NO328252B1 - Krystaller av hydroksynorefedrinderivat - Google Patents
Krystaller av hydroksynorefedrinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO328252B1 NO328252B1 NO20041060A NO20041060A NO328252B1 NO 328252 B1 NO328252 B1 NO 328252B1 NO 20041060 A NO20041060 A NO 20041060A NO 20041060 A NO20041060 A NO 20041060A NO 328252 B1 NO328252 B1 NO 328252B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- ethyl
- pollakiuria
- crystals
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 claims description 13
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- -1 GW-515524 Chemical compound 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- SDZAMDXEQUMDBE-DQFHVVJASA-N ethyl 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-2,5-dimethylphenoxy]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(OCC(=O)OCC)=CC(C)=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 SDZAMDXEQUMDBE-DQFHVVJASA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N (9r)-7-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-9-methyl-5-(4-methylphenyl)-8,9,10,11-tetrahydro-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naphthyridine-6,13-dione Chemical compound C([C@H](CN(CC=1C=C(C=C(C=1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C1=O)C)CN(C(C2=NC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=C(C)C=C1 LDXQLWNPGRANTO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1NC1CCNCC1 SFOVDSLXFUGAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- INGXCNVWWKKWOO-LJQANCHMSA-N 2-[(5r)-1-(2-chloro-4-pyrrolidin-1-ylbenzoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-5-yl]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C([C@@H](C1=CC=CC=C11)CC(=O)NC(C)C)CCN1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1N1CCCC1 INGXCNVWWKKWOO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XRLNLENEMPYBGI-NVJCMEIXSA-N 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-2,5-dimethylphenoxy]acetic acid;hydrochloride Chemical group Cl.N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC(C)=C(OCC(O)=O)C=C1C XRLNLENEMPYBGI-NVJCMEIXSA-N 0.000 description 1
- GSAHJOWJMPIJOB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dichloro-6-methylphenyl)methylamino]-4-(2-methylbutan-2-ylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(NC(C)(C)CC)=C1NCC1=C(C)C=C(Cl)C=C1Cl GSAHJOWJMPIJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTAYDBPNYFWDR-WOJBJXKFSA-N 3-[4-[(3ar,9br)-9-methoxy-3,3a,4,9b-tetrahydro-1h-chromeno[3,4-c]pyrrol-2-yl]butyl]-8-phenyl-1h-pyrazino[1,2]thieno[3,4-b]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C(C=2[C@@H]1C1)OC)N1CCCCN(C(C=1SC2=NC=3)=O)C(=O)NC=1C2=NC=3C1=CC=CC=C1 WDTAYDBPNYFWDR-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034159 Beta-3 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N Euphorbia factor RL9 = U(1) = Resiniferatoxin Natural products COC1=CC(O)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 IKYCZSUNGFRBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HRRBJVNMSRJFHQ-UHFFFAOYSA-N Naftopidil Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC(O)COC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 HRRBJVNMSRJFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 229940127315 Potassium Channel Openers Drugs 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- RXZMMZZRUPYENV-VROPFNGYSA-N Solifenacin succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 RXZMMZZRUPYENV-VROPFNGYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 201000005661 acute cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 108040005346 beta3-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000003139 chronic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- SLXOKVKOBXCWCK-SBUREZEXSA-N ethyl 2-[4-[2-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-2,5-dimethylphenoxy]acetate Chemical compound C1=C(C)C(OCC(=O)OCC)=CC(C)=C1CCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1 SLXOKVKOBXCWCK-SBUREZEXSA-N 0.000 description 1
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 description 1
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 229950004964 fiduxosin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N flavoxate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003064 flavoxate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N imidafenacin Chemical compound CC1=NC=CN1CCC(C(N)=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQKXYSGRELMAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005396 imidafenacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002728 midodrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N midodrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CO1 HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVMKWKIPLGPYAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n-(2-nitrophenyl)cyclohexanecarboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN(C(=O)C2CCCCC2)C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 HVMKWKIPLGPYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUIPNDCVDWYEH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(CC=2N=CNC=2)=C1 ROUIPNDCVDWYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005705 naftopidil Drugs 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001187 propiverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940073454 resiniferatoxin Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000105 vanilloid receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår etyl (-)-2-[4-[2-[ [ (IS,2R) - 2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl] -2, 5-dimetylfenoksy]acetathydroklorid og spesielt krystallinske former derav, som har p3-adrenoseptorstimulerende effekter og er anvendelige som et medikament til behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
Bakgrunnsteknikk
Etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat representert av formel (II):
har vært beskrevet i WO00/02846 av foreliggende søker og er i seg selv en kjent forbindelse. Denne forbindelse har vært kjent å ha en utmerket P3-adrenoseptorstimulerende effekt og er anvendelig som et medikament til behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
Forbindelse (II) oppviser utmerkede terapeutiske aktivi-teter til behandling av pollakiuria eller urininkontinens, mens den kunne ha blitt fremstilt kun i amorfe former ved fremstillingsmetoden beskrevet i WO00/02846. For å frem-stille den amorfe forbindelse (II) i en i hovedsak ren form, har vanskelige opprenskningstrinn vært nødvendige. Forbindelse (II) er vanskelig å formulere til fastformpre-parater grunnet dets viskøse, fysiske egenskaper. Videre har forbindelse (II) utilfredsstillende stabilitet, og når lagret under vanlige betingelser over en lang periode, har den alvorlige problemer angående misfarging og minskning av innholdet av den aktive bestanddel. Følgelig er det et be- hov for en ny form av forbindelse (II) som har tilfreds-stillende lagringsstabilitet og er egnet som en medikament-substans.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnere har intensivt undersøkt forskjellige syreaddisjonssalter av forbindelse (II) og funnet uventet at et hydrokloridsalt av forbindelse (II), det vil si (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dimetyl-fenoksy]acetathydroklorid representert av formel (I):
kan bli fremstilt i form av et høyt, krystallinsk, fast stoff. Videre hadde foreliggende oppfinnere undersøkt krystaller av forbindelse (I) og funnet at krystaller ifølge foreliggende oppfinnelse, overraskende har utmerket lagringsstabilitet og er anvendelige som en medikamentsubs-tans. Basert på disse funn har foreliggende oppfinnelse blitt oppnådd.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer følgelig:
(1) en forbindelse representert av formel (I):
(2) en krystall av en forbindelse i henhold til den ovennevnte (1) ; (3) krystallen i henhold til det ovennevnte (2) som viser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en diffraksjonsvinkel (29 +0,1 grad) på 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 og 20,6 grader (heretter referert til som "krystallinsk form A"); (4) krystallen i henhold til det ovennevnte (2) som viser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en diffraksjonsvinkel (29 +0,1 grad) på 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 og 21,8 grader (heretter referert til som "krystallinsk form B"); (5) en farmasøytisk sammensetning som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse i henhold til ethvert av de ovennevnte (1) til (4); (6) den farmasøytiske sammensetning i henhold til det ovennevnte (5), for behandling av pollakiuria eller urininkontinens; (7) et medikament for behandling av pollakiuria eller urininkontinens som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse i henhold til ethvert av de ovennevnte (1) til (4); og (8) en anvendelse av en forbindelse i henhold til ethvert av de ovennevnte (1) til (4) for fremstilling av et medikament til behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
Kort beskrivelse av figurene
Fig. 1 er et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster av krystallinsk form A av forbindelse (I) oppnådd i eksempel 2 hvor ordinaten viser røntgenstråleintensiteten i eps og abscissen viser diffraksjonsvinkelen i 29. Fig. 2 er et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster av krystallinsk form B av forbindelse (I) oppnådd i eksempel 3 hvor ordinaten viser røntgenstråleintensiteten i eps og abscissen viser diffraksjonsvinkelen i 29.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
En forbindelse representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse og de spesielle krystallinske former A og B derav, kan bli fremstilt som følger.
Forbindelse (II) som blir benyttet som utgangsmateriale for foreliggende oppfinnelse, kan bli fremstilt i amorfe former ved den kjente fremgangsmåte som beskrevet i WO00/0284 6.
Forbindelse (I) kan bli fremstilt i krystallinsk form ved å omsette en oppløsning av forbindelse (II) i et passende organisk oppløsningsmiddel med saltsyre eller hydrogenklorid.
Eksempler på det organiske oppløsningsmiddel som anvendes i den ovennevnte reaksjon innbefatter etanol, karboksylsyre-estere, så som etylacetat og lignende, hydrokarboner, så som toluen og lignende, acetonitril og lignende. De organiske oppløsningsmidler kan bli brukt enten alene eller som en blanding av to eller flere oppløsningsmidler.
Kilden for HC1 kan bli benyttet i form av saltsyre eller en oppløsning av det ovennevnte organiske oppløsningsmiddel inn i hvilket gassformig hydrogenklorid er blåst.
Reaksjonen av forbindelse (II) med saltsyre eller hydrogenklorid finner sted umiddelbart. Tiden som er nødvendig for krystallisering varierer avhengig av krystalliseringsbe-tingelser, så som mengdene av organiske oppløsningsmidler og anvendt HC1, så vel som krystalliseringstemperaturen og lignende, og den tar vanligvis omkring 1 til 24 timer. Fortrinnsvis blir krystalliseringen utført ved å omrøre reaksjonsblandingen ved en temperatur på omkring 0 til omkring 30 °C i 1 til 6 timer for å danne forbindelse (I): Rekrystallisering av forbindelse (I) således oppnådd fra et egnet oppløsningsmiddel gir krystallinske former A og B som er de spesielle krystallinske former av forbindelse (I), ifølge foreliggende oppfinnelse.
For eksempel kan krystallinsk form A bli oppnådd som følger. Forbindelse (I) oppløses i etanol under oppvarming og til den resulterende oppløsning tilsettes om nødvendig, t-butylmetyleter, isopropanol eller vann ved en temperatur på omkring 40 til omkring 50 °C med omrøring og derpå om-røres blandingen ved en temperatur på omkring 40 til omkring 50 °C i 1 til 6 timer. Deretter omrøres blandingen ved en temperatur på omkring 0 til omkring 30 °C i ytterligere 1 til 6 timer for å gi krystallinsk form A.
Krystallinsk form B kan bli oppnådd som følger. Forbindelse (I) oppløses i etanol og tetrahydrofuran under oppvarming og til den resulterende blanding tilsettes ytterligere tetrahydrofuran ved omkring 4 0 °C med omrøring. Blandingen omrøres ved en temperatur på omkring 0 til omkring 10 °C i 1 til 12 timer for å gi krystallinsk form B.
De krystallinske former A og B av forbindelse (I) således oppnådd, kan bli identifisert ved deres karakteristiske diffraksjonstopper som vist i røntgenstrålepulverdiffrak-sjonskartene av fig. 1 og 2; (1) krystallinsk form A har karakteriske topper ved en diffraksjonsvinkel (29+0,1 grader) på 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 og 20,6 grader som vist i fig. 1; og (2) krystallinsk form B har karakteriske topper ved en diffraksjonsvinkel (29+_0,l grader) på 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 og 21,8 grader som vist i fig. 2.
De krystallinske former A og B av forbindelse (I) kan bli lagret ved vanlige lagringsbetingelser, så som 25 °C, 60 % relativ fuktighet og lignende over en lang periode uten å endre sine krystallinske former og er også kjemisk stabile. De krystallinske former A og B har utmerkede strømnings-egenskaper og gode håndteringsegenskaper og er egnet for formulering.
Forbindelsen representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, oppviser en utmerket P3-adrenoseptorstimule-rende effekt og avslapper detrusor blæremuskel så vel som øker volumet av blæren. Følgelig kan forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse bli anvendt til behandling av dysuria, så som pollakiuria, urininkontinens i tilfelle med nervøs pollakiuria, nevrogen blæredysfunksjon, nokturia, ustabil blære, cytospasmer, kronisk eller akutt cystitis, kronisk eller akutt prostatitis, hypertrofi av prostata og lignende, idiopatisk pollakiuria, idiopatisk urininkontinens og lignende.
Forbindelsen representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan om ønsket bli brukt i kombinasjon med andre medikamenter til behandling av dysuria. Eksempler på et slikt medikament innbefatter anticholinergiske midler, så som oksybutyninhydroklorid, propiverinhydroklorid, tol-terodin, darifenacin, fesoterodin, trospiumklorid, KRP-197, YM-905 og lignende, avslappende midler for muskulatur, så som flavoksathydroklorid og lignende, P2-adrenoseptoragonister, så som klenbuterolhydroklorid, formoterolfumarat og lignende, (Xi-adrenoseptoragonister, så som midodrinhydro-klorid, R-450, GW-515524, ABT-866 og lignende, østrogenpre-parater, så som konjugert østrogen, østriol, østradiol og lignende, sentralnervesystemmidler, så som antiepileptiske midler, antidepresjonsmidler og lignende, så som imipramin, reserpin, diazepam, karbamazepin og lignende, neurokininre-septorantagonister, så som TAK-637, SB-223956, AZD-5106 og lignende, kaliumkanalåpnere, så som KW-7158, AZD-0947, NS-8, ABT-598, WAY-151616 og lignende, vanilloidreseptorago-nister, så som kapsaicin, resiniferatoksin og lignende, vasopressin 2 reseptoragonister, så som desmopressin, OPC-51803, WAY-141608 og lignende, (Xi-adrenoseptorantagonister, så som tamsulosin, urapidil, naftopidil, silodsin, terazo-sin, prazosin, alfuzosin, fiduksosin, AIO-8507L og lignende, GABA reseptoragonister, så som baklofen og lignende, serotoninreseptorantagonister, så som REC-15-3079 og lignende, dopaminreseptoragonister, så som L-dopa og lignende eller dopaminreseptorantagonister, antiallergiske midler, så som histaminreseptorantagonister, så som sulpla-tast tosilat, norastemizol og lignende, NO syntaseinhibi-torer, så som nitroflurbiprofen og lignende.
I tilfelle med å bruke en farmasøytisk sammensetning omfat-tende forbindelsen representert ved formel (I) eller de krystallinske former derav, for en medisinsk behandling, kan forskjellige doseringsformer bli administrert avhengig av deres anvendelser. Eksempelvise doseringsformer innbefatter pulvere, granuler, fine granuler, tørre siruper, tabletter, kapsler, injeksjoner, væsker, salver, supposito-rier, kremer og lignende som blir administrert oralt eller parenteralt.
Farmasøytiske sammensetninger kan bli formulert ved å blande, fortynne eller oppløse med passende farmasøytiske additiver, så som eksipienter, desintegratorer, binde-midler, smøremidler, fortynningsmidler, buffere, isotone midler, preservativer, fuktemidler, emulgeringsmidler, dis-pergerende midler, stabiliserende midler, solubiliserende midler og lignende, i henhold til en konvensjonell formule-ringsprosedyre, avhengig av deres doseringsformer.
I tilfelle med bruk av farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, for en medisinsk behandling blir doseringen av forbindelsen representert av formel (I) eller de krystallinske former derav, passende bestemt avhengig av alder, kjønn eller kroppsvekt av den individuelle pasient, alvorligheten av sykdommen, tilstanden som skal behandles og lignende. En typisk dosering for oral administrasjon ligger i området fra omkring 0,01 mg til omkring 100 mg pr. dag pr. voksent menneske. En typisk dose for parenteral administrasjon er i området fra omkring 0,0003 mg til omkring 30 mg pr. dag pr. voksent menneske. Dosene kan bli administrert i enkel eller oppdelte doser på en til flere ganger daglig.
Hvor forbindelsen representert av formel (I) eller de krystallinske former derav blir brukt i kombinasjon med et annet medikament for behandling av dysuria, kan farmasøy-tiske sammensetninger bli formulert ved å blande separat hver av de aktive bestanddeler eller blande samtidig både de aktive bestanddeler med farmasøytisk akseptable additiver, så som eksipient, desintegrator, bindemiddel, smøre-middel, fortynningsmiddel, buffer, isotont middel, preser-vativ, fuktemiddel, emulgeringsmiddel, dispergeringsmiddel, stabiliserende middel, solubiliserende middel og lignende og administrert separat eller samtidig i en oral eller parenteral doseringsform. Hvor separat formulert, blir far-masøytiske sammensetninger benyttet idet sammensetningene kan bli blandet sammen med et passende fortynningsmiddel og administrert samtidig. Alternativt, hvor separat formu-lerte, farmasøytiske sammensetninger blir brukt, kan sammensetningene bli administrert separat, samtidig eller ved forskjellige intervaller.
EKSEMPEL
De følgende eksempler, referanseeksempler og forsøks-eksempler illustrerer oppfinnelsen i større detalj. Det skal imidlertid bli forstått at de ikke må betraktes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen på noen måte.
Røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønstre av de foreliggende krystallinske former ble oppnådd ved å bruke en røntgen-strålediffraksjonsanalysator, RINT1400 (Rigaku) som ble drevet ved 30 kV/100 mA og ved å bruke CuKa-stråle. Smeltepunkter ble bestemt ved å bruke en mikrosmeltepunkt-apparatur MP-J3 (Yanagimoto). Utgangsmaterialet, forbin- deise (II), ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 2 i WO00/02846.
Referanseeksempel 1
Etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat (forbindelse (II)) .
Til en blanding av etyl 2-[4-(2-brometyl)-2,5-dimetyl fenoksy]acetat (18,1 g), (IR,2S)-p-hydroksynorefedrin (8,0
g) og N,N-dimetylforamid (45 g) ble det tilsatt diisopropylamin (7,26 g) og den resulterende blanding ble omrørt
ved 100° C i 1,5 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat (140 g) og vann (60 g) tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske lag ble adskilt. Det organiske lag ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (72 g). De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltlake suksessivt, tørket over natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi et grovprodukt (27,8 g). En 15 g del av grovproduktet ble renset med kolonnekromatografi ved å bruke 400 g av aminopropylsilikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol = 20/1) for å gi etyl(-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy2-(4-hydroksyfenyl)-1-mety-etyl] amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat (4,48 g) som et fargeløst, amorft stoff.
1H-NMR(CDCL3) 6ppm: 0,98 (3H, d, J=6,lHz), 1,33 (3H, t, J=7,OHz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,6-3,0 (5H, m), 4,30 (2H, q, J=7,OHz), 4,50 (1H, d, J=5,5Hz), 4,61 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,78 (1H, s) , 7,05 (2H, d, J=8,6Hz).
Eksempel 1
Etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy] acetathydroklo-rid (Forbindelse(I)).
En blanding av etyl 2-[4-(-brometyl)-2,5-dimetylfenok-sy] acetat (23 g), (IR,2S)-p-hydroksynorefedrin (10 g), diisopropylamin (9,1 g) og N,N-dimetylformamid (56 g) ble oppvarmet til 100 °C i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat (180 g) og vann (75 g) tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble adskilt og det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (90 g). De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltlake, tørket over natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i toluen (38,5 g) . Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt dråpevis 30 vekt-prosent hydrogenkloridoppløsning i etanol (6,1 g) under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer for krystallisering. De utfelte krystaller ble samlet opp med filtrering, tørket ved 60 °C i 6 timer in vacuo for å gi 15 g av forbindelse (I).
1H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,98 (3H, d, J=6,lHz), 1,33 (3H, t, J=7,OHz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,6-3,0 (5H, m), 4,30 (2H, q, J=7,OHz), 4,50 (1H, d, J=5,5Hz), 4,61 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz).
Eksempel 2
Krystallinsk form A av etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hyd-roksy -2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dime-tylf enoksy] acetathydroklorid
En blanding av 17,0 g av forbindelse (I) oppnådd i eksempel 1 og etanol (130 g) ble oppvarmet til 70 °C under omrøring inntil det syntes å være en klar oppløsning. Etter at uopp-løselige materialer var filtrert fra, ble filtratet avkjølt til 40 °C og så krystaller ble tilsatt til dette. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 1,5 timer for krystallisering og t-butylmetyleter (68 g) ble tilsatt. Etter at den resulterende blanding var omrørt i ytterligere 1 time ble suspensjonen avkjølt til 20 °C og t-butylmetyleter (58 g) ble tilsatt. Suspensjonen ble tillatt å stå over natten ved romtemperatur og så omrørt i 3 timer under isavkjøling.
De utfelte krystaller ble samlet opp med filtrering og tør-ket ved 60 °C over natten in vacuo for å gi 13,0 g krystaller. Smeltepunkt: 194-196 °C.
Krystallene ble identifisert som krystallinsk form A med en røntgenstrålepulverdiffraksjonsanalyse. Et røntgenstråle-pulverdif f raks j onsmønster ble vist i fig. 1.
Eksempel 3
Krystallinsk form B av etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hyd-roksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetathydroklorid
En blanding av 100 mg av forbindelse (I) oppnådd i eksempel 1 og etanol (245^1) og tetrahydrofuran (450^1) ble oppvarmet til 75 °C under omrøring inntil det syntes å være en klar oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til 40 °C og tetrahydrofuran (1,6 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble umiddelbart avkjølt med isbad og omrøring ble fortsatt i 7 timer. Blandingen ble tillatt å stå over natten ved romtemperatur og så omrørt i 2 timer under isav-kjøling. De utfelte krystaller ble samlet opp med filtrering og tørket ved 60 °C over natten in vacuo for å gi 60,5 mg krystaller.
Smeltepunkt: 177-179 °C.
Krystallene ble identifisert som krystallinsk form B med en røntgenstrålepulverdiffraksjonsanalyse. Et røntgenstråle-pulverdif f raks j onsmønster var vist i fig. 2.
Stabilitetstest
Stabilitetstest ble utført under en betingelse for lagring ved 60 °C for krystallinsk form A oppnådd i eksempel 2, krystallinsk form B oppnådd i eksempel 3 og den amorfe form av forbindelse (II) oppnådd i referanseeksempel 1. Den gjenværende prosentdel av testsubstanser ble bestemt med HPLC og endringene i utseende ble observert.
Resultatene er vist i tabell 1 ovenfor. Krystallinske former A og B ifølge foreliggende oppfinnelse, indikerer ingen endringer i utseende og har utmerkede lagringsstabiliteter i forhold til den amorfe forbindelse (II).
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Forbindelsen representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, har en utmerket P3-adrenoseptorstimulerende effekt og terapeutisk effekt på pollakiuria eller urininkontinens og er anvendelig som et medikament. Forbindelsen representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, har en høy, krystallinsk egenskap og kan bli oppnådd i høy renhet med en hensiktsmessig opprenskningsprosedyre og er følgelig egnet for kommersiell produksjon. Videre har de spesielle, krystallinske former A og B ifølge foreliggende oppfinnelse, utmerkede lagringsstabiliteter, strømnings-egenskaper og håndteringsegenskaper og er egnet for formulering .
Claims (8)
1. Forbindelse representert av formel (I):
2. Krystall av forbindelse ifølge krav 1.
3. Krystall ifølge krav 2, som viser et røntgenstråle-pulverdif f raks j onsmønster som har karakteristiske topper ved en diffraksjonsvinkel (29 +0,1 grader) på 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 og 20,6 grader.
4. Krystall ifølge krav 2, som viser et røntgenstråle-pulverdif f raks j onsmønster som har karakteristiske topper ved en diffraksjonsvinkel (29 +0,1 grader) på 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 og 21,8 grader.
5. Farmasøytisk sammensetning som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 4.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, for behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
7. Medikament for behandling av pollakiuria eller urininkontinens som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 4.
8. Anvendelse av en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 4, ved fremstilling av et medikament for behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001277345 | 2001-09-13 | ||
PCT/JP2002/008596 WO2003024916A1 (fr) | 2001-09-13 | 2002-08-27 | Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20041060L NO20041060L (no) | 2004-06-11 |
NO328252B1 true NO328252B1 (no) | 2010-01-18 |
Family
ID=19101883
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20041060A NO328252B1 (no) | 2001-09-13 | 2004-03-12 | Krystaller av hydroksynorefedrinderivat |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7208520B2 (no) |
EP (1) | EP1426355B1 (no) |
JP (1) | JP4157036B2 (no) |
KR (2) | KR20080098691A (no) |
CN (1) | CN1275936C (no) |
AT (1) | ATE411276T1 (no) |
AU (1) | AU2002330453B2 (no) |
BR (1) | BR0212494A (no) |
CA (1) | CA2458544C (no) |
CO (1) | CO5560555A2 (no) |
CY (1) | CY1109409T1 (no) |
DE (1) | DE60229404D1 (no) |
DK (1) | DK1426355T3 (no) |
EA (1) | EA006022B1 (no) |
EC (1) | ECSP045017A (no) |
ES (1) | ES2314092T3 (no) |
HK (1) | HK1070051A1 (no) |
HR (1) | HRP20040250A2 (no) |
HU (1) | HUP0401694A3 (no) |
IL (2) | IL160681A0 (no) |
MX (1) | MXPA04002449A (no) |
NO (1) | NO328252B1 (no) |
NZ (1) | NZ531602A (no) |
PL (1) | PL206246B1 (no) |
PT (1) | PT1426355E (no) |
SI (1) | SI1426355T1 (no) |
UA (1) | UA77000C2 (no) |
WO (1) | WO2003024916A1 (no) |
ZA (1) | ZA200401757B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0210397D0 (en) * | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
EP1620085B1 (en) * | 2003-05-05 | 2008-07-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of phenoxyacetic acid derivatives for treating hyperactive bladder |
DE10351271A1 (de) * | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz |
KR20060124603A (ko) * | 2003-11-03 | 2006-12-05 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 베타-3-아드레날린 수용체 효능제 및 알파 길항제 및/또는5-알파-리덕타제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 |
DE10352132A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten |
JP4808613B2 (ja) * | 2004-03-24 | 2011-11-02 | キッセイ薬品工業株式会社 | 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬 |
WO2005092321A1 (ja) * | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物 |
PL1612203T3 (pl) * | 2004-06-28 | 2007-12-31 | Gruenenthal Gmbh | Krystaliczne postacie chlorowodorku (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)fenolu |
DE102004050952A1 (de) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind |
CA2580170A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a beta-3 agonist for treating complaints of the prostate and the lower urogenital tract |
EP1809591A1 (en) | 2004-10-26 | 2007-07-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives |
TWI356699B (en) * | 2004-11-10 | 2012-01-21 | Kissei Pharmaceutical | Agent for treating interstitial cystitis and agent |
US8003694B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-08-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate |
EP1878719A4 (en) * | 2005-04-26 | 2010-10-06 | Kissei Pharmaceutical | HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVE HYDROCHLORIDE POLYMORPH CRYSTAL |
EP1769792A1 (de) | 2005-09-30 | 2007-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden |
RU2472539C2 (ru) | 2007-08-06 | 2013-01-20 | Аллерган, Инк. | Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина |
LT2712622T (lt) | 2008-05-21 | 2016-09-26 | Ferring B.V. | Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas nikturijos netrikdomo miego pirminio periodo pailginimui |
US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY126489A (en) * | 1998-07-08 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
JP4005730B2 (ja) | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
JP4005731B2 (ja) | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形 |
JP4005729B2 (ja) | 1999-01-21 | 2007-11-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形 |
-
2002
- 2002-08-27 BR BR0212494-7A patent/BR0212494A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 MX MXPA04002449A patent/MXPA04002449A/es active IP Right Grant
- 2002-08-27 KR KR1020087026126A patent/KR20080098691A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 EA EA200400311A patent/EA006022B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 EP EP02765352A patent/EP1426355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 AT AT02765352T patent/ATE411276T1/de active
- 2002-08-27 SI SI200230775T patent/SI1426355T1/sl unknown
- 2002-08-27 KR KR1020047003545A patent/KR100874952B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 PT PT02765352T patent/PT1426355E/pt unknown
- 2002-08-27 WO PCT/JP2002/008596 patent/WO2003024916A1/ja active IP Right Grant
- 2002-08-27 UA UA2004031852A patent/UA77000C2/uk unknown
- 2002-08-27 DE DE60229404T patent/DE60229404D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 ES ES02765352T patent/ES2314092T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-27 CN CNB028175964A patent/CN1275936C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 AU AU2002330453A patent/AU2002330453B2/en not_active Ceased
- 2002-08-27 PL PL367874A patent/PL206246B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-27 JP JP2003528764A patent/JP4157036B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 CA CA2458544A patent/CA2458544C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 HU HU0401694A patent/HUP0401694A3/hu unknown
- 2002-08-27 US US10/489,343 patent/US7208520B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-27 IL IL16068102A patent/IL160681A0/xx unknown
- 2002-08-27 DK DK02765352T patent/DK1426355T3/da active
-
2003
- 2003-08-27 NZ NZ531602A patent/NZ531602A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-02 IL IL160681A patent/IL160681A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-03 ZA ZA200401757A patent/ZA200401757B/en unknown
- 2004-03-12 HR HR20040250A patent/HRP20040250A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-12 CO CO04022925A patent/CO5560555A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-12 EC EC2004005017A patent/ECSP045017A/es unknown
- 2004-03-12 NO NO20041060A patent/NO328252B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-04 HK HK05102803A patent/HK1070051A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-01-14 CY CY20091100027T patent/CY1109409T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328252B1 (no) | Krystaller av hydroksynorefedrinderivat | |
CN104379559B (zh) | 化合物 | |
TWI344952B (en) | Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil | |
US9029420B2 (en) | Agomelatine and pharmaceutical compositions thereof | |
JP2021513975A (ja) | 塩、結晶形態、およびその製造方法 | |
TW200530165A (en) | Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases | |
JP4054366B2 (ja) | 疾患の治療のために有用な化合物 | |
EP2690088B1 (en) | Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
US7763654B2 (en) | Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride | |
CN1874993B (zh) | 莫达芬尼组合物 | |
TW202120471A (zh) | 作為Kv7鉀通道開放劑的醇衍生物 | |
US8003694B2 (en) | Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate | |
EP4007634A1 (en) | Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers | |
JP2007314534A (ja) | 医薬および動物薬として適切な塩 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |