TWI835755B - (r)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽、包含其之醫藥組合物及其在σ(sigma)受體及/或μ-類鴉片受體相關疾病之療法及/或預防中的用途。
Description
本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽,具體言之反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽、丁二酸鹽、丙二酸鹽、乙磺酸鹽、(S
)-(+)-杏仁酸鹽、草酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽及氫溴酸鹽、包含其之醫藥組合物及其在σ(sigma)及/或µ-類鴉片受體相關疾病之療法及/或預防中的用途。
疼痛之充分管理構成一項重要挑戰,此係由於當前可用治療在多數情況下僅提供適度改良,使得諸多病患未得到緩解[Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]。疼痛以約20%之估計流行率及其發病率影響大部分群體,特定言之在慢性疼痛之情況下,由於群體老化而增加。另外,疼痛與合併症(諸如抑鬱、焦慮及失眠)明顯相關,其引起重要生產力損失及社會經濟負擔[Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]。現有疼痛療法包括非類固醇消炎藥(NSAID)、類鴉片促效劑、鈣離子通道阻斷劑及抗抑鬱劑,但其在安全率方面遠非最佳。其全部展示有限功效及排除其尤其在慢性配置中之用途的一系列次要作用。
如之前所提及,存在很少可用於疼痛治療之治療類別,且類鴉片為當中最有效的,尤其當處理重度疼痛狀態時。其經由三種不同類型之類鴉片受體(μ、κ及γ)起作用,該等受體均為跨膜G蛋白質偶合受體(GPCR)。再者,主要止痛作用歸因於µ-類鴉片受體(或μ-類鴉片受體或MOR)之活化。然而,MOR促效劑之一般投藥由於其重要副作用(諸如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐及生理依賴性)而受限制[Meldrum, M.L. (編). Opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, 第25卷. IASP出版, Seattle, 2003]。另外,MOR促效劑用於慢性疼痛治療並非最佳,如由嗎啡鹼抗慢性疼痛病況之有效性降低所表明。與其抗急性疼痛之高效能相比,對於神經病性或發炎性病因之慢性疼痛病況,此尤其得到證實。慢性疼痛可引起可導致MOR降調之發現可提供嗎啡鹼在長期治療配置中之功效相對不足的分子依據[Dickenson, A.H., Suzuki, R. Opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]。此外,延長嗎啡鹼治療可產生對其止痛作用之耐受性,最可能歸因於治療誘發之MOR降調、內化及其他調節機制。因此,長期治療可導致給藥之實質性增加,以便維持臨床上令人滿意的疼痛緩解,但MOR促效劑之窄治療窗最終導致不可接受的副作用及不佳患者順應性。
Sigma-1 (σ1
)受體在35年前被發現且最初分配至類鴉片家族之新穎次型,但隨後且基於SKF-10,047之對映異構體之研究,確立其獨立的性質。σ1
受體與止痛之第一聯繫由Chien及Pasternak確立[Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci. Lett. 190, 137-9 (1995)],基於σ1
受體促效劑抵消類鴉片受體介導之止痛,而諸如氟哌啶醇之σ1
受體拮抗劑使其增強之發現,其將σ1
受體描述為內源性抗類鴉片系統。
諸多其他臨床前證據已指示σ1
受體在疼痛治療中之明顯作用[Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur. J. Pharmacol, 716, 78-93 (2013)]。不展示明顯表現型且感知正常感官刺激之σ1
受體基因剔除小鼠的出現為此嘗試之關鍵里程碑。在生理條件中,發現σ1
受體基因剔除小鼠對機械及熱刺激之反應無法與野生型小鼠區分,但當開始過敏時,σ1
受體基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的對出現疼痛行為之耐受性。因此,在σ1
受體基因剔除小鼠中,辣椒鹼不誘發機械過敏,兩個階段之福馬林誘發之疼痛皆減少,且冷過敏及機械過敏在部分坐骨神經結紮後或在用太平洋紫杉醇治療後急劇衰減,其為神經痛之模型。諸多此等作用藉由使用σ1
受體拮抗劑來確認且導致一種化合物S1RA進展至用於不同疼痛狀態治療之臨床試驗中。化合物S1RA實質性減少神經痛及神經損傷後之快感缺乏狀態(亦即神經痛病況狀)且如操作性自投藥模式中所證明,神經受損之小鼠而非假手術小鼠習得操作性響應以獲得該化合物(大概使得疼痛緩解),表明σ1
受體拮抗緩解神經痛且亦解決與疼痛狀態相關之一些合併症(亦即快感缺乏,抑鬱之核心症狀)。
疼痛本質上為多重模態,此係由於在幾乎全部疼痛狀態中,涉及若干介體、信號傳導路徑及分子機制。因此,單模態療法無法提供完全疼痛緩解。當前,組合現有療法為常見臨床實踐且在臨床研究中引導諸多作用以評定可用藥物之最佳組合[Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]。因此,存在對滿足此未滿足之醫學需要之創新治療劑的迫切需要。
如先前所提及,類鴉片為當中最有效的止痛劑,但其亦為造成嚴重限制其使用之各種不良作用之原因。
因此,仍存在尋找在疼痛治療中具有替代或提高之藥理學活性之化合物的需要,該等化合物有效且同時顯示所需選擇性,且具有良好「可用藥性」屬性,亦即與投與、分佈、代謝及分泌相關之良好醫藥屬性。
1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物為此類有前景的雙重配位體。此等化合物及其合成揭示且主張於WO 2015185209中。
1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物與µ-類鴉片受體及σ1
受體兩者結合。其在慢性及急性疼痛且特定言之神經痛之治療及預防中顯示強止痛活性。該等化合物具有以下結構式:。
為了進行其醫藥發展且利用其潛能,此項技術中存在對1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物的額外形式之需要,該等額外形式將有助於製備此活性醫藥成分之較好調配物。
特定言之,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮為此類有前景的σ1
-µ受體配位體中之一者。該化合物及其合成揭示且主張於WO 2015185209中。
(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮為顯示sigma-1受體之拮抗劑親和力及μ-類鴉片受體之促效劑親和力的新型化合物。然而,由於游離鹼為油性產物且因此不便於調配物發展。鹽形成之研究為理想的,以便鑑別可為此化合物之調配物提供重要優勢之合適鹽。
(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮在慢性及急性疼痛且特定言之神經痛之治療及預防中顯示強止痛活性。該化合物具有353.1 Da之分子量及7.9之pKa。該化合物之結構式為:。
為了進行其醫藥發展且利用其潛能,此項技術中存在對(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之額外形式之需要,該等額外形式將有助於製備此活性醫藥成分之較好調配物。
就此而言,該化合物之替代形式可具有廣泛不同的特性,諸如增強之熱力學穩定性、較高純度或提高之生物可用性(例如較好吸收、溶解型樣)。特定化合物形式可亦有助於化合物調配物之製造(例如增強之流動性)、處理及儲存(例如非吸濕性、長存放期)或允許較低劑量治療劑的使用,因此減小其潛在副作用。因此,提供具有用於醫藥用途之經提高之特性的此類形式為重要的。
在本發明中,在對(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之不同形式進行廣泛調研之後,已出人意料地發現且證明其鹽中之一些提供有利的生產、處理、儲存及/或治療特性。
因此,在第一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
因此,在另一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮固體鹽。
在另一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮結晶鹽。
在另一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽係選自無機酸。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽係選自有機酸。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自由磺酸組成之群。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自由二元酸組成之群。
在又另一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自由一元酸組成之群。
本發明之另一態樣包括包含(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物。
本發明之另一態樣包括包含(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮固體鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物。
本發明之另一態樣包括包含(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮結晶鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物。
本發明之另一態樣包括包含(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物。
在另一態樣中,本發明係關於供用作藥劑、較佳作為sigma配位體及/或µ-類鴉片配位體,亦即供用於sigma及/或µ-類鴉片受體介導之疾病或病況之治療及/或預防中的(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在另一態樣中,本發明係關於供用作藥劑、較佳作為sigma配位體及/或µ-類鴉片配位體,亦即,供用於sigma及/或µ-類鴉片受體介導之疾病或病況之治療及/或預防中的(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮固體鹽。
在另一態樣中,本發明係關於供用作藥劑、較佳作為sigma配位體及/或µ-類鴉片配位體之用途,亦即供用於sigma及/或µ-類鴉片受體介導之疾病或病況之治療及/或預防中的(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮結晶鹽。
在另一態樣中,本發明係關於供用作藥劑、較佳作為sigma配位體及/或µ-類鴉片配位體,亦即供用於sigma及/或µ-類鴉片受體介導之疾病或病況之治療及/或預防中的(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽。
本發明之另一態樣係關於一種治療及/或防止sigma及/或µ-類鴉片受體介導之疾病的方法,該方法包含向有需要之患者投與此類治療、如上所定義之治療有效量之化合物或其醫藥組合物。
根據本發明之化合物為(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽,藉此解決上文所提及之問題。
根據本發明之化合物為(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之多晶型鹽,藉此解決上文所提及之問題。
此等態樣及其較佳實施例亦另外定義於申請專利範圍中。
(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮為顯示sigma-1受體之拮抗劑親和力及μ-類鴉片受體之促效劑親和力的化合物(WO 2015185209)。然而,作為游離鹼之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮為油性產物且因此不便於調配物發展。鹽形成之研究為理想的,以便鑑別可為此化合物之調配物提供重要優勢之合適鹽。
醫藥化合物之新型「鹽」,特定言之固體鹽提供改良醫藥產品之物理特徵或效能特徵的機會,此係因為其放大調配科學家可獲得以用於設計例如具有目標釋放概況或其他特徵之藥物的醫藥劑型的材料庫。
在此特定情況下,此項技術中存在對(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之額外形式之需要以進行其醫藥發展且釋放其潛能,且有助於製備此活性醫藥成分之較好調配物。特定言之,作為游離鹼之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮為油性產物且因此不適用於發展。就此而言,化合物之不同鹽,特定言之固體鹽可提供處理之實質性改良且可同樣具有廣泛不同特性,諸如增強之熱力學穩定性、較高純度或經提高之生物可用性(例如較好吸收、溶解型樣),且可變為其他形式之中間產物或以自身提供此活性醫藥成分之仍較好調配物。特定化合物形式亦可有助於化合物調配物之製造(例如增強之流動性)、處理及儲存(例如非吸濕性、長存放期)或允許治療劑之較低劑量的使用,因此減小其潛在副作用。因此,尋找具有用於醫藥用途之理想特性的此類形式係重要的。
本發明之發明者已出人意料地發現且證明(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之新型鹽,特定言之固體鹽可達成上文所提及之目標中的一或多者。本文中所揭示之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之新穎鹽,特定言之固體鹽隨時間極其穩定且具有良好流動及溶解特徵。特定言之,該化合物之新穎及高穩定鹽,特定言之固體鹽提供有利的生產、處理、儲存及治療特性。
因此,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽,特定言之固體鹽、其用途及其製備之若干製程。
本發明之發明者在對(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之不同形式進行廣泛調研之後已另外且出人意料地發現且證明,大部分其鹽,特定言之固體鹽提供有利的生產、處理、儲存及/或治療特性。
舉例而言,出人意料地發現且證明(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽,特定言之固體鹽中的一些且特定言之鹵化氫鹽及簡單羧酸二元酸鹽提供有利的生產、處理、儲存及/或治療特性。
此外,在適用於獲得呈固體形式之鹽之酸中,已出人意料地發現強無機一元酸及有機二元酸在製備之容易度、物理穩定性、案比例增加、溶解度等方面提供良好結果。此對於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽及丙二酸鹽特別正確。經由關於熔點及如Cmax或AUC之作為熱力學溶解度或藥物動力學參數之一些特定特性的值達成之增量顯示此等結果,以便尋找具有用於醫藥用途之理想特性之新型替代形式。
出於明晰之目的,本發明之鹽有時指代為對應酸或就其本身而言鹽。存在描述同一產物之兩種不同方式。舉例而言,丙二酸鹽亦係指丙二酸或丙二酸鹽之鹽,草酸鹽係指草酸或草酸鹽之鹽,丁二酸鹽係指丁二酸或丁二酸鹽之鹽等。
因此,在第一態樣中本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
因此,在另一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮固體鹽。
在另一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮結晶鹽。
在另一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自由無機酸組成之群。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自有機酸。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自由磺酸組成之群。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自由二元酸組成之群。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自由一元酸組成之群。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自甲磺酸鹽、乙磺酸鹽及苯磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽及丙二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽及丙二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自甲磺酸鹽、乙磺酸鹽及苯磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽選自甲磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽不為鹽酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為鹽酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為氫溴酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為反丁烯二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為順丁烯二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為苯磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為磷酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為硫酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為丁二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為草酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為丙二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為乙磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽為(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
如此前所指出,據報告(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮為在疼痛治療及預防中顯示強止痛活性之選擇性sigma-1 (σ1
)受體拮抗劑及/或µ-類鴉片受體促效劑(參見WO 2015185209)。
目前已發現,根據本發明之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽特別適用作藥劑。
在一較佳實施例中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽用於作為藥劑之用途。
在一較佳實施例中,本發明係關於用於藥劑製造之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於製造藥劑中之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於疼痛治療及/或預防中之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏(亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏)治療及/或預防之介質中之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於一種用於疼痛治療及/或預防之方法,該方法包含向有需要之患者投與(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於一種用於重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏(亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏)治療及/或預防之介質之方法,該方法包含向有需要之患者投與(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於用於疼痛治療及/或預防之藥劑製造之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於用於重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏(亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏)治療及/或預防之介質之藥劑製造的(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於疼痛治療及/或預防之藥劑製造之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於一種供用於重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏(亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏)治療及/或預防之介質之藥劑製造的(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
本發明因此進一步提供用於向患者投與之包含(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽與至少一種醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑一起的藥劑或醫藥組合物。
醫藥組成物之實例包括用於經口、局部或非經腸投藥之任何固體(錠劑、丸劑、囊劑、顆粒劑等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組合物。
在較佳實施例中,醫藥組合物呈經口形式,亦即固體或液體。用於經口投藥之適合劑型可為錠劑、囊劑、糖漿或溶液,且可含有此項技術中已知之習知賦形劑,諸如結合劑,例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍或聚乙烯吡咯啶酮;填充劑,例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸;製錠潤滑劑,例如硬脂酸鎂;崩解劑,例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸澱粉鈉或微晶纖維素;或醫藥學上可接受之濕潤劑,諸如十二烷基硫酸鈉。
固體經口組合物可藉由摻混、填充或製錠之習知方法來製備。可使用重複摻混操作以使活性劑分佈遍及採用大量填充劑之彼等組成物。此類操作為此項技術中習知的。錠劑可例如藉由濕式或乾式造粒製備且視情況根據正規醫藥實踐中熟知之方法,特定言之用腸溶包衣包覆。
亦可調適醫藥組合物,以用於非經腸投藥,諸如適當單位劑型之無菌溶液、懸浮液或凍乾產物。可使用適當賦形劑,諸如增積劑、緩衝劑或界面活性劑。
本發明之化合物或組合物可藉由任何適合之方法投藥,諸如靜脈內輸注、經口製劑、及腹膜內與靜脈內投藥。基於患者之便利性及待治療疾病之慢性特性,而以經口投藥較佳。
本發明之化合物及組合物可與其他藥物一起使用以提供組合療法。其他藥物可形成同一組合物之一部分,或作為另一組合物提供,以便同時或不同時間投藥。
根據本發明之醫藥組合物之輔助材料或添加劑可選自:載劑、賦形劑、擔體材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、諸如糖之調味劑、抗氧化劑、結合劑、黏著劑、崩解劑、抗黏劑、助滑劑及/或凝結劑。在栓劑之情況下,必然包含供非經腸式施用之蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑及/或載劑。此等輔助材料及/或添加劑之選擇及待使用之量將視醫藥組合物的施用形式而定。
根據本發明之藥劑或醫藥組合物可呈適用於施用至人類及/或動物(較佳人類,包括嬰兒、兒童及成人)之任何形式,且可藉由彼等熟習此項技術者已知之標準程序生產。因此,根據本發明之調配物可經調適以用於局部或全身施用,特定言之用於皮膚、穿皮、皮下、肌肉內、關節內、腹膜內、靜脈內、動脈內、膀胱內、骨內、海綿體內、經肺、頰內、舌下、經眼、玻璃體內、鼻內、經皮、經直腸、經陰道、經口、硬膜外、鞘內、心室內、腦內、腦室內、腦池內、脊柱內、脊柱周圍、顱內,經由採用或不採用泵裝置之針或導管、或其他施用途徑遞送。
將使用標準方法來製備所提及之調配物,諸如西班牙及美國藥典及類似參考正文中描述或提及之彼等。
在本發明之一個實施例中,以治療有效量使用(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽。
一般而言,本發明化合物之有效投藥量應視所選化合物之相對功效、所治療病症之嚴重程度及患病者之體重而定。醫師將判定當前治療劑之最合適的劑量且其將隨投與形式及所選擇之特定化合物變化,且此外,其將隨治療下之患者、患者之年齡、所治療疾病或病狀之類型變化。當經口投與組合物時,將需要較大數量之活性劑以產生與非經腸給予之較小數量相同的作用。活性化合物應典型地投藥一日一次或多次,例如每日1、2、3或4次,而典型總日劑量在0.1至1000 mg/kg/day之範圍內。
特定言之,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽適用於sigma受體及/或µ-類鴉片受體介導之疾病或病狀之治療及/或預防。
在一較佳實施例中,根據本發明之所有鹽均適用於sigma受體及/或µ-類鴉片受體介導之疾病或病狀的治療及/或預防,較佳地,根據本發明之所有鹽均適用於sigma受體及µ-類鴉片受體介導之疾病或病狀的治療及/或預防。
為了獲得作為不適用於發展之油性產物之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮的新型鹽,根據以下準則選擇若干種酸:
- 具有足夠酸度以質子化游離鹼之酸;
- 為醫藥學上可接受之化合物之酸。
製備鹽之一般程序如下 :
將(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮及約1當量之對應酸性抗衡離子混合且添加溶劑以獲得澄清溶液或懸浮液。
· 當獲得懸浮液時(淤漿),在室溫與40℃之間隔夜攪拌混合物。
· 當製備澄清溶液時,使溶液冷卻(0-20℃)以獲得沈澱固體(沈澱)抑或在環境條件下或用旋轉蒸發儀蒸發至乾燥(蒸發)。
在所有情況下,使所回收固體藉由離心分離且在XRPD分析之前乾燥。視情況,按順序使用超音波以幫助試劑溶解。
不同酸及條件獲得之結果描繪於表1中。表 1 。用約 1 當量之酸之鹽形成實驗的實驗資料。
(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之中之一些鹽,特定言之固體鹽可展現適用於獲得(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽的其他形式(諸如結晶形式)之額外優勢。
本發明之發明者亦已出人意料地發現且證明,本文中所揭示之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之新穎非晶鹽及結晶鹽隨時間極其穩定且具有良好流動及溶解特徵。特定言之,化合物之新穎及高穩定非晶鹽及結晶鹽形式提供有利的生產、處理、儲存及治療特性。
因此,本發明亦關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽及結晶鹽、其用途及其製備之若干製程。
舉例而言,出人意料地發現且證明,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽及結晶鹽且特定言之鹵化氫鹽及簡單羧酸二元酸鹽提供有利的生產、處理、儲存及/或治療特性。
此外,在適用於獲得非晶鹽及結晶鹽之酸中,已出人意料地發現強無機一元酸及有機二元酸在製備之容易度、物理穩定性、按比例增加、溶解度等方面提供良好結果。此對於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽及丙二酸鹽特別正確。此等形式提供遍及游離鹼之明顯改良,該游離鹼為油性產物且因此不適用於發展。另外,其可改良一些特定特性,諸如熱力學溶解度。
出於明晰之目的,本發明之非晶鹽及結晶鹽有時指代為對應酸或就其本身而言非晶鹽及結晶鹽。存在描述同一產物之兩種不同方式。舉例而言,分別地,丙二酸非晶鹽或結晶鹽亦係指丙二酸之非晶鹽或結晶鹽,丁二酸非晶鹽或結晶鹽係指丁二酸之非晶鹽或結晶鹽,草酸非晶鹽或結晶鹽係指草酸之非晶鹽或結晶鹽等。
在第一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮結晶鹽。
在另一態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自無機酸。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自有機酸。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自由磺酸組成之群。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自由二元酸組成之群。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自由一元酸組成之群。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自甲磺酸鹽、乙磺酸鹽及苯磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽及丙二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽及丙二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自甲磺酸鹽、乙磺酸鹽及苯磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、硝酸鹽及(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽選自鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為甲磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽不為鹽酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為鹽酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為氫溴酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為反丁烯二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為順丁烯二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為苯磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為磷酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為硫酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為丁二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為草酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為丙二酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶為乙磺酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為硝酸鹽。
在一較佳實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之非晶鹽或結晶鹽為(S
)-(+)-杏仁酸鹽。
如此前所指出,據報告(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮為疼痛之治療及預防在中顯示強止痛活性之選擇性sigma-1 (σ1
)受體拮抗劑及/或µ-類鴉片受體促效劑(參見WO 2015185209)。
本發明因此進一步提供包含用於向患者投與之根據本發明之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽或結晶鹽與至少一種醫藥學上可接受的載劑、佐劑、或媒劑一起的藥劑或醫藥組合物。
在本發明之一個實施例中,(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽或結晶鹽以治療有效量使用。
特定言之,根據本發明之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽適用於sigma受體及/或µ-類鴉片受體介導之疾病或病狀的治療及/或預防。
在一較佳實施例中,根據本發明之所有非晶鹽或結晶鹽均適用於sigma受體及/或µ-類鴉片受體介導之疾病或病狀的治療及/或預防,較佳地,所有根據本發明之非晶鹽或結晶鹽均適用於sigma受體及µ-類鴉片受體介導之疾病或病狀的治療及/或預防。
目前已發現,根據本發明之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽或結晶鹽特別適用作藥劑。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用作藥劑之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於用於製造藥劑之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽之用途。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於藥劑製造中之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於疼痛治療及/或預防中之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏(亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏)治療及/或預防之介質中之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽或結晶鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於一種用於疼痛治療及/或預防之方法,該方法包含向有需要之患者投與(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽或結晶鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於一種用於重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏(亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏)治療及/或預防之介質之方法,該方法包含向有需要之患者投與(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶鹽或結晶鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於用於疼痛治療及/或預防之藥劑製造之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽的用途。
在一較佳實施例中,本發明係關於用於重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏(亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏)治療及/或預防之介質的藥劑製造之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽的用途。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於疼痛治療及/或預防之藥劑製造中之(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽。
在一較佳實施例中,本發明係關於供用於重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏(亦較佳包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏)治療及/或預防之介質之藥劑製造的(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮非晶或結晶鹽。
在一特定態樣中,本發明係關於(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽之多晶型物,其與其他形式相比展現以下優勢,諸如提高之物理化學特徵:
l 較高溶解度;
l 較快溶解速率;
l 較低吸濕性。
在實施例中,本發明係指呈選自由以下組成之群之結晶形式的(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽:鹽酸鹽之多晶型物P1、P2或P3、反丁烯二酸鹽之多晶型物P1、氫溴酸鹽之多晶型物P1、順丁烯二酸鹽之多晶型物P1、P2或P3、磷酸鹽之多晶型物P1、硫酸鹽之多晶型物P1、丁二酸鹽之多晶型物P1、草酸鹽之多晶型物P1、P2或P3、丙二酸鹽之多晶型物P1、甲磺酸鹽之多晶型物P1、乙磺酸鹽之多晶型物P1、苯磺酸鹽之多晶型物P1、硝酸鹽之多晶型物P1及(S
)-(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖2):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖3):
RMN-1
H (CDCl3
, 400 MHz, □): 7.09-6.93 (m, 3H, ArH); 4.11 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.54-3.43 (m, 4H, CH2
); 3.39-3.31 (m, 3H, CH2
); 3.20-3.11 (m, 4H, CH2
); 2.98-2.89 (m, 1H, CH2
); 2.61-2.51 (m, 1H, CH2
); 2.48-2.40 (m, 1H, CH2
); 2.28-2.24 (m, 1H, CH2
); 1.86-1.82 (m, 1H, CH2
); 1.44 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.13 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P1,其具有250℃之吸熱峰(圖4)。
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P2。
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜(圖5):
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P2,其具有以下1
H-NMR (圖6):
RMN-1
H (CDCl3
, 400 MHz, □): 7.09-6.92 (m, 3H, ArH); 4.10 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.54-3.43 (m, 4H, CH2
); 3.39-3.30 (m, 3H, CH2
); 3.20-3.15 (m, 4H, CH2
); 2.97-2.89 (m, 1H, CH2
); 2.60-2.52 (m, 1H, CH2
); 2.47-2.39 (m, 1H, CH2
); 2.28-2.24 (m, 1H, CH2
); 1.86-1.82 (m, 1H, CH2
); 1.44 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.12 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P2,其具有在249℃之吸熱峰(圖7)。
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P3。
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P3,其具有以下XRPD圖譜(圖8):
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P3,其具有以下XRPD圖譜:
在另一實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮鹽酸鹽之多晶型物P3,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖9):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖10):
RMN-1
H (DMSO, 400 MHz, □): 7.24-7.15 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 6.60 (s, 2H, CH=); 4.09 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.42-3.28 (m, 2H, CH2
); 3.23-3.14 (m, 2H, CH2
); 2.80-2.76 (m, 2H, CH2
); 2.69-2.60 (m, 4H, CH2
); 2.48-2.29 (m, 2H, CH2
); 1.92-1.87 (m, 1H, CH2
); 1.66-1.51 (m, 3H, CH2
); 1.25 (d,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
); 1.01 (t,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮反丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有在197℃之吸熱峰(圖11)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮氫溴酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮氫溴酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖12):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮氫溴酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮氫溴酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮氫溴酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮氫溴酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖13):
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.19-7.14 (m, 2H, ArH); 7.11-7.05 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2
); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2
); 2.45-2.35 (m, 1H, CH2
); 2.06-1.75 (m, 1H, CH2
); 1.93-1.84 (m, 2H, CH2
); 1.41 (d,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
); 1.15 (t,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮氫溴酸鹽之多晶型物P1,其具有在245℃之吸熱峰(圖14)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖15):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜::
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P2。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜(圖16):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之P2,其具有以下1
H-NMR (圖17),其中1:1化學計量經測定為:
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.19-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 6.26 (s, 2H, CH=); 4.23 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2
); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2
); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2
); 2.07-1.80 (m, 3H, CH2
); 1.41 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.15 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P2,其具有在171℃之吸熱峰(圖18)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P3。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P3,其具有以下XRPD圖譜(圖19)
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P3,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P3,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P3,其具有以下1
H-NMR (圖20),其中1:1化學計量經測定為:
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.19-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 6.26 (s, 2H, CH=); 4.23 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2
); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2
); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2
); 2.05-1.77 (m, 3H, CH2
); 1.41 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.15 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P3,其具有在171℃之吸熱峰(圖21)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖22):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之P1,其具有以下1
H-NMR (圖23),其中1:1化學計量經測定為:
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.85-7.82 (m, 2H, ArH); 7.45-7.40 (m, 3H, ArH); 7.19-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 4.22 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.55-3.34 (m, 8H, CH2
); 3.26-3.11 (m, 4H, CH2
); 2.42-2.35 (m, 1H, CH2
); 2.05-1.77 (m, 3H, CH2
); 1.41 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.14 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P1,其具有在169℃之吸熱峰(圖24)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P2。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜(圖25):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之P2,其具有以下1
H-NMR (圖26),其中1:1化學計量經測定為:
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □):7.85-7.82 (m, 2H, ArH); 7.45-7.40 (m, 2H, ArH); 7.18-7.12 (m, 2H, ArH); 7.09-7.03 (m, 1H, ArH); 4.22 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.54-3.35 (m, 4H, CH2
); 3.28-3.07 (m, 8H, CH2
); 2.38-2.28 (m, 1H, CH2
); 2.00-1.77 (m, 3H, CH2
); 1.40 (d,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
); 1.14 (t,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮苯磺酸鹽之多晶型物P2,其具有在160℃之吸熱峰(圖27)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖28):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖29):
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.22-7.18 (m, 1H, ArH); 7.16-7.10 (m, 1H, ArH); 7.07-7.00 (m, 1H, ArH); 4.22 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.74-3.71 (m, 1H, CH2
); 3.53-3.34 (m, 6H, CH2
); 3.29-3.05 (m, 4H, CH2
); 2.32-2.27 (m, 1H, CH2
); 2.18-2.11 (m, 1H, CH2
); 2.05-1.97 (m, 1H, CH2
); 1.89-1.83 (m, 2H, CH2
); 1.40 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.15 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮磷酸鹽之多晶型物P1,其具有在223℃之吸熱峰(圖30)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖31):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖32):
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.20-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.04 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.60-3.34 (m, 8H, CH2
); 3.27-3.14 (m, 4H, CH2
); 2.42-2.38 (m, 1H, CH2
); 2.09-2.01 (m, 1H, CH2
); 1.95-1.84 (m, 2H, CH2
); 1.41 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.15 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硫酸鹽之多晶型物P1,其具有在167℃之吸熱峰(圖33)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖34):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖35):
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.12-7.07 (m, 2H, ArH); 7.02-7.00 (m, 1H, ArH); 4.19 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.53-3.44 (m, 2H, CH2
); 3.40-3.32 (m, 1H, CH2
); 3.23-3.20 (m, 1H, CH2
); 3.12-2.85 (m, 7H, CH2
); 2.77-2.68 (m, 1H, CH2
); 2.54 (2, 4H, CH2
); 2.21-2.15 (m, 1H, CH2
); 1.90-1.83 (m, 1H, CH2
); 1.80-1.70 (m, 2H, CH2
); 1.38 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.13 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丁二酸鹽之多晶型物P1,其具有在132℃之吸熱峰(圖36)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖37):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖38):
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.18-7.12 (m, 2H, ArH); 7.09-7.03 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2
); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2
); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2
); 2.08-2.00 (m, 1H, CH2
); 1.93-1.84 (m, 2H, CH2
); 1.41 (d,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
); 1.14 (t,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P1,其具有在188℃之吸熱峰(圖39)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P2。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜(圖40):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P2,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P2,其具有以下1
H-NMR (圖41):
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.18-7.12 (m, 2H, ArH); 7.09-7.03 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.56-3.33 (m, 8H, CH2
); 3.28-3.11 (m, 4H, CH2
); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2
); 2.08-2.00 (m, 1H, CH2
); 1.93-1.84 (m, 2H, CH2
); 1.41 (d,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
); 1.14 (t,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮草酸鹽之多晶型物P2,其具有在188℃之吸熱峰(圖42)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖43):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸鹽之P1,其具有以下1
H-NMR (圖44),其中1:1化學計量經測定為:
RMN-1
H (CDCl3
, 400 MHz, □): 7.06-6.93 (m, 3H, ArH); 4.12 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.53-3.35 (m, 5H, CH2
); 3.21 (s, 2H, CH2
); 3.20-3.07 (m, 6H, CH2
); 2.96-2.90 (m, 1H, CH2
); 2.31-2.24 (m, 1H, CH2
); 2.23-2.14 (m, 1H, CH2
); 2.07-1.99 (m, 1H, CH2
); 1.88-1.83 (m, 1H, CH2
); 1.45 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.14 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮丙二酸鹽之多晶型物P1,其具有在144℃之吸熱峰(圖45)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖46):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸鹽之P1,其具有以下1
H-NMR (圖47),其中1:1化學計量經測定為:
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.19-7.14 (m, 2H, ArH); 7.10-7.03 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.60-3.33 (m, 8H, CH2
); 3.27-3.13 (m, 4H, CH2
); 2.81 (q, 2H,J
= 7.2 Hz, CH2
); 2.38-2.33 (m, 1H, CH2
); 2.08-1.82 (m, 3H, CH2
); 1.41 (d,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
); 1.31 (t, 3H,J
= 7.2 Hz, CH); 1.15 (t,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮乙磺酸鹽之多晶型物P1,其具有在124℃之吸熱峰(圖48)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮甲磺酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖49):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖50):
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.19-7.13 (m, 2H, ArH); 7.10-7.03 (m, 1H, ArH); 4.23 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.55-3.33 (m, 8H, CH2
); 3.28-3.24 (m, 2H, CH2
); 3.14-3.10 (m, 2H, CH2
); 2.40-2.28 (m, 1H, CH2
); 2.08-1.74 (m, 3H, CH2
); 1.41 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.14 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮硝酸鹽之多晶型物P1,其具有在175℃之吸熱峰(圖51)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮S
(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮S
(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜(圖52):
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮S
(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮S
(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮S
(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮S
(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1,其具有以下XRPD圖譜:
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮S
(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1,其具有以下1
H-NMR (圖53):
RMN-1
H (CD3
OD, 400 MHz, □): 7.49-7.46 (m, 2H, ArH); 7.33-7.23 (m, 3H, ArH); 7.15-7.00 (m, 3H, ArH); 4.98 (s, 1H, CH); 4.19 (q, 1H,J
= 6.8 Hz, CH); 3.51-3.43 (m, 2H, CH2
); 3.40-3.33 (m, 2H, CH2
); 3.18-2.94 (m, 7H, CH2
); 2.26.-2.20 (m, 1H, CH2
); 1.95-1.88 (m, 1H, CH2
); 1.83-1.74 (m, 2H, CH2
); 1.39 (d,J
= 6.8 Hz, 3H, CH3
); 1.13 (t,J
= 7.2 Hz, 3H, CH3
)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮S
(+)-杏仁酸鹽之多晶型物P1,其具有在84.5℃之吸熱峰(圖54)。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P1。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P2。
在實施例中,本發明係指(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮順丁烯二酸鹽之多晶型物P3。
實驗部分
使用以下縮寫:
ACN:乙腈
AcOH:乙酸
AcOiBu:乙酸異丁酯
aq.:水溶液
DCM:二氯甲烷
DMSO:二甲亞碸
Eq:當量
EtOAc:乙酸乙酯
EtOH:乙醇
EX:實例
h:小時/s
MeOH:甲醇
MIK:甲基異丁基酮
Min:分鐘
MTBE:甲基第三丁醚
IPA:異丙醇
rt:室溫
Sat:飽和
Sol.:溶液
THF:四氫呋喃
分析技術
已將以下技術用於本發明中以便表徵及鑑別(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮抑或其不同鹽:
· XRPD 使用具有Cu Kα輻射之PANalytical X'Pert繞射儀以Bragg-Brentano幾何來執行XRPD分析。系統配備有一維即時多條偵測器。在每分鐘17.6°之掃描速率下自3°至40°(2θ)記錄繞射圖。
· DSC 用Mettler Toledo DSC2記錄DSC分析。將樣本稱量至具有針孔蓋之40 μL鋁坩堝中且在氮氣下(50 mL/min)在10℃/min之速率下自25加熱至300℃。 · 質子核磁共振(1
H-NMR)表徵 將1
H-NMR分析記錄在於Varian Mercury 400光譜儀中之氘化甲醇(d4-CH3
OH)或氯仿(d-CHCl3
)中,該光譜儀配備有5 mm之寬帶探針ATB 1H/19F/X。將5至10 mg之樣品溶解於0.7 mL氘化溶劑中來獲取光譜。
對 ( R ) - 9 -( 2 , 5 - 二氟苯乙基 )- 4 - 乙基 - 2 - 甲基 - 1 - 氧雜 - 4 , 9 - 二氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 酮游離鹼之基本混溶性檢定
為了確定將使用之最合適溶劑,在所選擇溶劑中研究 ( R ) - 9 -( 2 , 5 - 二氟苯乙基 )- 4 - 乙基 - 2 - 甲基 - 1 - 氧雜 - 4 , 9 - 二氮雜螺 [ 5 . 5 ] 十一烷 - 3 - 酮
游離鹼之混溶性(參見表2)。需要在在室溫下將油狀物「溶解」於對應溶劑中之體積之數目報告於表中。一般而言,油狀物可自由與所有測試溶劑混溶。
表2:(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮游離鹼在不同溶劑中之混溶性結果
其中MIK代表甲基異丁基酮,IPA代表異丙醇且THF代表四氫呋喃。
( R )
-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮游離鹼之表徵(1
H NMR)
藉由化學合成所得之游離鹼作為油狀物獲得且以1
H核磁共振為特徵(圖1)。
鹽形成
根據以下準則選擇用於研究( R )
-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽之酸:
- 具有足夠酸度使游離鹼質子化之酸;
- 為醫藥學上可接受之化合物之酸。
與( R )
-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮形成鹽之酸之pKa
特性概述於表3中。
表3.與( R )
-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮形成鹽之酸性抗衡離子之概述
製備鹽之一般程序如下:
研磨實驗:在2 mL之微管中添加游離鹼及約1當量之對應酸性抗衡離子。添加1滴溶劑及2個不鏽鋼顆球且將所得混合物於球磨機中(3 x 15 min, 30 Hz)研磨。所回收固體在XRPD分析之前先乾燥。
漿化、沈澱及蒸發實驗:在2 mL之微管中混合游離鹼及約1當量之對應酸性抗衡離子。添加溶劑以獲得澄清溶液或懸浮液:
- 當獲得懸浮液時,將混合物在室溫或40℃下隔夜攪拌。
- 當製備澄清溶液時,使溶液冷卻至0-5℃或-20℃以獲得沈澱固體(沈澱),抑或在環境條件下或用旋轉蒸發器蒸發至乾燥(蒸發)。
在兩種情形下,使所回收固體藉由離心分離,且在XRPD分析之前先乾燥。
所得結果(表4)顯示(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮與以下四種類別酸形成鹽:
· 無機酸:HCl、HBr、H3
PO4
、H2
SO4
及硝酸;
· 磺酸:苯磺酸、甲磺酸及乙磺酸;
· 未經取代C1-C4羧酸二元酸:順丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸、丙二酸及丁二酸;
· (S
)-(+)-杏仁酸。
表4.具有約1當量之酸之鹽形成實驗的實驗資料。
此外,其他實驗條件經應用於兩個案例中,如表5中所描繪。
表5.藉由特殊方法之製鹽備之實驗資料。
自(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮獲得之不同鹽之結果的概述顯示於表6中。
表6.與(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮獲得之不同鹽形式之概述。
圖1:(R
)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮游離鹼之1
H-NMR
圖2:鹽酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖3:鹽酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖4:對鹽酸鹽形式P1之DSC分析
圖5:對鹽酸鹽形式P2之XRPD圖譜
圖6:鹽酸鹽形式P2之1
H-NMR
圖7:鹽酸鹽形式P2之DSC分析
圖8:鹽酸鹽形式P3之XRPD圖譜
圖9:反丁烯二酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖10:反丁烯二酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖11:對反丁烯二酸鹽形式P1之DSC分析
圖12:氫溴酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖13:氫溴酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖14:對氫溴酸鹽形式P1之DSC分析
圖15:順丁烯二酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖16:順丁烯二酸鹽形式P2之XRPD圖譜
圖17:順丁烯二酸鹽形式P2之1
H-NMR
圖18:對順丁烯二酸鹽形式P2之DSC分析
圖19:順丁烯二酸鹽形式P3之XRPD圖譜
圖20:順丁烯二酸鹽形式P3之1
H-NMR
圖21:對順丁烯二酸鹽形式P3之DSC分析
圖22:苯磺酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖23:苯磺酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖24:對苯磺酸鹽形式P1之DSC分析
圖25:苯磺酸鹽形式P2之XRPD圖譜
圖26:苯磺酸鹽形式P2之1
H-NMR
圖27:對苯磺酸鹽形式P2之DSC分析
圖28:磷酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖29:磷酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖30:對磷酸鹽形式P1之DSC分析
圖31:硫酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖32:硫酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖33:對硫酸鹽形式P1之DSC分析
圖34:丁二酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖35:丁二酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖36:對丁二酸鹽形式P1之DSC分析
圖37:草酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖38:草酸鹽形式P1之1
H-NMR。
圖39:對草酸鹽形式P1之DSC分析
圖40:草酸鹽形式P2之XRPD圖譜。
圖41:草酸鹽形式P2之1
H-NMR
圖42:對草酸鹽形式P2之DSC分析
圖43:丙二酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖44:丙二酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖45:對丙二酸鹽形式P1之DSC分析
圖46:乙磺酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖47:乙磺酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖48:對乙磺酸鹽形式P1之DSC分析
圖49:硝酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖50:硝酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖51:對硝酸鹽形式P1之DSC分析
圖52:(S)-(+)-杏仁酸鹽形式P1之XRPD圖譜
圖53:(S)-(+)-杏仁酸鹽形式P1之1
H-NMR
圖54:對(S
)-(+)-杏仁酸鹽形式P1之DSC分析
Claims (6)
- 一種(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-酮之鹽,其特徵在於其呈固體結晶形式且其特徵在於其為由圖9之XRPD圖譜、圖10之1H-NMR及圖11之DSC分析所定義之反丁烯二酸鹽。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1之至少一種鹽。
- 如請求項1之鹽或如請求項2之醫藥組合物,其用作藥劑。
- 一種如請求項1之鹽或如請求項2之醫藥組合物的用途,其用於製造用以治療及/或預防σ1-受體及/或μ-類鴉片受體介導之疾病或病狀的藥劑。
- 一種如請求項1之鹽或如請求項2之醫藥組合物的用途,其用於製造治療及/或預防疼痛之藥劑。
- 一種如請求項1之鹽或如請求項2之醫藥組合物的用途,其用於製造治療及/或預防疾病之藥劑,其中該疾病為中等至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經痛、異常疼痛或痛覺過敏。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17382695.9 | 2017-10-17 | ||
EP17382695 | 2017-10-17 |
Publications (2)
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---|---|
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Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201617352A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-16 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201617352A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-16 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 |
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