JPWO2006123517A1

JPWO2006123517A1 - ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形

Info

Publication number: JPWO2006123517A1
Application number: JP2007516234A
Authority: JP
Inventors: 潔河西; 道雄戸田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-26
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2008-12-25
Also published as: EP1878719A1; EP1878719A4; US20090069421A1; US7763654B2; CA2605337A1; WO2006123517A1

Abstract

（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチル塩酸塩から特定の方法により、粉末Ｘ線回折の特徴的な回折ピーク等によって識別できる（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチル塩酸塩の新規結晶多形を提供する。

Description

本発明は、β_３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、頻尿、尿失禁治療薬として有用な、下記の式（Ｉ）

で表される（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチル塩酸塩の新規な結晶多形に関するものである。

特許文献１には、下記式

で表されるヒドロキシノルエフェドリン誘導体が、優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、頻尿、尿失禁治療薬として有用な化合物であることが報告されている（特許文献１を参照）。

これまで、前記式（Ｉ）で表される結晶性ヒドロキシノルエフェドリン誘導体の塩酸塩として、Ａ型結晶およびＢ型結晶が報告されている（特許文献２を参照）。

詳しくは、前記式（Ｉ）で表され、粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）８．９、１０．２、１２．９、１４．２、１５．６、１８．４および２０．６度に特徴的なピークを有する結晶（Ａ型結晶）および粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）７．３、１０．１、１２．２、１４．６、１５．９、１６．０、１８．７および２１．８度に特徴的なピークを有する結晶（Ｂ型結晶）が報告されている。しかしながら、粉末Ｘ線回折図によると、本発明のヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶は、これら結晶とは異なる新規な結晶多形である。

国際公開第００／０２８４６号パンフレット国際公開第０３／０２４９１６号パンフレット

通常結晶多形が存在する化合物は、結晶多形毎に種々性質が相違する場合があり、たとえ同一の化合物であっても異なる作用効果を示すことがある。特に、医薬品の場合、常に一定の作用効果が期待できるよう、一定の結晶多形を有する化合物を安定して提供できることが要求されている。そのため、一定の結晶多形を有する化合物を安定して製造する方法の確立が切望されている。

また、医薬品として有用な化合物の新しい結晶多形を新たに見出すことで、医薬品の性能特性を改善する新しい機会を提供することができる。これは、例えば、製剤の研究者が、所望の特性を有する薬剤の投与形態設計のための材料の幅を広げることにも繋がる。

従って、本発明は、前記式（Ｉ）で表されるヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の新規な結晶多形及びその製造方法を提供することを課題とする。

本発明者等は、上記課題を解決すべく、上記式（Ｉ）で表される結晶性ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩について鋭意研究を重ねた結果、下記の本発明者等が見出した特定の製法を使い分けることにより、新規な結晶多形を一定の品質で製造できる方法を見出し、本発明を成すに至った。

すなわち本発明は、下記式（Ｉ）

で表され、粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）９．０、１３．６、１８．７、２０．６および２４．８度に特徴的なピークを有する結晶（Ｃ型結晶）に関する。

前記式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶は以下のようにして製造することができる。

（Ｃ型結晶）
特許文献２の実施例１に記載された方法により得られる前記化合物（ＩＩ）の塩酸塩を、２〜３倍量のメタノールに加熱溶解させる。これに、１５〜２５倍量の酢酸エチルまたはトルエンを加え加熱下溶解させた後、必要に応じ、常圧下で約１０〜２０％の溶媒を留去した後、氷冷〜室温にて冷却した後に析出する結晶をろ取することにより得ることができる。

また、以下の製造方法により、Ｃ型結晶とは異なる結晶多形（Ｄ型結晶、Ｅ型結晶）を製造することができる。この様に、本発明者らが見いだした特定の製造方法を使い分けることにより、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶およびＥ型結晶をそれぞれ一定の品質で製造することが可能である。

（Ｄ型結晶）
以下の方法により製造した、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物を原料として製造することが出来る。

すなわち、特許文献１に記載の方法で製造した（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルに、２〜５倍のトルエンを加え溶解させる。これに、氷冷下、約１当量の３０重量％塩化水素含有エタノールを加え、続けて１０〜３０℃で１〜３時間撹拌し、析出する結晶を集め、減圧下約６０℃で乾燥する。得られる結晶を、２０〜３０℃／相対湿度５０〜７０％の雰囲気下にて一晩以上保存することにより、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物を得ることができる。これを、６０〜７０℃にて、２０〜４０分間加熱するという特定の条件により結晶水を脱離させることにより、Ｄ型結晶を得ることができる。
得られる結晶は、粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）６．５、１１．８、１３．３、１５．１、１７．９および２０．１度に特徴的なピークを有する。

（Ｅ型結晶）
上述の方法により製造される（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物から結晶水を脱離させる時の条件を変えることで得ることができる。すなわち、上記の方法で得られる（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物を、１１０〜１３０℃にて、１０〜２０分間加熱するという条件により、Ｅ型結晶を得ることができる。
得られる結晶は、粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）６．４、９．８、１２．０、１５．１、１９．９および２１．３度に特徴的なピークを有する。

以上の様に、Ｄ型結晶およびＥ型結晶は、上述の方法により製造した水和物を、方法１）６０〜７０℃で２０〜４０分間加熱する、方法２）１２０〜１３０℃で１０〜２０分間加熱するというそれぞれ特別な条件で結晶水を脱離させることが重要であり、これら特別な操作を施すことにより、Ｄ型結晶およびＥ型結晶をそれぞれ初めて得ることができる。そのため、例えば、特許文献２の実施例１に記載されている製造方法のみでは、Ｄ型結晶およびＥ型結晶を得ることはできない。

上述の方法により得られるＣ型結晶、Ｄ型結晶、Ｅ型結晶は、図１、図３および図４の粉末Ｘ線回折チャートに示すように、以下の解説ピークによって識別される。

すなわち、
（１）Ｃ型結晶は、図１に示すような回折角（２θ）；９．０、１３．６、１８．７、２０．６および２４．８度に特徴的なピークを有する。
（２）Ｄ型結晶は、図３に示すような回折角（２θ）；６．５、１１．８、１３．３、１５．１、１７．９および２０．１度に特徴的なピークを有する。
（３）Ｅ型結晶は、図４に示すような回折角（２θ）；６．４、９．８、１２．０、１５．１、１９．９および２１．３度に特徴的なピークを有する。

また、結晶多形は、示差熱・熱重量（ＴＧ／ＤＴＡ）分析または固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルによっても識別することができる。示差熱・熱重量（ＴＧ／ＤＴＡ）の各データを図５〜８に、固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図９〜１２に示す。

上記の方法により得られるＣ型結晶は、高温下（６０℃／１週間）における保存中でも結晶多形が変化することはなく、かつ化学的安定性にも優れているという性質を有している。さらに、もっと高温（例えば１４０℃）に加熱した場合でも結晶多形の転移が観測されないため、製剤化工程の発熱（例えば、打錠する時発生する熱）に対しても安定であるため結晶多形を一定に維持したまま製剤化することができる。

本発明に係る結晶多形は、優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を示し、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱容量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性または急性膀胱炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁、あるいは突発性頻尿症、尿失禁など）の治療に用いることができる。

また本発明に係る結晶多形は、必要に応じて他の排尿障害治療剤と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療剤としては、例えば、抗コリン剤（例えば、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、フェソテロジン、塩化トロスピウム、ＫＲＰ−１９７、ＹＭ−９０５など）；平滑筋弛緩剤（例えば、塩酸フラボキサレートなど）；β_２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、塩酸クレンブテロール、フマル酸ホルモテロールなど）；α_１−アドレナリン受容体アゴニスト（塩酸ミドドリン、Ｒ−４５０、ＧＷ−５１５５２４、ＡＢＴ−８６６など）；エストロゲン製剤（例えば、結合型エストロゲン、エストリオール、エストラジオールなど）；抗てんかん薬、抗うつ薬などの中枢神経作用薬（例えば、イミプラミン、レセルピン、ジアゼパム、カルバゼパムなど）；ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、ＴＡＫ−６３７、ＳＢ−２２３９５６、ＡＺＤ−５１０６など）；カリウムチャンネルオープナー（例えば、カプサイシン、レジネフェラトキシンなど）；バゾプレッシン２受容体アゴニスト（例えば、デスモプレッシン、ＯＰＣ−５１８０３、ＷＡＹ−１４１６０８など）；およびα_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジル、シロドシン、テラゾシン、プラゾシン、アルフゾシン、フィデュキソシンおよびＡＩＯ−８５０７Ｌなど）；セロトニン受容体アンタゴニスト（例えば、ＲＥＣ−１５−３０７９など）；ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、Ｌ−ドパなど）またはアンタゴニスト；ヒスタミン受容体アンタゴニストなどの抗アレルギー剤（例えば、トシル酸スプラタスト、ノルアステミゾールなど）；ＮＯ合成阻害剤（例えば、ニトロフルルビプロフェン）などが挙げられる。

本発明に係る医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の方法により、例えばＣ型結晶を、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加剤と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。

本発明に係る医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、座剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。

本発明に係る医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分であるＣ型結晶の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。

本発明に係る結晶多形と、その他の排尿障害治療薬とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を別々にまたは同時に、薬理学的に許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することが出来る。この時有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。

今回新たにＣ型結晶、Ｄ型結晶およびＥ型結晶が見出されたことにより、医薬品の性能特性を改善する新しい機会を提供することができ、これは、例えば、製剤の研究者が、例えば所望の特性を有する薬剤の投与形態設計のための材料の幅を広げることにも繋がる。特に、Ｃ型結晶は、高温下（６０℃／１週間）における保存中でも、結晶多形が変化することはなく、かつ化学的に安定であるという特性を有すという保存安定性に優れている。さらにはもっと高温の１４０℃に加熱した場合でも結晶多形の転移が観測されないため、製剤化工程の発熱（例えば、打錠する時発生する熱）に対しても安定であるため品質を一定に維持することができる。

図１は、実施例１で得られたＣ型結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。図２は、参考例１で得られた化合物の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。図３は、参考例２で得られたＤ型結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。図４は、参考例３で得られたＥ型結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。図５は、実施例１で得られたＣ型結晶の、ＴＧ／ＤＴＡ結果であり、ＴＧ／ＤＴＡカーブで示してある。縦軸は熱量および重量であり、横軸は温度である。図６は、参考例１で得られた化合物の、ＴＧ／ＤＴＡ結果であり、ＴＧ／ＤＴＡカーブで示してある。縦軸は熱量および重量であり、横軸は温度である。図７は、参考例２で得られたＤ型結晶の、ＴＧ／ＤＴＡ結果であり、ＴＧ／ＤＴＡカーブで示してある。縦軸は熱量および重量であり、横軸は温度である。図８は、参考例３で得られたＥ型結晶の、ＴＧ／ＤＴＡ結果であり、ＴＧ／ＤＴＡカーブで示してある。縦軸は熱量および重量であり、横軸は温度である。図９は、実施例１で得られたＣ型結晶の、固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであり、横軸は化学シフト（ｐｐｍ）を示す。図１０は、参考例１で得られた化合物の、固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであり、横軸は化学シフト（ｐｐｍ）を示す。図１１は、参考例２で得られたＤ型結晶の、固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであり、横軸は化学シフト（ｐｐｍ）を示す。図１２は、参考例３で得られたＥ型結晶の、固体^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルであり、横軸は化学シフト（ｐｐｍ）を示す。

本発明の内容を以下の試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

各結晶多形の粉末Ｘ線回折データは、株式会社理学電機のＸ線回折装置ＲＩＮＴ２１００ｕｌｔｉｍａ^＋を用いて測定した（測定条件；ＣｕＫα線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）。尚、粉末Ｘ線回折による回折パターンの２θ値は、試料条件や測定条件により０．５度程度変動することがある。また、粉末Ｘ線回折はデータの性質上、結晶の同一性を認定する際には、全体的な回折パターンが重要である。各結晶の示差熱・熱重量（ＴＧ／ＤＴＡ）測定は、株式会社理学電機の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）装置ＴｈｅｒｍｏＰｌｕｓ２シリーズＴＧ８１２０を用いて測定した（測定条件；昇温速度１０℃／分、サンプルパン（Ａｌ）、リファレンス（Ａｌ_２Ｏ_３）、雰囲気（窒素））。各結晶の融点は、示差熱（ＤＴＡ）吸熱ピークより求めた（外挿法）。各結晶の固体^１３Ｃ−ＮＭＲは、ブルカー社のＡＶＡＮＣＥ／ＤＲＸ５００を用いて、測定した（測定条件；積算回数５１２回、コンタクトタイム３ｍｓｅｃ、繰り返し時間５ｓｅｃ、プローブ４ｍｍＭＡＳ、観測中心周波数１２５．７７ＭＨｚ、回転数１００００Ｈｚ）。

（実施例１）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩のＣ型結晶
特許文献２記載の実施例１の方法により製造した前記式（Ｉ）で表される（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩（１０ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に加熱溶解した後、これに酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、３８ｍＬの溶媒を常圧で加熱しながら留去した。室温にて冷却した後、析出した結晶をろ取し、減圧下、室温で乾燥し、９．２ｇの結晶を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線粉末回折を測定し、結果を図１に示した。尚、ＴＧ／ＤＴＡ分析（結果を図５に示した）、固体^１３Ｃ−ＮＭＲも測定した（結果を図９に示した）。

回折角（２θ）；９．０、１３．６、１８．７、２０．６、２４．８
融点；１７４〜１７７℃

（参考例１）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物
２−［４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（１１．３ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエフェドリン（５．０ｇ）、ジイソプロピルアミン（４．５４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（９０ｇ）および水（３８ｇ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４５ｇ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下、溶媒留去し、更にトルエン（２０ｇ）を加え共沸させた後、残留物にトルエン（２８．４ｇ）を加えた。この溶液に、氷冷下、３０重量％塩化水素含有エタノール（３．０６ｇ）を加え、続けて２０℃で２時間撹拌した。析出した結晶を集め、減圧下６０℃で４時間乾燥し、その後２５℃／相対湿度６０％の雰囲気下にて一晩放置することにより、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物（７．３６ｇ）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線粉末回折を測定し、図２に示した。また、ＴＧ／ＤＴＡ分析（結果を図６に示した）、固体^１３Ｃ−ＮＭＲも測定した（結果を図１０に示した）。尚、カールフィッシャー法の容量滴定法により水和物の当量を測定した。

回折角（２θ）；６．５、１１．７、１３．０、１４．０、１６．４、１８．６、２１．６
融点；１７４〜１７８℃

（参考例２）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩のＤ型結晶
参考例１で得られた（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物（１０ｇ）を、６５℃で３０分間加熱することにより表題結晶を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線粉末回折を測定し結果を図３に示した。尚、ＴＧ／ＤＴＡ分析（結果を図７に示した）、固体^１３Ｃ−ＮＭＲも測定した（結果を図１１に示した）。

回折角（２θ）；６．５、１１．８、１３．３、１５．１、１７．９、２０．１
融点；１７４〜１７８℃

（参考例３）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩のＥ型結晶
参考例１で得られた（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩・１／４水和物（１０ｇ）を、１２０℃で１５分間加熱することにより表題結晶を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線粉末回折を測定し、結果を図４に示した。尚、ＴＧ／ＤＴＡ分析（結果を図８に示した）、固体^１３Ｃ−ＮＭＲも測定した（結果を図１２に示した）。

回折角（２θ）；６．４、９．８、１２．０、１５．１、１９．９、２１．３
融点；１７４〜１７８℃

（試験例１）
安定性確認試験１（６０℃）
実施例１で得られた（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩を、６０℃で１週間保存し、（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル塩酸塩の残存率をＨＰＬＣにより測定することにより化学的安定性を、また、粉末Ｘ線粉末回折を測定することにより、結晶多形に関する安定性を調べた。さらに、外観の変化も調べ、それら結果を表１に示した。

結果は、表１の通りであり、Ｃ型結晶は、化学純度が一定でかつ結晶多形変化も起こしていなかった。また、外観の変化も無く、優れた保存安定性を示した。

（試験例２）
安定性確認試験２（１４０℃）
実施例１で得られたＣ型結晶を、１４０℃に加熱後、粉末Ｘ線粉末回折を測定することにより、結晶多形の変化を調べ結果、１４０℃に加熱後でもＣ型結晶であり、Ｃ型結晶の高温に対する安定性を確認することができた。

今回新たにＣ型結晶、Ｄ型結晶およびＥ型結晶が見出されたことにより、医薬品の性能特性を改善された製剤開発のための新しい機会が提供された。特に、Ｃ型結晶は、保存安定性に優れており、尚かつ熱に対する安定性にも優れているので、製剤化に適している。

Claims

粉末Ｘ線回折による回折パターンが、回折角（２θ）９．０、１３．６、１８．７、２０．６および２４．８度に特徴的なピークを有する、（−）−２−〔４−〔２−〔〔１Ｓ，２Ｒ〕−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェノキシ酢酸エチル塩酸塩。
請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する、頻尿または尿失禁の治療剤。