NO328252B1 - Krystaller av hydroksynorefedrinderivat - Google Patents

Krystaller av hydroksynorefedrinderivat Download PDF

Info

Publication number
NO328252B1
NO328252B1 NO20041060A NO20041060A NO328252B1 NO 328252 B1 NO328252 B1 NO 328252B1 NO 20041060 A NO20041060 A NO 20041060A NO 20041060 A NO20041060 A NO 20041060A NO 328252 B1 NO328252 B1 NO 328252B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
ethyl
pollakiuria
crystals
treatment
Prior art date
Application number
NO20041060A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20041060L (no
Inventor
Junichi Sonehara
Satoshi Akahane
Yukihiko Hotei
Hidetoshi Lsawa
Kiyoshi Kasai
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Company filed Critical Kissei Pharmaceutical Company
Publication of NO20041060L publication Critical patent/NO20041060L/no
Publication of NO328252B1 publication Critical patent/NO328252B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår etyl (-)-2-[4-[2-[ [ (IS,2R) - 2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyletyl]amino]etyl] -2, 5-dimetylfenoksy]acetathydroklorid og spesielt krystallinske former derav, som har p3-adrenoseptorstimulerende effekter og er anvendelige som et medikament til behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
Bakgrunnsteknikk
Etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyletyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat representert av formel (II):
har vært beskrevet i WO00/02846 av foreliggende søker og er i seg selv en kjent forbindelse. Denne forbindelse har vært kjent å ha en utmerket P3-adrenoseptorstimulerende effekt og er anvendelig som et medikament til behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
Forbindelse (II) oppviser utmerkede terapeutiske aktivi-teter til behandling av pollakiuria eller urininkontinens, mens den kunne ha blitt fremstilt kun i amorfe former ved fremstillingsmetoden beskrevet i WO00/02846. For å frem-stille den amorfe forbindelse (II) i en i hovedsak ren form, har vanskelige opprenskningstrinn vært nødvendige. Forbindelse (II) er vanskelig å formulere til fastformpre-parater grunnet dets viskøse, fysiske egenskaper. Videre har forbindelse (II) utilfredsstillende stabilitet, og når lagret under vanlige betingelser over en lang periode, har den alvorlige problemer angående misfarging og minskning av innholdet av den aktive bestanddel. Følgelig er det et be- hov for en ny form av forbindelse (II) som har tilfreds-stillende lagringsstabilitet og er egnet som en medikament-substans.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnere har intensivt undersøkt forskjellige syreaddisjonssalter av forbindelse (II) og funnet uventet at et hydrokloridsalt av forbindelse (II), det vil si (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dimetyl-fenoksy]acetathydroklorid representert av formel (I):
kan bli fremstilt i form av et høyt, krystallinsk, fast stoff. Videre hadde foreliggende oppfinnere undersøkt krystaller av forbindelse (I) og funnet at krystaller ifølge foreliggende oppfinnelse, overraskende har utmerket lagringsstabilitet og er anvendelige som en medikamentsubs-tans. Basert på disse funn har foreliggende oppfinnelse blitt oppnådd.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer følgelig:
(1) en forbindelse representert av formel (I):
(2) en krystall av en forbindelse i henhold til den ovennevnte (1) ; (3) krystallen i henhold til det ovennevnte (2) som viser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en diffraksjonsvinkel (29 +0,1 grad) på 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 og 20,6 grader (heretter referert til som "krystallinsk form A"); (4) krystallen i henhold til det ovennevnte (2) som viser et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster som har karakteristiske topper ved en diffraksjonsvinkel (29 +0,1 grad) på 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 og 21,8 grader (heretter referert til som "krystallinsk form B"); (5) en farmasøytisk sammensetning som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse i henhold til ethvert av de ovennevnte (1) til (4); (6) den farmasøytiske sammensetning i henhold til det ovennevnte (5), for behandling av pollakiuria eller urininkontinens; (7) et medikament for behandling av pollakiuria eller urininkontinens som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse i henhold til ethvert av de ovennevnte (1) til (4); og (8) en anvendelse av en forbindelse i henhold til ethvert av de ovennevnte (1) til (4) for fremstilling av et medikament til behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
Kort beskrivelse av figurene
Fig. 1 er et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster av krystallinsk form A av forbindelse (I) oppnådd i eksempel 2 hvor ordinaten viser røntgenstråleintensiteten i eps og abscissen viser diffraksjonsvinkelen i 29. Fig. 2 er et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster av krystallinsk form B av forbindelse (I) oppnådd i eksempel 3 hvor ordinaten viser røntgenstråleintensiteten i eps og abscissen viser diffraksjonsvinkelen i 29.
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
En forbindelse representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse og de spesielle krystallinske former A og B derav, kan bli fremstilt som følger.
Forbindelse (II) som blir benyttet som utgangsmateriale for foreliggende oppfinnelse, kan bli fremstilt i amorfe former ved den kjente fremgangsmåte som beskrevet i WO00/0284 6.
Forbindelse (I) kan bli fremstilt i krystallinsk form ved å omsette en oppløsning av forbindelse (II) i et passende organisk oppløsningsmiddel med saltsyre eller hydrogenklorid.
Eksempler på det organiske oppløsningsmiddel som anvendes i den ovennevnte reaksjon innbefatter etanol, karboksylsyre-estere, så som etylacetat og lignende, hydrokarboner, så som toluen og lignende, acetonitril og lignende. De organiske oppløsningsmidler kan bli brukt enten alene eller som en blanding av to eller flere oppløsningsmidler.
Kilden for HC1 kan bli benyttet i form av saltsyre eller en oppløsning av det ovennevnte organiske oppløsningsmiddel inn i hvilket gassformig hydrogenklorid er blåst.
Reaksjonen av forbindelse (II) med saltsyre eller hydrogenklorid finner sted umiddelbart. Tiden som er nødvendig for krystallisering varierer avhengig av krystalliseringsbe-tingelser, så som mengdene av organiske oppløsningsmidler og anvendt HC1, så vel som krystalliseringstemperaturen og lignende, og den tar vanligvis omkring 1 til 24 timer. Fortrinnsvis blir krystalliseringen utført ved å omrøre reaksjonsblandingen ved en temperatur på omkring 0 til omkring 30 °C i 1 til 6 timer for å danne forbindelse (I): Rekrystallisering av forbindelse (I) således oppnådd fra et egnet oppløsningsmiddel gir krystallinske former A og B som er de spesielle krystallinske former av forbindelse (I), ifølge foreliggende oppfinnelse.
For eksempel kan krystallinsk form A bli oppnådd som følger. Forbindelse (I) oppløses i etanol under oppvarming og til den resulterende oppløsning tilsettes om nødvendig, t-butylmetyleter, isopropanol eller vann ved en temperatur på omkring 40 til omkring 50 °C med omrøring og derpå om-røres blandingen ved en temperatur på omkring 40 til omkring 50 °C i 1 til 6 timer. Deretter omrøres blandingen ved en temperatur på omkring 0 til omkring 30 °C i ytterligere 1 til 6 timer for å gi krystallinsk form A.
Krystallinsk form B kan bli oppnådd som følger. Forbindelse (I) oppløses i etanol og tetrahydrofuran under oppvarming og til den resulterende blanding tilsettes ytterligere tetrahydrofuran ved omkring 4 0 °C med omrøring. Blandingen omrøres ved en temperatur på omkring 0 til omkring 10 °C i 1 til 12 timer for å gi krystallinsk form B.
De krystallinske former A og B av forbindelse (I) således oppnådd, kan bli identifisert ved deres karakteristiske diffraksjonstopper som vist i røntgenstrålepulverdiffrak-sjonskartene av fig. 1 og 2; (1) krystallinsk form A har karakteriske topper ved en diffraksjonsvinkel (29+0,1 grader) på 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 og 20,6 grader som vist i fig. 1; og (2) krystallinsk form B har karakteriske topper ved en diffraksjonsvinkel (29+_0,l grader) på 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 og 21,8 grader som vist i fig. 2.
De krystallinske former A og B av forbindelse (I) kan bli lagret ved vanlige lagringsbetingelser, så som 25 °C, 60 % relativ fuktighet og lignende over en lang periode uten å endre sine krystallinske former og er også kjemisk stabile. De krystallinske former A og B har utmerkede strømnings-egenskaper og gode håndteringsegenskaper og er egnet for formulering.
Forbindelsen representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, oppviser en utmerket P3-adrenoseptorstimule-rende effekt og avslapper detrusor blæremuskel så vel som øker volumet av blæren. Følgelig kan forbindelse (I) ifølge foreliggende oppfinnelse bli anvendt til behandling av dysuria, så som pollakiuria, urininkontinens i tilfelle med nervøs pollakiuria, nevrogen blæredysfunksjon, nokturia, ustabil blære, cytospasmer, kronisk eller akutt cystitis, kronisk eller akutt prostatitis, hypertrofi av prostata og lignende, idiopatisk pollakiuria, idiopatisk urininkontinens og lignende.
Forbindelsen representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan om ønsket bli brukt i kombinasjon med andre medikamenter til behandling av dysuria. Eksempler på et slikt medikament innbefatter anticholinergiske midler, så som oksybutyninhydroklorid, propiverinhydroklorid, tol-terodin, darifenacin, fesoterodin, trospiumklorid, KRP-197, YM-905 og lignende, avslappende midler for muskulatur, så som flavoksathydroklorid og lignende, P2-adrenoseptoragonister, så som klenbuterolhydroklorid, formoterolfumarat og lignende, (Xi-adrenoseptoragonister, så som midodrinhydro-klorid, R-450, GW-515524, ABT-866 og lignende, østrogenpre-parater, så som konjugert østrogen, østriol, østradiol og lignende, sentralnervesystemmidler, så som antiepileptiske midler, antidepresjonsmidler og lignende, så som imipramin, reserpin, diazepam, karbamazepin og lignende, neurokininre-septorantagonister, så som TAK-637, SB-223956, AZD-5106 og lignende, kaliumkanalåpnere, så som KW-7158, AZD-0947, NS-8, ABT-598, WAY-151616 og lignende, vanilloidreseptorago-nister, så som kapsaicin, resiniferatoksin og lignende, vasopressin 2 reseptoragonister, så som desmopressin, OPC-51803, WAY-141608 og lignende, (Xi-adrenoseptorantagonister, så som tamsulosin, urapidil, naftopidil, silodsin, terazo-sin, prazosin, alfuzosin, fiduksosin, AIO-8507L og lignende, GABA reseptoragonister, så som baklofen og lignende, serotoninreseptorantagonister, så som REC-15-3079 og lignende, dopaminreseptoragonister, så som L-dopa og lignende eller dopaminreseptorantagonister, antiallergiske midler, så som histaminreseptorantagonister, så som sulpla-tast tosilat, norastemizol og lignende, NO syntaseinhibi-torer, så som nitroflurbiprofen og lignende.
I tilfelle med å bruke en farmasøytisk sammensetning omfat-tende forbindelsen representert ved formel (I) eller de krystallinske former derav, for en medisinsk behandling, kan forskjellige doseringsformer bli administrert avhengig av deres anvendelser. Eksempelvise doseringsformer innbefatter pulvere, granuler, fine granuler, tørre siruper, tabletter, kapsler, injeksjoner, væsker, salver, supposito-rier, kremer og lignende som blir administrert oralt eller parenteralt.
Farmasøytiske sammensetninger kan bli formulert ved å blande, fortynne eller oppløse med passende farmasøytiske additiver, så som eksipienter, desintegratorer, binde-midler, smøremidler, fortynningsmidler, buffere, isotone midler, preservativer, fuktemidler, emulgeringsmidler, dis-pergerende midler, stabiliserende midler, solubiliserende midler og lignende, i henhold til en konvensjonell formule-ringsprosedyre, avhengig av deres doseringsformer.
I tilfelle med bruk av farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, for en medisinsk behandling blir doseringen av forbindelsen representert av formel (I) eller de krystallinske former derav, passende bestemt avhengig av alder, kjønn eller kroppsvekt av den individuelle pasient, alvorligheten av sykdommen, tilstanden som skal behandles og lignende. En typisk dosering for oral administrasjon ligger i området fra omkring 0,01 mg til omkring 100 mg pr. dag pr. voksent menneske. En typisk dose for parenteral administrasjon er i området fra omkring 0,0003 mg til omkring 30 mg pr. dag pr. voksent menneske. Dosene kan bli administrert i enkel eller oppdelte doser på en til flere ganger daglig.
Hvor forbindelsen representert av formel (I) eller de krystallinske former derav blir brukt i kombinasjon med et annet medikament for behandling av dysuria, kan farmasøy-tiske sammensetninger bli formulert ved å blande separat hver av de aktive bestanddeler eller blande samtidig både de aktive bestanddeler med farmasøytisk akseptable additiver, så som eksipient, desintegrator, bindemiddel, smøre-middel, fortynningsmiddel, buffer, isotont middel, preser-vativ, fuktemiddel, emulgeringsmiddel, dispergeringsmiddel, stabiliserende middel, solubiliserende middel og lignende og administrert separat eller samtidig i en oral eller parenteral doseringsform. Hvor separat formulert, blir far-masøytiske sammensetninger benyttet idet sammensetningene kan bli blandet sammen med et passende fortynningsmiddel og administrert samtidig. Alternativt, hvor separat formu-lerte, farmasøytiske sammensetninger blir brukt, kan sammensetningene bli administrert separat, samtidig eller ved forskjellige intervaller.
EKSEMPEL
De følgende eksempler, referanseeksempler og forsøks-eksempler illustrerer oppfinnelsen i større detalj. Det skal imidlertid bli forstått at de ikke må betraktes som begrensende for omfanget av oppfinnelsen på noen måte.
Røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønstre av de foreliggende krystallinske former ble oppnådd ved å bruke en røntgen-strålediffraksjonsanalysator, RINT1400 (Rigaku) som ble drevet ved 30 kV/100 mA og ved å bruke CuKa-stråle. Smeltepunkter ble bestemt ved å bruke en mikrosmeltepunkt-apparatur MP-J3 (Yanagimoto). Utgangsmaterialet, forbin- deise (II), ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 2 i WO00/02846.
Referanseeksempel 1
Etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat (forbindelse (II)) .
Til en blanding av etyl 2-[4-(2-brometyl)-2,5-dimetyl fenoksy]acetat (18,1 g), (IR,2S)-p-hydroksynorefedrin (8,0
g) og N,N-dimetylforamid (45 g) ble det tilsatt diisopropylamin (7,26 g) og den resulterende blanding ble omrørt
ved 100° C i 1,5 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat (140 g) og vann (60 g) tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske lag ble adskilt. Det organiske lag ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (72 g). De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltlake suksessivt, tørket over natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi et grovprodukt (27,8 g). En 15 g del av grovproduktet ble renset med kolonnekromatografi ved å bruke 400 g av aminopropylsilikagel (elueringsmiddel: diklormetan/etanol = 20/1) for å gi etyl(-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy2-(4-hydroksyfenyl)-1-mety-etyl] amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat (4,48 g) som et fargeløst, amorft stoff.
1H-NMR(CDCL3) 6ppm: 0,98 (3H, d, J=6,lHz), 1,33 (3H, t, J=7,OHz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,6-3,0 (5H, m), 4,30 (2H, q, J=7,OHz), 4,50 (1H, d, J=5,5Hz), 4,61 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,78 (1H, s) , 7,05 (2H, d, J=8,6Hz).
Eksempel 1
Etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy] acetathydroklo-rid (Forbindelse(I)).
En blanding av etyl 2-[4-(-brometyl)-2,5-dimetylfenok-sy] acetat (23 g), (IR,2S)-p-hydroksynorefedrin (10 g), diisopropylamin (9,1 g) og N,N-dimetylformamid (56 g) ble oppvarmet til 100 °C i 2 timer under en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat (180 g) og vann (75 g) tilsatt til reaksjonsblandingen. Det organiske lag ble adskilt og det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (90 g). De kombinerte, organiske lag ble vasket med vann og saltlake, tørket over natriumsulfat og filtrert. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i toluen (38,5 g) . Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt dråpevis 30 vekt-prosent hydrogenkloridoppløsning i etanol (6,1 g) under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer for krystallisering. De utfelte krystaller ble samlet opp med filtrering, tørket ved 60 °C i 6 timer in vacuo for å gi 15 g av forbindelse (I).
1H-NMR(DMSO-d6) 5ppm: 0,98 (3H, d, J=6,lHz), 1,33 (3H, t, J=7,OHz), 2,18 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,6-3,0 (5H, m), 4,30 (2H, q, J=7,OHz), 4,50 (1H, d, J=5,5Hz), 4,61 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,69 (2H, d, J=8,5Hz), 6,78 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8,6Hz).
Eksempel 2
Krystallinsk form A av etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hyd-roksy -2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dime-tylf enoksy] acetathydroklorid
En blanding av 17,0 g av forbindelse (I) oppnådd i eksempel 1 og etanol (130 g) ble oppvarmet til 70 °C under omrøring inntil det syntes å være en klar oppløsning. Etter at uopp-løselige materialer var filtrert fra, ble filtratet avkjølt til 40 °C og så krystaller ble tilsatt til dette. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 1,5 timer for krystallisering og t-butylmetyleter (68 g) ble tilsatt. Etter at den resulterende blanding var omrørt i ytterligere 1 time ble suspensjonen avkjølt til 20 °C og t-butylmetyleter (58 g) ble tilsatt. Suspensjonen ble tillatt å stå over natten ved romtemperatur og så omrørt i 3 timer under isavkjøling.
De utfelte krystaller ble samlet opp med filtrering og tør-ket ved 60 °C over natten in vacuo for å gi 13,0 g krystaller. Smeltepunkt: 194-196 °C.
Krystallene ble identifisert som krystallinsk form A med en røntgenstrålepulverdiffraksjonsanalyse. Et røntgenstråle-pulverdif f raks j onsmønster ble vist i fig. 1.
Eksempel 3
Krystallinsk form B av etyl (-)-2-[4-[2-[[(IS,2R)-2-hyd-roksy-2-(4-hydroksyfenyl)-1-metyetyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetathydroklorid
En blanding av 100 mg av forbindelse (I) oppnådd i eksempel 1 og etanol (245^1) og tetrahydrofuran (450^1) ble oppvarmet til 75 °C under omrøring inntil det syntes å være en klar oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til 40 °C og tetrahydrofuran (1,6 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble umiddelbart avkjølt med isbad og omrøring ble fortsatt i 7 timer. Blandingen ble tillatt å stå over natten ved romtemperatur og så omrørt i 2 timer under isav-kjøling. De utfelte krystaller ble samlet opp med filtrering og tørket ved 60 °C over natten in vacuo for å gi 60,5 mg krystaller.
Smeltepunkt: 177-179 °C.
Krystallene ble identifisert som krystallinsk form B med en røntgenstrålepulverdiffraksjonsanalyse. Et røntgenstråle-pulverdif f raks j onsmønster var vist i fig. 2.
Stabilitetstest
Stabilitetstest ble utført under en betingelse for lagring ved 60 °C for krystallinsk form A oppnådd i eksempel 2, krystallinsk form B oppnådd i eksempel 3 og den amorfe form av forbindelse (II) oppnådd i referanseeksempel 1. Den gjenværende prosentdel av testsubstanser ble bestemt med HPLC og endringene i utseende ble observert.
Resultatene er vist i tabell 1 ovenfor. Krystallinske former A og B ifølge foreliggende oppfinnelse, indikerer ingen endringer i utseende og har utmerkede lagringsstabiliteter i forhold til den amorfe forbindelse (II).
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Forbindelsen representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, har en utmerket P3-adrenoseptorstimulerende effekt og terapeutisk effekt på pollakiuria eller urininkontinens og er anvendelig som et medikament. Forbindelsen representert av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, har en høy, krystallinsk egenskap og kan bli oppnådd i høy renhet med en hensiktsmessig opprenskningsprosedyre og er følgelig egnet for kommersiell produksjon. Videre har de spesielle, krystallinske former A og B ifølge foreliggende oppfinnelse, utmerkede lagringsstabiliteter, strømnings-egenskaper og håndteringsegenskaper og er egnet for formulering .

Claims (8)

1. Forbindelse representert av formel (I):
2. Krystall av forbindelse ifølge krav 1.
3. Krystall ifølge krav 2, som viser et røntgenstråle-pulverdif f raks j onsmønster som har karakteristiske topper ved en diffraksjonsvinkel (29 +0,1 grader) på 8,9, 10,2, 12,9, 14,2, 15,6, 18,4 og 20,6 grader.
4. Krystall ifølge krav 2, som viser et røntgenstråle-pulverdif f raks j onsmønster som har karakteristiske topper ved en diffraksjonsvinkel (29 +0,1 grader) på 7,3, 10,1, 12,2, 14,6, 15,9, 16,0, 18,7 og 21,8 grader.
5. Farmasøytisk sammensetning som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 4.
6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, for behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
7. Medikament for behandling av pollakiuria eller urininkontinens som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 4.
8. Anvendelse av en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1 til 4, ved fremstilling av et medikament for behandling av pollakiuria eller urininkontinens.
NO20041060A 2001-09-13 2004-03-12 Krystaller av hydroksynorefedrinderivat NO328252B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001277345 2001-09-13
PCT/JP2002/008596 WO2003024916A1 (fr) 2001-09-13 2002-08-27 Cristaux d'un derive d'hydroxynorephedrine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20041060L NO20041060L (no) 2004-06-11
NO328252B1 true NO328252B1 (no) 2010-01-18

Family

ID=19101883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20041060A NO328252B1 (no) 2001-09-13 2004-03-12 Krystaller av hydroksynorefedrinderivat

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7208520B2 (no)
EP (1) EP1426355B1 (no)
JP (1) JP4157036B2 (no)
KR (2) KR20080098691A (no)
CN (1) CN1275936C (no)
AT (1) ATE411276T1 (no)
AU (1) AU2002330453B2 (no)
BR (1) BR0212494A (no)
CA (1) CA2458544C (no)
CO (1) CO5560555A2 (no)
CY (1) CY1109409T1 (no)
DE (1) DE60229404D1 (no)
DK (1) DK1426355T3 (no)
EA (1) EA006022B1 (no)
EC (1) ECSP045017A (no)
ES (1) ES2314092T3 (no)
HK (1) HK1070051A1 (no)
HR (1) HRP20040250A2 (no)
HU (1) HUP0401694A3 (no)
IL (2) IL160681A0 (no)
MX (1) MXPA04002449A (no)
NO (1) NO328252B1 (no)
NZ (1) NZ531602A (no)
PL (1) PL206246B1 (no)
PT (1) PT1426355E (no)
SI (1) SI1426355T1 (no)
UA (1) UA77000C2 (no)
WO (1) WO2003024916A1 (no)
ZA (1) ZA200401757B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
DE602004015272D1 (de) * 2003-05-05 2008-09-04 Kissei Pharmaceutical Verwendung von phenoxyessigsäurederivaten zur behandlung der hyperaktiven blase
DE10351271A1 (de) * 2003-10-31 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung der Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz
RU2006119331A (ru) * 2003-11-03 2007-12-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АГОНИСТ β3-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА, α-АНТАГОНИСТ И/ИЛИ ИНГИБИТОР 5α-РЕДУКТАЗЫ
DE10352132A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem Alpha Agonisten
WO2005092321A1 (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬組成物
JP4808613B2 (ja) * 2004-03-24 2011-11-02 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿または尿失禁の予防または治療用医薬
EP1612203B1 (en) * 2004-06-28 2007-08-01 Grünenthal GmbH Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride
WO2006042679A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung eines beta-3-agonisten zur behandlung von beschwerden der prostata und des unteren urogenitaltrakts
DE102004050952A1 (de) * 2004-10-18 2006-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Beschwerden, die mit krankhaften Veränderungen oder Irritationen der Prostata verbunden sind
CA2585037A1 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
TWI356699B (en) * 2004-11-10 2012-01-21 Kissei Pharmaceutical Agent for treating interstitial cystitis and agent
US8003694B2 (en) 2005-04-26 2011-08-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate
CA2605337A1 (en) 2005-04-26 2006-11-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
EP1769792A1 (de) 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
EP2197532A1 (en) 2007-08-06 2010-06-23 Serenity Pharmaceuticals Corporation Methods and devices for desmopressin drug delivery
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
WO2009143356A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Ferring International Center S.A. Orodispersible desmopressin for increasing initial period of sleep undisturbed by nocturia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
JP4005731B2 (ja) * 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体の結晶多形
JP4005730B2 (ja) * 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形
JP4005729B2 (ja) * 1999-01-21 2007-11-14 キッセイ薬品工業株式会社 アミノエチルフェノキシ酢酸誘導体二水和物の結晶多形

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401694A3 (en) 2008-03-28
WO2003024916A1 (fr) 2003-03-27
EP1426355B1 (en) 2008-10-15
CY1109409T1 (el) 2014-07-02
MXPA04002449A (es) 2004-07-23
EA200400311A1 (ru) 2004-08-26
JP4157036B2 (ja) 2008-09-24
CA2458544A1 (en) 2003-03-27
EA006022B1 (ru) 2005-08-25
ES2314092T3 (es) 2009-03-16
KR20040044881A (ko) 2004-05-31
DK1426355T3 (da) 2009-02-23
PT1426355E (pt) 2008-11-03
ATE411276T1 (de) 2008-10-15
IL160681A0 (en) 2004-08-31
NO20041060L (no) 2004-06-11
KR100874952B1 (ko) 2008-12-19
ECSP045017A (es) 2004-09-27
US7208520B2 (en) 2007-04-24
KR20080098691A (ko) 2008-11-11
EP1426355A1 (en) 2004-06-09
SI1426355T1 (sl) 2009-02-28
IL160681A (en) 2010-06-16
CN1275936C (zh) 2006-09-20
CO5560555A2 (es) 2005-09-30
EP1426355A4 (en) 2006-03-29
HRP20040250A2 (en) 2005-02-28
CA2458544C (en) 2010-08-17
CN1553890A (zh) 2004-12-08
HK1070051A1 (en) 2005-06-10
PL206246B1 (pl) 2010-07-30
UA77000C2 (en) 2006-10-16
DE60229404D1 (de) 2008-11-27
PL367874A1 (en) 2005-03-07
AU2002330453B2 (en) 2008-04-17
HUP0401694A2 (hu) 2004-11-29
BR0212494A (pt) 2004-08-24
ZA200401757B (en) 2005-03-03
JPWO2003024916A1 (ja) 2004-12-24
US20040242686A1 (en) 2004-12-02
NZ531602A (en) 2006-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328252B1 (no) Krystaller av hydroksynorefedrinderivat
CN104379559B (zh) 化合物
TWI344952B (en) Process for the preparation of and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil
US9029420B2 (en) Agomelatine and pharmaceutical compositions thereof
JP2021513975A (ja) 塩、結晶形態、およびその製造方法
TW200530165A (en) Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
EP2690088B1 (en) Mixed crystal agomelatine (form-viii), preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same
WO2003050075A1 (en) Novel crystalline polymorph of venlafaxine hydrochloride and methods for the preparation thereof
US7763654B2 (en) Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
CN1874993B (zh) 莫达芬尼组合物
TW202120471A (zh) 作為Kv7鉀通道開放劑的醇衍生物
US8003694B2 (en) Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate
JP2007314534A (ja) 医薬および動物薬として適切な塩

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees