ES2314092T3 - Cristales de un derivado de hidroxinorefredina. - Google Patents

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ES2314092T3 ES02765352T ES02765352T ES2314092T3 ES 2314092 T3 ES2314092 T3 ES 2314092T3 ES 02765352 T ES02765352 T ES 02765352T ES 02765352 T ES02765352 T ES 02765352T ES 2314092 T3 ES2314092 T3 ES 2314092T3
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Hidetoshi Isawa
Yukihiko Residence Fujisawa 105 HOTEI
Kiyoshi Kasai
Junichi Sonehara
Satoshi Akahane
Hiromu Harada
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): (Ver fórmula)

Description

Cristales de un derivado de hidroxinorefredina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a hidrocloruro de (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino[etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo y, en particular, a las formas cristalinas del mismo, que tienen efectos de estimulación de \beta_{3}-adrenoceptor y que son útiles como medicamento para el tratamiento de polaciuria o incontinencia urinaria.
Antecedentes de la invención
El hidrocloruro de (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino[etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo, representado por la fórmula (II):
1
ha sido descrito en WO 00/02846 por el autor de la presente solicitud invención y es por sí mismo un compuesto conocido. Se sabe que este compuesto posee un excelente efecto de estimulación de \beta_{3}-adrenoceptor y que es útil como medicamento para el tratamiento de polaciuria o incontinencia urinaria.
El compuesto (II) presenta una actividad terapéutica excelente para el tratamiento de polaciuria o incontinencia urinaria, aunque solamente se ha podido producir en formas amorfas a través del método de preparación descrito en WO 00/02846. Para producir el compuesto (II) amorfo en una forma sustancialmente pura, se requieren etapas de purificación complicadas. Resulta difícil formular el compuesto (II) en preparaciones en forma sólida debido a sus propiedades físicas viscosas. Por otra parte, el compuesto (II) presenta una estabilidad insatisfactoria y, cuando se almacena en las condiciones habituales durante un largo período de tiempo, surgen graves problemas de decoloración y disminución del contenido en ingrediente activo. Por consiguiente, existe la necesidad de una nueva forma de compuesto (II) que posea una estabilidad en almacenamiento satisfactoria y que se pueda utilizar como sustancia de fármaco.
Descripción de la invención
Los autores de la presente invención han realizado un exhaustivo estudio de sales de adición de ácido del compuesto (II) y han observado de manera inesperada que se puede obtener la sal hidrocloruro del compuesto (II), es decir el hidrocloruro de (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino[etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo, representado por la fórmula (I):
2
en la forma de un sólido altamente cristalino. Por otra parte, los autores de la presente invención han investigado los cristales del compuesto (I) y han observado que los cristales de la presente invención presentan de manera sorprendente una estabilidad en almacenamiento excelente y que son útiles como sustancia de fármaco. En función de estos hallazgos, se ha completado la presente invención.
La presente invención proporciona por tanto:
(1) un compuesto representado por la fórmula (I):
3
(2) Un cristal de un compuesto según el punto (1) anterior;
(3) en un modo de realización preferible, el cristal según el punto (2) anterior presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos en el ángulo de difracción (2\theta \pm 0,1 grados) de 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 y 20,6 grados (en adelante denominada "forma cristalina A");
(4) en un modo de realización preferible, el cristal según el punto (2) anterior presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos en el ángulo de difracción (2\theta \pm 0,1 grados) de 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 y 21,8 grados (en adelante denominada "forma cristalina B");
(5) una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores;
(6) la composición farmacéutica según el punto (5) anterior, para el tratamiento de polaciuria o incontinencia urinaria;
(7) un medicamento para el tratamiento de polaciuria o incontinencia urinaria que comprende, como ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores; y
(8) uso de un compuesto según cualquiera de los puntos (1) a (4) anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de policiuria o incontinencia urinaria.
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Breve descripción de los gráficos
La figura 1 es un gráfico de un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina A del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 2, en el que el eje de las ordenadas muestra la intensidad de rayos X en cps y el eje de las abscisas muestra el ángulo de difracción en 2\theta.
La figura 2 es un gráfico de un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina B del compuesto (I) obtenida en el ejemplo 3 en el que el eje de las ordenadas muestra la intensidad de rayos X en cps y el eje de las abscisas presenta el ángulo de difracción en 2\theta.
\vskip1.000000\baselineskip
Mejor modo de realización de la presente invención
Se puede producir un compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) y, en particular, las formas cristalinas A y B del modo que se indica a continuación.
Se puede preparar el compuesto (II), que se utiliza como material de partida de la presente invención, en las formas amorfas a través del procedimiento conocido, tal como se describe en WO 00/02846.
Se puede obtener el compuesto (I) en las formas cristalinas haciendo reaccionar una solución del compuesto (II) en un disolvente orgánico apropiado, con ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno.
Entre los ejemplos de disolvente orgánico empleado en esta reacción se incluyen etanol, ésteres de ácido carboxílico como acetato de etilo y similares, hidrocarburos como tolueno y similares, acetonitrilo y similares. Los disolventes orgánicos se pueden utilizar en solitario o como una mezcla de dos o más disolventes.
La fuente de HCl se puede utilizar en forma de ácido clorhídrico, o una solución del disolvente orgánico mencionado en el que se sopla cloruro de hidrógeno gaseoso.
La reacción del compuesto (II) con ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno tiene lugar inmediatamente. El tiempo necesario para la cristalización varía dependiendo de las condiciones de cristalización, como pueden ser las cantidades de disolventes orgánicos y HCl empleadas, así como la temperatura de cristalización y similares, y tardará normalmente entre 1 y 24 horas. Preferiblemente, se lleva a cabo la cristalización por agitación de la mezcla de reacción a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC durante 1 a 6 horas para proporcionar el compuesto (I).
La recristalización del compuesto (I) así obtenido, a partir de un disolvente adecuado, proporciona las formas cristalinas A y B, que son formas cristalinas en partículas del compuesto (I) de la presente invención.
Por ejemplo, se puede obtener la forma cristalina A del modo que se indica a continuación. Se disuelve el compuesto (I) en etanol con calentamiento y se añade a la solución resultante, si es necesario, éter t-butil metílico, isopropanol o agua, a una temperatura comprendida entre 40 y 50ºC con agitación. A continuación, se agita la mezcla a una temperatura comprendida entre 40 y 50ºC durante 1 a 6 horas. Después, se agita la mezcla a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC durante otro período de 1 a 6 horas para proporcionar la forma cristalina A.
\newpage
Se puede obtener la forma cristalina B del modo que se indica a continuación. Se disuelve el compuesto (I) en etanol y tetrahidrofurano con calentamiento y se añade a la mezcla resultante tetrahidrofurano adicional a aproximadamente 40ºC con agitación. Se agita la mezcla a una temperatura comprendida entre 0ºC y 10ºC durante 1 a 12 horas para proporcionar la forma cristalina B.
Se pueden identificar las formas cristalinas A y B del compuesto (I) así obtenido por sus picos de difracción característicos tal como se muestra en los gráficos de difracción de polvo de rayos X de las figuras 1 y 2:
(1) la forma cristalina A tiene picos característicos en el ángulo de difracción (2\theta \pm 0,1 grado) de 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 y 20,6 grados tal como se muestra en la figura 1; y
(2) la forma cristalina B tiene picos característicos en el ángulo de difracción (2\theta \pm 0,1 grado) de 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 y 21,8 grados, tal como se muestra en la figura 2.
Las formas cristalinas A y B del compuesto (I) se pueden almacenar en las condiciones de almacenamiento habituales, como por ejemplo a 25ºC, 60% de humedad relativa y similares, durante un período de tiempo prolongado, sin que cambien sus formas cristalinas, y son además químicamente estables. Las formas cristalinas A y B tienen una capacidad de flujo y unas propiedades de manipulación excelentes, siendo adecuadas para su formulación.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención presenta un excelente efecto de estimulación de \beta_{3}-adrenoceptor y relaja el músculo detrusor de la vejiga además de aumentar el volumen de la vejiga. Por consiguiente, el compuesto (I) de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de disuria, como por ejemplo polaciuria, incontinencia urinaria, en el caso de polaciuria nerviosa, disfunción de la vejiga neurogénica, nocturia, vejiga inestable, cistospasmo, cistitis crónica o aguda, prostatitis crónica o aguda, hipertrofia prostática y similares, polaciuria idiopática, incontinencia urinaria idiopática y similares.
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención se puede utilizar, si así se requiere, en combinación con otro medicamento para el tratamiento de disuria. Entre los ejemplos de dichos medicamentos se incluyen agentes anticolinérgicos como hidrocloruro de oxibutinina, hidrocloruro de propiverina, tolterodina, darifenacina, fesoterodina, cloruro de trospium, KRP-197, YM-905 y similares; relajantes del músculo liso como hidrocloruro de flavoxato y similares; agonistas de \beta_{2}-adrenoceptor como hidrocloruro de clenbuterol; fumarato de formoterol y similares; agonistas de \alpha_{1}-adrenoceptor como hidrocloruro de midodrina, R-450, GW-515524, ABT-866 y similares; preparaciones de estrógenos como por ejemplo estrógeno conjugado, estriol, estradiol y similares; agentes dirigidos al sistema nervioso central como por ejemplo agentes antiepilépticos, antidepresivos y similares, como imipramina, reserpina, diazepam, carbamazepina y similares, antagonistas de receptor de neurocinina como TAK-637, SB-223956, AZD-5106 y similares; agentes de apertura del canal de potasio como KW-7158, AZD-0947, NS-8, ABT-598, WAY-151616 y similares; agonistas de receptor vanilloide como capsaicina, resiniferatoxina y similares; agonistas de receptor vasopresina 2 como desmopresina, OPC-51803, WAY-141608 y similares; antagonitas de \alpha_{1}-adrenoceptor como tamsulosina, urapidiil, naftopidil, silodsin, terazosina, prazosina, alfuzosina, fiduxosina, AIO-8507L y similares; agonistas de receptor GABA como baclofen y similares; antagonistas de receptor de serotonina como REC-15-3079 y similares; agonistas de receptor de dopamina como L-dopa y similares; o antagonistas de receptor de dopamina; agentes antialérgicos como antagonistas de receptor de histamina como por ejemplo tosilato de sulplatast, norastemizol y similares; inhibidores de NO sintasa como nitroflurbiprofen y similares.
En el caso del empleo de una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o las formas cristalinas del mismo para un tratamiento médico, se pueden administrar diversas formas de dosis dependiendo del uso. Entre los ejemplos de formas de dosis se incluyen polvos, granulados, granulados finos, siropes deshidratados, tabletas, cápsulas, inyecciones, líquidos, pomadas, supositorios, emplastos y similares, que se administran por vía oral o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular por mezclado, dilución o disolución con aditivos farmacéuticos apropiados, como excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, tampones, agentes isotónicos, conservantes, agentes de humectación, agentes de emulsión, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y similares, con arreglo al procedimiento de formulación convencional según sus formas de dosis.
En el caso del uso de una composición farmacéutica de la presente invención para un tratamiento médico, la dosis del compuesto representado por la fórmula (I) o sus formas cristalinas, se determinará apropiadamente dependiendo de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente en particular, la gravedad de la enfermedad, el estado patológico que se vaya a tratar y similares. Una dosis típica para administración oral se encuentra en el intervalo comprendido entre 0,01 mg y 100 mg al día por ser humano adulto. Una dosis típica para administración parenteral se encuentra en el intervalo comprendido entre 0,0003 mg y 30 mg al día por ser humano adulto. Las dosis se pueden administrar de una vez o divididas en dosis de una a varias veces al día.
Cuando se utiliza el compuesto representado por la fórmula (I) o sus formas cristalinas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de disuria, se pueden formular las composiciones farmacéuticas mezclando por separado cada uno de los ingredientes, o mezclando a la vez ambos ingredientes activos, con aditivos farmacéuticamente aceptables como excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, tampones, agentes isotónicos, conservantes, agentes de humectación, agentes emulsionantes, agentes de dispersión, agentes estabilizantes, agentes de solubilización y similares, y administrarse por separado o de forma concurrente en una forma de dosis oral o parenteral. Cuando se utilizan las composiciones farmacéuticas formuladas por separado, se pueden mezclar las composiciones en combinación con un diluyente apropiado, y administrarse de manera simultánea. Alternativamente, cuando se utilizan las composiciones farmacéuticas formuladas por separado, se pueden administrar las composiciones por separado, de forma concurrente o en intervalos diferentes.
Ejemplos
Los ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de ensayo que se exponen a continuación sirven para ilustrar la invención con mayor detalle. Debe entenderse, no obstante, que no se deben considerar como limitativos del alcance de la invención en ningún modo.
Los patrones de difracción de rayos X de polvo de las formas cristalinas de la presente invención se obtuvieron utilizando un aparato de análisis de difracción de rayos X, RINT1400 (Rigaku) que se puso en funcionamiento a 30 kW/100 mA utilizando un haz de rayos CuK\alpha. Se determinaron los puntos de fusión utilizando un aparato de punto de fusión micrométrico MP-J3 (Yanagimoto). Se preparó el material de partida, compuesto (II) con arreglo al procedimiento que se describe en el ejemplo 2 de WO 00/02846.
Ejemplo de referencia 1
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino[etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo (compuesto (II)
Se añadió a una mezcla de 2-[4-(2-bromoetil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo (18,1 g), (1R,2S)-p-hidroxinorefedrina (8,0 g) y N,N-dimetilformamida (45 g), diisopropilamina (7,26 g) y se agitó la mezcla resultante a 100ºC durante 1,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después del enfriado a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (140 g) y agua (60 g) a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo adicional (72 g). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera sucesivamente, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. Se separó el disolvente a presión reducida para dar el producto en bruto (27,8 g). Se purificó una porción de 15 g del producto bruto por cromatografía de columna utilizando 400 g de gel aminopropilsilicio (eluyente: diclorometano/etanol = 20/1) para dar (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino[etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo (4,48 g) como una forma amorfa incolora.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,98 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,6-3,0 (5H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino[etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo (compuesto (I))
Se calentó una mezcla de 2-[4-(2-bromoetil)-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo (23 g), (1R,2S)-p-hidroxinorefedrina (10 g), diisopropilamina (9,1 g) y N,N-dimetilformamida (56 g) a 100ºC durante 2 horas bajo una presión de nitrógeno. Después del enfriado a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (180 g) y agua (75 g) a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con más acetato de etilo (90 g). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. Se separó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en tolueno (38,5 g). Se añadió gota a gota a la solución resultante 30% en peso de solución de cloruro de hidrógeno en etanol (6,1 g) con enfriado con hielo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas para la cristalización. Se recogieron los cristales precipitados por filtración, se secaron a 60ºC durante 6 horas al vacío para dar 15 g del compuesto (I).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,98 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,6-3,0 (5H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,61 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, j = 8,6 Hz).
Ejemplo 2 Forma cristalina A de hidrocloruro de (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino[etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo
Se calentó una mezcla de 17,0 g del compuesto (I) obtenido en el ejemplo 1 y etanol (130 g) a 70ºC con agitación, hasta que quedó una solución transparente. Después de eliminar por filtración los materiales insolubles, se enfrió el filtrado a 40ºC y se añadieron los cristales de siembra. Se agitó la mezcla a 40ºC durante 1,5 horas para cristalización y se añadió éter t-butil metílico (68 g). Después de agitar la mezcla resultante durante 1 hora más, se enfrió la suspensión a 20ºC y se añadió éter t-butil metílico (58 g). Se dejó en reposo la suspensión durante toda la noche a temperatura ambiente, y después se agitó durante 3 horas con enfriado con hielo.
Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se secaron a 60ºC durante toda la noche al vacío para dar 13,0 g de cristales.
Punto de fusión: 194-196ºC.
Se identificaron los cristales como la forma cristalina A a través de un análisis de difracción de rayos X de polvo. En la figura 1 se muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo.
Ejemplo 3 Forma cristalina B de hidrocloruro de (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino[etil]-2,5-dimetilfenoxi]acetato de etilo
Se calentó una mezcla de 100 mg del compuesto (I) obtenido en el ejemplo 1 y etanol (245 \muL) y tetrahidrofurano (450 \muL) a 75ºC con agitación hasta que quedó una solución transparente. Se enfrió la solución a 40ºC y se añadió tetrahidrofurano (1,6 mL). Se enfrió inmediatamente la mezcla resultante con un baño de hielo y se continuó agitando durante 7 horas. Se dejó en reposo la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas con enfriado con hielo. Se recogieron los cristales precipitados por filtración y se secó a 60ºC durante toda la noche al vacío para dar 60,5 mg de cristales.
Punto de fusión: 177-179ºC.
Se identificaron los cristales como la forma cristalina B a través de un análisis de difracción de rayos x de polvo. En la figura 2 se muestra el patrón de difracción de rayos x de polvo.
Prueba de estabilidad
Se llevó a cabo la prueba de estabilidad en condiciones de un almacenamiento a 60ºC, para la forma cristalina A obtenida en el ejemplo 2, la forma cristalina B obtenida en el ejemplo 3 y la forma amorfa del compuesto (II) obtenida en el ejemplo de referencia 1. Se determinó el porcentaje residual de sustancias de ensayo por HPLC, y se observaron los cambios de aspecto.
TABLA 1
4
En la tabla 1 se muestran los resultados. Las formas cristalinas A y B de la presente invención no indican cambios de aspecto y tienen una estabilidad en almacenamiento excelente en comparación con el compuesto amorfo (II).
Aplicación industrial
El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención tiene un efecto de estimulación de \beta_{3}-adrenoceptor excelente y un efecto terapéutico en polaciuria o incontinencia urinaria, y es útil como medicamento. El compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención tiene unas propiedades altamente cristalinas y se puede obtener en una alta pureza a través de un procedimiento de purificación conveniente y, por lo tanto, es adecuado para su producción comercial. Por otra parte, las formas cristalinas A y B en partículas de la presente invención tienen una estabilidad en almacenamiento, capacidad de flujo y propiedades de manejo excelentes y son adecuadas para su formulación.

Claims (10)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
5
2. Un cristal del compuesto según la reivindicación 1.
3. El cristal según la reivindicación 2, que se caracteriza además por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos en el ángulo de difracción (2\theta \pm 0,1 grados) de 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 y 20,6 grados.
4. El cristal según la reivindicación 2, que se caracteriza además por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos en el ángulo de difracción (2\theta \pm 0,1 grados) de 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 y 21,8 grados.
5. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, para el tratamiento de polaciuria o incontinencia urinaria.
7. Un medicamento para el tratamiento de polaciuria o incontinencia urinaria que comprende, como ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de polaciuria o incontinencia urinaria.
9. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además un medicamento seleccionado entre agentes anticolinérgicos, relajantes del músculo liso, agonistas de \beta_{2}-adrenoceptor, agonistas de \alpha_{1}-adrenoceptor, preparaciones de estrógenos, agentes antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas de receptor de neurocinina, agentes de apertura del canal de potasio, agonistas de receptor vanilloide, agonistas de receptor de vasopresina 2, antagonistas de \alpha_{1}-adrenoceptor, agonistas de receptor GABA, antagonistas de receptor de serotonina, agonistas de receptor de dopamina, antagonistas de receptor de dopamina, agentes antialérgicos e inhibidores de NO sintasa.
10. El uso según la reivindicación 8, que se utiliza en combinación con un medicamento seleccionado entre agentes anticolinérgicos, relajantes del músculo liso, agonistas de \beta_{2}-adrenoceptor, agonistas de \alpha_{1}-adrenoceptor, preparaciones de estrógenos, agentes antiepilépticos, antidepresivos, antagonistas de receptor de neurocinina, agentes de apertura del canal de potasio, agonistas de receptor de vanilloide, agonistas de receptor de vasopresina 2, antagonistas de \alpha_{1}-adrenoceptor, agonistas de receptor GABA, antagonistas de receptor de serotonina, agonistas de receptor de dopamina, antagonistas de receptor de dopamina, agentes antialérgicos e inhibidores de NO sintasa.
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