JPWO2003024916A1 - ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶 - Google Patents

Abstract

本発明は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用、頻尿、尿失禁治療作用を有し、保存安定性に優れ、医薬品として実用に供し得る（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩およびその結晶、ならびにそれらを含有する医薬組成物を提供する。

Description

〔技術分野〕
本発明は、β_３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、頻尿、尿失禁治療剤として有用な（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩、特にその結晶に関する。
〔背景技術〕
以下の式（ＩＩ）：

で表される（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチルは、本願出願人によりＷＯ００／０２８４６に開示されており、それ自体、公知な化合物である。この化合物は、優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を有することが分かっており、頻尿、尿失禁治療剤として有用な化合物である。
化合物（ＩＩ）は優れた頻尿、尿失禁治療活性を示す一方、ＷＯ００／０２８４６に記載されている製造方法では非晶質の形態でしか製造できなかった。この非晶質形態の化合物（ＩＩ）は、高純度のものを製造するために煩雑な精製工程を要し、また粘稠であるため固形製剤に製剤化するのが困難であった。さらに化合物（ＩＩ）は、保存中の安定性が不十分であり、通常の条件下で長期間保存すると変色し有効成分の含量が低下する問題点があった。それ故、高い保存安定性を有し、医薬品として実用に供し得る化合物（ＩＩ）の新しい形態が望まれている。
〔発明の開示〕
本発明者らは、上記課題を解決すべく化合物（ＩＩ）の種々の酸付加塩について鋭意研究を重ねた結果、化合物（ＩＩ）の塩酸塩、すなわち、以下の式（Ｉ）

で表される（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩が、予想外にも極めて良好な結晶性の化合物として得られることを見出した。さらに本発明者らは、化合物（Ｉ）の結晶について研究を重ねた結果、本発明の結晶が驚くべきことに極めて卓越した保存安定性を有し、医薬品原体として非常に有用であることを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１） 式（Ｉ）：

で表される化合物；
（２） 上記式（Ｉ）で表される化合物の結晶；
（３） 粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ±０．１度）８．９、１０．２、１２．９、１４．２、１５．６、１８．４および２０．６度に特徴的なピークを有する上記（２）に記載の結晶（以下、Ａ型結晶と称する）；
（４） 粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ±０．１度）７．３、１０．１、１２．２、１４．６、１５．９、１６．０、１８．７および２１．８度に特徴的なピークを有する上記（２）記載の結晶（以下、Ｂ型結晶と称する）；
（５） 上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物；
（６） 頻尿または尿失禁を治療するための上記（５）に記載の医薬組成物；
（７） 上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する頻尿または尿失禁の治療剤；
（８） 頻尿または尿失禁の治療剤を製造するための上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合物の使用；および
（９） 上記（１）〜（４）に記載の化合物の治療的有効量を投与することを特徴とする頻尿または尿失禁の治療方法に関する。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物、およびその特定の結晶形であるＡおよびＢ型結晶は、以下のようにして製造することができる。
本発明の原料物質である化合物（ＩＩ）は、例えば、ＷＯ００／０２８４６中に記載された公知方法に従い非晶質の形態で製造することができる。
この化合物（ＩＩ）を適切な有機溶媒に溶解した溶液に、塩酸または塩化水素を反応させることにより、化合物（Ｉ）を結晶性の化合物として得ることができる。
ここで用いられる有機溶媒としては、例えば、エタノール、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類、トルエンなどの炭化水素類、アセトニトリルなどが挙げられる。これらの有機溶媒は、単独でまたは２種以上組み合わせて使用することができる。
ＨＣｌ源としては、塩酸を水溶液として用いるか、または上記の有機溶媒に塩化水素ガスを吹き込んだ溶液を用いればよい。
化合物（ＩＩ）と塩酸または塩化水素との反応は直ちに進行するが、化合物（Ｉ）の結晶を十分に析出させるのに要する時間は、使用する有機溶媒およびＨＣｌの量、晶出温度などの晶析条件によっても異なるが、通常、１〜２４時間程度かけるのが望ましい。好ましくは約０〜約３０℃の温度で反応混合物を１〜６時間撹拌することにより、化合物（Ｉ）が得られる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）を適切な溶媒から再結晶することにより、本発明の特定の結晶形である化合物（Ｉ）のＡおよびＢ型結晶を製造することができる。
例えば、Ａ型結晶は、化合物（Ｉ）をエタノールに加熱溶解し、続いて約４０〜約５０℃の温度で撹拌下、必要に応じてｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロパノールまたは水を添加し、約４０〜約５０℃で１〜６時間撹拌後、約０〜約３０℃でさらに１〜６時間撹拌することにより得ることができる。
またＢ型結晶は、化合物（Ｉ）をエタノールおよびテトラヒドロフランに加熱溶解し、続いて約４０℃で撹拌下、テトラヒドロフランを添加し、添加後、約０〜約１０℃で１〜１２時間撹拌することにより得ることができる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）のＡおよびＢ型結晶は、図１〜２の粉末Ｘ線回折チャートに示すように、以下の特徴的な回折ピークによって識別される：すなわち、
（１）Ａ型結晶は、図１に示すような回折角（２θ±０．１度）８．９、１０．２、１２．９、１４．２、１５．６、１８．４および２０．６度に特徴的なピークを有する；そして
（２）Ｂ型結晶は、図２に示すような回折角（２θ±０．１度）７．３、１０．１、１２．２、１４．６、１５．９、１６．０、１８．７および２１．８度に特徴的なピークを有する。
これらの化合物（Ｉ）のＡおよびＢ型結晶は、通常の保存条件（例えば、２５℃、６０％相対湿度など）では結晶形が変化することなく長期に保存することができ、かつ化学的に安定である。さらにこれらの結晶は、流動性に優れ、取り扱いが容易であるので製剤化に適している。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用を示し、膀胱排尿筋を弛緩させ、膀胱容量を増加させる作用を有するので排尿障害（例えば、神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性または急性膀胱炎、慢性または急性前立腺炎、前立腺肥大などにおける頻尿症、尿失禁、あるいは特発性頻尿症、尿失禁など）の治療に用いることができる。
また本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて他の排尿障害治療剤と組み合わせて使用することができる。このような排尿障害治療剤としては、例えば、抗コリン剤（例えば、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、トルテロジン、ダリフェナシン、フェソテロジン、塩化トロスピウム、ＫＲＰ−１９７、ＹＭ−９０５など）；平滑筋弛緩剤（例えば、塩酸フラボキサートなど）；β_２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、塩酸クレンブトロール、フマル酸ホルモテロールなど）；α_１−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、塩酸ミドドリン、Ｒ−４５０、ＧＷ−５１５５２４、ＡＢＴ−８６６など）；エストロゲン製剤（例えば、結合型エストロゲン、エストリオール、エストラジオールなど）；抗てんかん薬、抗うつ薬などの中枢神経作用薬（例えば、イミプラミン、レセルピン、ジアゼパム、カルバマゼピンなど）；ニューロキニン受容体アンタゴニスト（例えば、ＴＡＫ−６３７、ＳＢ−２２３９５６、ＡＺＤ−５１０６など）；カリウムチャネルオープナー（例えば、ＫＷ−７１５８、ＡＺＤ−０９４７、ＮＳ−８、ＡＢＴ−５９８、ＷＡＹ−１５１６１６など）；バニロイド受容体アゴニスト（例えば、カプサイシン、レジニフェラトキシンなど）；バソプレッシン２受容体アゴニスト（例えば、デスモプレシン、ＯＰＣ−５１８０３、ＷＡＹ−１４１６０８など）；およびα_１−アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、タムスロシン、ウラピジル、ナフトピジル、シロドシン、テラゾシン、プラゾシン、アルフゾシン、フィデュキソシンおよびＡＩＯ−８５０７Ｌなど）；ＧＡＢＡ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）；セロトニン受容体アンタゴニスト（例えば、ＲＥＣ−１５−３０７９など）；ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、Ｌ−ドパなど）またはアンタゴニスト；ヒスタミン受容体アンタゴニストなどの抗アレルギー剤（例えば、トシル酸スプラタスト、ノルアステミゾールなど）；ＮＯ合成阻害剤（例えば、ニトロフルルビプロフェンなど）などが挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその結晶を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物またはその結晶の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００３ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその結晶と、他の排尿障害治療薬とを組み合わせて使用する場合、これらの有効成分を別々にまたは同時に、薬理学的に許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
尚、各結晶形の粉末Ｘ線回折データは、株式会社リガクのＸ線回折装置ＲＩＮＴ１４００を用いて測定した（測定条件；ＣｕＫα線、管電圧３０ｋＶ、管電流１００ｍＡ）。各結晶の融点は、微量融点測定装置ＭＰ−Ｊ３（柳本製作所）により測定した。本発明の原料物質である化合物（ＩＩ）は、ＷＯ００／０２８４６中の実施例２に記載された方法に従い製造した。
（参考例１）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（化合物（ＩＩ））
２−［４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（１８．１ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエフェドリン（８．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｇ）の混合物にジイソプロピルアミン（７．２６ｇ）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間３０分撹拌した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチル（１４０ｇ）および水（６０ｇ）を加え、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（７２ｇ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、粗生成物（２７．８ｇ）を得た。この粗生成物のうち１５ｇをカラムクロマトグラフィー（アミノプロピルシリカゲル４００ｇ、溶出溶媒：ジクロロメタン／エタノール（２０／１））により精製し、無色非晶質形態の（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（４．４８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６−３．０（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
（実施例１）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩（化合物（Ｉ））
２−［４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル（２３ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエフェドリン（１０ｇ）、ジイソプロピルアミン（９．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６ｇ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１８０ｇ）および水（７５ｇ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（９０ｇ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残渣にトルエン（３８．５ｇ）を加えた。この溶液に、氷冷下、３０重量％塩化水素含有エタノール（６．１ｇ）を加え、結晶化させるため室温で２時間撹拌した。析出した結晶を集め、減圧下、６０℃で約６時間乾燥し、化合物（Ｉ）（１５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６−３．０（５Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
（実施例２）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩のＡ型結晶
実施例１で得られた化合物（Ｉ）（１７．０ｇ）およびエタノール（１３０ｇ）の混合物を７０℃に加熱し、完全に溶解するまで撹拌した。不溶物をろ過後、ろ液を４０℃まで冷却し、Ａ型結晶の種晶を投入し、４０℃で１時間３０分撹拌し結晶を析出させた。続いてｔ−ブチルメチルエーテル（６８ｇ）を加え、さらに１時間撹拌した。懸濁液を２０℃まで冷却後、ｔ−ブチルメチルエーテル（５８ｇ）を加え終夜室温で静置した後、氷冷下で３時間撹拌し、析出した結晶を集めた。減圧下、６０℃で一夜乾燥し、１３．０ｇの結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折図は図１に示す通りであり、Ａ型結晶であることが確認された。
融点；１９４〜１９６℃
（実施例３）
（−）−２−［４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−２，５−ジメチルフェノキシ］酢酸エチル・塩酸塩のＢ型結晶
実施例１で得られた化合物（Ｉ）（１００ｍｇ）、エタノール（２４５μＬ）およびテトラヒドロフラン（４５０μＬ）の混合物を７５℃に加熱し、完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を４０℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）を添加し、直ちに氷浴で冷却後、同温度で７時間撹拌した。室温で終夜静置後、氷冷下２時間撹拌し、析出した結晶を集めた。減圧下、６０℃で一夜乾燥し、６０．５ｍｇの結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折図は図２に示す通りであり、Ｂ型結晶であることが確認された。
融点；１７７〜１７９℃
（安定性試験）
実施例２で得られたＡ型結晶、実施例３で得られたＢ型結晶および参考例１で得られた非晶質形態の化合物（ＩＩ）を６０℃に保存し、安定性を調べた。被験化合物の残存率をＨＰＬＣにより測定し、外観の変化を調べた。

その結果は表１に示した通りであり、本発明のＡおよびＢ型結晶は、非晶質形態の化合物（ＩＩ）と比べて、外観の変化もなく、優れた保存安定性を示した。
〔産業上の利用可能性〕
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、優れたβ_３−アドレナリン受容体刺激作用、頻尿・尿失禁治療作用を有するので医薬品として有用である。また本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、極めて良好な結晶性を示し、簡便な精製操作により容易に高純度とすることができるので工業的生産に好適である。またその特定の結晶形である本発明のＡおよびＢ型結晶は、顕著に優れた保存安定性を有し、流動性、取り扱い性に優れているので製剤化に適している。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例２で得られた本発明の化合物（Ｉ）のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。
図２は、実施例３で得られた本発明の化合物（Ｉ）のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折図である。縦軸はＸ線の強度（ｃｐｓ）を示し、横軸は回折角（２θ）を示す。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   で表される化合物。
2. 請求項１に記載の化合物の結晶。
3. 粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ±０．１度）８．９、１０．２、１２．９、１４．２、１５．６、１８．４および２０．６度に特徴的なピークを有する、請求項２に記載の結晶。
4. 粉末Ｘ線回析による回析パターンが、回折角（２θ±０．１度）７．３、１０．１、１２．２、１４．６、１５．９、１６．０、１８．７および２１．８度に特徴的なピークを有する、請求項２に記載の結晶。
5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
6. 頻尿または尿失禁を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する頻尿または尿失禁の治療剤。
8. 頻尿または尿失禁の治療剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
9. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを特徴とする、頻尿または尿失禁の治療方法。

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