PL206246B1 - Pochodna hydroksynorefedryny, jej kryształy, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz zastosowanie - Google Patents
Pochodna hydroksynorefedryny, jej kryształy, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206246B1 PL206246B1 PL367874A PL36787402A PL206246B1 PL 206246 B1 PL206246 B1 PL 206246B1 PL 367874 A PL367874 A PL 367874A PL 36787402 A PL36787402 A PL 36787402A PL 206246 B1 PL206246 B1 PL 206246B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- pollakiuria
- crystals
- ethyl
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 21
- WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N L-Metaraminol Chemical class C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 title description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000012367 Beta 3 adrenoceptor Human genes 0.000 abstract 1
- 108040005346 beta3-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 (-) - 2- [4- [2 - [[(1S, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] amino] ethyl] -2,5-dimethylphenoxy] ethyl Chemical group 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000022934 urinary frequency Diseases 0.000 description 2
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- INGXCNVWWKKWOO-LJQANCHMSA-N 2-[(5r)-1-(2-chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-5-yl]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C([C@@H](C1=CC=CC=C11)CC(=O)NC(C)C)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1N1CCCC1 INGXCNVWWKKWOO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GSAHJOWJMPIJOB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dichloro-6-methylphenyl)methylamino]-4-(2-methylbutan-2-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(NC(C)(C)CC)=C1NCC1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl GSAHJOWJMPIJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVMMEREJMHLOS-LBPRGKRZSA-N 3-[(4s)-5-oxo-2-(trifluoromethyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1([C@@H]2C=C(NC3=C2C(CCC3)=O)C(F)(F)F)=CC=CC(C#N)=C1 RUVMMEREJMHLOS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N Euphorbia factor RL9 = U(1) = Resiniferatoxin Natural products COC1=CC(O)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- RXZMMZZRUPYENV-VROPFNGYSA-N Solifenacin succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 RXZMMZZRUPYENV-VROPFNGYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002163 alpha 1-adrenoceptor agonist Substances 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N imidafenacin Chemical compound CC1=NC=CN1CCC(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005396 imidafenacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960002728 midodrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N midodrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CO1 HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVMKWKIPLGPYAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 HVMKWKIPLGPYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUIPNDCVDWYEH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(CC=2N=CNC=2)=C1 ROUIPNDCVDWYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001187 propiverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940073454 resiniferatoxin Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna hydroksynorefedryny, jej kryształy, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz zastosowanie.
Chlorowodorek octanu(-)-2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]-amino]etylo]-2, 5-dimetylofenoksy]etylu i jego szczególne postacie krystaliczne, mają działanie stymulujące adrenoreceptor (33 i są użyteczne jako leki do leczenia częstomoczu lub nietrzymania moczu.
Octan (-)-2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]etylu o wzorze (II):
ujawnił w opisie WO 00/02846 obecny Zgłaszający i jako taki jest on związkiem znanym. Związek ten znany jest jako posiadający doskonałe działanie stymulujące adrenoreceptor (33 i jest użyteczny jako lek do leczenia częstomoczu lub nietrzymania moczu.
Związek o wzorze (II) ma doskonale działanie terapeutyczne do leczenia częstomoczu i nietrzymania moczu, ale mógł być wytwarzany tylko w postaci amorficznej sposobem opisanym w opisie WO 00/02846. Dla wytwarzania amorficznego związku (II) zasadniczo w czystej postaci, wymagane były bardzo kłopotliwe etapy oczyszczania. Związek (II) jest trudny do uformowania w postaci preparatu stałego z powodu jego lepkości. Ponadto, związek (II) ma niewystarczająca trwałość i gdy jest przechowywany w zwykłych warunkach przez długi okres czasu, odbarwia się i zmniejsza zawartość składnika aktywnego.
W związku z tym, istnieje zapotrzebowanie na nową postać związku (II), która jest zadowalająco trwała w trakcie przechowywania i jest użyteczna jako substancja lecznicza.
Twórcy wynalazku prowadzili intensywne badania nad różnymi kwaśnymi solami addycyjnymi związku (II) i stwierdzili nieoczekiwanie, że chlorowodorek związku (II), którym jest chlorowodorek octanu (-)-2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo-1-2,5-dimetylofenoksy]etylu o wzorze (I)
może być otrzymany w postaci wysokokrystalicznej substancji stałej. Ponadto, obecni twórcy przebadali kryształy związku (I) i stwierdzili, że kryształy według obecnego wynalazku mają niespodziewanie doskonałą trwałość w trakcie przechowywania i są użyteczne jako substancja lecznicza. Opierając się na tych stwierdzeniach, zrealizowano obecny wynalazek. Tak więc, przedmiotem obecnego wynalazku są:
(1) związek o wzorze (I)
(2) kryształ określonego wyżej związku
PL 206 246 B1 (3) kryształ wykazujący dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki przy kątach dyfrakcji (2θ ± 0,1 stopnia) wynoszących 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 i 20,6 stopnia (określany dalej jako „postać krystaliczna A), (4) kryształ wykazujący dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki przy kątach dyfrakcji (2θ ± 0,1 stopnia) wynoszących 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 i 21,8 stopnia (określany dalej jako „postać krystaliczna B), (5) kompozycja farmaceutyczna, która jako składnik aktywny zawiera określony wyżej związek, (6) kompozycja farmaceutyczna do zastosowania w leczeniu częstomoczu lub nietrzymania moczu, (7) lek do leczenia częstomoczu lub nietrzymania moczu, zawierający jako składnik aktywny określony wyżej związek, oraz (8) zastosowanie określonego wyżej związku do wytwarzania leku do leczenia częstomoczu lub nietrzymania moczu.
KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW
Na fig. 1 przedstawiono dyfraktogram proszkowy krystalicznej postaci A związku (I) otrzymanego w przykładzie 2, gdzie rzędna przedstawia natężenie promieni X w cps, a odcięta przedstawia kąt dyfrakcji w 2θ.
Na fig. 2 przedstawiono dyfraktogram proszkowy krystalicznej postaci B związku (I) otrzymanego w przykładzie 3, gdzie rzędna przedstawia natężenie promieni X w cps, a odcięta przedstawia kąt dyfrakcji w 2θ.
NAJLEPSZY SPOSÓB REALIZACJI WYNALAZKU
Związek o wzorze (I) według wynalazku i jego szczególne postacie krystaliczne A i B można wytworzyć w następujący sposób.
Związek (II), który w obecnym wynalazku stosuje się jako materiał wyjściowy, można wytworzyć w postaci amorficznej znanymi sposobami opisanymi w opisie WO00/02846.
Związek (I) można otrzymać w krystalicznych postaciach przez reakcję roztworu związku (II) w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, z kwasem chlorowodorowym lub chlorowodorkiem.
Przykłady rozpuszczalnika organicznego stosowanego w powyższej reakcji obejmują etanol, estry kwasu karboksylowego, takie jak octan etylu i podobne, węglowodory, takie jak toluen i podobne, acetonitryle i podobne. Rozpuszczalniki organiczne można stosować albo pojedynczo albo jako mieszaninę dwóch lub więcej rozpuszczalników.
Źródło HCl może być stosowane w postaci kwasu chlorowodorowego lub roztworu powyższego rozpuszczalnika organicznego, który przedmuchuje się gazowym chlorowodorem.
Reakcja związku (II) z kwasem chlorowodorowym lub chlorkiem wodoru zachodzi natychmiast. Czas potrzebny do krystalizacji różni się w zależności od warunków krystalizacji, takich jak ilość stosowanych rozpuszczalników organicznych i HCl, jak również temperatury krystalizacji i tym podobnych, i zwykle wynosi około 1 do 24 godzin. Korzystnie, krystalizację prowadzi się przez mieszanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze około 0 do około 30°C przez 1 do 6 godzin do otrzymania związku (I).
Po rekrystalizacji tak otrzymanego związku (I), z odpowiedniego rozpuszczalnika, otrzymuje się krystaliczne postacie A i B, które są szczególnymi krystalicznymi postaciami związku (I) według wynalazku.
Przykładowo, krystaliczną postać A można otrzymać jak następuje. Związek (I) rozpuszcza się w etanolu ogrzewają c i, jeż eli jest to potrzebne, do otrzymanego roztworu mieszają c dodaje się eter tert-butylowo-metylowy, izopropanol lub wodę w temperaturze około 40 do około 50°C, a następnie mieszaninę miesza się w temperaturze około 40 do około 50°C przez 1 do 6 godzin. Następnie, mieszaninę miesza się w temperaturze około 0 do około 30°C przez 1 do 6 godzin, dla otrzymania krystalicznej postaci A.
Krystaliczną postać B można otrzymać jak następuje. Związek (I) rozpuszcza się w etanolu i tetrahydrofuranie ogrzewając, i do otrzymanej mieszaniny dodaje się mieszając dodatkowy tetrahydrofuran w temperaturze około 40°C. Mieszaninę miesza się w temperaturze około 0 do około 10°C przez 1 do 12 godzin, dla otrzymania krystalicznej postaci B.
Tak otrzymane postacie A i B związku (I) można określić przez ich charakterystyczne piki dyfrakcji jak to przedstawiono na wykresach dyfraktogramu proszkowego na fig. 1 i 2:
(1) krystaliczna postać A ma charakterystyczne piki przy kątach dyfrakcji (2θ ± 0,1 stopnia) wynoszących 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 i 20,6 stopni, jak to przedstawiono na fig. 1 i
PL 206 246 B1 (2) krystaliczna postać B ma charakterystyczne piki przy kątach dyfrakcji (2θ ± 0,1 stopnia) wynoszących 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 i 21,8 stopni, jak to przedstawiono na fig. 2.
Krystaliczne postacie A i B związku (I) można przechowywać w zwykłych warunkach przechowywania, takich jak temperatura 25°C, 60% wilgotności względnej i podobne, przez długi okres czasu bez zmiany postaci krystalicznych, oraz są one stabilne chemicznie. Krystaliczne postacie A i B wykazują doskonałe zdolności płynięcia, mają dobre właściwości przenoszenia i są wygodne do wytwarzania.
Związek o wzorze (I) według wynalazku wykazuje doskonałe działanie stymulujące adrenoreceptor β3 i rozluźnia mięsień wypieracza pęcherza, jak również zwiększa objętość pęcherza. Tak więc, związek o wzorze (I) według wynalazku można stosować do leczenia dyzurii, takiej jak częstomocz, nietrzymanie moczu w przypadku nerwowego częstomoczu, neurogenicznej dysfunkcji pęcherza, moczenia nocnego, niestabilnego pęcherza, cytoskurczu, przewlekłego lub ostrego zapalenia pęcherza moczowego, przewlekłego lub ostrego zapalenia gruczołu krokowego, przerostu gruczołu krokowego i podobnych, idiopatycznego częstomoczu, idiopatycznego nietrzymania moczu i podobnych.
Związek o wzorze (I) według wynalazku, jeżeli jest to pożądane, można stosować w połączeniu z innym lekiem do leczenia dyzurii. Przykł adami takiego leku są ś rodki przeciwcholinergiczne, takie jak chlorowodorek oksybutyniny, chlorowodorek propiweryny, tolterodyna, darifenacyna, fesoterodyna, chlorek trospium, KRP-197, YM-905 i podobne, środki rozluźniające mięsień gładki, takie jak chlorowodorek flawoksatu i podobne, agonisty adrenoceptora β2, takie jak chlorowodorek klenbuterolu, fumaran formoterolu i podobne, agonisty adrenoceptora α1, takie jak chlorowodorek midodryny, R-450, GW-515524, ABT-866 i podobne, preparaty estrogenowe, takie jak sprzężony estrogen, estriol, estradiol i podobne, środki centralnego układu nerwowego, takie jak środki przeciwpadaczkowe, środki przeciwdepresyjne i podobne, takie jak imipramina, rezerpina, diazepam, karbamazepina i podobne, antagonisty receptora neurokiny, takie jak TAK-637, SB-223956, AZD-5106 i podobne, otwieracze kanału potasowego, takie jak KW-7158, AZD-0947, NS-8, ABT-598, WAY-151616 i podobne, agonisty receptora wanilloidu, takie jak kapsaicyna, reziniferatoksyna i podobne, agonisty receptora wazopresyny 2, takie jak dezmopresyna, OPC-51803, WAY-141608 i podobnych, agonisty adrenoreceptora α1, takie jak tamsulozyna, urapidil, naftopidil, silodzyna, terazozyna, prazozyna, alfuzozyna, fiduksozyna, AIO-8507L i podobne, agonisty receptora GABA, takie jak baklofen i podobne, antagonisty receptora serotoniny, takie jak REC-15-3079 i podobne, agonisty receptora dopaminy, takie jak L-dopa i podobne lub antagonisty receptora dopaminy, ś rodki przeciwalergiczne, takie antagonisty receptora histaminy, takie jak tosylan sulplatastu, norastemizol i podobne, inhibitory syntazy NO, takie jak nitroflurbiprofen i podobne.
W przypadku stosowania kompozycji farmaceutycznej zawierają cej zwią zek o wzorze (I) lub jego krystalicznych postaci do leczenia, można ją podawać w postaci różnych dawek, w zależności od rodzaju podawania. Przykładowe postaci dawek obejmują proszki, granulki, mikrogranulki, suche syropy, tabletki, kapsułki, zastrzyki, płyny, maści, zawiesiny, okłady z papki i tym podobne, które są podawane doustnie lub pozajelitowo.
Kompozycje farmaceutyczne można tworzyć przez zmieszanie, rozcieńczanie lub rozpuszczanie w odpowiedniej substancji dodatkowej, takiej jak zaróbki, dezyntegratory, substancje wiążące, smary, rozcieńczalniki, roztwory buforowe, środki izotoniczne, środki konserwujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki dyspergujące, środki stabilizujące, środki zwiększające rozpuszczalność i podobne, według konwencjonalnego sposobu wytwarzania w zależności od ich postaci dawkowania.
W przypadku stosowania kompozycji farmaceutycznej wedł ug wynalazku do leczenia, dawka związku o wzorze (I) lub jego krystalicznych postaci jest odpowiednio określona w zależności od wieku, płci lub wagi ciała indywidualnego pacjenta, stanu choroby, leczonej choroby i tym podobnych. Typowa dawka do podawania doustnego jest w zakresie od około 0,01 mg do około 100 mg na dzień dla osoby dorosłej. Typowa dawka do podawania pozajelitowego jest w zakresie od około 0, 0003 mg do około 30 mg na dzień dla osoby dorosłej. Dawki można podawać jednorazowo lub w dawkach podzielonych od 1 do kilku razy dziennie.
Gdy związek o wzorze (I) lub jego krystaliczną postać stosuje się w połączeniu z innym lekiem do leczenia dyzurii, kompozycję farmaceutyczną można wytworzyć przez zmieszanie oddzielnie z każdym składnikiem aktywnym lub równoczesne zmieszanie z dwoma składnikami aktywnymi, z farmaceutycznie dopuszczalnym składnikiem dodatkowym, takim jak zaróbki, dezyntegratory, substancje wiążące, smary, rozcieńczalniki, roztwory buforowe, środki izotoniczne, środki konserwujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki dyspergujące, środki stabilizujące, środki zwiększające rozpuszczalność i podobne, i można podawać osobno lub równocześnie w postaci dawek doustnych
PL 206 246 B1 lub pozajelitowych. Gdy stosuje się kompozycje farmaceutyczne wytworzone osobno, można je mieszać razem z odpowiednim rozcieńczalnikiem i podawać równocześnie. Alternatywnie, gdy stosuje się osobno wytworzone kompozycje farmaceutyczne, kompozycje można podawać osobno, równocześnie lub w różnych odstępach czasowych.
PRZYKŁAD
W nastę pują cych przykł adach, przykł adach odniesienia i testach przedstawiono wynalazek bardziej szczegółowo. Jednakże należy rozumieć, że nie zostały one tu zamieszczone, w żaden sposób jako ograniczenie wynalazku.
Dyfraktogram proszkowy obecnych postaci krystalicznych otrzymano przy użyciu analizatora dyfrakcji, RINT1400 (Rigaku), który pracował przy 30 kV/100 mA i stosując wiązkę promienia CuKa. Temperatury topnienia określono stosując mikro-urządzenie do mierzenia temperatury topnienia MP-J3 (Yanagimoto). Materiał wyjściowy, związek (II) wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 2 w opisie WO00/02846.
P r z y k ł a d Odniesienia 1
Octan (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]etylu (związek (II))
Do mieszaniny octanu 2-[4-(2-bromoetylo)-2,5-dimetylofenoksy]etylu (18,1 g), (1R,2S)-p-hydroksynorefedryny (8,0 g) i N,N-dimetyloformamidu (45g) dodano diizopropyloaminę (7,26 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 1,5 godziny w atmosferze azotu. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (140 g) i wodę (60 g), a warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowym octanem etylu (72 g). Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt (27,8 g). 15 g surowego produktu oczyszczono na kolumnie chromatograficznej stosując 400 g aminopropylosilikażelu (eluent: dichlorometan/etanol = 20/1), otrzymując octan (-)-2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]etylu (4,48 g) w postaci bezbarwnej substancji bezpostaciowej.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,6-3,0 (5H, m), 4,30 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,50 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8,6 Hz).
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek octanu (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]etylu (Związek (I))
Mieszaninę octanu 2-[4-(2-bromoetylo)-2,5-dimetylofenoksy] etylu (23 g), (1R, 2S)-p-hydroksynorefedryny (10 g), diizopropyloaminy (9,1 g) i N,N-dimetyloformamidu (56 g) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 godziny pod atmosferą azotu. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (180 g) i wodę (75 g). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dodatkowym octanem etylu (90 g). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w toluenie (38,5 g). Do otrzymanego roztworu wkroplono podczas oziębiania lodem 30% wag. roztworu chlorowodoru w etanolu (6,1 g) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny do krystalizacji. Przesączone kryształy zebrano metodą filtracji, wysuszono w temperaturze 60°C przez 6 godzin w próżni, otrzymując 15 g związku (I).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 0,98 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,6-3,0 (5H, m) , 4,30 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,50 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8,6 Hz).
P r z y k ł a d 2
Krystaliczna postać A chlorowodorku octanu (-)-2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]-amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]etylu
Mieszaninę 17,0 g związku (I) otrzymanego w przykładzie 1 i etanolu (130 g) ogrzewano w temperaturze 70°C mieszając aż do uzyskania klarownego roztworu. Po odsączeniu nierozpuszczalnych substancji, przesącz oziębiono do temperatury 40°C i dodano kryształy zaszczepiające. Mieszaninę mieszano w temperaturze 40°C przez 1,5 godziny dla krystalizacji i dodano eter tert-butylowo-metylowy (68 g). Po mieszaniu otrzymanej mieszaniny przez dodatkową 1 godzinę, zawiesinę oziębiono do temperatury 20°C i dodano eter tert-butylowo-metylowy (58 g). Zawiesinę pozostawiono przez noc
PL 206 246 B1 w temperaturze pokojowej, a nastę pnie mieszano przez 3 godziny podczas ozię biania lodem. Przesą czone kryształy zebrano metodą filtracji, wysuszono w temperaturze 60°C przez 6 godzin w próżni, otrzymując 13,0 g związku (I).
Temperatura topnienia: 194-196°C.
Kryształy określono jako postać krystaliczną A metodą analizy dyfraktogramu proszkowego. Dyfraktogram proszkowy przedstawiono na fig. 1.
P r z y k ł a d 3
Krystaliczna postać B chlorowodorku octanu (-)-2-[4-[2-[[(1S, 2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-1-metyloetylo]-amino]etylo]-2,5-dimetylofenoksy]etylu
Mieszaninę 100 mg związku (I) otrzymanego w przykładzie 1 i etanolu (245 μL) i tetrahydrofuranu (450 μL) ogrzewano w temperaturze 75°C mieszając aż do uzyskania klarownego roztworu. Roztwór oziębiono do temperatury 40°C i dodano tetrahydrofuran (1,6 mL). Otrzymaną mieszaninę oziębiono natychmiast kąpielą lodową i mieszanie kontynuowano przez 7 godzin. Mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie mieszano przez 3 godziny podczas oziębiania lodem. Przesączone kryształy zebrano metodą filtracji, wysuszono w temperaturze 60°C przez 6 godzin w próżni, otrzymując 60,5 mg kryształów.
Temperatura topnienia: 177-179°C.
Kryształy określono jako postać krystaliczną A metodą analizy dyfraktogramu proszkowego. Wzór dyfraktogramu proszkowego przedstawiono na fig. 2.
T a b e l a 1
| Czas przechowywania | Przykład 2 Postać krystaliczna A | Przykład 3 Postać krystaliczna B | Przykład Odniesienia 1 | |||
| wstępny | 7 dni | wstępny | 7 dni | wstępny | 7 dni | |
| Procent resztkowy | 100 | 100 | 100 | 99,9 | 100 | 40,0 |
| Wygląd | biały | biały | biały | biały | bezbarwny | brunatny |
Wyniki przedstawiono w tabeli 1. Postacie krystaliczne A i B według wynalazku nie wykazały zmian w wyglądzie i mają doskonałą trwałość w czasie przechowywania w porównaniu ze związkiem amorficznym (II).
ZASTOSOWANIE PRZEMYSŁOWE
Związek o wzorze (I) według wynalazku ma doskonałe działanie stymulujące adrenoreceptor β3 i działanie terapeutyczne do leczenia częstomoczu i nietrzymania moczu i jest użyteczny jako lek. Związek o wzorze (I) według wynalazku ma wysokie własności krystaliczne i może być otrzymany o wysokiej czystości metodą dogodnego oczyszczania, a zatem jest wygodny do produkcji w celach handlowych. Ponadto, szczególne postacie krystaliczne A i B według wynalazku są doskonałe do przechowywania, wykazują doskonałe zdolności do płynięcia i przenoszenia oraz są wygodne do wytworzenia.
Claims (8)
1. Związek o wzorze (I) (I)
2. Kryształ związku określony w zastrz. 1.
PL 206 246 B1
3. Kryształ według zastrz. 2, znamienny tym, że wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki przy kątach dyfrakcji (2θ ± 0,1 stopnia ) wynoszących 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 i 20,6 stopnia.
4. Kryształ według zastrz. 2, znamienny tym, że wykazuje dyfraktogram proszkowy mający charakterystyczne piki przy kątach dyfrakcji (2θ ± 0,1 stopnia ) wynoszących 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0 18,7, i 21,8 stopnia.
5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera związek określony w dowolnym z zastrz.1-4.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5 do zastosowania w leczeniu częstomoczu lub nietrzymania moczu.
7. Lek do leczenia częstomoczu lub nietrzymania moczu, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w dowolnym z zastrz.1-4.
8. Zastosowanie związku określonego w dowolnym z zastrz. 1-4, do wytwarzania leku do leczenia częstomoczu lub nietrzymania moczu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001277345 | 2001-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367874A1 PL367874A1 (pl) | 2005-03-07 |
| PL206246B1 true PL206246B1 (pl) | 2010-07-30 |
Family
ID=19101883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367874A PL206246B1 (pl) | 2001-09-13 | 2002-08-27 | Pochodna hydroksynorefedryny, jej kryształy, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz zastosowanie |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7208520B2 (pl) |
| EP (1) | EP1426355B1 (pl) |
| JP (1) | JP4157036B2 (pl) |
| KR (2) | KR100874952B1 (pl) |
| CN (1) | CN1275936C (pl) |
| AT (1) | ATE411276T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002330453B2 (pl) |
| BR (1) | BR0212494A (pl) |
| CA (1) | CA2458544C (pl) |
| CO (1) | CO5560555A2 (pl) |
| CY (1) | CY1109409T1 (pl) |
| DE (1) | DE60229404D1 (pl) |
| DK (1) | DK1426355T3 (pl) |
| EA (1) | EA006022B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP045017A (pl) |
| ES (1) | ES2314092T3 (pl) |
| HK (1) | HK1070051A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20040250A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0401694A3 (pl) |
| IL (2) | IL160681A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA04002449A (pl) |
| NO (1) | NO328252B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ531602A (pl) |
| PL (1) | PL206246B1 (pl) |
| PT (1) | PT1426355E (pl) |
| SI (1) | SI1426355T1 (pl) |
| UA (1) | UA77000C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003024916A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200401757B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| SI1620085T1 (sl) * | 2003-05-05 | 2008-12-31 | Kissei Pharmaceutical | Uporaba derivatov fenoksiocetne kisline za zdravljenje hiperaktivnega sečnega mehurja |
| DE10351271A1 (de) * | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz |
| BRPI0416157A (pt) * | 2003-11-03 | 2007-01-09 | Boehringer Ingelheim Int | composição farmacêutica contendo um agonista de adrenoceptor beta-3 e um antagonista alfa e/ou um inibidor de 5-alfa redutase |
| DE10352132A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten |
| WO2005092321A1 (ja) * | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物 |
| JP4808613B2 (ja) * | 2004-03-24 | 2011-11-02 | キッセイ薬品工業株式会社 | 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬 |
| SI1612203T1 (sl) * | 2004-06-28 | 2007-12-31 | Gruenenthal Chemie | Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida |
| DE102004050952A1 (de) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind |
| EP1804778A1 (de) * | 2004-10-18 | 2007-07-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts |
| EP1809591A1 (en) | 2004-10-26 | 2007-07-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives |
| TWI356699B (en) | 2004-11-10 | 2012-01-21 | Kissei Pharmaceutical | Agent for treating interstitial cystitis and agent |
| WO2006118087A1 (ja) * | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩・１／４水和物の結晶 |
| WO2006123517A1 (ja) * | 2005-04-26 | 2006-11-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形 |
| EP1769792A1 (de) | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden |
| CA2988753A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Serenity Pharmaceuticals, Llc | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
| ES2462465T5 (es) | 2008-05-21 | 2018-02-28 | Ferring B.V. | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial del sueño no alterado por nocturia |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY126489A (en) * | 1998-07-08 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| JP4005731B2 (ja) | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 |
| JP4005730B2 (ja) | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
| JP4005729B2 (ja) | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
-
2002
- 2002-08-27 CN CNB028175964A patent/CN1275936C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 WO PCT/JP2002/008596 patent/WO2003024916A1/ja active IP Right Grant
- 2002-08-27 ES ES02765352T patent/ES2314092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 KR KR1020047003545A patent/KR100874952B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 JP JP2003528764A patent/JP4157036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 DE DE60229404T patent/DE60229404D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 EP EP02765352A patent/EP1426355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 HU HU0401694A patent/HUP0401694A3/hu unknown
- 2002-08-27 PT PT02765352T patent/PT1426355E/pt unknown
- 2002-08-27 DK DK02765352T patent/DK1426355T3/da active
- 2002-08-27 US US10/489,343 patent/US7208520B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 EA EA200400311A patent/EA006022B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 AU AU2002330453A patent/AU2002330453B2/en not_active Ceased
- 2002-08-27 PL PL367874A patent/PL206246B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 BR BR0212494-7A patent/BR0212494A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 SI SI200230775T patent/SI1426355T1/sl unknown
- 2002-08-27 AT AT02765352T patent/ATE411276T1/de active
- 2002-08-27 KR KR1020087026126A patent/KR20080098691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 MX MXPA04002449A patent/MXPA04002449A/es active IP Right Grant
- 2002-08-27 IL IL16068102A patent/IL160681A0/xx unknown
- 2002-08-27 CA CA2458544A patent/CA2458544C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 UA UA2004031852A patent/UA77000C2/uk unknown
-
2003
- 2003-08-27 NZ NZ531602A patent/NZ531602A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-02 IL IL160681A patent/IL160681A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-03 ZA ZA200401757A patent/ZA200401757B/en unknown
- 2004-03-12 NO NO20041060A patent/NO328252B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-03-12 CO CO04022925A patent/CO5560555A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-12 EC EC2004005017A patent/ECSP045017A/es unknown
- 2004-03-12 HR HR20040250A patent/HRP20040250A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-04 HK HK05102803A patent/HK1070051A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-14 CY CY20091100027T patent/CY1109409T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206246B1 (pl) | Pochodna hydroksynorefedryny, jej kryształy, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz zastosowanie | |
| KR101736218B1 (ko) | 라이신 특이적 디메틸라아제-1 억제제 및 이의 용도 | |
| US9029420B2 (en) | Agomelatine and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2010189410A (ja) | 新規アミノベンゾフェノン | |
| HUT57717A (en) | Process for producing halogen-substituted diphenyl sulfides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| ES2231996T3 (es) | Derivados de acido aminoetilfenoxiacetico y medicamentos que reducen el dolor y favorecen la eliminacion de los calculos en la litiasis urinaria. | |
| US7763654B2 (en) | Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride | |
| KR102323090B1 (ko) | 페닐 피리미돈 화합물의 염, 다형체 및 이의 약학 조성물 및 용도 | |
| US8003694B2 (en) | Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate | |
| OA11941A (en) | Aromatic amides. | |
| KR20100074575A (ko) | 시부트라민-ｌ-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120827 |