JP2006525318A - 過活動膀胱を治療するためのフェノキシ酢酸誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の一つの目的は、過活動膀胱の治療のための薬物を提供することである。
本発明の更なる目的は、カテコールアミン由来のフェノキシ酢酸誘導体の新たな医学的・医薬的用途を見出すことである。
本発明の更なる目的は、泌尿器疾患、それも機能障害又は機能過剰の患者、特に過活動膀胱患者の生活の質を、カテコールアミン類由来のフェノキシ酢酸誘導体を用いて、改善することである。
更に、関連する生理学的機能障害を特異的に治療し、患者の生活の質を損なうような不要な副作用を持たない薬剤を提供することも、本発明の目的である。
本発明は、過活動膀胱の治療用の薬剤を製造するための、欧州特許出願公開第1095932号明細書に記載のフェノキシ酢酸誘導体の使用、及び欧州特許出願公開第1095932号明細書に記載のフェノキシ酢酸誘導体を有効成分として含有する過活動膀胱の治療のための医薬製剤に関する。当該明細書に拠れば、本発明の使用及び製剤の基礎をなす化合物は、β3−アドレナリン受容体アゴニスト薬である。特に、これらの化合物は、神経因性膀胱過活動及び神経因性排尿筋過活動の治療の他、特発性膀胱過活動及び特発性排尿筋過活動の治療においても使用することができる。
式中、Xは、R-又はS-配置、好ましくは、S-配置である不斉炭素原子であり;Yは、R-又はS-配置、好ましくは、R-配置である不斉炭素原子であり;2つの立体中心X及びYは、好ましくは逆の配置、すなわち、(R;S)又は(S;R)であり;R1は水酸基、C1-C6アルコキシ基、アリール(C1-C6アルコキシ)基、一級アミノ基又はモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基であり;R2及びR3の一方の基(好ましくはR2)は水素原子であり、他方の基は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-C6アルコキシ基であり;R4は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル)基、水酸基、C1-C6アルコキシ基、アリール(C1-C6アルコキシ)基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、モノ又はジ(C1-C6アルキル)カルバモイル基又は−NHCOR5基に相当する基(式中、R5は水素原子又はC1-C6アルキル基である)である。
式中、Xは、R-又はS-配置である不斉炭素原子であり、好ましくは、S-配置である不斉炭素原子であり;Yは、R-又はS-配置である不斉炭素原子であり、好ましくは、R-配置である不斉炭素原子であり;2つの立体中心X及びYは、好ましくは逆の配置、すなわち、(R;S)又は(S;R)であり;Rは水酸基、メトキシ基又はエトキシ基、好ましくは水酸基又はエトキシ基である。
サル摘出排尿筋の張力に対する作用
〔方法〕
カニクイザル(雌雄)の排尿筋を摘出し、標本を作製した。気管、心房および尿道の標本も作製した。次いで、(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸の排尿筋標本の張力に対する作用を試験した。同じく気管標本のカルバコール誘発緊張性収縮、心房標本の心拍数および尿道標本のエンドセリン-1誘発緊張性収縮について、マグヌス法を用いて評価した。
〔結果〕
(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸及びイソプロテレノールは、いずれもサル摘出排尿筋の張力を低下させた。両物質のEC50値はそれぞれ8.2×10-7M及び1.9×10-7Mであった。抗ムスカリン作用物質であるプロピベリン又はオキシブチニンではいずれも有意な弛緩は認められなかった。イソプロテレノールは、それぞれ濃度依存的に、摘出気管のカルバコール誘発緊張性収縮(β2-AR刺激機能)を低下させ、摘出心房の心拍数(β1-AR刺激機能)を上昇させた。一方、(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸の、気管及び心房に対する作用は弱かった。(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸の排尿筋選択性は、(気管に対して)約1200倍、(心房に対して)約80倍高かった。(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸は、摘出尿道のエンドセリン-1-誘発緊張性収縮に対して作用を示さなかった。
プロスタグランジン(PG)E2誘発ラット過活動膀胱モデルにおける作用
〔方法〕
ラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、膀胱内及び胃内にそれぞれカニューレを挿入し、皮下を通して頸背部に結紮して栓をした。カニューレ挿入7日後に覚醒無拘束ラットにてシストメトリーを行った。生理食塩液を毎時6mLの速度で膀胱内に持続注入した。膀胱内圧曲線が安定化した後に、生理食塩液に代えて、PGE2(60μmol/L)含有生理食塩水を持続注入した。その条件下で、安定した排尿間隔の短縮が確認された後にエチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩(フリー体換算用量として0(溶媒)、0.1、1又は10mg/kg)を胃内投与した。投与後4 時間まで排尿動態を測定し、投与前(0時)値に対する百分率で示した。
〔結果〕
PGE2の膀胱内注入により、排尿間隔の短縮及び排尿量の減少が認められた。エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩は、PGE2誘発ラット過活動膀胱モデルにおいて、用量依存的に、排尿間隔を延長し、排尿量を増加させた(図1〜6)。
脊髄損傷誘発過活動膀胱モデルにおける作用
〔方法〕
エーテル麻酔下、ラットのTh9とTh10間の部位で、脊損手術を行った。各ラットは、アミカシン(amicasin)10mg/body筋注で7日間処置し、膀胱の過伸展を防ぐため術後2週間、1日2回の排尿管理を行った。脊髄手術約6週間後、ラットをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し,膀胱及び胃内にそれぞれカテーテル(PE-50:日本ベクトンディッキンソン)を挿入し、皮下を通して頸背部に結紮して栓をした。カニューレ挿入7日後にシストメトリーを行った。生理食塩水を毎時12mLの速度で膀胱内に注入し、1回排尿毎に注入を止めた。蓄尿時の不随意収縮が安定して確認された後に、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩を胃内投与した。エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩の投与1時間後の排尿動態を測定し、投与前(0時)値に対する百分率で示した。
〔結果〕
脊髄損傷ラットにおいて、蓄尿時の不随意収縮が認められた。エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩は、当該脊損誘発過活動膀胱モデルにおいて、蓄尿時の不随意膀胱収縮の頻度を低下させた。
下部尿路部分閉塞ラット過活動膀胱モデルにおける作用
〔方法〕
ラットをペントバルビタールナトリウムにて麻酔し、太さ1mmのチューブを尿道とともに縫合糸で結紮した後、チューブを引き抜いた。下部尿路術の6週間後に、留置されていた縫合糸を抜糸し、膀胱内および胃内にそれぞれカテーテルを挿入し、皮下を通して頸背部に結紮して栓をした。翌日、覚醒無拘束のラットにてシストメトリーを行った。生理食塩水を毎時12mLの速度で膀胱内に持続注入し、1回排尿毎に注入を止めた。蓄尿時に生じる不随意収縮が安定して確認された後に、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩を胃内投与した。エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩又はトルテロジンの投与1時間の排尿動態を測定し、投与前(0時)値に対する百分率で示した。
〔結果〕
下部尿路部分閉塞6週間後のラットでは、蓄尿時に不随意収縮が認められた。エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩の胃内投与は、不随意収縮の大きさおよび頻度を用量依存的に減少させた。エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩の作用は、抗ムスカリン薬であるトルテロジンよりも強かった(図8及び9)。一方、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩は、排尿時収縮圧には影響しなかった(図10)。これらの結果から、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩は、蓄尿時の不随意収縮を、排尿時収縮圧に影響せずに抑制することが示され、当該化合物は過活動膀胱の予防及び治療に有効であることが示唆された。
(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸は、排尿筋選択性を示した。また、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩の胃内投与は、用量依存的に、排尿間隔を延長し、排尿量を増加させ、不随意収縮の大きさ及び頻度を低下させた。これらのことから、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸は、過活動膀胱治療のための治療薬としての(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸の「プロドラッグ」として使用することができ、また、既存の活性物質より副作用が少ないことが示された。
Claims (26)
- 過活動膀胱を治療する薬剤を製造するための、下記一般式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用:
式中、Xは、R-又はS-配置である不斉炭素原子であり;
Yは、R-又はS-配置である不斉炭素原子であり;
R1は水酸基、C1-C6アルコキシ基、アリール(C1-C6アルコキシ)基、一級アミノ基又はモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基であり;
R2及びR3の一方の基は水素原子であり、他方の基は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-C6アルコキシ基であり;及び、
R4は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル)基、水酸基、C1-C6アルコキシ基、アリール(C1-C6アルコキシ)基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、モノ又はジ(C1-C6アルキル)カルバモイル基又は、-NHCOR5基に相当する基(式中、R5は水素原子又はC1-C6アルキル基)である。 - 2つの立体中心X及びYが互いに逆の配置であることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- アミノ基が結合した立体中心XがS-配置であり、水酸基が結合した立体中心YがR-配置であることを特徴とする、請求項2記載の使用。
- R1が水酸基、C1-C3アルコキシ基又はアリール(C1-C3アルコキシ)基であり;R2及びR3の一方の基が水素原子であり、他方の基がC1-C3アルコキシ基であり;R4がC1-C3アルキル基である化合物、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- R1が水酸基、メトキシ基又はエトキシ基であり;R2が水素原子であり;R3がメチル基であり;R4がメチル基である化合物、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項4記載の使用。
- R1が水酸基又はエトキシ基である化合物、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項5記載の使用。
- 化合物が、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、乳酸又はアスコルビン酸の群から選択される酸との薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物が、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩、又は(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸であることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- 薬剤が、経口投与剤であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 薬剤が、坐剤であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 薬剤が、経皮硬膏であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 神経因性膀胱過活動の治療用薬剤を製造するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 特発性膀胱過活動の治療用薬剤を製造するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の使用。
- 下記一般式(I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、過活動膀胱の治療用医薬製剤:
式中、Xは、R-又はS-配置である不斉炭素原子であり;
Yは、R-又はS-配置である不斉炭素原子であり;
R1は、水酸基、C1-C6アルコキシ基、アリール(C1-C6アルコキシ)基、一級アミノ基又はモノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基であり;
R2及びR3の一方の基は水素原子であり、他方の基は水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、トリフルオロメチル基又はC1-C6アルコキシ基であり;
R4は、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、ハロ(C1-C6アルキル)基、水酸基、C1-C6アルコキシ基、アリール(C1-C6アルコキシ)基、C1-C6アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ又はジ(C1-C6アルキル)アミノ基、カルバモイル基、モノ又はジ(C1-C6アルキル)カルバモイル基又は、-NHCOR5基に相当する基(式中、R5は水素原子又はC1-C6アルキル基)である。 - 2つの立体中心X及びYが互いに逆の配置である化合物を含有することを特徴とする、請求項14記載の医薬製剤。
- アミノ基が結合した立体中心XがS-配置であり、水酸基が結合した立体中心YがR-配置であることを特徴とする、請求項15記載の医薬製剤。
- R1が水酸基、C1-C3アルコキシ基又はアリール(C1-C3アルコキシ)基であり;R2及びR3の一方の基が水素原子であり、他方の基がC1-C3アルキル基であり;R4がC1-C3アルキル基である化合物、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項14〜16のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- R1が水酸基、メトキシ基又はエトキシ基であり;R2が水素原子であり;R3がメチル基であり;R4がメチル基である化合物、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項17記載の医薬製剤。
- R1が水酸基又はエトキシ基である化合物、又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項18記載の医薬製剤。
- 化合物が、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、乳酸又はアスコルビン酸の群から選択される酸との薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項14〜19のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 化合物が、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸、エチル(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸・塩酸塩、又は(−)−2−[4−(2−{[(1S、2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ}エチル)−2、5−ジメチルフェノキシ]酢酸であることを特徴とする、請求項14記載の医薬製剤。
- 製剤が、経口剤であることを特徴とする、請求項14〜21のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 製剤が、坐剤であることを特徴とする、請求項14〜21のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 製剤が、経皮硬膏であることを特徴とする、請求項14〜21のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 過活動膀胱が、神経因性膀胱過活動であることを特徴とする、請求項14〜24のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 過活動膀胱が、特発性膀胱過活動であることを特徴とする、請求項14〜24のいずれか一項に記載の使用。
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