ES2309513T3 - Uso de derivados de acido fenoxiacetico para tratar vejiga hiperactiva. - Google Patents

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Abstract

Un uso de un compuesto de fórmula general (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de vejiga sobreactiva, (Ver fórmula) en la que X es un átomo de carbono quiral R o S, Y es un átomo de carbono quiral R o S, Fórmula I R1 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo aril-alcoxi C1-C6, un grupo amino primario o un grupo mono- o di-(alquil C1-C6) amino; uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, el otro grupo es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo trifluorometilo o un grupo alcoxi C1-C6; R4 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo (alquilo C1-C6), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C 1-C 6, un grupo aril-alcoxi C 1-C 6, un grupo alcoxi C 1-C 6, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil C 1-C 6) amino, un grupo carbomoílo, un grupo mono- o di-(alquil C 1-C 6) carbomoílo o corresponde al grupo -NHCOR5, donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Uso de derivados de ácido fenoxiacético para tratar vejiga hiperactiva.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo campo de indicación para derivados de ácido fenoxiacético de acuerdo con la Solicitud de Patente Europea EP 1095932. Ahora se ha descubierto que los compuestos descritos en la misma son adecuados para la preparación de un medicamento para tratar la vejiga hiperactiva (Vejiga Sobreactiva: OAB). Por consiguiente, mediante estas sustancias activas, se proporciona un método para el tratamiento de este síndrome urológico.
Técnica anterior
El trastorno de funcionamiento de la vejiga OAB es una queja crónica ampliamente extendida que se estima que afecta a más de 50 millones de personas en los países industrializados. De acuerdo con la nueva terminología de la Sociedad Internacional de Incontinencia publicada en 2002, la OAB se diagnostica sintomáticamente. Los síntomas de OAB son una urgencia urinaria imperativa con o sin incontinencia de urgencia, generalmente aunque no necesariamente combinado con poliacisuria y nicturia. OAB se caracteriza también por contracciones detrusoras involuntarias que están desencadenadas por provocación o son de origen espontáneo. Pueden distinguirse dos tipos de hiperactividad detrusora: si la hiperactividad detrusora observada se basa en causas neurológicas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, apoplejía, algunas formas de esclerosis múltiple o la sección transversal de la médula ósea) se conoce como hiperactividad detrusora neurogénica. Si no hay una causa clara que pueda detectarse esto se conoce como hiperactividad detrusora idiopática. OAB tiene su propio cuadro clínico que puede distinguirse de otras enfermedades con síntomas similares y no debe confundirse con enfermedades de esta clase tales como por ejemplo infecciones del tracto urinario inferior, carcinoma urotelial, trastornos de liberación de orina, etc.
Los métodos de tratamiento menos establecidos incluyen medicamentos con antimuscarínicos como sustancia activa. Algunas sustancias activas de esta categoría pueden tolerarse apenas o conducen a boca seca por su mala selectividad para la vejiga urinaria. Los efectos secundarios de esta clase pueden constituir un límite a la terapia.
El documento EP 1095932 describe numerosos derivados de ácido fenóxico de la serie de las catecolaminas. Estos compuestos tienen una cadena lateral parecida a noradrenalina excepto que no sólo el grupo hidroxil bencílico sino también el grupo amino homobencílico está unido a un átomo de carbono asimétrico. Los compuestos descritos allí están acreditados con un efecto positivo en el tratamiento de incontinencia urinaria. La memoria descriptiva no hace comentarios sobre el efecto de estas sustancias con respecto al tratamiento de vejiga sobreactiva.
Ahora se ha descubierto que estos compuestos son adecuados también para tratar el fenómeno urológico de vejiga sobreactiva.
Explicación de la invención 1. Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar medicamentos para tratar la vejiga sobreactiva.
Otro objetivo de la presente invención indica cómo proporcionar una nueva opción de tratamiento para tratar la vejiga sobreactiva.
La invención indica adicionalmente como descubrir nuevos usos médicos/farmacéuticos para derivados de ácido fenoxiacético a partir de la serie de las catecolaminas.
Otro objetivo más de la invención es mejorar la calidad de vida de las personas que sufren quejas, disfunciones o hiperactividad urológica, particularmente gente con vejiga sobreactiva usando derivados de ácido fenoxiacético a partir de la serie de las catecolaminas. También es un objetivo de la presente invención proporcionar medicamentos que traten específicamente la disfunción fisiológica correspondiente sin tener efectos secundarios inaceptables que perjudican a la calidad de vida de los pacientes afectados.
2. Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados de ácido fenoxiacético de acuerdo con el documento EP 1095932 para preparar un medicamento para el tratamiento de vejiga sobreactiva que comprende como ingrediente activo un derivado de ácido fenoxiacético de acuerdo con el documento EP 1095932. De acuerdo con el documento EP 1095932 los compuestos que forman la base para el uso de acuerdo con la invención son agonistas del adrenoceptor beta-3. Las sustancias pueden usarse en particular para tratar hiperactividad de vejiga neurogénica, hiperactividad detrusora neurogénica y también para tratar hiperactividad de vejiga idiopática e hiperactividad detrusora
idiopática.
Los compuestos que forman la base para el uso de acuerdo con la invención se representa mediante la siguiente fórmula general I:
Fórmula I
1
en la que
X es un átomo de carbono quiral de configuración R o S, preferiblemente S,
Y es un átomo de carbono quiral de configuración R o S, preferiblemente R,
siendo los dos estereocentros X e Y preferiblemente de configuraciones opuestas, es decir (R; S) o (S; R);
R1 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo aril-alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amino primario o un grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) amino;
uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, preferiblemente R2, el otro grupo es un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo trifluorometilo o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R4 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo halo (alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo aril-alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) amino, un grupo carbomoílo, un grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) carbomoílo o R4 corresponde al grupo -NHCOR5, donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En la presente descripción de la invención los términos se definen de la siguiente manera:
átomo de halógeno: flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) o yodo (I);
alquilo C_{1}-C_{6}: un grupo alquilo ramificado o no ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, etc.;
alcoxi C_{1}-C_{6}: un grupo alcoxi ramificado o no ramificado con de 1 a 6 átomos de carbono, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, etc.;
arilo, fenilo, naftilo;
grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) amino denota un grupo amino con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} iguales o diferentes;
grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) carbomoílo denota un grupo carbomoílo con uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} iguales o diferentes en la función N.
Los métodos de preparación de los compuestos mencionados anteriormente se describen en el documento EP 1095932. Pueden usarse métodos de preparación análogos para la síntesis de derivados de trifluorometilo.
Los compuestos preferidos son aquellos de fórmula general I
en la que X es un átomo de carbono quiral de configuración S,
Y es un átomo de carbono quiral de configuración R,
R1 es un grupo hidroxi, grupo alcoxi C_{1}-C_{3}, un grupo aril-alcoxi-C_{1}-C_{3};
uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de hidrogeno, preferiblemente R2, el otro grupo es un grupo alquilo-C_{1}-C_{3};
R4 es un grupo alquilo-C_{1}-C_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro del alcance de la presente invención los compuestos de acuerdo con la fórmula general II o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos se prefieren particularmente.
Fórmula II
2
en la que
X es un átomo de carbono quiral de configuración R o S, preferiblemente S,
Y es un átomo de carbono quiral de configuración R o S, preferiblemente R,
siendo los dos estereocentros preferiblemente de configuraciones opuestas, es decir (R; S) o (S; R);
R denota un grupo hidroxi, un grupo metoxi o etoxi, preferiblemente un grupo hidroxi o un grupo etoxi.
Los más preferidos son los compuestos
\bullet
2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)- etilo y
\bullet
ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético.
El uso de acuerdo con la invención puede realizarse con los compuestos neutros y también con la sal de adición de ácidos o un solvato. Los ejemplos de dichas sales son aquellas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromuro de hidrogeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido ascórbico, etc. Las sales pueden prepararse a partir de compuestos neutros por métodos conocidos.
En cada caso, el clorhidrato es la forma de sal preferida, en relación con esto puede mencionarse el documento WO 2003024916, en particular y se hace referencia expresamente al mismo. De las sales mencionadas anteriormente, el compuesto clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo descrito en el documento WO 2003024916 se prefiere particularmente dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos caracterizados por la fórmula I o II son parte de un medicamento farmacéutico de acuerdo con la invención.
De acuerdo con la invención, la queja de vejiga sobreactiva tiene que tratarse mediante la administración de uno de los compuestos, formulaciones farmacéuticas o medicamentos de acuerdo con la invención.
La medicación de acuerdo con la invención puede darse por vía oral, por inhalación, por vía intravenosa o transdérmica o en forma de supositorio. Se prefiere administración oral.
Para determinar la dosis óptima de la sustancia activa para usar y la formulación de acuerdo con la invención, deben tenerse en cuenta diversos parámetros, tales como la edad del paciente y el peso corporal y la naturaleza y estado de la enfermedad, por ejemplo.
La dosis preferida para seres humanos es entre 0,001 mg y 1 g por día, preferiblemente entre 10 mg y 500 mg.
En algunos casos, una cantidad más pequeña puede ser suficiente mientras que en otros casos puede ser necesaria una cantidad global mayor.
La dosis diaria global puede tomarse como una sola dosis o en varios lotes durante el día dependiendo del programa de tratamiento. El programa de tratamiento puede prescribir también intervalos de más de un día entre las dosis.
Para administración oral, hay disponibles diversas formulaciones farmacéuticas, tales como sólidos, líquidos, polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas, comprimidos recubiertos, gránulos, suspensiones, soluciones, jarabes, comprimidos sublinguales u otras formas.
Puede prepararse un polvo por ejemplo moliendo las partículas de sustancia activa a un tamaño adecuado. Los polvos diluidos pueden producirse por molienda fina de la sustancia activa en polvo con un vehículo no tóxico tal como lactosa y formando un polvo a partir del mismo. Otros materiales de soporte adecuados son otros carbohidratos tales como almidón o manitol. Estos polvos pueden contener opcionalmente aromatizantes, conservantes, agentes dispersantes, colorantes y otros excipientes farmacológicos.
Las cápsulas pueden prepararse partiendo de un polvo de la clase mencionada anteriormente u otros polvos que se encierran en una cápsula, preferiblemente en una cápsula de gelatina, después de lo cual la cápsula se sella.
También es posible introducir lubricantes conocidos de la técnica anterior en la cápsula o usarlos para sellar las dos secciones de la cápsula. La eficacia de una cápsula cuando se toma por vía oral puede aumentarse por la adición de disgregantes o solubilizadores tales como carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropil celulosa con baja sustitución, carbonato cálcico, carbonato sódico y otras sustancias. Las sustancia activa puede estar presente en el calcio no sólo como un sólido sino también en suspensión, por ejemplo en aceite vegetal, polietilenglicol, glicerol, usando sustancias superficialmente activas, etc.
Los comprimidos pueden producirse comprimiendo la mezcla en polvo y después procesándola en forma de gránulos, por ejemplo. Los comprimidos pueden contener diversos excipientes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa (por ejemplo, comprimidos vaginales), cloruro sódico, urea para comprimidos para disolver o inyectar, amilosa, diferentes tipos de celulosa como se ha descrito anteriormente y similares. Puede usarse glicerol o almidón como agente para retener la humedad, por ejemplo.
Almidón, ácido algínico, alginato cálcico, ácido péctico, agar agar en polvo, gelatina formaldehído, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, peróxido de magnesio y amilosa pueden usarse como disgregantes, por ejemplo.
Como anti-disgregantes o retardantes de la solución es posible usar, por ejemplo sacarosa, estearina, parafina sólida (preferiblemente con un punto de fusión en el intervalo de 50-52ºC); manteca de cacao y grasas hidrogenadas.
Los aceleradores de absorción adecuados incluyen, entre otros, compuestos de amonio cuaternario, lauril sulfato sódico y saponinas.
Puede usarse éter como distribuidor de aglutinante, por ejemplo, aunque el agente de hidrofilización o acelerador de degradación usado puede ser alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, almidón, lactosa y agentes humectantes (por ejemplo, aerosol OT, Pluronics, Tweens) y similares.
Los siguientes pueden usarse también de forma general como excipientes adicionales: ^{+}Aerosil, etilcelulosa Aerosol OT, resina Amberlite, XE-88, Amijel, Amisterol, amilosa, celulosa microcristalina Avicel, bentonita, sulfato cálcico Carbowax 4000 y 6000, carragenano, cera de ricino, celulosa, celulosa microcristalina, dextrano, dextrina, base farmacéutica para comprimidos, caolín, lactosa secada por pulverización (USP), lactosilo, estearato de magnesio, manitol, manitol granular N. F. metilcelulosa, aceite neutro Miglyol 812, leche en polvo, lactosa, nal-tab, nepol-amilosa, sorbitol cristalino Pöfizer, plasdona, polietilenglicoles, polivinil pirrolidona, Précirol, aceite de pata de buey puro (hidrogenado), base de comprimido para fusión, silicona, estabilina, Sta-rx 1500, siloide, base para comprimidos Waldhof, tabletol, cetilato de talco y estearato, jabones metálicos Tego, fructosa y tilosa. El excipiente para comprimidos K (M25) es particularmente adecuado y satisface también los requisitos de las siguientes farmacopeas: DAB, Ph, Eur, BP y NF.
Pueden usarse también otros excipientes conocidos en la técnica anterior.
Los comprimidos pueden producirse por compresión directa, por ejemplo. También es posible preparar otras formulaciones para administración oral tales como soluciones, jarabes, elixires, etc. Si se desea el compuesto puede estar micro-encapsulado.
La administración parenteral puede conseguirse disolviendo el compuesto en un líquido e inyectándolo por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua o medios oleosos.
Para preparar supositorios, por ejemplo, pesarios vaginales, el compuesto puede formularse con materiales de bajo punto de fusión y solubles en agua o insolubles en agua tales como polietilenglicol, manteca de cacao, ésteres superiores (por ejemplo moeristilo, palmitato) o mezclas de los mismos.
Para preparar formulaciones transdérmicas, pueden usarse pomadas, cremas o emplasto.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica de clorhidrato de (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo (Compuesto 1) sobre el intervalo de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga inducida por PGE_{2} 1 hora después de la administración. El eje de ordenadas muestra el intervalo de micción (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el intervalo de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga inducida por PGE_{2} 2 horas después de la administración. El eje de ordenadas muestra el intervalo de micción (% de pre), y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el intervalo de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga inducida por PGE_{2} 4 horas después de la administración. El eje de ordenadas muestra el intervalo de micción (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 4 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el volumen de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga inducida por PGE_{2} 1 hora después de la administración. El eje de ordenadas muestra el volumen de micción (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 5 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el volumen de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga inducida por PGE_{2} 2 horas después de la administración. El eje de ordenadas muestra el volumen de micción (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 6 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre el volumen de micción en rata consciente con hiperactividad de vejiga inducida por PGE_{2} 4 horas después de la administración. El eje de ordenadas muestra el volumen de micción (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 7 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre la frecuencia de constricción espontánea de vejiga pequeña en la fase de llenado en el modelo de vejiga sobreactiva inducida por lesión a la médula espinal. El eje de ordenadas muestra la frecuencia de actividades espontáneas (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases de fármacos.
La Figura 8 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre la amplitud de constricción espontánea de vejiga pequeña en el tracto urinario inferior del modelo de vejiga parcialmente obstruida. El eje de ordenadas muestra la amplitud de actividades espontáneas (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 9 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre la frecuencia de constricción espontánea de vejiga pequeña en el tracto urinario inferior del modelo de vejiga parcialmente obstruida. El eje de ordenadas muestra la frecuencia de actividades espontáneas (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo a p<0,05.
La Figura 10 es un gráfico que ilustra los efectos de la administración intragástrica del Compuesto 1 sobre la presión de constricción espontánea de vejiga pequeña en el tracto urinario inferior del modelo de vejiga parcialmente obstruida. El eje de ordenadas muestra la presión de micción (% de pre) y el eje de abscisas muestra clases y dosis (mg/kg) de fármacos. El símbolo * en el gráfico muestra la diferencia significativa del grupo de vehículo
a p<0,05.
Mejor modo para realizar la invención
Sobre el efecto del ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético, el metabolito activo de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo, un nuevo agonista beta 3 sobre el detrusor de mono aislado y vejiga de rata.
Los presentes experimentos demuestran el efecto de ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético sobre el detrusor de mono aislado y la vejiga de rata.
Ejemplo 1 Efectos sobre el tono del detrusor de mono aislado Método
El detrusor de mono cinomolgus (ambos sexos) se aisló y diseccionó. Se prepararon también disecciones de tráquea, aurícula y uretra. Después el efecto del ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético sobre el tono de la preparación de detrusor se ensayó.
Las contracciones tónicas inducidas por carbocol de las preparaciones de la tráquea, la frecuencia cardiaca de las preparaciones de aurícula y las contracciones tónicas inducidas por endotelina-1 de las preparaciones uretrales se investigan también usando el método Magnus.
Resultados
Ambos ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético y también isoproterenol reducen el tono del detrusor de mono aislado. Los valores de EC_{50} de las dos sustancias fueron 8,2x10^{-7} M y 1,9x10^{-7} M, respectivamente. No se observó una relajación significativa usando las dos sustancias activas anti-muscarínicas propiverina u oxibutinina. El isoproterenol redujo la contracción tónica inducida por carbacol de la tráquea aislada (función estimulada por beta 2-AR) y aumentó la frecuencia cardiaca de la aurícula aislada (función estimulada por beta 1-AR) de una manera dependiente de la concentración en cada caso. El ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético mostró menos efectos sobre la tráquea y la aurícula. La selectividad del detrusor de ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético era aproximadamente 1200 veces mayor (comparado con la tráquea) y 80 veces mayor (comparado con la aurícula). El ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético no mostró efectos sobre la contracción tónica inducida por endotelina de la uretra aislada.
Ejemplo 2 Efectos en el modelo de vejiga sobreactiva de rata inducida por prostaglandina (PG) E_{2} Método
Las ratas se anestesiaron con pentobarbital sódico. Cada cánula se implantó en la vejiga urinaria y estómago, se hizo pasar subcutáneamente y se aseguró sobre la parte trasera del cuello y se cerró. Siete días después del implante de la cánula, se midió el cistometograma de ratas conscientes que se movían libremente. Se instiló continuamente solución salina a la vejiga a una velocidad de 6 ml/hora y después se estabilizaron los parámetros cistométricos, se instiló solución salina que contenía PEG_{2} (60 \mumol/l) continuamente en lugar de la solución salina a la vejiga. Después del recorte estable del intervalo de micción se confirmara según el estado, se administró por vía intragástrica clorhidrato de (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo (0 (vehículo) 0,1, 1 o 10 mg/kg como dosis del cuerpo libre) se administraron por vía intragástrica. Los parámetros cistométricos se midieron durante 4 horas después de la administración y se expresaron como porcentaje de aquellos previos a la administración (0 horas).
Resultados
La instilación intra-vejiga de PEG_{2} provocó un recorte del intervalo de micción y una disminución del volumen de micción. El clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo prolongó el intervalo de micción y aumentó el volumen de micción dependiente de la dosis en el modelo de vejiga sobreactiva de rata inducida con PEG_{2} (Figuras 1 a 6).
Ejemplo 3 Efectos sobre la médula espinal del modelo de vejiga sobreactiva inducida por lesión Método
En ratas anestesiadas con éter, se realizan transacciones espinales al nivel de Th9-Th10. Cada rata se trató con amicacina 10 mg/cuerpo, i.m. durante 7 días y la gestión de la micción se realizó 2 veces/día durante 2 semanas para evitar la sobredistensión de la vejiga. Después de 6 semanas después de la operación de la médula espinal, las ratas se anestesiaron con pentobarbital sódico y cada cánula (PE-50: Nihon Becton Dickinson) se implantó en la vejiga urinaria y el estómago, se hizo pasar subcutáneamente, se aseguró sobre la parte trasera del cuello y se cerró. Siete días después del implante de la cánula, se realizó cistometograma. Se instiló solución salina en la vejiga a una velocidad de 12 ml/hora. La instilación salina se detuvo cada micción. Después de la contracción de la vejiga pequeña espontánea estable en la fase de llenado se confirmó, clorhidrato de (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo (0 (vehículo) 10 mg/kg como dosis del cuerpo libre) se administraron por vía intragástrica. El parámetro de micción a 1 hora después de la administración de clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo se midió y se expresó como porcentaje respecto a antes de la administración (0 horas).
Resultados
Las contracciones espontáneas de la vejiga pequeña en la fase de llenado aparecieron en ratas con lesión de la médula espinal. El clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo disminuyó la frecuencia de la contracción espontánea de vejiga pequeña en la fase de llenado en este modelo de vejiga sobreactiva inducido con lesión en médula espinal (Figura 7).
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Ejemplo 4 Efectos en el tracto urinario inferior del modelo de vejiga sobreactiva de rata parcialmente obstruida Método
Las ratas se anestesiaron con pentobarbital sódico. Después de que la uretra se ligó con un tubo (anchura: 1 mm) mediante rosca, el tubo se retiró. Seis semanas después la operación del tracto urinario inferior, se retiró la rosca implantada y cada cánula se implantó en la vejiga urinaria y estómago, se hizo pasar subcutáneamente y se aseguró a la parte trasera del cuello y se cerró. El siguiente día, se midieron los cistometogramas de ratas conscientes que se mueven libremente. Se instiló solución salina a la vejiga urinaria a una velocidad de 12 ml/hora. La instilación de solución salida se detuvo en cada micción. Después de que se confirmó la contracción de vejiga pequeña espontánea estable en la fase de llenado, clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo (0 (vehículo) 1 o 10 mg/kg a dosis e cuerpo libre) o tolterodina (10 mg/kg) se administraron por vía intragástrica. Los parámetros de micción a 1 hora después de la administración de clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo o tolterodina se midieron y se expresaron como porcentaje respecto a antes de la administración (0 horas).
Resultados
La contracción de vejiga pequeña espontánea en la fase de llenado se observó en ratas seis semanas después de la obstrucción parcial del tracto urinario inferior. El clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo administrado por vía intragástrica disminuyó la amplitud y frecuencia de las contracciones de la vejiga pequeña espontánea dependientes de la dosis. La potencia del clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo fue mayor que el de tolterodina, un fármaco antimuscarínico (Figuras 8 y 9). Por otro lado el clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo no afectó a la presión de micción (Figura 10). Estos resultados mostraron que el clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo inhibe la contracción espontánea de la vejiga pequeña en la fase de llenado sin afectar a la presión de micción y sugiere que el compuesto es útil para prevenir y tratar la vejiga sobreactiva.
Conclusión
El ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético
mostraba selectividad detrusora. Además, el clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]
amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo prolongaba el intervalo de micción, aumentaba el volumen de micción y disminuía la amplitud y frecuencia de las contracciones de vejiga pequeña espontánea dependientes de la dosis cuando se administraba por vía intragástrica. Esto muestra que el 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo puede usarse como "profármaco" del ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético como un agente terapéutico para el tratamiento de vejiga sobreactiva y tiene menos efectos secundarios que las sustancias activas conocidas de la técnica anterior.
Aplicabilidad industrial
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son extremadamente útiles para tratar la vejiga sobreactiva.

Claims (13)

1. Un uso de un compuesto de fórmula general (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de vejiga sobreactiva,
Fórmula I
3
en la que
X es un átomo de carbono quiral R o S,
Y es un átomo de carbono quiral R o S,
R1 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo aril-alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amino primario o un grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) amino;
uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, el otro grupo es un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo trifluorometilo o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R4 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo halo (alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo aril-alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) amino, un grupo carbomoílo, un grupo mono- o di-(alquil C_{1}-C_{6}) carbomoílo o corresponde al grupo -NHCOR5, donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque los dos estereocentros X e Y son de configuración opuesta.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el estereocentro X sobre el que se forma el grupo amino es de configuración S y el estereocentro Y sobre el que se forma el grupo hidroxi es de configuración R.
4. Un uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque R1 es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{3}, un grupo aril-alcoxi C_{1}-C_{3};
uno de los grupos R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, el otro grupo es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}; y
R4 es un grupo alquilo C_{1}-C_{3};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque
R1 es un grupo hidroxi, un grupo metoxi o un grupo etoxi;
R2 es un átomo de hidrogeno;
R3 es un grupo metilo; y
R4 es un grupo metilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque
R1 es un grupo hidroxi o un grupo etoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable con uno de los ácidos seleccionados entre ácido clorhídrico, bromuro de hidrogeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido ascórbico.
8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo, clorhidrato de 2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de (-)-etilo o ácido (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}-etil)-2,5-dimetilfenoxi]acético.
9. Un uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento es una preparación oral.
10. Un uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento es un supositorio.
11. Un uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el medicamento es un emplasto transdérmico.
12. Un uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, para preparar un medicamento para tratar la hiperactividad de vejiga neurogénica.
13. Un uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 para preparar un medicamento para tratar hiperactividad de vejiga idiopática.
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