CN100518731C - 苯氧基乙酸衍生物用于制备治疗机能亢进性膀胱的药物 - Google Patents

苯氧基乙酸衍生物用于制备治疗机能亢进性膀胱的药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及如欧洲专利申请EP1095932所述的苯氧基乙酸衍生物的新的适应症领域。现已发现该申请所述的化合物适用于制备用于治疗机能亢进性膀胱(活动过度性膀胱)的药物。因此，通过采用这些活性物质，提供了治疗这种泌尿综合征的方法。

Description

苯氧基乙酸衍生物用于制备治疗机能亢进性膀胱的药物
技术领域
本发明涉及如欧洲专利申请EP1095932所述的苯氧基乙酸衍生物的新的适应症领域。现已发现该申请所述的化合物适用于制备用于治疗机能亢进性膀胱(活动过度性膀胱：OAB)的药物。因此，通过利用这些活性物质，提供了治疗这种泌尿综合征的方法。
背景技术
膀胱功能失调OAB是一种普遍的慢性疾病，据估计这种疾病在工业化国家中影响超过5千万人。
根据国际尿控协会2002年公布的命名法，OAB是通过症状诊断的。OAB的症状是有或没有急性尿失禁的紧迫性尿急，一般但不一定伴随有尿频和夜尿症。OAB的特征还在于不自主的逼尿肌收缩，这可由刺激引发或自发发生。逼尿肌机能亢进可分为两种类型：如果观察到的逼尿肌机能亢进是基于神经学原因(如帕金森病，中风，一些形式的多发性硬化或骨髓横断)，则称为神经原性逼尿肌机能亢进。如果不能检查到明确的原因，则称为先天性逼尿肌机能亢进。OAB有其特有的、可与具有相似症状的其它疾病区分开来的临床图片，不应该将其与例如下尿道感染、膀胱上皮癌、排尿失调等此类疾病混淆。
并不确定的治疗方法包括以抗毒蕈碱作为活性物质的药物。此类的一些活性物质可能被耐受性很差，或因其对膀胱的选择性差而造成口干。这样一些副作用可能使这种治疗具有限制性。
EP 1095932公开了来自儿茶酚系的许多苯氧基乙酸衍生物。这些化合物具有类似去甲肾上腺素的侧链，只是不仅苄基羟基(benzylic hydroxyl group)连接在不对称碳原子上，高苄基氨基(homobenzylic amino group)也连接在不对称碳原子上。该申请描述的化合物被认为在尿失禁的治疗中具有积极作用。该申请的说明书中未提及这些物质对活动过度性膀胱的治疗效果。
现已发现这些物质也适用于治疗活动过度性膀胱的泌尿现象。
发明内容
1.发明描述
本发明的一个目的是提供用于治疗活动过度性膀胱的药物。
作为另一个目的，本发明试图提供用于治疗活动过度性膀胱的一种新的治疗选择。
本发明还试图发现来自儿茶酚系的苯氧基乙酸衍生物的新的医学/制药用途。
本发明的另一个目的是利用来自儿茶酚系的苯氧基乙酸衍生物来提高患有泌尿疾病、功能紊乱或机能亢进的人，尤其是膀胱活动过度的人的生活质量。
本发明还有一个目的是提供专门治疗相应的生理性功能紊乱而没有降低患者生活质量的不可接受的副作用的药物。
2.发明详述
本发明涉及如EP1095932所述的苯氧基乙酸衍生物在制备用于治疗活动过度性膀胱的药物和用于治疗活动过度性膀胱的药物制剂中的应用，所述药物或药物制剂包含如EP1095932所述的苯氧基乙酸衍生物作为活性成分。根据EP1095932，构成本发明的应用和制剂的基础的化合物是β-3-肾上腺素受体促效药。具体地，这些物质可用于治疗神经原性膀胱机能亢进，神经原性逼尿肌机能亢进以及治疗先天性膀胱机能亢进和先天性逼尿肌机能亢进。
构成本发明的应用和制剂的基础的化合物由以下通式I表示：
化学式I：
Figure C200480012063D00051
其中
X是R或S的手性碳原子，优选S构型，
Y是R或S的手性碳原子，优选R构型，
两个立体中心X和Y优选是相反的构型，即，(R；S)或(S；R)；
R1是羟基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基，伯氨基或单-或二(C1-C6-烷基)氨基；
基团R2和R3之一是氢原子，优选R2，另一个基团是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、三氟甲基或C1-C6-烷氧基；
R4是卤原子、C1-C6-烷基、卤代(C1-C6-烷基)基团、羟基、C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-C6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-或二(C1-C6-烷基)氨基甲酰基或R4相应于基团-NHCOR5，其中R5是氢原子或C1-C6-烷基；或其药学上可接受的盐。
在本发明的说明书中，术语限定如下：
卤原子：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)；
C1-C6-烷基：具有1-6个碳原子的有支链或直链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基戊基、异戊基、己基等；
C1-C6-烷氧基：具有1-6个碳原子的有支链或直链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等；
芳基：苯基、萘基；
单-或二(C1-C6-烷基)氨基：表示具有一个或两个相同或不同的C1-C6-烷基的氨基；
单-或二(C1-C6-烷基)氨基甲酰基：表示在其N官能上(N function)具有一个或两个相同或不同的C1-C6-烷基的氨基甲酰基。
制备上述化合物的方法揭示于EP1095932。
可用类似的制备方法来合成三氟甲基衍生物。
优选的化合物为通式I中的化合物，
其中
X是S构型的手性碳原子，
Y是R构型的手性碳原子，
R1是羟基、C1-C3-烷氧基、芳基-C1-C3-烷氧基；
基团R2和R3之一是氢原子，优选R2，另一个基团是C1-C3-烷基；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的范围内，尤其优选通式II的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式II：
Figure C200480012063D00071
其中
X是R或S的手性碳原子，优选S构型，
Y是R或S的手性碳原子，优选R构型，
两个立体中心优选是相反的构型，即，(R；S)或(S；R)；
R代表羟基、甲氧基或乙氧基，优选羟基或乙氧基。
最优选的是化合物
·(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯和
·(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。
根据本发明的用途和制剂可以用中性化合物来实施，也可以用酸加成盐或溶剂化物。此类盐的例子是与以下酸形成的盐：无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，或有机酸例如乙酸，柠檬酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸，反丁烯二酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乳酸，抗坏血酸等。可用已知方法由中性化合物来制备这些盐。
在各种情况下，盐酸盐都是优选的盐形式。与此相关，具体地可提到WO2003024916，并以其为参考。在上述的盐中，本发明范围内尤其优选WO2003024916中描述的化合物(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐。
根据本发明，由化学式I或II表征的化合物是药物制剂或药物的部分。
根据本发明，通过给予本发明化合物、药物制剂或药物的一种来治疗活动过度性膀胱疾病。
本发明的药物可通过口服、吸入、静脉内或经皮途径或作为栓剂给药。优选口服。
为了确定本发明活性物质使用和配制的最佳剂量，必须考虑各种参数，例如患者的年龄、体重以及疾病的性质和阶段。
对于人的优选剂量是0.001mg-1g每天，更优选10-500mg。
在有些情况下，更小的剂量可能已足够，然而在其它情况下可能需要更大的总剂量。
根据治疗计划，每天的总剂量可作为单剂量给予或一天中分几次给予。治疗计划也可规定在各剂之间有多于一天的间隙。
对于口服给药，可用各种药物制剂例如固体、液体、粉剂、片剂、糖衣片剂、胶囊、包衣片、粒剂、悬浮剂、溶液、糖浆、舌下片剂或其它形式。
例如可通过将活性物质的颗粒碾磨成合适的大小来制备粉剂。可通过用无毒载体例如乳糖精细研磨粉末状的活性物质以形成其粉末形式来生产稀释的粉剂。其它合适的载体材料是其它的碳氢化合物，例如淀粉或甘露醇。这些粉剂可任选地含有调味剂、防腐剂、分散剂、着色剂和其它药物赋形剂。
可首先将上述种类的粉剂或其它粉剂包裹在胶囊(优选明胶胶囊)中，然后封闭胶囊来制备胶囊制剂。
也可以将现有技术中已知的润滑剂引入胶囊或用它们来封闭两个胶囊部分。加入崩解剂或增溶剂例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、碳酸钙碳酸钠和其它物质可提高胶囊口服时的效果。活性物质在钙中可作为固体，也可在悬液例如植物油、聚乙二醇、甘油中，利用表面活性剂等。
举例讲，可通过将粉末混合物压缩然后处理成颗粒来生产片剂。片剂可含有各种赋形剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖(例如用于阴道的片剂)、氯化钠、用于溶解或注射的片剂的尿素、直链淀粉、如上所述的不同类型的纤维素等。例如，甘油或淀粉可用作保湿剂。
举例讲，淀粉、藻酸、藻酸钙、果酸、粉末状琼脂-琼脂、甲醛明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、过氧化镁和直链淀粉可用作崩解剂
作为抗崩解剂或溶液延缓剂，可用，例如，蔗糖、硬脂酸、固体石蜡(优选熔点在50-52℃)；可可油和氢化油脂。
合适的加速吸收剂除其它的以外还包括，季铵化合物、十二烷基硫酸钠和皂角苷。
例如，醚可用作结合分布剂(binder distributor)，而采用的亲水剂或崩解加速剂可以是鲸蜡醇，甘油单硬脂酸酯，淀粉，乳糖和润湿剂(例如，气溶胶OT，聚醚，吐温)等。
以下物质一般可用作附加的赋形剂：Aerosil，Aerosol OT乙基纤维素，安泊来特树脂，XE-88，Amijel，Amisterol，直链淀粉，Avicel微晶纤维素，斑脱土，硫酸钙，聚乙二醇(Carbowax)4000和6000，角叉菜，蓖麻蜡，纤维素，微晶纤维素，右旋糖苷，糊精，药物片剂基质，高岭土，喷雾干燥乳糖(USP)，lactosil，硬脂酸镁，甘露醇，粒状甘露醇N.F.甲基纤维素，Miglyol 812中性油，玻璃粉，乳糖，nal-tab，nepol-直链淀粉，Pofizer晶体山梨醇，聚维酮，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，Precirol，neat′s足油(氢化的)，熔融片剂基质(meltingtablet base)，硅树脂，stabiline，Sta-rx 1500，syloid，Waldhof片剂基质，tablettol，talcum cetylatum和stearatum，Tego金属皂(metal soaps)，果糖和甲基纤维素.片剂赋形剂K(M25)尤其合适，并且符合下列药典的要求：DAB，Ph，Eur，BP和NF。
也可用现有技术已知的其它赋形剂。
例如，可通过直接压缩来生产片剂。也可制备用于口服的其它制剂，例如溶液，糖浆，酏剂等。如果需要，可将化合物微胶囊化。
可通过将化合物溶解在液体中，并通过皮下、肌肉内或静脉途径注射来进行肠胃外给药。合适的溶剂包括，例如水性或油性介质。
为制备栓剂，例如阴道栓剂，可将化合物与低熔点、水溶性或水不溶性物质例如聚乙二醇，可可油，高级酯(例如moerysthyl、棕榈酸酯)或其化合物一起配方。
为制备经皮制剂，可采用药膏、乳液或膏药。
附图简述
图1表示(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(化合物1)胃部给药后1小时在患有PGE2-诱导的膀胱机能亢进的有知觉的大鼠中对排尿间隔的作用。纵坐标轴表示排尿间隔(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
图2表示化合物1胃部给药后2小时在患有PGE2-诱导的膀胱机能亢进的有知觉的大鼠中对排尿间隔的作用。纵坐标轴表示排尿间隔(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
图3表示化合物1胃部给药后4小时在患有PGE2-诱导的膀胱机能亢进的有知觉的大鼠中对排尿间隔的作用。纵坐标轴表示排尿间隔(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
图4表示化合物1胃部给药后1小时在患有PGE2-诱导的膀胱机能亢进的有知觉的大鼠中对排尿量的作用。纵坐标轴表示排尿量(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
图5表示化合物1胃部给药后2小时在患有PGE2-诱导的膀胱机能亢进的有知觉的大鼠中对排尿量的作用。纵坐标轴表示排尿量(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
图6表示化合物1胃部给药后4小时在患有PGE2-诱导的膀胱机能亢进的有知觉的大鼠中对排尿量的作用。纵坐标轴表示排尿量(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
图7表示化合物1胃部给药在患有脊髓伤害诱导的活动过度膀胱模型中对处于充盈相的自发的小的膀胱收缩频率的作用。纵坐标轴表示自发活动的频率(给药前％)，横坐标轴表示药剂种类。
图8表示化合物1胃部给药在患有下尿道阻塞的活动过度膀胱模型中对处于充盈相的自发的小的膀胱收缩幅度的作用。纵坐标轴表示自发活动的幅度(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
图9表示化合物1胃部给药在患有下尿道阻塞的活动过度膀胱模型中对处于充盈相的自发的小的膀胱收缩频率的作用。纵坐标轴表示自发活动的频率(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
图10表示化合物1胃部给药在患有下尿道阻塞的活动过度膀胱模型中对处于充盈相的自发的小的膀胱收缩排尿压的作用。纵坐标轴表示排尿压(给药前％)，横坐标轴表示药剂的种类和剂量(mg/kg)。图中的*号表示与赋形剂组在p<0.05的显著差别。
最佳实施方式
关于(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸、(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯的活性代谢物、新的β-3-促效药对分离的猴逼尿肌和大鼠膀胱的作用。
这些试验证明(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸对分离的猴逼尿肌和大鼠膀胱的作用。
实施例1
对分离的猴逼尿肌紧张性的作用
方法
分离并切开猕猴(两种性别)的逼尿肌。还制备了气管、心房和尿道的切片。然后检测(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸对逼尿肌制备物紧张性的作用。还用Magnus方法研究了卡巴可诱导的气管制备物的紧张性收缩、心房制备物的心率和内皮素-1-诱导的尿道制备物的紧张性收缩。
结果
(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸和异丙肾上腺素都使分离的猴逼尿肌的紧张性降低。两种物质的EC50值分别是8.2 x 10-7M和1.9 x 10-7M。使用两种抗-毒蕈碱活性物质丙哌维林或羟丁宁未观察到显著的松弛作用。异丙肾上腺素降低卡巴可诱导的分离的气管的紧张性收缩(β2-AR-刺激功能)，提高分离的心房的心率(β1-AR-刺激功能)，两种情况下均为浓度依赖方式。(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸对气管和心房表现出较小的作用。(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸的逼尿肌选择性约为1200倍(与气管相比)和80倍(与心房相比)。(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸对内皮素-1-诱导的分离的尿道的紧张性收缩没有作用。
实施例2
在前列腺素(PG)E2-诱导的大鼠活动过度性膀胱模型中的作用
方法
用戊巴比妥钠麻醉大鼠。在膀胱和胃中各植入套管，皮下穿过并固定在颈后，关闭。植入套管后7天，检测自由活动有意识的大鼠的膀胱内压测量图。将盐水以6毫升/小时的速率连续滴注到膀胱中，膀胱内压参数稳定后，将含PGE2(60μmol/L)的盐水而非单纯的盐水连续滴注到膀胱中。这种情况下证实排尿间隔稳定缩短之后，胃部给予(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(剂量为净体重的0(赋形剂)，0.1，1或10mg/kg)。给药后4小时检测膀胱内压参数，并表示为给药前(0小时)膀胱内压的百分数。
结果
PGE2膀胱内滴注引起排尿间隔缩短和排尿量的减少。在PGE2-诱导的大鼠活动过度性膀胱模型中，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐以剂量依赖方式延长排尿间隔并增加排尿量(图1-6)。
实施例3
在脊髓伤害诱导的活动过度性膀胱模型中的作用
方法
在乙醚麻醉的大鼠中，进行了Th9-Th10级的脊髓横断(spinal transaction)。用丁胺卡那霉素10毫克/只肌肉内处理各大鼠7天，排尿管理2次/天进行2周以防止膀胱过度膨胀。脊髓操作约6周后，用戊巴比妥钠麻醉大鼠，在膀胱和胃中各植入套管(PE-50：Nihon Becton Dickinson)，皮下穿过并固定在颈后，关闭。植入套管后7天，进行膀胱内压测量。将盐水以12毫升/小时的速率滴注到膀胱中。每次排尿停止盐水滴注。证实充盈相稳定的自发小膀胱收缩后，胃部给予(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(剂量为净体重的0(赋形剂)或10mg/kg)。给予(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐后1小时检测排尿参数，并表示为给药前(0小时)排尿参数的百分数。
结果
在脊髓损伤的大鼠中出现了充盈相自发的小的膀胱收缩。(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐在该脊髓损伤诱导的活动过度性膀胱模型中降低充盈相自发的小的膀胱收缩的频率(图7)。
实施例4
在下尿道部分阻塞的大鼠活动过度性膀胱模型中的作用
方法
用戊巴比妥钠麻醉大鼠。用线将尿道与管子(宽：1mm)连接之后，去除管子。下尿道操作6周后，去除植入的线，在膀胱和胃中各植入套管，皮下穿过并固定在颈后，关闭。第二天，检测自由活动有意识的大鼠的膀胱内压测量图。将盐水以12毫升/小时的速率滴注到膀胱中。每次排尿停止盐水滴注。证实充盈相稳定的自发小膀胱收缩后，胃部给予(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐(剂量为净体重的0(赋形剂)或10mg/kg或托特罗定(tolterodine)(10mg/kg))。给予(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐或托特罗定后1小时检测排尿参数，并表示为给药前(0小时)排尿参数的百分数。
结果
在下尿道部分阻塞后6周的大鼠中出现了充盈相自发的小的膀胱收缩。胃部给药的(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐以剂量依赖形式降低自发的小的膀胱收缩的幅度和频率。(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐的效力强于托特罗定(一种抗-毒蕈碱药物)的效力(图8和9)。另一方面，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐不影响排尿压(图10)。这些结果表明(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐抑制充盈相自发的小的膀胱收缩而不影响排尿压，这些结果还提示，该化合物对于防止和治疗活动过度性膀胱是有用的。
结论
(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸表现出逼尿肌选择性。此外，胃部给药时，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐以剂量依赖形式延长排尿间隔，增加排尿量，减小自发的小的膀胱收缩的幅度和频率。这些表明，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯可用作(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸的“前体药物”，其可作为活动过度性膀胱的治疗剂，副作用少于现有技术已知的活性物质。
工业应用
如上所述，用以上通式(I)表示的化合物和其药学上可接受的盐对于治疗活动过度性膀胱极为有用。

Claims (13)

1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与活动过度性膀胱相关的尿急的药物中的应用
化学式I：
Figure C200480012063C00021
其中
X是R或S的手性碳原子；
Y是R或S的手性碳原子；
R1是羟基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基，或单-或二(C1-C6-烷基)氨基；
基团R2和R3之一是氢原子，另一个基团是氢原子、卤原子、C1-C6-烷基、三氟甲基或C1-C6-烷氧基；和
R4是卤原子、C1-C6-烷基、卤代(C1-C6-烷基)基团、羟基、C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-C6-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-或二(C1-C6-烷基)氨基甲酰基或相应于基团-NHCOR5，其中R5是氢原子或C1-C6-烷基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的两个立体中心X和Y构型相反。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，氨基形成于其上的立体中心X是S构型，羟基形成于其上的立体中心Y是R构型。
4.如权利要求1-3之一所述的应用，其特征在于，
R1是羟基，C1-C3-烷氧基或芳基-C1-C3-烷氧基；
基团R2和R3之一是氢原子，另一个基团是C1-C3-烷基；和
R4是C1-C3-烷基。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，
R1是羟基，甲氧基或乙氧基；
R2是氢原子；
R3是甲基；和
R4是甲基。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，
R1是羟基或乙氧基。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物是药学上可接受的盐，这些盐是用选自下列酸中的一种形成的：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸，反丁烯二酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乳酸或抗坏血酸。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物是(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]-乙酸乙酯盐酸盐或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。
9.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是口服制剂。
10.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是栓剂。
11.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物是透皮膏药。
12.如权利要求1所述的应用，其特征在于，应用于制备用于治疗与神经原性膀胱机能亢进相关的尿急的药物。
13.如权利要求1所述的应用，其特征在于，应用于制备用于治疗与先天性膀胱机能亢进相关的尿急的药物。
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