l.OxlO'5
25 1.4xl0'5
26 1.4x10'®
27 4.9xl0'7
28 1.8x10'®
29 3.9x10'®
30 2.5xl0‘s
31 1.9xl0'6
33 1.3xl0’5
35 1.8x10'®
36 2.0xl0-5
37 7.6xl0'5
38 . 2.6x10'® .
40. .'· . ' 1.0x10'® ;
43 5.3xl0's
46 2.1xl0'7
47 1.7xl05
48 5.2xl0'7
49 6.1xl0'8
(R,R)-BRL-37344 9.0x109
Testovací příklad 4
Test akutní toxicity
Samcům krys ICR starým 4 týdny se orálně podával ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy~2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]acetát-hydrochlorid v dávce g/kg. 24 hodin po podání s časovým průběhem nepozorovala žádná úmrtnost zvířat.
i.
0 «0 40 ·♦ «
0-0 0*00 00 0 0 00 0 00 0 · 0 0
0 « 0 0 0 0

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁ R.O K Y
    1. Derivát fenoxyoctové kyseliny obecného vzorce ve kterém
    R1 představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu;
    jeden z R2 a R3 je atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupina nebo nižší alkoxyskupina, přičemž druhý je atom vodíku;
    R4 představuje atom halogenu, nižší alkylskupinu, halogen(nižší alkyl)skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aralkoxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono- nebo di(nižší alkyl) aminoskupinu, karbamoylskupinu, mono- nebo di(nižší alkyl)karbamoylskupinu nebo skupinu obecného vzorce:
    -NHCOR5, ve kterém
    R5 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu;
    atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v R-konfiguraci; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v S-konfiguraci;
    • · • · · · 9 « • »· · ··· «· *· ' nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Derivát fenoxyoctové kyseliny obecného vzorce ve kterém
    R-b představuje hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
    R3a je atom vodíku, nižší alkylskupina nebo atom halogenu;
    R4g představuje nižší alkylskupinu, atom halogenu nebo hydroxys kupinu;
    atom uhlíku označený (R) představuje atom uhlíku v R-konfiguraci; a atom uhlíku označený (S) představuje atom uhlíku v S-konfigurací;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Derivát fenoxyoctové kyseliny podle nároku 2 zvolený ze souboru zahrnujícího
    2-[2-brom-4-[2-[[(2S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu,
    2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu,
    2-[2,5-dichlor-4-[2-[[(2S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu, změněný list
    8S <· • · · t
    «»· 9 « ·· 99 • · · · • * · 9 » · 9 · · 9
    9 ·
    O 99
    2[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-méthylethyl]amino]ethyl]-2,5-dimethylfenoxy]octovou kyselinu,
    2- [2-hydroxy-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy]octovou kyselinu, ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]fenoxy ]aceratz V ethyl-2-(2,5-dichlor-4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl] amino] ethyl] fenoxy] acetat.i ethyl-2-[4- [2- [ [(1S,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-2,5-dimethylfenoxy] acetát' nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Farmaceutická kompozice obsahující jako aktivní složku derivát fenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  5. 5. Prostředek pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest, který zahrnuje jako aktivní složku derivát fenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  6. 6. Způsob prevence nebo léčby obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, změněný list
    999 9 • ·· 99 ·* «
    9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 9
    999 9 999 999 · • 9 9 9 9 9 9 «»» ·♦ ·* ·· 999 polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství derivátu fenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Použití derivátu fenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest.
  8. 8. Použití derivátu fenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako prostředku pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest.
  9. 9. Způsob výroby farmaceutické kompozice pro prevenci nebo léčbu obezity, hyperglykémie, onemocnění způsobených intestinální hypermotilitou, polakisurie, inkontinence moči, deprese nebo onemocnění způsobených žlučovými kameny nebo hypermotilitou žlučových cest, vyznačuj ící se tím, že se jako hlavní složka této farmaceutické kompozice používá derivát fenoxyoctové kyseliny podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ20010073A 1998-07-08 1999-07-05 Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice CZ302727B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22850198 1998-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200173A3 true CZ200173A3 (cs) 2002-01-16
CZ302727B6 CZ302727B6 (cs) 2011-09-29

Family

ID=16877446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010073A CZ302727B6 (cs) 1998-07-08 1999-07-05 Derivát kyseliny fenoxyoctové, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující, použití tohoto derivátu a zpusob výroby uvedené farmaceutické kompozice

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6538152B1 (cs)
EP (1) EP1095932B1 (cs)
JP (2) JP4132010B2 (cs)
KR (1) KR100516277B1 (cs)
CN (1) CN1242983C (cs)
AR (1) AR029600A1 (cs)
AT (1) ATE267161T1 (cs)
AU (1) AU771200B2 (cs)
BR (1) BR9911871B1 (cs)
CA (1) CA2336853C (cs)
CO (1) CO5070574A1 (cs)
CZ (1) CZ302727B6 (cs)
DE (1) DE69917459T2 (cs)
DK (1) DK1095932T3 (cs)
ES (1) ES2221390T3 (cs)
HU (1) HUP0103008A3 (cs)
IL (1) IL140498A (cs)
MY (1) MY126489A (cs)
NO (1) NO327770B1 (cs)
NZ (1) NZ509203A (cs)
PE (1) PE20000758A1 (cs)
PL (1) PL197453B1 (cs)
PT (1) PT1095932E (cs)
SA (1) SA99200411B1 (cs)
TW (1) TW432040B (cs)
WO (1) WO2000002846A1 (cs)
ZA (1) ZA200100135B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ585000A0 (en) * 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
KR100874952B1 (ko) 2001-09-13 2008-12-19 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 히드록시노르에페드린 유도체 염산염의 결정
UA79498C2 (en) 2002-09-05 2007-06-25 Kissei Pharmaceutical Intermediates for preparation of phenoxy-acetic derivates and processes of their preparation
DE60336334D1 (de) 2002-11-07 2011-04-21 Astellas Pharma Inc Mittel zur behandlung von blasenhyperaktivität mit einem essigsäureanilid-derivat als wirkstoff
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
ATE401878T1 (de) * 2003-05-05 2008-08-15 Kissei Pharmaceutical Verwendung von phenoxyessigsäurederivaten zur behandlung der hyperaktiven blase
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
JP2007509896A (ja) * 2003-11-03 2007-04-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング β−３−アドレノセプターアゴニスト及びαアンタゴニスト及び／又は５−αレダクターゼインヒビターを含有する医薬組成物
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
WO2006042679A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
US20090247781A1 (en) 2004-10-26 2009-10-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
LT5282B (lt) 2005-02-28 2005-10-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
EP1878718A4 (en) * 2005-04-26 2010-07-28 Kissei Pharmaceutical CRYSTAL OF A HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVY HYDROCHLORIDE 1/4 HYDRATE
JPWO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2008-12-25 キッセイ薬品工業株式会社 ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
AU2006285963A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid
EP1769792A1 (de) 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
JPWO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2009-06-11 杏林製薬株式会社 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
EP2554168B1 (en) 2010-03-29 2018-01-24 Astellas Pharma Inc. Controlled release pharmaceutical composition
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6401871A (cs) * 1964-02-27 1965-08-30
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
AU4320297A (en) 1996-09-26 1998-04-17 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 2-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives
ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing

Also Published As

Publication number Publication date
KR100516277B1 (ko) 2005-09-21
EP1095932A1 (en) 2001-05-02
MY126489A (en) 2006-10-31
SA99200411B1 (ar) 2006-09-09
CN1242983C (zh) 2006-02-22
EP1095932A4 (en) 2002-10-16
BR9911871B1 (pt) 2010-10-19
CA2336853A1 (en) 2000-01-20
NZ509203A (en) 2003-03-28
NO20010078D0 (no) 2001-01-05
NO327770B1 (no) 2009-09-21
ES2221390T3 (es) 2004-12-16
BR9911871A (pt) 2001-03-27
IL140498A (en) 2004-06-20
PE20000758A1 (es) 2000-09-04
HUP0103008A2 (hu) 2001-12-28
ZA200100135B (en) 2001-12-10
PT1095932E (pt) 2004-09-30
WO2000002846A1 (fr) 2000-01-20
TW432040B (en) 2001-05-01
NO20010078L (no) 2001-03-08
AR029600A1 (es) 2003-07-10
EP1095932B1 (en) 2004-05-19
AU771200B2 (en) 2004-03-18
HK1039480A1 (en) 2002-04-26
PL197453B1 (pl) 2008-04-30
JP4871321B2 (ja) 2012-02-08
CN1308603A (zh) 2001-08-15
CZ302727B6 (cs) 2011-09-29
CO5070574A1 (es) 2001-08-28
US6538152B1 (en) 2003-03-25
HUP0103008A3 (en) 2002-12-28
IL140498A0 (en) 2002-02-10
KR20010071772A (ko) 2001-07-31
ATE267161T1 (de) 2004-06-15
DK1095932T3 (da) 2004-09-20
DE69917459D1 (de) 2004-06-24
DE69917459T2 (de) 2005-05-12
JP2008273965A (ja) 2008-11-13
AU4397399A (en) 2000-02-01
CA2336853C (en) 2009-03-10
PL345730A1 (en) 2002-01-02
JP4132010B2 (ja) 2008-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ200173A3 (cs) Deriváty fenoxyoctové kyseliny a farmaceutické kompozice na jejich bázi
KR20010052521A (ko) 신규한 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체 (ｉ)
CA2492065A1 (en) Aminoalcohol derivatives_as b3 adrenergic receptor agonist
CA2315235C (en) Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP4644601B2 (ja) アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CA2298493C (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis
US6696489B1 (en) 2-Methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
MXPA01000239A (en) Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
CA2359061C (en) Crystal polymorphism of aminoethylphenoxyacetic acid derivative
MXPA00000869A (en) Aminoethylphenoxyacetic acid derivatives and drugs for pain remission and calculi removal promotion in urinary lithiasis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130705